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李軍民主任醫(yī)師 上海瑞金醫(yī)院 血液科 提到白血病，大家都覺(jué)得是絕癥。但其中，M3型是非常特殊的一類(lèi)急性白血病，其根治率高，治療方法有效。近期，我接受“好大夫在線”的采訪，談了談我們醫(yī)院對(duì)這一疾病的規(guī)范治療和開(kāi)展的研究，希望對(duì)廣大患者有所幫助。1.何謂M3白血病？答：急性白血病可以分為急性淋巴細(xì)胞白血病和急性髓細(xì)胞白血病。M3白血病是急性髓細(xì)胞白血病的一種。髓細(xì)胞從干細(xì)胞到成熟有一個(gè)必經(jīng)過(guò)程。因?yàn)檫z傳學(xué)或分子生物學(xué)的影響，細(xì)胞可能在發(fā)育的不同階段，出現(xiàn)不同的癌變。那按照細(xì)胞形態(tài)，急性髓細(xì)胞白血病可分為M0到M7八類(lèi)。M3型白血病是白細(xì)胞分化到早幼粒階段，就停止分化了。這一白血病命名為急性早幼粒細(xì)胞白血病。中國(guó)缺少最新的白血病流行病學(xué)調(diào)查的數(shù)據(jù)。整體上預(yù)估國(guó)人白血病的發(fā)生率在10萬(wàn)分之4。其中，急性髓細(xì)胞白血病占60%—70%。而M3在急性髓細(xì)胞白血病中占到15%。2.M3白血病的治療效果如何？答：在急性白血病中，M3白血病的治療效果是比較好的，治愈率可達(dá)95%，大部分患者可以長(zhǎng)期生存。3.維甲酸、砷劑、化療，在初發(fā)M3白血病治療時(shí)如何選擇？答：上世紀(jì)80年代中，上海瑞金醫(yī)院王振義院士發(fā)現(xiàn)了全反式維甲酸用于M3白血病的治療。在此之前，白血病的主要治療手段是化療。那時(shí)化療效果較差。由于M3白血病早期易發(fā)生出血，而化療會(huì)加劇凝血功能的異常，因此很多M3白血病患者都活不過(guò)6個(gè)月。隨著維甲酸的運(yùn)用，M3白血病的治療效果明顯提高。維甲酸不同于化療，是一種“誘導(dǎo)治療”，有“誘導(dǎo)分化”的作用。維甲酸能促使分化停滯到早幼粒階段的髓細(xì)胞繼續(xù)“成長(zhǎng)”，直至其成熟。隨之而來(lái)的，就是細(xì)胞自然的老化，最后消亡。砷劑是一種傳統(tǒng)中藥。最早在我國(guó)東北地區(qū)，有一些中醫(yī)就用其治療各種白血病，發(fā)現(xiàn)尤其適用于M3白血病。瑞金醫(yī)院進(jìn)一步研究，發(fā)現(xiàn)砷劑具有“誘導(dǎo)凋亡”的作用，可以促使癌變細(xì)胞死亡。維甲酸+砷劑在M3白血病治療中，具有特別好的效果，是因?yàn)镸3白血病會(huì)發(fā)生15、17號(hào)染色體異位，從而有兩個(gè)特殊基因，即PML基因和RARα基因發(fā)生融合，形成了PML-RARα融合基因。這種融合基因就是M3白血病的根源。無(wú)獨(dú)有偶。維甲酸+砷劑恰恰能“瞄準(zhǔn)”這兩個(gè)特殊基因。維甲酸的靶子就是RARα基因，砷劑的靶子則是PML基因。維甲酸+砷劑同時(shí)出擊，就能讓融合基因不再作怪。因此，維甲酸+砷劑是最早的“靶向治療藥物”。目前，單純的化療已經(jīng)被擯棄了，維甲酸、砷劑、化療都被用于M3白血病的治療。國(guó)內(nèi)外的治療方案略有差異。在西方國(guó)家，早些年主要用維甲酸+化療。從2000年開(kāi)始，我們開(kāi)始用“上海方案”治療M3白血病，即維甲酸+砷劑+化療聯(lián)合使用。臨床發(fā)現(xiàn)，大部分M3白血病通過(guò)這一方法都是可以治愈的。后來(lái)一些歐美國(guó)家的大夫也開(kāi)始這么做。4.M3白血病的治療過(guò)程如何？答：M3白血病的治療分為3個(gè)階段。第一個(gè)階段是誘導(dǎo)治療，主要用維甲酸+砷劑，并根據(jù)危險(xiǎn)分層加或不加化療。此時(shí)只做2件事情，即使血象恢復(fù)正常，骨髓恢復(fù)正常，實(shí)現(xiàn)“血液學(xué)緩解”。