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陳善聞副主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院 泌尿外科 隨著最近管控的放開，讓越來越多的人變成了“兩道杠”，直接或者間接地打亂了原本的工作和生活計劃。其中最擔(dān)心受到影響的就是準備要孩子的夫妻，實在不放心自己感染后，會不會對孩子產(chǎn)生影響，直接因此推遲了自己的備孕計劃。疫情管控放開后，不少人都關(guān)心自己陽過，會不會影響到以后的備孕，尤其是擔(dān)心感染后會不會影響生育能力。甚至在網(wǎng)絡(luò)上還有傳言：只要是被感染，一年之內(nèi)都不能要孩子，瞬間就引起了很多人的恐慌，那么事實果真如此嗎？「陽康」后多久可以備孕，一方面要看男女雙方的身體狀態(tài)是否可以進行運動，從而幫助各自的遺傳物質(zhì)“相遇”，另一方面是遺傳物質(zhì)和其運載工具（精子和卵子）是否正常。所以，對于這個問題，大家要從這兩方面來考慮是否準備好了。一．何時可以進行雙人運動國外有數(shù)據(jù)稱感染過新冠的男性出現(xiàn)勃起功能障礙的幾率要比正常人高2.6倍。所以首選要恢復(fù)勃起功能障礙。其次，對于絕大多數(shù)無癥狀和輕癥患者來說，想恢復(fù)雙人運動，最好滿足以下幾個條件：1、發(fā)病后至少要休息10天；2、在開始雙人運動前7天沒有不適癥狀；3、已經(jīng)停止所有治療；4、在進行循序漸進的恢復(fù)性鍛煉和運動前，必須能夠完成日常生活中的活動；5、在平地上走500米后沒有過度疲勞或者呼吸困難等情況。在正式開始雙人運動前，經(jīng)過至少2天輕體力活動，沒有不適感之后，就可以嘗試同房了。對于住院治療的患者，「陽康」后想要備孕需要先經(jīng)過醫(yī)生的評估，等身體狀況恢復(fù)后再嘗試。二．精子和卵子啥時候準備好？實事求是的講，目前還沒有強有力的循證學(xué)指南來指導(dǎo)備孕時間。所以，我們只能從現(xiàn)有的一些研究中來初步評估，以下內(nèi)容僅做參考。（一）男方關(guān)于病毒對生育的影響，不得不提腮腺炎病毒，就是男孩在青春期前可能會得的病毒，這個對男性的生育有明顯的影響。我們看到好多男性不育都是因為青春期前或青春期后得了腮腺炎，尤其是青春期后再得腮腺炎，會導(dǎo)致睪丸萎縮，引起少、弱、甚至無精癥。世衛(wèi)組織于2020年1月31日將新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)引起的新冠肺炎(COVID-19)確定為國際關(guān)注的突發(fā)公共衛(wèi)生事件。新冠肺炎臨床表現(xiàn)除肺部癥狀外，還存在不同程度的肺外器官損傷。自疫情爆發(fā)以來，越來越多的證據(jù)證明了COVID-19影響著男性生育功能。1.新冠影響男性生育功能的臨床表現(xiàn)關(guān)于新冠對男性生育的影響，目前公開的報道尚少。美國一項研究收集了6名死于COVID-19的男性睪丸標本，行組織病理學(xué)檢查，3例樣本的精子受損。在活體研究中，43名新冠患者中有三名患者的精液中檢測出SARS-CoV-2呈陽性，而在重新采樣后被診斷為陰性，但被SARS-CoV-2感染后，患者的精液參數(shù)明顯降低。研究人員連續(xù)觀察了84名COVID-19男性患者和105名健康男士，對照發(fā)現(xiàn)COVID-19患者在精液樣本中表現(xiàn)出更高的ACE2酶活性和炎癥因子水平，精液量、精子的形態(tài)以運動狀態(tài)、精子濃度都呈現(xiàn)顯著降低的趨勢。