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陸愛東主任醫(yī)師 北京大學(xué)人民醫(yī)院 兒科 白血病是兒童最常見的惡性腫瘤，其中急性淋巴細(xì)胞白血病占所有病例的約30%。盡管治療手段的進(jìn)步顯著提高了生存率，但化療的長(zhǎng)期副作用仍嚴(yán)重影響患兒的生活質(zhì)量。近年來(lái)科學(xué)家將目光投向了一個(gè)意想不到的領(lǐng)域——腸道微生物群。越來(lái)越多的證據(jù)表明，腸道微生物群的成熟度與免疫系統(tǒng)的發(fā)育密切相關(guān)，而這兩者可能是預(yù)防兒童白血病的關(guān)鍵。本文將從孕期到幼兒期的多個(gè)階段，解析如何通過(guò)調(diào)節(jié)微生物群降低急性淋巴細(xì)胞白血病風(fēng)險(xiǎn)，并探討最新的科學(xué)進(jìn)展。05月18日
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賈晉松主任醫(yī)師 北京大學(xué)人民醫(yī)院 血液病研究所 摘要毛細(xì)胞白血?。╤airycellleukemia，HCL）是一種少見的B細(xì)胞慢性淋巴增殖性疾?。˙cellchroniclymphoproliferativediseases，B-CLPD），具有獨(dú)特的臨床、細(xì)胞/組織形態(tài)學(xué)、免疫表型及分子學(xué)特征?[1]。隨著對(duì)該病認(rèn)識(shí)的深入及新藥的應(yīng)用，HCL的緩解率及生存得到極大改善。為提高我國(guó)HCL診治水平，中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)血液腫瘤專業(yè)委員會(huì)、中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)及中國(guó)慢性淋巴增殖性疾病工作組組織專家根據(jù)國(guó)際相關(guān)指南及循證醫(yī)學(xué)研究結(jié)果，結(jié)合我國(guó)診治現(xiàn)狀，制訂了本指南，供相關(guān)醫(yī)務(wù)工作者參考。毛細(xì)胞白血病（hairycellleukemia，HCL）是一種少見的B細(xì)胞慢性淋巴增殖性疾?。˙cellchroniclymphoproliferativediseases，B-CLPD），具有獨(dú)特的臨床、細(xì)胞/組織形態(tài)學(xué)、免疫表型及分子學(xué)特征?[?1?]。隨著對(duì)該病認(rèn)識(shí)的深入及新藥的應(yīng)用，HCL的緩解率及生存得到極大改善。為提高我國(guó)HCL診治水平，中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)血液腫瘤專業(yè)委員會(huì)、中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)及中國(guó)慢性淋巴增殖性疾病工作組組織專家根據(jù)國(guó)際相關(guān)指南及循證醫(yī)學(xué)研究結(jié)果，結(jié)合我國(guó)診治現(xiàn)狀，制訂了本指南，供相關(guān)醫(yī)務(wù)工作者參考。一、概述HCL在歐美國(guó)家的年發(fā)病率約為2.9/100萬(wàn)人，中位發(fā)病年齡52歲，男女比例（2~4）∶1，亞洲人發(fā)病率明顯低于歐美人?[?2?,?3?]。該病臨床表現(xiàn)為乏力、出血及反復(fù)感染等癥狀，常伴有全血細(xì)胞減少及脾大。其特征是骨髓、脾臟及外周血中"毛細(xì)胞"浸潤(rùn)，并具有典型的免疫表型，BRAFV600E突變是其標(biāo)志性分子遺傳學(xué)異常。