不過(guò)多關(guān)注融合基因是否轉(zhuǎn)陰性。誘導(dǎo)治療一旦達(dá)到效果，疾病緩解，就進(jìn)入第二個(gè)階段，即鞏固治療，主要是維甲酸+砷劑，加或不加化療。2到3個(gè)療程后，我們要檢測(cè)融合基因能不能轉(zhuǎn)陰。如果轉(zhuǎn)陰，說(shuō)明達(dá)到“分子學(xué)緩解”。有一部分病人在第一階段誘導(dǎo)治療時(shí)，就能達(dá)到分子學(xué)緩解，說(shuō)明其對(duì)治療的敏感度較高。只有基因轉(zhuǎn)陰后，病人才能進(jìn)入第三個(gè)階段，即維持治療。維持治療時(shí)，也是用維甲酸+砷劑。M3白血病治療的每個(gè)階段節(jié)點(diǎn)清晰，若達(dá)不到，就不能進(jìn)入下一階段。5.哪些初發(fā)患者可以不做化療？答：這是我們目前在關(guān)注的問(wèn)題。很多疾病都能分為低危、中危、高危。已有 最新研究認(rèn)為，無(wú)論是在誘導(dǎo)治療，還是鞏固、維持階段，中低危M3患者可能無(wú)需化療，僅用維甲酸+砷劑即可。而高危患者需維甲酸+砷劑+化療。6.M3白血病的低、中、高危，如何區(qū)分？答：這要根據(jù)檢查結(jié)果來(lái)看，和老百姓理解的疾病分期不同。主要針對(duì)經(jīng)典M3型白血病，即有15、17號(hào)染色體異位者，我們會(huì)通過(guò)血常規(guī)，進(jìn)行分層。白細(xì)胞大于1萬(wàn)者，屬于高危組。如果白細(xì)胞小于1萬(wàn)，血小板大于4萬(wàn)，屬于低危組。白細(xì)胞小于1萬(wàn)，血小板小于4萬(wàn)，則屬于中危組。7.有些醫(yī)院在治療M3型白血病時(shí)，僅用維甲酸+化療或砷劑+化療，可行嗎？答：根據(jù)我們中心和國(guó)際研究結(jié)果看，較公認(rèn)的是維甲酸+砷劑聯(lián)合作用，效果更好。曾經(jīng)有人提出，維甲酸+砷劑就像撲克里的兩張王牌，可以先使一張，等到情況危急時(shí)再使另一張。而從我們的研究發(fā)現(xiàn)，維甲酸+砷劑+化療后，M3白血病的復(fù)發(fā)率要低于維甲酸+化療或砷劑+化療。8.M3在誘導(dǎo)治療中是否有早期死亡風(fēng)險(xiǎn)？包括哪些死亡原因？答：M3型白血病治療過(guò)程中有兩大目前尚未解決的問(wèn)題，第一就是早期死亡，最主要的死亡原因就是出血，發(fā)生率在7%—8%，尤其是高危和極高危患者多見(jiàn)。這是因?yàn)榫S甲酸+砷劑的起效時(shí)間需要1周。而上述患者可能在診斷后兩三天內(nèi)，即發(fā)生嚴(yán)重出血，導(dǎo)致死亡。第二就是復(fù)發(fā)。這在中低危組很少見(jiàn)，多見(jiàn)于高危組，發(fā)生率在5%左右。而且復(fù)發(fā)后易出現(xiàn)砷劑耐藥，治療效果差。9.如何預(yù)防和避免M3早期死亡？答：這是全世界醫(yī)生都在探索的問(wèn)題。對(duì)于高?；颊邅?lái)說(shuō)，我們可以預(yù)計(jì)到他們有較高的出血死亡風(fēng)險(xiǎn)，但仍缺乏有效的控制方法。早年，原衛(wèi)生部部長(zhǎng)陳竺就提出，M3型白細(xì)病早期死亡是一個(gè)沒(méi)有解決的問(wèn)題，是否能通過(guò)加強(qiáng)病人的監(jiān)護(hù)和全面搶救可以做得更好。我們醫(yī)院正在計(jì)劃建立白血病重癥病房，主要收治中高危患者，可以嚴(yán)密監(jiān)護(hù)，以便在出血時(shí)及時(shí)控制，挽救患者生命。另一方面，早期死亡患者的白細(xì)胞非常高，盡快控制白細(xì)胞就相當(dāng)重要?；颊弑M早發(fā)現(xiàn)、提早干預(yù)，也能降低死亡風(fēng)險(xiǎn)。10.初發(fā)患者要做骨髓移植嗎？什么時(shí)候做？答：M3型白細(xì)病經(jīng)過(guò)維甲酸+砷劑+化療的規(guī)范治療，絕大多數(shù)患者都可以治愈，原則上不需要做骨髓移植。