2022年3月發(fā)表在《美國流行病學(xué)雜志》上的一項包括2100對夫婦的研究。研究人員發(fā)現(xiàn)，雖然女性感染新冠似乎并未損害她們的懷孕能力，但是男性感染新冠確實會降低生育能力。與過去60天內(nèi)未感染新冠的男性相比，感染新冠的男性在這段時間內(nèi)懷孕幾率可能降低了近20%。據(jù)俄媒體6月30日報道，俄衛(wèi)生部警告新冠或會造成男性不育。俄羅斯衛(wèi)生部稱通過醫(yī)護人員收集和分析的數(shù)據(jù)顯示，新冠康復(fù)的男性患者中精子質(zhì)量下降38%。來自香港大學(xué)李嘉誠醫(yī)學(xué)院的袁國勇院士團隊最新研究提示，即使是輕度新冠病毒感染，都可能引起急性睪丸損傷，伴隨慢性不對稱睪丸萎縮以及相關(guān)激素水平的變化。該論文于2月18日刊登在ClinicalInfectiousDiseases上。研究者在給倉鼠的鼻內(nèi)接種新冠病毒后的第4-7天，倉鼠精子數(shù)量急劇下降，僅為感染前的約54%，與生殖相關(guān)的激素——血清睪酮與抑制素B同樣降低明顯。在感染后的42-120天，睪丸萎縮明顯，體積和重量減少約32%，精子數(shù)量急劇降低至最初的17%左右。并伴隨睪丸急性炎癥、出血、曲細精管壞死和精子產(chǎn)生中斷。觀察睪丸細胞切片發(fā)現(xiàn)，給倉鼠接種的病毒量越高，出現(xiàn)睪丸損傷的情況越嚴重。在增加對倉鼠感染的病毒濃度后，僅感染1天，便能在33%的倉鼠中觀察到睪丸間質(zhì)間隙水腫，以及生殖細胞的輕微改變。感染4天后，18.7%的倉鼠出現(xiàn)嚴重的睪丸出血，43.8%出現(xiàn)生精小管嚴重壞死。難道只能“坐以待斃”了嗎？并不是。研究學(xué)者給倉鼠接種了2針滅活疫苗后，發(fā)現(xiàn)獲得免疫后的倉鼠即使感染了新冠病毒，也可以有效防止睪丸組織的病理損傷的發(fā)生。也就是說，睪丸損傷可以通過接種新冠疫苗來預(yù)防。2.男性感染新冠后影響生育的機制①精子生存環(huán)境為35°左右，新冠患者發(fā)熱高燒會在短期內(nèi)影響質(zhì)量。新冠和SARS有點相似，都是病毒感染，而且是呼吸道病毒感染。從病毒感染全身的情況來講。生殖細胞必須在低于37°C的溫度下發(fā)育。持續(xù)高燒會使得睪丸溫度升高，導(dǎo)致生殖細胞變性和破壞。之前有研究報道顯示高溫會導(dǎo)致發(fā)生減數(shù)分裂的生殖細胞凋亡。發(fā)熱是COVID-19患者的癥狀之一，因此可能會影響男性的生育能力。發(fā)熱和睪丸溫度升高導(dǎo)致精子損傷的假設(shè)已被學(xué)者們普遍接受。由于精子發(fā)生可能受到病毒相關(guān)發(fā)熱的影響，精子濃度和活力等精液參數(shù)在病毒感染后72-90天內(nèi)可能會降低。②新冠病毒會攻擊人體全身的器官，其中也包括男性的生殖器官；推測新冠病毒進入睪丸細胞影響生育。在《NatureReviewsurology》上發(fā)表的一篇名為《ImplicationsoftesticularACE2andtherenin–angiotensinsystemforSARS-CoV-2ontestisfunction》的文章就描述了新冠病毒很有可能通過ACE2和TMPRSS2這兩種蛋白對男性睪丸產(chǎn)生的影響。SARS-CoV-2要進入人體細胞，需要通過兩種蛋白質(zhì)，分別是血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2（ACE2）和跨膜絲氨酸蛋白酶2（TMPRSS2），這兩種蛋白質(zhì)就是病毒進入細胞的大門，而不巧的是在男性的睪丸中，與精子生成相關(guān)的兩大主要細胞（支持細胞和間質(zhì)細胞）上便存在著大量的ACE2受體。