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李雪梅副主任醫(yī)師 宣武醫(yī)院 風(fēng)濕免疫-變態(tài)反應(yīng)科 Castleman病(Castleman’s disease，CD)屬原因未明的反應(yīng)性淋巴結(jié)病之一，臨床較為少見。其病理特征為明顯的淋巴濾泡、血管及漿細(xì)胞呈不同程度的增生，臨床上以深部或淺表淋巴結(jié)顯著腫大為特點(diǎn)部分病例可伴全身癥狀和(或)多系統(tǒng)損害，多數(shù)病例手術(shù)切除腫大的淋巴結(jié)后，效果良好。病因：CD的病因未明。漿細(xì)胞型則認(rèn)為可能和感染及炎癥有關(guān)，有作者提出免疫調(diào)節(jié)異常是CD的始發(fā)因素，臨床上25%的中心型病例證實(shí)伴HHV-8感染，還認(rèn)為至少部分CD處于B細(xì)胞惡性增生的危險(xiǎn)中，少數(shù)多中心型可轉(zhuǎn)化為惡性淋巴瘤。病理學(xué)：CD病理上分為以下兩種類型： 透明血管型：占80%～90%。淋巴結(jié)直徑為3～7cm，大者可達(dá)25cm，重量達(dá)700g。顯微鏡見淋巴結(jié)內(nèi)許多增大的淋巴濾泡樣結(jié)構(gòu)，呈散在分布。有數(shù)根小血管穿入濾泡，血管內(nèi)皮明顯腫脹，管壁增厚，后期呈玻璃樣改變。血管周圍有數(shù)量不一的嗜酸性或透明狀物質(zhì)分布。濾泡周圍由多層環(huán)心排列的淋巴細(xì)胞，形成特殊的洋蔥皮樣結(jié)構(gòu)或帽狀帶濾泡間有較多管壁增厚的毛細(xì)血管及淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞、免疫母細(xì)胞，淋巴竇消失，或呈纖維化。有些病例增生的淋巴濾泡主要由小淋巴細(xì)胞組成，只有少數(shù)濾泡內(nèi)有小生發(fā)中心，稱為淋巴細(xì)胞型。這種類型最容易與濾泡性淋巴瘤混淆。 漿細(xì)胞型：占10%～20%?；颊叱０橛腥戆Y狀，如發(fā)熱、乏力、體重減輕、貧血、紅細(xì)胞沉降率升高、血液丙種球蛋白增高和低白蛋白血癥。淋巴結(jié)切除后癥狀可消失。顯微鏡也可見見淋巴結(jié)內(nèi)也顯示濾泡性增生但小血管穿入及濾泡周圍的淋巴細(xì)胞增生遠(yuǎn)不及透明血管型明顯，一般無典型的洋蔥皮樣結(jié)構(gòu)。本型的主要特征為濾泡間各級漿細(xì)胞成片增生，可見Russell小體，同時(shí)仍有少量淋巴細(xì)胞及免疫母細(xì)胞。有人稱本型為透明血管型的活動期，可有TCRβ或IgH基因重排。有報(bào)道少數(shù)漿細(xì)胞型患者可并發(fā)卡波西肉瘤，以艾滋病伴發(fā)CD者多見。 少數(shù)患者病變累及多部位淋巴結(jié)，并伴結(jié)外多器官侵犯，病理上同時(shí)有上述兩型的特點(diǎn)稱為混合型。也有少數(shù)單一病灶者病理上兼有上述二型的特點(diǎn)，則為另一意義上的混合型。發(fā)病機(jī)制：由于其淋巴結(jié)濾泡中存在一個(gè)以上的血管生發(fā)中心，部分病例還有血管脂肪瘤成分，且病變也可發(fā)生于正常時(shí)不存在淋巴組織的部位，故曾認(rèn)為是一種錯構(gòu)瘤。以漿細(xì)胞增生為主的CD被認(rèn)為和感染(主要是病毒感染)、炎癥有關(guān)，因其病理上呈炎癥樣改變，如漿細(xì)胞免疫母細(xì)胞及毛細(xì)血管增生同時(shí)均保留殘存的淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)；臨床上有炎癥病變的征象，如慢性病性貧血血沉增快、低白蛋白血癥及多克隆免疫球蛋白增多等。