有不到1%的M3患者屬于難治性，對(duì)維甲酸+砷劑+化療都不敏感，治療有效率不到10%。還有高危組中約20%的患者可能復(fù)發(fā)。對(duì)于上述兩類(lèi)人群，可能需要做骨髓移植。比如復(fù)發(fā)后，患者年齡合適，經(jīng)過(guò)誘導(dǎo)治療，融合基因轉(zhuǎn)陰，可以做自體干細(xì)胞移植。如果融合基因不能轉(zhuǎn)陰，即始終有殘余病灶，需要做異基因干細(xì)胞移植。11.如何預(yù)估M3型白血病治療的效果？答：最近我院就在做相關(guān)方面的研究。大部分典型的M3白血病是可以治愈的，但我們發(fā)現(xiàn)，非典型M3白血病，即病因不是15、17染色體異位，維甲酸+砷劑治療的效果一般不理想。而像典型的難治性M3和復(fù)發(fā)病例，目前較難預(yù)估治療效果。12.評(píng)估M3的治療效果，是看骨穿，還是看基因檢測(cè)？答：不論是哪個(gè)階段，骨穿和基因檢測(cè)都要做。由于基因要比骨髓象敏感上千倍。因此，治療目的是要看融合基因能不能轉(zhuǎn)陰。13.M3治療達(dá)到什么標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，視為臨床治愈？答：“上海方案”提出，融合基因轉(zhuǎn)陰，維持治療達(dá)到5個(gè)周期，臨床治療基本結(jié)束。歐美國(guó)家也有提出，維持治療可以少一點(diǎn)，或者不做維持治療，僅以融合基因能否轉(zhuǎn)陰，作為臨床治療結(jié)束的標(biāo)準(zhǔn)，這一點(diǎn)還在及進(jìn)一步研究中。14.M3復(fù)發(fā)了怎么辦？答：有的患者是短期內(nèi)復(fù)發(fā)，即在維甲酸+砷劑應(yīng)用過(guò)程中復(fù)發(fā)，其復(fù)發(fā)后治療較棘手。這說(shuō)明患者可能對(duì)維甲酸+砷劑耐藥，復(fù)發(fā)后更多采用化療。如果患者已經(jīng)停止治療很長(zhǎng)一段時(shí)間，再?gòu)?fù)發(fā)，那可能對(duì)維甲酸+砷劑依然敏感，還是應(yīng)該遵循誘導(dǎo)治療—鞏固治療—維持治療的臨床路徑。15.髓內(nèi)、髓外復(fù)發(fā)，是否影響治療選擇？答：髓內(nèi)復(fù)發(fā)也就是血液學(xué)復(fù)發(fā)。治療上根據(jù)復(fù)發(fā)的時(shí)間，是短期復(fù)發(fā)還是停止治療長(zhǎng)時(shí)間后復(fù)發(fā)。髓外復(fù)發(fā)是除骨髓以外的復(fù)發(fā)，如中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)等。由于維甲酸+砷劑難以透過(guò)血腦屏障，對(duì)髓外復(fù)發(fā)的治療難度較大。此時(shí)必須跟進(jìn)化療，也可能要進(jìn)行干細(xì)胞移植。髓外復(fù)發(fā)的預(yù)后更差。16.如何找您看病？答：周二上午是我的特需門(mén)診，周四下午是特約專(zhuān)家門(mén)診，可以在我院官網(wǎng)上預(yù)約。老患者可以在好大夫網(wǎng)站上咨詢(xún)。2014年05月14日
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程志主任醫(yī)師 河南省中醫(yī)院 血液科 急性早幼粒性白血病(acute promylocytic leukemia ALP)是一種可影響不同年齡段病人的惡性白細(xì)胞疾病，是AML的一種特殊亞型，約占AML的5~15%。APL明顯存在某種染色體異?；蜣D(zhuǎn)化——15和17號(hào)染色體的移位，這種基因改變導(dǎo)致正常細(xì)胞的生長(zhǎng)受到抑制，骨髓中的白細(xì)胞前體成熟受阻，從而最終引發(fā)癌癥。 APL初診時(shí)脾臟腫大者少見(jiàn)，出血傾向重，DIC發(fā)生率高，大約10——30%的ALP患者在誘導(dǎo)治療之前或過(guò)程中死于出血。