這就導(dǎo)致了男性的睪丸對于新冠病毒來說，簡直就是毫無防備。該文章認為，睪丸中任何一種類型的細胞遭受病毒的感染都會對精子的輸出和質(zhì)量產(chǎn)生負面的影響。而病毒很有可能就是通過與ACE2結(jié)合并與TMPRSS2相作用進入到細胞中，或只與ACE2結(jié)合對細胞的功能產(chǎn)生影響。SARS-CoV-2通過與ACE2受體結(jié)合直接感染并損傷細胞。在睪丸中，生精細胞、間質(zhì)細胞和支持細胞等幾種主要細胞類型均高度表達ACE2mRNA。睪丸中ACE2的高表達使睪丸成為該病毒的潛在靶點，間質(zhì)細胞和支持細胞表達ACE2，使其成為SARS-CoV-2感染的潛在部位，隨之影響精子的產(chǎn)生。間質(zhì)細胞主要分泌睪酮(Testosterone，T)來促進體內(nèi)精子的產(chǎn)生及成熟。支持細胞在睪丸中主要起營養(yǎng)、結(jié)構(gòu)支持和維持免疫的作用。因此，SARS-CoV-2感染后精子的產(chǎn)生和發(fā)育可能會受到影響。一項研究表明，一位COVID-19患者中檢測出其生精細胞損傷、間質(zhì)細胞數(shù)量減少及中度淋巴細胞性炎癥。美國一項研究收集了6名死于COVID-19的男性睪丸尸檢標本，通過對標本進行組織病理學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)，6例樣本中有3例樣本的精子受損。在電子顯微鏡下，還觀察到了一名患者的生精小管中存在帶刺的病毒顆粒。對該尸檢患者進行組織形態(tài)學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)其生精小管基底膜透明化、增厚并伴有巨噬細胞和淋巴細胞浸潤。此外，對這6個標本進行免疫熒光分析，結(jié)果顯示感染SARS-CoV-2的男性，睪丸內(nèi)ACE2表達量越高，精子受損風(fēng)險越高。2022年2月25日發(fā)表在biorxiv上的一篇名為《AnimmunoPETprobetoSARS-CoV-2revealsearlyinfectionofthemalegenitaltractinrhesusmacaques》報告了新冠病毒感染了恒河猴的前列腺、睪丸、陰莖和睪丸的脈管系統(tǒng)。研究者針對SARS-CoV-2中和抗體CR3022開發(fā)了正電子發(fā)射計算機斷層掃描（PET）的探針，希望能夠在體外無損的動態(tài)監(jiān)測SARS-CoV-2感染后在體內(nèi)的感染和傳播動態(tài)，以此來研究發(fā)病機制。因為恒河猴的呼吸道結(jié)構(gòu)與人類相似，研究者利用恒河猴來模擬新冠病毒在人類體內(nèi)感染過程中的時空動態(tài)，分別給三只猴子接種了WA1以及Delta兩種毒株，起初研究者只是期望在肺部、鼻咽處觀察到病毒的痕跡，但進行全身的PET掃描后得到了意外的發(fā)現(xiàn)：掃描結(jié)果顯示三只猴子在感染后，均在它們的雄性生殖系統(tǒng)中觀察到了強烈且聚集的信號。隨后，研究者對睪丸和陰莖組織中的感染細胞進行免疫熒光成像分析，驗證了恒河猴的生殖系統(tǒng)遭受了感染，且在感染兩周后，其中一只猴子的睪丸中觀察到了嚴重的病變。這些結(jié)果表明，感染新冠后產(chǎn)生的睪丸疼痛、勃起功能障礙、性腺功能減退、精子數(shù)量和質(zhì)量下降以及生育能力下降等癥狀，并不是發(fā)燒和炎癥間接導(dǎo)致的，而是男性生殖系統(tǒng)被SARS-CoV-2感染的直接后果。③SARS-CoV-2引起的炎癥反應(yīng)細胞因子在睪丸功能中起著至關(guān)重要的作用，主要調(diào)節(jié)正常睪丸中精子產(chǎn)生和類固醇含量。