2022年世界衛(wèi)生組織發(fā)布第5版造血與淋巴組織腫瘤分類（WHO-HAEM5）將HCL歸類至脾B細(xì)胞淋巴瘤/白血病。過(guò)去通常將HCL分為經(jīng)典型毛細(xì)胞白血?。╟lassicalhairycellleukemia,cHCL）及變異型毛細(xì)胞白血?。╤airycellleukemiavariant,HCL-v），然而，近年來(lái)研究認(rèn)為HCL-v是一種不同于HCL的獨(dú)立性疾病，具有獨(dú)特的臨床、免疫表型及分子學(xué)特征。因此，2022年WHO分型將HCL-v歸類至伴有顯著核仁的脾B細(xì)胞淋巴瘤/白血?。╯plenicB-celllymphoma/leukemiawithprominentnucleoli,SBLPN）?[?4?,?5?]。本指南中HCL特指以往分類中的cHCL。二、診斷、鑒別診斷及預(yù)后（一）診斷1．臨床表現(xiàn)：疲勞、乏力、出血、體重減輕等較常見，發(fā)熱和盜汗較少見。約25%的HCL患者無(wú)癥狀。80%~90%的患者存在可觸及的脾腫大，肝臟和淋巴結(jié)腫大者分別占20%和10%。60%~80%的患者表現(xiàn)為全血細(xì)胞減少，血小板、粒細(xì)胞減少者可出現(xiàn)出血、反復(fù)感染。僅10%~20%的患者外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)超過(guò)10×10?9/L，多數(shù)患者伴有單核細(xì)胞減少（<0.1×10?9/L），LDH水平正常?[?6?,?7?,?8?]。2．外周血涂片：90%的HCL患者可見"毛細(xì)胞"。此類細(xì)胞中等大小，細(xì)胞核呈卵圓形、圓形或腎形，核仁不明顯或缺如，染色質(zhì)疏松，細(xì)胞核邊界清晰，細(xì)胞質(zhì)豐富，細(xì)胞膜周邊具有毛狀突起。3．骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)及骨髓活檢：由于骨髓纖維化及毛細(xì)胞的邊緣互相交鎖，骨髓常"干抽"。約10%的患者呈低增生骨髓象。骨髓中毛細(xì)胞呈彌散性或間質(zhì)性浸潤(rùn)，極少見結(jié)節(jié)形式，少數(shù)病例可有竇內(nèi)分布。骨髓活檢往往顯示中至重度的網(wǎng)狀纖維增生，腫瘤細(xì)胞呈特征性"煎蛋"樣形態(tài)。4．脾組織病理檢查：顯示紅髓彌漫性擴(kuò)張，白髓極度萎縮，毛細(xì)胞浸潤(rùn)、包圍擴(kuò)張的脾竇，形成"血湖"。5．免疫表型：HCL具有成熟B細(xì)胞表型，表達(dá)一種或多種免疫球蛋白重鏈，限制性表達(dá)κ或λ輕鏈。典型的免疫表型為CD5?-，CD10?-，CD19?+，CD20?+（bright），CD22?+，CD11c?+，CD25?+，CD103?+，CD123?+，CD200?+（bright），CD23?-，cyclinD1?+（灶性弱陽(yáng)性），AnnexinA1?+[?9?]，CD27常陰性?[?10?]。CD11c、CD25、CD103和CD123組合積分對(duì)HCL的診斷準(zhǔn)確率高，98%的HCL患者積分在3~4分，而其他小B細(xì)胞淋巴瘤積分<3分?[?11?,?12?]。耐酒石酸酸性磷酸酶（TRAP）染色陽(yáng)性?[?13?]。6．細(xì)胞遺傳學(xué)異常：大約三分之二的HCL患者存在克隆性染色體異常，如5號(hào)染色體三體、倒位、缺失以及14號(hào)染色體三體、易位等?[?14?,?15?,?16?]。7．分子遺傳學(xué)特征：BRAFV600E突變存在于70%~100%的HCL患者中，是HCL的標(biāo)志性遺傳學(xué)異常?[?17?]。此外，80%~90%的HCL患者存在免疫球蛋白重鏈可變區(qū)（IGHV）基因體細(xì)胞突變，IGHV無(wú)突變的患者常伴有白細(xì)胞增多，疾病更具侵襲性，且多伴有TP53突變，提示預(yù)后不良和原發(fā)性耐藥?