有人提出免疫調(diào)節(jié)異常是CD的始發(fā)因素，如典型的免疫缺陷疾患——艾滋病，可同時(shí)發(fā)生CD和卡波西(Kaposi)肉瘤少數(shù)CD也可轉(zhuǎn)化為卡波西肉瘤；臨床上部分患者伴自身免疫性血細(xì)胞減少、抗核抗體陽性類風(fēng)濕因子陽性或抗人球蛋白試驗(yàn)陽性；某些免疫學(xué)檢測顯示部分CD患者對抗原反應(yīng)性消失、T抑制細(xì)胞缺如等有作者認(rèn)為CD是一種腫瘤前期病變，因?yàn)镃D病變組織的漿細(xì)胞免疫組化染色呈單克隆性、個(gè)別患者血中出現(xiàn)單株免疫球蛋白、少數(shù)多中心型患者可轉(zhuǎn)化為惡性淋巴瘤。 已有較多報(bào)道IL-6參與CD的發(fā)病過程，另已證實(shí)CD的淋巴結(jié)生發(fā)中心的B淋巴細(xì)胞可分泌產(chǎn)生大量的IL-6。病變切除后，隨臨床病情的改善，增高的血清IL-6水平也隨之下降。此外，在動物實(shí)驗(yàn)中證實(shí)，人皰疹病毒8(HHV-8)，即卡波西肉瘤皰疹病毒(KSHV)參與了CD的發(fā)病。臨床表現(xiàn)： 1.局灶型 青年人多見，發(fā)病的中位年齡為20歲。90%病理上為透明血管型。患者呈單個(gè)淋巴結(jié)無痛性腫大，生長緩慢形成巨大腫塊直徑自數(shù)厘米至20cm左右可發(fā)生于任何部位的淋巴組織，但以縱隔淋巴結(jié)最為多見，其次為頸、腋及腹部淋巴結(jié)偶見于結(jié)外組織如喉、外陰、心包、顱內(nèi)皮下肌肉、肺、眼眶等均有個(gè)例報(bào)道。大部分無全身癥狀，腫塊切除后可長期存活，即呈良性病程。10%病理為漿細(xì)胞型，腹腔淋巴結(jié)受累多見，常伴全身癥狀如長期低熱或高熱乏力、消瘦貧血等，手術(shù)切除后癥狀可全部消退，且不復(fù)發(fā)。 2.多中心型 較局灶型少見，發(fā)病年齡靠后，中位年齡為57歲?；颊哂卸嗖课涣馨徒Y(jié)腫大易波及淺表淋巴結(jié)。伴全身癥狀(如發(fā)熱)及肝脾腫大，常有多系統(tǒng)受累的表現(xiàn)如腎病綜合征、淀粉樣變、重癥肌無力、周圍神經(jīng)病變，顳動脈炎、舍格倫綜合征（干燥綜合征）、血栓性血小板減少性紫癜及口腔、角膜炎性反應(yīng)20%～30%的患者在病程中可并發(fā)卡波西肉瘤或B細(xì)胞淋巴瘤。少數(shù)患者若同時(shí)出現(xiàn)多發(fā)性神經(jīng)病變、器官腫大(肝、脾)、內(nèi)分泌病變、血清單株免疫球蛋白和皮膚病變，則構(gòu)成POEMS綜合征的臨床征象。此外，多中心型臨床常呈侵襲性病程，易伴發(fā)感染。 并發(fā)癥： 約1/3的患者可并發(fā)卡波西肉瘤或B細(xì)胞淋巴瘤。合并神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌及腎臟病變，還可合并舍格倫綜合征（干燥綜合征），血栓性血小板減少性紫癜等。實(shí)驗(yàn)室檢查 1.外周血 輕至中度正細(xì)胞正色素性貧血，部分病例有白細(xì)胞和(或)血小板減少也可表現(xiàn)為典型火罐網(wǎng)的慢性病性貧血。 2.骨髓象 部分患者漿細(xì)胞升高自2%～20%不等，形態(tài)基本正常。 3.血液生化及免疫學(xué)檢查 肝功能可異常，表現(xiàn)為血清轉(zhuǎn)氨酶及膽紅素水平升高少數(shù)病人腎功受累血清肌酐水平上升血清免疫球蛋白呈多克隆升高，較為常見，少數(shù)血清出現(xiàn)M蛋白，血沉也相應(yīng)增快。部分患者抗核抗體類風(fēng)濕因子及抗人球蛋白試驗(yàn)陽性。 4.尿常規(guī) 尿蛋白輕度升高，如伴發(fā)腎病綜合征，則出現(xiàn)大量蛋白。 其它檢查： Coombs試驗(yàn) ； 單克隆丙種球蛋白 ；抗核抗體 ；漿細(xì)胞 ；類風(fēng)濕因子 ； 肌氨酸酐 ；蛋白定量（尿） ；血沉 。診斷：CD的臨床表現(xiàn)無特異性，凡淋巴結(jié)明顯腫大，伴或不伴全身癥狀者，應(yīng)想到CD的可能，淋巴結(jié)活檢獲上述典型的CD病理改變才能診斷，即CD的確診必須有病理學(xué)論據(jù)，然后根據(jù)臨床表現(xiàn)及病理，做出分型診斷。 