病毒感染后細胞因子濃度升高可影響精子的發(fā)生以及類固醇的產(chǎn)生。SARS-CoV-2感染睪丸后產(chǎn)生的炎癥反應(yīng)導(dǎo)致白細胞介素IL-1β、IL-1α、IL-6和腫瘤壞死因子TNF-α上調(diào)，誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)產(chǎn)生，干擾精子的發(fā)生。正常睪丸中具有血-睪屏障(BTB)，它可以防止有害物質(zhì)和微生物進入生精上皮，從而保證精子的正常產(chǎn)生。但在SARS-CoV-2感染的急性期，相關(guān)炎癥可能會暫時影響血-睪屏障的完整性導(dǎo)致其不能阻止病毒的浸潤和感染，病毒可通過存在于生精小管細胞上的ACE2侵入男性生殖道，從而可能影響精子的發(fā)生。此外，存在于間質(zhì)細胞上的ACE2也可能影響局部微血管流動和通透性，并產(chǎn)生干擾間質(zhì)細胞作用的炎癥反應(yīng)，從而抑制睪酮的產(chǎn)生。據(jù)了解，SARS-CoV-2感染后還可引起ACE2表達的增加，并促進典型的白細胞浸潤的炎癥反應(yīng)，這也會影響間質(zhì)和支持細胞的功能以及血-睪屏障的完整性。此外，更為重要的是，這些炎癥細胞及其產(chǎn)物可以激活自身免疫反應(yīng)導(dǎo)致自身免疫性睪丸炎從而損害生精上皮。據(jù)報道，感染SARS-CoV-2的患者會出現(xiàn)雄性激素分泌減少，黃體生成素(luteinizinghor-mone，LH)升高的現(xiàn)象。LH的升高會影響內(nèi)皮細胞的通透性、微血管的血流量以及導(dǎo)致睪丸中液體積聚，從而促進炎癥反應(yīng)。李洪剛等研究分析了新冠肺炎患者的睪丸和附睪組織病理變化，發(fā)現(xiàn)這些組織中均存在水腫、充血、紅細胞滲出的現(xiàn)象。與正常睪丸組織相比，COVID-19患者睪丸組織間質(zhì)區(qū)域中T淋巴細胞和巨噬細胞的數(shù)量增加。大量病毒進入體內(nèi)，導(dǎo)致體內(nèi)的淋巴細胞（白細胞的一種）劇烈的反應(yīng)，而釋放大量的炎癥介質(zhì)，引起劇烈的氧化應(yīng)激反應(yīng)（頭痛、咽喉痛、全身肌肉疼）。劇烈的氧化應(yīng)激反應(yīng)可以導(dǎo)致精子膜脂質(zhì)破裂，DNA斷裂，進而引起精子數(shù)減少，活力下降。④抗病毒藥物對男性生殖系統(tǒng)的潛在影響COVID-19的常見療法包括使用抗病毒藥物和糖皮質(zhì)激素。臨床中常用的抗病毒藥物包括干擾素-α、利巴韋林、阿比多和磷酸氯喹。動物實驗證明，利巴韋林在抗病毒的同時又會導(dǎo)致體內(nèi)雄激素水平的降低，從而抑制精子的發(fā)生，并且有可能導(dǎo)致大鼠精子畸形；研究還表明，利巴韋林對精子DNA造成長達8個月的持續(xù)性損害。臨床研究表明，利巴韋林和干擾素的聯(lián)合治療可以通過以精子數(shù)量減少為特征的生殖毒性從而影響男性的生育能力。此外，磷酸氯喹可影響雄性大鼠的精子發(fā)生和附睪功能，洛匹那韋/利托那韋可引起大鼠睪丸組織氧化應(yīng)激損傷，從而導(dǎo)致精子發(fā)生異常。糖皮質(zhì)激素也是治療中的重要藥物，它可擴張生精上皮的細胞間間隙，破壞血-睪屏障從而導(dǎo)致有害物質(zhì)進入睪丸進一步抑制男性生殖功能。因此，在COV-ID-19患者接受聯(lián)合抗病毒治療的同時，應(yīng)該嚴格監(jiān)測男性患者的生殖功能。⑤性激素水平新冠病毒還可以通過影響睪丸激素水平等，影響男性生育問題。