[?18?,?19?]。10%~20%的HCL患者存在IGHV4-34重排，該類患者BRAFV600E突變率低，常伴有MAP2K1突變，其疾病進(jìn)程類似HCL-v，對(duì)嘌呤類似物耐藥，預(yù)后不良?[?20?]。CDKN1B突變?cè)贖CL患者中也有報(bào)道?[?21?]。綜上所述，HCL診斷主要依據(jù)臨床表現(xiàn)、外周血及骨髓特征性細(xì)胞/組織形態(tài)學(xué)和典型免疫表型。對(duì)于免疫表型不典型的病例，應(yīng)進(jìn)行BRAFV600E突變及IGHV4-34重排檢測(cè)，必要時(shí)檢測(cè)MAP2K1、CDKN1B、IGHV、BCOR、KLF2、NOTCH2、CCND3等基因突變，以協(xié)助診斷。（二）鑒別診斷HCL的鑒別診斷主要參照《B細(xì)胞慢性淋巴增殖性疾病診斷與鑒別診斷中國(guó)專家共識(shí)（2018年版）》?[?22?]，具體流程如?圖1?所示，重點(diǎn)鑒別其他伴有脾腫大的B-CLPD，如SBLPN、脾彌漫性紅髓小B細(xì)胞巴瘤/白血?。⊿DRPL）、脾邊緣區(qū)淋巴瘤（SMZL）等?[?23?,?24?]，鑒別要點(diǎn)詳見?表1?。圖1.B細(xì)胞慢性淋巴增殖性疾病的免疫表型和細(xì)胞/分子遺傳學(xué)鑒別診斷流程表1.脾B細(xì)胞淋巴瘤/白血病鑒別要點(diǎn)三、治療（一）治療指征HCL患者診斷后并非立即需要治療，當(dāng)患者出現(xiàn)以下一種或多種情況時(shí)才需要啟動(dòng)治療?[?12?,?29?]：1．全身癥狀（如發(fā)熱、盜汗和不明原因的體重減輕等）；2．有癥狀的脾腫大或淋巴結(jié)腫大；3．反復(fù)感染；4．血細(xì)胞減少：中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)<1×10?9/L，血紅蛋白<110g/L，血小板計(jì)數(shù)<100×10?9/L。對(duì)于無(wú)癥狀或未達(dá)治療指征的患者，應(yīng)密切隨訪，建議每3~6個(gè)月隨訪1次，隨訪內(nèi)容包括臨床癥狀、體征和血常規(guī)等。（二）治療前評(píng)估HCL患者治療前（包括復(fù)發(fā)患者治療前）應(yīng)進(jìn)行全面評(píng)估，至少包括：1．病史和體格檢查（特別是淺表淋巴結(jié)受累區(qū)域和肝脾大?。?；2．體能狀態(tài)評(píng)分：如美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組體能狀態(tài)評(píng)分（ECOG評(píng)分）；3．實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)、肝腎功能、LDH、β?2-微球蛋白、凝血功能；4．HBV、HIV檢測(cè)；5．外周血涂片檢查；6．骨髓檢查：包括細(xì)胞形態(tài)學(xué)、活檢、免疫組化、流式免疫表型及染色體核型；7．影像學(xué)檢查：推薦全身PET-CT或頸胸腹盆腔增強(qiáng)CT。有條件的單位建議開展預(yù)后相關(guān)的分子生物學(xué)檢測(cè)，包括IGHV突變及其片段使用、BRAF基因突變、TP53基因突變等以指導(dǎo)治療。（三）治療方案1．初診HCL的治療方案：（1）對(duì)于有治療指征的患者，使用嘌呤類似物克拉屈濱±利妥昔單抗（Rituximab,R）作為初診HCL的一線治療方案。克拉屈濱治療HCL完全緩解（CR）率高，中位緩解持續(xù)時(shí)間可達(dá)8年，常見的不良反應(yīng)包括3~4級(jí)中性粒細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱、3~4級(jí)血小板減少和感染?