鑒別診斷： CD應(yīng)和惡性淋巴瘤、各種淋巴結(jié)反應(yīng)性增生(大多為病毒感染所致)、漿細(xì)胞瘤、艾滋病及風(fēng)濕性疾病等鑒別。它們有某些相似的臨床表現(xiàn)和(或)病理改變，仔細(xì)的病理學(xué)檢查，包括免疫組化檢查，以及某些原發(fā)病的檢出是鑒別要點(diǎn)。本病的淋巴結(jié)腫大須與下列疾病鑒別： 1.淋巴瘤 雖然兩者都有淋巴結(jié)腫大但表現(xiàn)各有不同，淋巴瘤可有持續(xù)或周期發(fā)熱，全身瘙癢，脾大，消瘦等表現(xiàn)。而本病臨床癥狀輕微，僅有乏力或臟器受壓后產(chǎn)生的癥狀，最主要的是病理上的不同，本病組織學(xué)特點(diǎn)是顯著的血管增生。 2.血管免疫母細(xì)胞淋巴結(jié)病 是一種異常的非腫瘤性免疫增殖性疾病。臨床上多見于女性表現(xiàn)為發(fā)熱，全身淋巴結(jié)腫大可有皮疹及皮膚瘙癢輔助檢查白細(xì)胞增高，血沉增快，抗生素治療無效，激素可改善癥狀。淋巴結(jié)病理表現(xiàn)為淋巴結(jié)破壞，毛細(xì)血管壁增生為免疫母細(xì)胞。血管內(nèi)皮細(xì)胞間PAS陽性，無定形物質(zhì)沉積，細(xì)胞間有嗜伊紅無結(jié)構(gòu)物質(zhì)沉積?；顧z可鑒別。 3.原發(fā)性巨球蛋白血癥 該病主要為淋巴樣漿細(xì)胞增生分泌大量單克隆巨球蛋白，并廣泛浸潤骨髓及髓外臟器。血清中出現(xiàn)大量單株IgM，無骨骼破壞無腎損害，臨床上有肝、脾淋巴結(jié)腫大，約半數(shù)伴高黏滯血癥。4.多發(fā)性骨髓瘤 是漿細(xì)胞疾病的常見類型骨髓內(nèi)增生的漿細(xì)胞(或稱骨髓瘤細(xì)胞)浸潤骨骼和軟組織引起一系列器官功能障礙，臨床表現(xiàn)為骨痛、貧血、腎功能損害及免疫功能異常、高鈣血癥。骨髓瘤細(xì)胞多浸潤肝脾、淋巴結(jié)及腎臟。CD淋巴結(jié)腫大明顯，淋巴結(jié)活檢可鑒別。5. POMES綜合征系1980年Bardwic將該綜合征的臨床特征英語字頭縮寫而成。1968年Fukase首先提出本病為一獨(dú)立的綜合征。1984年Nakanishi將本病又稱為Crow-Fukase綜合征。 本病的臨床特征為： 1） 慢性進(jìn)行性周圍神經(jīng)?。哼\(yùn)動與感覺均受累，雙下肢受侵較明顯。 2）器官腫大：肝、脾及淋巴結(jié)均可腫大。 3）全身水腫：雙下肢有凹陷性水腫，可有腹水、胸腔積液。 4）皮膚色素沉著、增厚、多毛。 5）血內(nèi)查到M蛋白。 6） 內(nèi)分泌改變：男性陽痿、乳房增大，女性閉經(jīng)、糖耐量異常。 7）腦脊液蛋白明顯增高：有時(shí)可出現(xiàn)視乳頭水腫。 8） 球蛋白異常，骨髓有改變。9）有低熱、多汗、杵狀指。患者多具有上述特征中的5項(xiàng)或5項(xiàng)以上的異常。 尿本-周蛋白陽性。本病預(yù)后不佳。治療 局灶型CD均應(yīng)手術(shù)切除，絕大多數(shù)患者可長期存活，復(fù)發(fā)者少。病理上為漿細(xì)胞型的局灶性CD，如伴發(fā)全身癥狀，在病變的淋巴結(jié)切除后也可迅速消失。 多中心型CD，如病變僅侵及少數(shù)幾個(gè)部位者，也可手術(shù)切除，術(shù)后加用化療或放療病變廣泛的多中心型CD只能選擇化療，或主要病變部位再加局部放療，大多僅能獲部分緩解?；熗ǔ＿x用治療惡性淋巴瘤的聯(lián)合化療方案。自體造血干細(xì)胞移植也是一種治療選擇。預(yù)后 本病為局灶性病變，預(yù)后較好，而多中心性并伴單克隆高丙球蛋白血癥時(shí)，預(yù)后較差，易發(fā)性惡變轉(zhuǎn)化或淋巴瘤等。2011年12月21日