T的基礎(chǔ)水平在人群中差異很大；因此，血清T/LH比值可作為評價男性性腺功能的指標，并間接顯示睪丸的健康狀況。一項研究比較了119名SARS-CoV-2感染的育齡男性和273名年齡匹配的健康男性之間的性相關(guān)激素水平，結(jié)果顯示，雖然COVID-19患者組血清T水平無統(tǒng)計學(xué)變化，但與對照組相比，血清LH水平較高，因此COV-ID-19患者組血清T：LH比值較低。這項研究提供了關(guān)于SARS-CoV-2對男性性激素存在不利影響的證據(jù)，提醒人們需要更多地關(guān)注SARS-CoV-2感染后康復(fù)的患者。由于人類的生精周期約為74天，目前的研究結(jié)果表明，COVID-19對男性米青液的影響可能持續(xù)一個生精周期。所以，對于「陽康」后的備孕男性來說，在身體恢復(fù)后且沒有不適癥狀時，可以檢查一下精液常規(guī)。如果結(jié)果不太理想，可以等三個月左右再復(fù)查一次，精液結(jié)果大致恢復(fù)正常后再開始備孕。萬一真的運氣不好，“陽康”后就不太行了，男性也不必太過焦慮，雖說現(xiàn)在仍沒有治療新冠病毒的特效藥，但針對它造成的環(huán)境改變及其負面影響，是可以通過抗氧化、改善微循環(huán)、清熱解毒、補腎活血等藥物進行改善的。關(guān)于抗氧化劑，可以用口服維生素C、維生素E、輔酶Q10和硫辛酸等抗氧化劑，也可以有意地從新鮮的水果蔬菜中，比如西紅柿，青菜、茄子中補充維生素C，起到抗氧化作用，減輕炎癥對睪丸生精功能的損傷。如果男性真存在這方面的煩惱，也不妨咨詢專業(yè)醫(yī)生的建議。幸運的是，目前對病毒的了解以及防治方面已經(jīng)有了很大的進展。SARS-CoV-2感染引起的睪丸損傷以及睪丸中的氧化應(yīng)激損傷都是存在有力的證據(jù)。據(jù)一項研究所示高劑量的抗氧化劑，如維生素C，已被證明是COVID-19患者的有效治療方法，可緩解全身炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng)。此外，由于抗病毒藥物會對男性生殖系統(tǒng)帶來潛在的不良影響，應(yīng)根據(jù)不同的藥物采取不同的防治手段。如利巴韋林對精子DNA持續(xù)長時間的損害，建議在抗病毒治療后至少8個月內(nèi)嚴格避孕。此外，糖皮質(zhì)激素在抑制全身炎癥反應(yīng)的同時也會對男性生殖系統(tǒng)造成損傷，但研究表示短時間內(nèi)低劑量使用該激素對生殖系統(tǒng)幾乎沒有影響。（二）女方對于女方來說，現(xiàn)有研究暫未顯示新冠病毒感染對女性卵巢功能及輔助生殖結(jié)局有負面影響。所以，對于無癥狀和輕癥高齡產(chǎn)婦建議陽康后第1次月經(jīng)結(jié)束后的當(dāng)月開始。如果媽媽已經(jīng)是35歲甚至是40歲，那么這時候我們考慮到卵子隨著每個月時間的流逝，質(zhì)量也會下降，所以要盡快的懷上。所以陽康之后再來一次月經(jīng)，進入下一個排卵期就可以進行備孕。這個也是沒有辦法，因為高齡之后再自然懷孕的能力大為下降，只能盡快。非高齡產(chǎn)婦建議至少要三個月之后如果是在20多歲30歲的時候，那我們的整個生殖系統(tǒng)還是處于比較正常的水平，遲幾個月甚至半年再備孕，影響不大，最好在最佳的狀態(tài)下進行備孕。一方面，從竇前卵泡發(fā)育到成熟卵泡經(jīng)歷持續(xù)生長期（1-4級泡）和指數(shù)生長期（5-8級泡）大約需要85天，實際上跨越了3個月經(jīng)周期。另一方面，這段時間也可以等等男方精子的恢復(fù)。對于感染程度較重的患者，需要遵醫(yī)囑等身體恢復(fù)后再考慮備孕。