[?30?,?31?]。國(guó)外指南同時(shí)推薦另一種嘌呤類似物噴司他丁，但國(guó)內(nèi)該藥尚未上市?？死鼮I聯(lián)合利妥昔單抗治療初診HCL患者CR率進(jìn)一步提升，與延遲應(yīng)用利妥昔單抗患者相比，兩藥同時(shí)應(yīng)用的患者微小殘留?。╩inimalresidualdisease,MRD）陰性率更高?[?32?,?33?]。此外，具有治療指征的HCL患者若伴有活動(dòng)性感染，應(yīng)注意先控制感染。（2）BRAF抑制劑維莫非尼（Vemurafenib）不僅可治療BRAFV600E突變的HCL，還可增加外周血白細(xì)胞，從而協(xié)助控制感染?[?34?]。某些情況下（如極度虛弱、嚴(yán)重活動(dòng)性感染、不能耐受嘌呤類似物治療等）也可考慮應(yīng)用維莫非尼±奧妥珠單抗治療?[?29?]。（3）干擾素-α（IFN-α）曾是HCL的一線治療藥物，由于其耐受性差，且療效明顯低于嘌呤類似物，目前不推薦應(yīng)用于HCL的一線治療，僅在特殊情況下（如妊娠、嚴(yán)重感染、重度全血細(xì)胞減少等）作為初診HCL的治療藥物?[?35?]。（4）脾切除是HCL的傳統(tǒng)治療方法，可以使約50%的患者血常規(guī)恢復(fù)正常，但不能達(dá)到長(zhǎng)期緩解。因此，目前不推薦進(jìn)行治療性脾切除。2．療效評(píng)估：初診HCL患者應(yīng)用初始方案治療后，應(yīng)進(jìn)行療效評(píng)估，從而指導(dǎo)下一步治療及評(píng)估預(yù)后。評(píng)估時(shí)機(jī)如下：接受克拉屈濱治療的患者，應(yīng)在治療結(jié)束至少4~6個(gè)月后進(jìn)行療效評(píng)估；若療效為部分緩解（PR），可選擇在治療結(jié)束至少6個(gè)月后給予第2個(gè)療程的克拉屈濱±利妥昔單抗治療?[?36?]。HCL療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)見?表2?[?6?]。表2.毛細(xì)胞白血病療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)目前MRD陰性HCL患者的生存是否延長(zhǎng)尚沒有確切結(jié)論，MRD對(duì)預(yù)后的影響仍需要更多的臨床研究來(lái)證實(shí)。3．復(fù)發(fā)HCL患者的治療方案：盡管HCL初始治療的緩解率高，緩解持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，但仍有50%左右患者復(fù)發(fā)。復(fù)發(fā)時(shí)應(yīng)首先確認(rèn)診斷的準(zhǔn)確性，并明確是否存在不良預(yù)后因素（例如嚴(yán)重貧血、脾臟位于左肋緣下>10cm、免疫表型異常、BRAFV600E突變?nèi)笔У龋?。再治療前也需要評(píng)估是否具有治療指征（同初治）。（1）對(duì)于復(fù)發(fā)前緩解時(shí)間≥2年的患者，推薦克拉屈濱+利妥昔單抗重新治療。復(fù)發(fā)后再次應(yīng)用克拉屈濱單藥治療可能導(dǎo)致反應(yīng)率下降，緩解期縮短，而聯(lián)合利妥昔單抗治療復(fù)發(fā)HCL患者的CR率提高，生存顯著延長(zhǎng)?[?32?,?33?,?37?]。（2）對(duì)于復(fù)發(fā)前緩解時(shí)間<2年的患者，在確認(rèn)診斷準(zhǔn)確后，推薦臨床試驗(yàn)，或考慮應(yīng)用BRAF抑制劑維莫非尼±利妥昔單抗治療。維莫非尼單藥在復(fù)發(fā)/難治HCL患者中總緩解率（ORR）高，但CR率偏低?[?38?]。維莫非尼聯(lián)合利妥昔單抗對(duì)大部分復(fù)發(fā)/難治HCL患者有效，CR率較高?