WBC較高，容易出現(xiàn)腎功能衰竭和呼吸功能衰竭。用細(xì)胞毒藥物誘導(dǎo)緩解期時(shí)早期死亡率高。自全反式維甲酸和亞砷酸用于ALP的誘導(dǎo)緩解治療取得成功，但誘導(dǎo)緩解時(shí)間較長(zhǎng)。近年來(lái)，我們用“小三聯(lián)”：維甲酸、亞砷酸、小劑量化療，同步治療13例APL，使APL的誘導(dǎo)緩解時(shí)間縮短，達(dá)完全緩解時(shí)間明顯提前，細(xì)胞分化凋亡明顯加快，同時(shí)也減少了DIC等多種合并癥的的發(fā)生。臨床資料：一、病例：13例APL均為在我科治療的初診病人。男8例，女5例。年齡3—39歲，平均年齡23歲。所有病例均符合1987全國(guó)白血病化療治討論會(huì)診斷標(biāo)準(zhǔn)。二、治療方法：維甲酸：50mg/m2/d-，三次口服，持續(xù)誘結(jié)束。亞砷酸：0.15mg/kg/d-，靜脈點(diǎn)滴每天一共15天。HAC三聯(lián)化療：高三尖：1mg/ d-脈點(diǎn)靜滴每天1—7天。阿糖胞苷：150mg/ d-，靜脈點(diǎn)滴每天1—7天。環(huán)磷酰胺：600mg/ d- ，1、3、5天 脈點(diǎn)靜滴 。15天為一療程，一療程后復(fù)骨髓完全者開(kāi)始強(qiáng)化治療。然后再進(jìn)行序貫療法，亞砷酸，維甲酸，小化療交替應(yīng)用，第一年“小三聯(lián)”每間隔一個(gè)月治療一次，第二年每間隔兩個(gè)月治療一次，第三年每間隔三個(gè)月治療一次。13例APL全部用亞砷酸、維甲酸、小劑量化療同步治療。觀察結(jié)果如下：13天：DIC解除，各項(xiàng)凝血指標(biāo)正常。7天：白細(xì)胞總數(shù)開(kāi)始下降，隔日降20×109/L。14天：平均白細(xì)胞降至2.5×109/L。９天：骨髓中早幼粒細(xì)胞中粗大嗜天青顆粒開(kāi)始減少，細(xì)胞核分裂、有裂隙、單核樣變----分化加速。13天：血象緩解。平均15天骨髓緩解。早者13天緩解。討論：急性早幼粒性白血?。╝cute promylocytic leukemia APL）是一種可影響不同年齡段病人的惡性白細(xì)胞疾病，是AML的一種特殊亞型，約占AML的5％～15％。APL明顯存在某種染色體異?；蜣D(zhuǎn)化---有15與17號(hào)染色體的移位，這種基因改變導(dǎo)致正常細(xì)胞的生長(zhǎng)受到抑制，骨髓中的白細(xì)胞前體成熟受阻，從而最終引發(fā)癌癥。APL初診時(shí)臟器腫大者少見(jiàn)，出血傾向重，DIC發(fā)生率高，大約10％--30％的APL患者在誘導(dǎo)治療之前或過(guò)程中死于出血。WBC較高，容易出現(xiàn)腎功能衰竭和呼吸功能衰竭。用細(xì)胞毒藥物誘導(dǎo)緩解期時(shí)早期死亡率高。自從全反式維甲酸和亞申酸用于APL的誘導(dǎo)緩解治療取得成功，但誘導(dǎo)緩解時(shí)間較長(zhǎng)三聯(lián)療法治療APL尤于單一維甲酸誘導(dǎo)分化。資料表明初發(fā)M3使用ATRA可使70 ～90%患者得到緩解，且平均時(shí)間在30天以上，但仍有有20～30%會(huì)復(fù)發(fā)，有研究表明，當(dāng)復(fù)發(fā)時(shí)患者重新使用ATRA和化學(xué)療法時(shí)難以獲得緩解。有資料說(shuō)明，單一使用亞砷酸緩解時(shí)間長(zhǎng)＞30天。而且亞申酸具有腎毒性、肝毒性、氣短、發(fā)熱、肌肉疼痛等副作用。減少亞砷酸使用時(shí)間無(wú)疑是減輕以上副作用。更尤于單一化療，未發(fā)生DIC，其機(jī)理被認(rèn)為三者不同機(jī)制作用于病態(tài)細(xì)胞，從而加速它們分化調(diào)亡，在治療觀察統(tǒng)計(jì)中巨核細(xì)胞不減少，血小板恢復(fù)訊速。紅系隨之增生，早幼粒細(xì)胞胞漿中粗大嗜天青顆粒9天完全消失，細(xì)胞等分裂解，形成肥胖的2葉核～5葉核細(xì)胞，肥胖的分葉核粒細(xì)胞逐漸減少，正常干細(xì)胞分化的粒細(xì)胞取而代之。