另外，還要跟大家說一下，如果你沒等這么長時間，突然某天“中獎”了，也不用太過焦慮。雖然目前還沒有這方面的研究，但如果你們本來就有懷孕的計劃，妊娠后常規(guī)進行產(chǎn)檢，遵醫(yī)囑就可以三．恢復(fù)周期越長，對備孕越有利這段時間，身邊的人都相繼感染，也慢慢進入到了感染的高峰期，這個時候醫(yī)院的醫(yī)療條件也是比較緊張的。而且，目前來看，第一波高峰還沒有過去，是否還會出現(xiàn)其他感染高峰期，這個誰也不知道。而且現(xiàn)在很多人都出現(xiàn)了“復(fù)陽”的情況，甚至有的人還不止感染兩次，還有的已經(jīng)感染三次。對于這類人，如果感染太頻繁，是絕對不能在恢復(fù)的短期內(nèi)備孕的，畢竟這樣的做法對于胎兒來說，風(fēng)險實在是太大了。如果有備孕的打算，還要是要選擇高峰階段過去。這樣自己備孕和懷孕做各種檢查，醫(yī)療資源也逐漸釋放出來，生下健康寶寶的幾率也更大一些。四．陽康之后備孕，這幾件事情不可少第1件：孕前優(yōu)生優(yōu)育檢查孕前優(yōu)生優(yōu)育主要是了解雙方的身體狀態(tài)，發(fā)現(xiàn)身體的一些小問題及時調(diào)整，以避免影響到懷孕，甚至是影響到胎兒的健康。第2件：提前補充葉酸在備孕的時候可以拿身份證到當(dāng)?shù)氐膵D幼保健院或者衛(wèi)生院領(lǐng)取6個月的葉酸，而這6個月的葉酸是在備孕的時候提前三個月開始吃，然后在孕早期的三個月吃，也是整整吃半年的葉酸。吃葉酸可以預(yù)防胎兒神經(jīng)管畸形。第3件：戒煙戒酒無論是準爸爸還是準媽媽，如果要備孕的話就要提前戒煙戒酒，至少是提前半年的時間戒煙戒酒，這樣才能讓身體以最好的狀態(tài)，有最好的精子和卵子，才能有更健康的孩子。第4件：調(diào)整生活狀態(tài)想要備孕就要避免熬夜，要三餐準時，這樣才能讓身體有更好的狀態(tài)，才能孕育出健康的孩子。從目前科學(xué)家的研究來看，感染后對生育能力的影響確實存在。不過并不是太大的問題，一般在康復(fù)之后的一段時間后，就可以正常備孕了。2023年01月03日1306
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朱秀嫻主治醫(yī)師 上海市第一婦嬰保健院 輔助生殖醫(yī)學(xué)科 嗯啊，這個問題是大家非常關(guān)心的，陽了影響卵子和精子嘛，因為我們懷孕最關(guān)鍵的就是卵子和精子，那卵子現(xiàn)在相對主流的觀點是這樣子的，因為在卵泡液里是沒有找到新冠病毒的，然后我們的卵子本身這個軟母細胞，它上面也認為是沒有這個新冠可以作用的靶點的，就像鎖和鑰匙一樣，它要和受體結(jié)合，就認為這個它不影響這個卵子的。 也就是說，你試管為什么前面說取卵階段，那卵子可以用，精子就不能用了呢？呃，就來源于這樣的，呃，基礎(chǔ)的一些研究理論基礎(chǔ)。 啊，嗯，所以說嗯，揚了呢，實際上不影響卵子，那這是主流的觀點，那有一部分呢，確實也會有一部分專家，呃研究認為這個卵子它所呃存在的環(huán)境，它是這個卵泡，卵泡它外面有顆粒細胞，有卵泡膜細胞，就跟我我我是卵子，然后我穿了一件衣服，然后又穿了一件衣服，那卵子有兩件隱服呢，那它其中有一件隱外面它是有那個受體的，那是不是在它身上發(fā)育的過程中就影響了呢？那是不確定的，那就是這就是說，呃，這個受體你可以怎么理解，那就是那就跟說，嗯，我有我我我我都是，嗯，有嘴，我也不是一直要在吃東西的，那我有時候在說話，我有時候在喝水，有時候在吃飯，那我要一直吃就撐死了這個。 新冠病毒，那雖然2022年12月27日298
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