[?39?]。一項(xiàng)小樣本研究顯示，苯達(dá)莫司汀+利妥昔單抗治療復(fù)發(fā)HCL具有良好療效?[?40?]。此外，聚乙二醇干擾素α-2a（PEG-IFNα-2a）治療也具有一定獲益?[?41?]。（3）對(duì)于一線治療后未達(dá)CR的HCL患者，治療方案參照緩解時(shí)間<2年復(fù)發(fā)患者的治療方案。體能狀態(tài)差或老年患者達(dá)到PR后，可暫停治療，密切監(jiān)測(cè)，待疾病進(jìn)展時(shí)再啟動(dòng)治療。4．≥2線治療的復(fù)發(fā)/難治HCL患者的治療方案：首選推薦進(jìn)入臨床試驗(yàn)，如果沒有合適的臨床試驗(yàn)，也可應(yīng)用CD22抗體-免疫毒素偶聯(lián)物莫塞妥莫單抗（Moxetumomabpasudotox）治療。治療時(shí)應(yīng)注意監(jiān)測(cè)并預(yù)防毛細(xì)血管滲漏綜合征（CLS）和溶血尿毒綜合征（HUS）?[?42?]。未應(yīng)用過(guò)維莫非尼±利妥昔單抗治療的患者也可采用該治療方案。此外，BTK抑制劑（BTKi）也對(duì)部分患者有效。最常見的≥3級(jí)不良反應(yīng)為貧血、血小板減少及中性粒細(xì)胞減少?[?43?]。上述具體方案及流程見?表3?、?圖2?。圖2.毛細(xì)胞白血病患者推薦治療流程圖表3.毛細(xì)胞白血病治療方案5．SBLPN（含HCL-v）的治療：SBLPN包括既往WHO分型中的HCL-v、部分B細(xì)胞幼淋巴細(xì)胞白血病等。目前SBLPN沒有公認(rèn)的最佳治療方案。以往對(duì)于具有治療指征的初診HCL-v患者，可考慮采用克拉屈濱/苯達(dá)莫司汀+利妥昔單抗作為一線治療方案?[?44?,?45?]。對(duì)于復(fù)發(fā)/難治HCL-v，推薦進(jìn)入臨床試驗(yàn)。小樣本隊(duì)列研究顯示伊布替尼、莫塞妥莫單抗對(duì)復(fù)發(fā)/難治HCL-v有效?[?46?,?47?]。6．支持治療：（1）感染的預(yù)防及處理：嘌呤類似物治療容易引起感染并發(fā)癥，應(yīng)注意防治?[?29?]。中性粒細(xì)胞減少患者參照《中性粒細(xì)胞減少癥診治中國(guó)專家共識(shí)》進(jìn)行預(yù)防及治療?[?48?]。具有治療指征的HCL患者若合并新型冠狀病毒感染（COVID-19），應(yīng)根據(jù)疾病進(jìn)展程度及治療相關(guān)免疫抑制不良反應(yīng)等因素進(jìn)行治療選擇，詳見《惰性B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤患者新型冠狀病毒感染防治專家共識(shí)》?[?49?]。BRAFV600E突變的HCL患者合并中性粒細(xì)胞減少及COVID-19時(shí)，可應(yīng)用BRAF抑制劑治療，以控制病情并減輕免疫抑制?[?50?]。（2）HBV再激活：建議所有接受免疫治療和（或）化療的HCL患者參照《淋巴瘤免疫化療乙型肝炎病毒再激活預(yù)防和治療中國(guó)專家共識(shí)》進(jìn)行HBV的預(yù)防及治療?[?51?]。（3）輸血：嘌呤類似物治療后可引起骨髓抑制，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)血象。對(duì)于需要輸血治療的患者，建議給予輻照紅細(xì)胞和（或）血小板輸注。四、隨訪治療完成后的前2年應(yīng)每3個(gè)月進(jìn)行一次隨訪，第3~5年每半年進(jìn)行一次隨訪，5年后每1年進(jìn)行一次隨訪。隨訪內(nèi)容包括臨床癥狀、肝脾淋巴結(jié)查體、血細(xì)胞計(jì)數(shù)及生化檢查等。