13例APL中無(wú)一例出現(xiàn)嚴(yán)重感染。分析：裂解凋亡中的M3肥胖分葉核粒細(xì)胞，胞漿中非特異性顆粒減少，它的趨向性、吞噬性、殺滅性、等抗炎功能可能不全，但未完全喪失，有待繼續(xù)觀察探討。三聯(lián)療法作用機(jī)理：維甲酸作用機(jī)理主要有三條途徑，①誘導(dǎo)分化，可使幼稚的白血病細(xì)胞在形態(tài)上和部分功方面向成熟粒細(xì)胞分化，進(jìn)而死亡，最終出現(xiàn)正常造血而達(dá)到緩解。②誘導(dǎo)程序化死亡：程序化死亡又稱(chēng)凋亡，是細(xì)胞非病性死亡的一種方式。主要表現(xiàn)為核染色質(zhì)凝集、核碎裂、胞漿空泡變性和出現(xiàn)調(diào)亡小體，且有核內(nèi)切酶的特異性增高。③抑制白血病細(xì)胞生長(zhǎng)、體外研究顯示表明，維甲酸可抑制HC-L60細(xì)胞生長(zhǎng)。應(yīng)用維甲酸達(dá)到CR的APL患者，骨髓Cfu-L集落數(shù)下降，曾受抑制的Cfu-GM集落數(shù)明顯回升，細(xì)胞周期動(dòng)力學(xué)研究發(fā)現(xiàn)RA可抑制DNA合成，使其生長(zhǎng)停滯于GO/G1期細(xì)胞增多。G1期和G2/M期細(xì)胞數(shù)下降，細(xì)胞合成蛋白質(zhì)的能力下降。亞砷酸主要作用機(jī)理被稱(chēng)為凋亡的過(guò)程誘導(dǎo)，瘤細(xì)胞消亡使DNA破壞并改變細(xì)胞傳導(dǎo)化，降低PML-RARα融合，導(dǎo)致白血病細(xì)胞分化和凋亡；對(duì)造血微環(huán)境的作用，體外和動(dòng)物試驗(yàn)表明，通過(guò)下調(diào)粘附分子，選擇性阻短腫瘤細(xì)胞供血血管，非PML-RARα依賴(lài)性抗白血病作用。體外試驗(yàn)出現(xiàn)活性氧物質(zhì)，體外試驗(yàn)出現(xiàn)線立體損傷，刺激腫瘤細(xì)胞供血血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡。鞏固治療可提示遺傳學(xué)緩解，治療機(jī)理獨(dú)特，不出現(xiàn)化療后引起的副作用。加用小劑量的化療，使APL的誘導(dǎo)緩解時(shí)間明顯提前。細(xì)胞分化凋亡明顯加快。減輕和減少由單一，維甲酸和亞砷酸治療造成的毒副作用，使患者痛苦時(shí)間縮短，在臨床上獲的較好的成功率。也是古老砷劑與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)結(jié)合治療白血病新途徑。參考資料：1、張鵬.王樹(shù)葉等，三氧化二砷治療急性早幼粒細(xì)胞性白血病七年總結(jié).中華血液學(xué)雜志.2000.VoL.21. No22湯孝優(yōu).何子強(qiáng)， 三氧化二砷兩種計(jì)量口服治療急性早幼粒細(xì)胞性白血病.臨床血液病雜志.2000 VoL No13、夏炳森.于民海，三氧化二砷治療復(fù)發(fā)急性早幼粒細(xì)胞性白血病4次緩解一例.中華血液病雜志.2001 VoL.22 No2.4、李棟梁.宣寶和.張靜，反式維甲酸治療急性早幼粒細(xì)胞性白血病致嚴(yán)重高脂血癥二例. 中華血液病雜志.2001 VoL.22 No75張啟科.馬力，三氧化二砷治療復(fù)發(fā)急性早幼粒細(xì)胞性白血病致急性肝衰竭一例2001 VoL22 No106、唐偉.陳國(guó)強(qiáng).沈志祥，三氧化二砷誘導(dǎo)成果治療復(fù)發(fā)急性早幼粒細(xì)胞白血病凋亡體外研究.中華血液病雜志1997VoL187、馬軍，三氧化二砷治療其它血液系統(tǒng)疾病的臨床研究。亞砷酸首屆中美臨床應(yīng)用研討會(huì)特輯。2012年02月02日4713
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