此外，HCL患者繼發(fā)性惡性腫瘤的發(fā)生率增加，約10%的患者繼發(fā)血液系統(tǒng)惡性腫瘤和實(shí)體瘤，尤其是骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、黑色素瘤和甲狀腺癌，需注意及時(shí)鑒別及治療?[?52?]。引自：中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)血液腫瘤專業(yè)委員會(huì),中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì),中國(guó)慢性淋巴增殖性疾病工作組.毛細(xì)胞白血病診斷與治療中國(guó)指南（2023年版）[J].?中華血液學(xué)雜志,2023,44(12)：969-976.2024年12月09日379
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吳彤主任醫(yī)師 北京高博博仁醫(yī)院 造血干細(xì)胞移植科 繼國(guó)際血液學(xué)領(lǐng)域高水平期刊Blood雜志在線發(fā)表了我院《Sequential CD19-22 CAR-T therapy induces sustained remission in children with r/r B-ALL》的研究之后，2019年12月，我院團(tuán)隊(duì)攜5項(xiàng)研究成果精彩亮相正在美國(guó)奧蘭多盛大舉行的第61屆美國(guó)血液學(xué)會(huì)（ASH）年會(huì)，在這一全球血液學(xué)領(lǐng)域最大、最全面的國(guó)際盛會(huì)上，團(tuán)隊(duì)向來(lái)自全球100多個(gè)國(guó)家的25000余名血液學(xué)家和其他相關(guān)專業(yè)人士展現(xiàn)團(tuán)隊(duì)所取得的最新研究結(jié)果。本次我院團(tuán)隊(duì)研究成果為血液腫瘤的治療帶來(lái)哪些新思路，新啟發(fā)？這些學(xué)術(shù)成果終將使哪些患者長(zhǎng)期獲益呢？小編帶你一睹博仁團(tuán)隊(duì)ASH風(fēng)采。高博醫(yī)療集團(tuán)北京博仁醫(yī)院團(tuán)隊(duì)合影劉雙又主任大會(huì)發(fā)言：糖皮質(zhì)激素控制CAR-T后的CRS反應(yīng)，為臨床醫(yī)生提供了一種新的治療選擇，且節(jié)省患者治療費(fèi)用細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）是CAR-T細(xì)胞治療引起的最主要且可能威脅生命的毒性反應(yīng)，因此，有效控制嚴(yán)重CRS對(duì)確?；颊甙踩陵P(guān)重要。Tocilizumab是一種白介素-6受體拮抗劑，已被廣泛用于CRS的治療，但目前尚不清楚糖皮質(zhì)激素是否可以作為治療CRS反應(yīng)的另一個(gè)理想選擇。劉雙又主任報(bào)告了我們團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)用糖皮質(zhì)激素代替tocilizumab作為一線藥物來(lái)控制復(fù)發(fā)/難治性急性B淋巴細(xì)胞白血病（B-ALL）CAR-T治療中出現(xiàn)的CRS反應(yīng)，并評(píng)估了糖皮質(zhì)激素對(duì)CAR-T細(xì)胞的治療效果和細(xì)胞動(dòng)力學(xué)的影響。結(jié)果顯示，糖皮質(zhì)激素組和非糖皮質(zhì)激素組的完全緩解（CR）率（95.2% vs. 92.3%，p =0.344）或MRD陰性CR率（80.0% vs. 79.2%，p = 0.249）均無(wú)差異，表明糖皮質(zhì)激素不影響CAR-T的治療反應(yīng)。此外，糖皮質(zhì)激素并不影響外周血（PB）中CAR-T細(xì)胞的擴(kuò)增、細(xì)胞在骨髓（BM）和腦脊液（CSF）中的轉(zhuǎn)運(yùn)以及功能性CAR-T細(xì)胞的體內(nèi)持續(xù)時(shí)間。綜上，糖皮質(zhì)激素并不影響CAR-T細(xì)胞的療效和細(xì)胞動(dòng)力學(xué)，可以作為治療CAR-T相關(guān)CRS反應(yīng)的一種可行的和有效的方法。本研究為臨床控制CAR-T治療后的CRS反應(yīng)提供了另一選擇，同使用tocilizumab相比，激素治療更加靈活方便，價(jià)格上也便宜許多（tocilizumab幾百元一支，激素幾塊錢一支），可為患者節(jié)省治療費(fèi)用，也具有重要的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)意義。劉雙又主任現(xiàn)場(chǎng)報(bào)告潘靜主任大會(huì)發(fā)言：哪些難治復(fù)發(fā)B-ALL患者最終可通過(guò)CAR-T治療達(dá)到長(zhǎng)期緩解近年來(lái)，CAR-T療法在難治復(fù)發(fā)B-ALL的治療效果振奮人心，但是如何延長(zhǎng)CAR-T治療的療效，解決CAR-T緩解后的復(fù)發(fā)問題，一直是國(guó)內(nèi)外學(xué)者研究的重點(diǎn)。最終將有哪些難治復(fù)發(fā)B-ALL患者從CAR-T治療中長(zhǎng)期獲益？我院潘靜主任在2019年ASH會(huì)議上進(jìn)行大會(huì)口頭發(fā)言，回答了這一問題。潘靜主任指出，CAR-T細(xì)胞在體內(nèi)消失（I型）和抗原丟失/改變（Ⅱ型）是B-ALL CAR-T治療后復(fù)發(fā)的兩種主要原因。研究發(fā)現(xiàn)E2A-HLF融合基因、TP53、STAG2基因突變和序貫治療是影響復(fù)發(fā)率的獨(dú)立預(yù)后因素，TP53突變基因是Ⅱ型復(fù)發(fā)的唯一獨(dú)立預(yù)后因素。免疫球蛋白（Ig）恢復(fù)時(shí)間是I型復(fù)發(fā)的唯一獨(dú)立預(yù)后因素。序貫CAR-T細(xì)胞療法可以通過(guò)延長(zhǎng)Ig的恢復(fù)時(shí)間來(lái)降低Ⅰ型復(fù)發(fā)的復(fù)發(fā)率。對(duì)于后續(xù)治療（橋接移植和序貫CAR-T）可以改善沒有高危因素的病人預(yù)后，建議這樣的病人通過(guò)單靶點(diǎn)CAR-T緩解后，選擇適合的后續(xù)治療。有高危因素的病人，接受后續(xù)治療依然預(yù)后很差，是否后續(xù)治療聯(lián)合靶向藥在內(nèi)的聯(lián)合治療能改善其預(yù)后，需要相關(guān)臨床試驗(yàn)進(jìn)一步探索。對(duì)于后續(xù)選擇序貫CAR-T治療的患者，Ig的定期檢測(cè)是非常有必要的，如果病人過(guò)早恢復(fù)Ig（淋巴瘤（NHL）12例，中位年齡20（2-66）歲。移植類型包括親緣半相合、同胞相合及非血緣移植。采用清髓預(yù)處理方案，GVHD預(yù)防應(yīng)用環(huán)孢素，短程MTX和驍悉，半相合和非血緣移植應(yīng)用ATG，常規(guī)預(yù)防真菌、卡氏肺孢子蟲及皰疹病毒感染。所有患者移植前均采用NGS進(jìn)行血液和免疫系統(tǒng)相關(guān)遺傳易感基因的檢測(cè)。研究結(jié)果顯示具有噬血（HLH）基因變異的患者急性GVHD發(fā)生率顯著高于無(wú)HLH基因變異者（p=.020）；具有范可尼貧血基因變異的患者細(xì)菌感染的發(fā)生率顯著高于無(wú)范可尼基因變異的患者（p =.008）；具有3個(gè)以上免疫缺陷基因變異的患者移植后的復(fù)發(fā)率有增高趨勢(shì)，但未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。因此，移植前完善患者的血液和免疫相關(guān)的遺傳易感基因的檢測(cè)，對(duì)于移植預(yù)處理方案的設(shè)計(jì)及移植后主要并發(fā)癥的預(yù)防和早期干預(yù)，進(jìn)而提高移植成功率具有重要意義。李智慧醫(yī)生壁報(bào)展示 張文群醫(yī)生報(bào)告：CAR-T治療兒童難治復(fù)發(fā)B-NHL令人鼓舞的臨床研究成果高強(qiáng)度化療對(duì)兒童復(fù)發(fā)難治B-NHL的治療效果較差。近年來(lái)，CAR-T治療兒童難治復(fù)發(fā)B-ALL和成年B-NHL方面顯示出顯著療效，張永紅教授團(tuán)隊(duì)創(chuàng)新性應(yīng)用CD19/CD20/CD22-CAR-T序貫治療兒童難治復(fù)發(fā)B-NHL，旨在提高患者的治療效果，延長(zhǎng)生存時(shí)間，改善患者預(yù)后。張文群醫(yī)生代表團(tuán)隊(duì)報(bào)告了應(yīng)用CD19/CD20/CD22-CAR-T序貫治療17例兒童難治復(fù)發(fā)B-NHL患者的安全性和有效性。結(jié)果顯示，中位隨訪6.2個(gè)月，17例難治復(fù)發(fā) B-NHL患者的CAR-T反應(yīng)率高達(dá)94.1%，與此同時(shí)，該項(xiàng)研究中序貫CAR-T帶來(lái)的相關(guān)毒性反應(yīng)是中等的，并且是可控的。與單一CAR-T輸注相比，序貫CAR-T療法可提高療效。張文群醫(yī)生壁報(bào)展示 鄧碧萍主任報(bào)告：外周血白血病負(fù)荷對(duì)難治復(fù)發(fā)B-ALL CD19-CAR-T細(xì)胞培養(yǎng)及臨床療效的影響先前的臨床研究結(jié)果顯示通過(guò)CD19-CAR-T細(xì)胞治療51例難治復(fù)發(fā)B-ALL獲得了90%以上的CR率，但仍有大約10%的患者即使其白血病細(xì)胞高表達(dá)CD19依然治療失敗（Pan J等，Leukemia 2017; 31：2587-2593）。團(tuán)隊(duì)采用自行制備的CD19-CAR-T細(xì)胞（載體來(lái)自上海雅科生物科技有限公司）治療了143例難治復(fù)發(fā)B-ALL總體獲得92.3%的CR率，但其中36例血液中存在白血病細(xì)胞的患者最終只獲得75%（27/36）的CR率。通過(guò)分析發(fā)現(xiàn)，雖然我們的培養(yǎng)體系CD19-CAR-T細(xì)胞具有良好的殺傷功能，回輸前在體外培養(yǎng)體系中的正常B細(xì)胞和白血病B細(xì)胞均完全被CAR-T細(xì)胞殺滅。但是血液中白血病負(fù)荷仍然能引起培養(yǎng)體系中CD3+ T細(xì)胞的轉(zhuǎn)導(dǎo)效率和體外擴(kuò)增能力顯著下降，進(jìn)一步引起回輸后體內(nèi)CD19-CAR-T擴(kuò)增峰值和擴(kuò)增倍數(shù)明顯降低，這可能是最終導(dǎo)致這些患者對(duì)CD19-CAR-T治療無(wú)效的原因之一。因此，建議在制備CAR-T之前減少血液中的白血病負(fù)荷，以進(jìn)一步提高臨床療效。鄧碧萍主任壁報(bào)展示后記：我院團(tuán)隊(duì)，從臨床到實(shí)驗(yàn)室，協(xié)同一致，緊密協(xié)作。始終從患者角度出發(fā)，探索有效且經(jīng)濟(jì)的治療手段。科研創(chuàng)新，但不僅停留在科研層面，更是將科研成果有效轉(zhuǎn)化應(yīng)用于臨床，使越來(lái)越多的血液腫瘤患者獲益。未來(lái)，我們將繼續(xù)努力，為血液腫瘤患者提供優(yōu)質(zhì)的診療服務(wù)。2019年12月10日1731
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