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張明智主任醫(yī)師 鄭大一附院 腫瘤科 Castleman病最早是由 Rywlin等為了給一種以淋巴組織增生為特征的淋巴結(jié)增生下定義而提出的。1956年 Castleman總結(jié) 13例這種病人報(bào)道 ,由此該病被命名為 Castleman disease。英文簡稱CD。1972年，Keller更加詳盡地描述了該病。它的別名是血管濾泡性淋巴結(jié)樣增生（vascular follicular lymphnode hyperplasia），或巨大淋巴結(jié)增生。本病較為少見。其病理特征為明顯的淋巴濾泡、血管及漿細(xì)胞呈不同程度的增生，臨床上以深部或淺表淋巴結(jié)顯著腫大為特點(diǎn)部分病例可伴全身癥狀和(或)多系統(tǒng)損害，為不明原因的抗原刺激或免疫調(diào)節(jié)障礙引起的淋巴系統(tǒng)反應(yīng)性增生病變。一、病因 Castleman病的病因未明。漿細(xì)胞型則認(rèn)為可能和感染及炎癥有關(guān)，有作者提出免疫調(diào)節(jié)異常是Castleman病的始發(fā)因素，臨床上25%的中心型病例證實(shí)伴HHV-8感染，還認(rèn)為至少部分Castleman病處于B細(xì)胞惡性增生的危險(xiǎn)中，少數(shù)多中心型可轉(zhuǎn)化為惡性淋巴瘤，然多數(shù)病例追隨結(jié)果并未轉(zhuǎn)化為惡性腫瘤。二、發(fā)病機(jī)制過去曾曾認(rèn)為Castleman病是一種錯構(gòu)瘤，因其病理檢查發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)濾泡中存在一個(gè)以上的血管生發(fā)中心，部分病例還有血管脂肪瘤成分，且病變也可發(fā)生于正常時(shí)不存在淋巴組織的部位，血管造影的圖像也類似于其他的血管錯構(gòu)瘤。有人則認(rèn)為Castleman病與感染(主要是病毒感染)或炎癥有關(guān)，特別是以漿細(xì)胞增生為主的Castleman病，其病理上呈炎癥樣改變，如漿細(xì)胞、免疫母細(xì)胞及毛細(xì)血管增生，同時(shí)均保留殘存的淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)；臨床上有炎癥病變的征象，如慢性病性貧血、血沉增快、低白蛋白血癥及多克隆免疫球蛋白增多等。有作者提出免疫調(diào)節(jié)異常是Castleman病的始發(fā)因素，其根據(jù)是在免疫缺陷疾患——艾滋病，可同時(shí)發(fā)生Castleman病和卡波西(Kaposi)肉瘤，少數(shù)Castleman病也可轉(zhuǎn)化為卡波西肉瘤；臨床上部分患者伴自身免疫性血細(xì)胞減少、抗核抗體陽性、類風(fēng)濕因子陽性或抗人球蛋白試驗(yàn)陽性；某些免疫學(xué)檢測顯示部分Castleman病患者對抗原反應(yīng)性消失、T抑制細(xì)胞缺如等。也有作者認(rèn)為Castleman病是一種腫瘤前期病變，因?yàn)镃astleman病病變組織的漿細(xì)胞免疫組化染色呈單克隆性、個(gè)別患者血中出現(xiàn)單株免疫球蛋白、少數(shù)多中心型患者可轉(zhuǎn)化為惡性淋巴瘤。一些研究表明IL-6參與Castleman病的發(fā)病過程。三、病理組織學(xué)病理組織學(xué)類型分為3種。1.透明血管型（單發(fā)型），最常見（90%）。增長慢，58%～97%無癥狀，局限性疾病。多為偶然查體發(fā)現(xiàn)的臟縱隔或后縱隔或肺門腫物，以氣管旁或肺門部多見，30歲以下者占70%。病理特征為病變淋巴結(jié)內(nèi)廣泛毛細(xì)血管增生，小生發(fā)中心周圍以淋巴細(xì)胞為主的浸潤。個(gè)別病例并發(fā)Kaposi肉瘤或霍奇金淋巴瘤。2．漿細(xì)胞型（多發(fā)型），少見（8%～9%），以50～60歲多見，淋巴結(jié)受累常為多部位淋巴結(jié)腫大，即所謂的“多中心Castleman病”多為此種類型，也常累及淺表淋巴結(jié)，有多器官、多系統(tǒng)、多部位受累。全身癥狀重，可有發(fā)熱、減重、中度貧血、肝脾腫大、ESR增加、免疫球蛋白高、白蛋白低等。出現(xiàn) ANA、dsDNA等自身抗體 ,類風(fēng)濕因子，Coombs試驗(yàn)可陽性 ,血清鐵、總鐵結(jié)合力下降。此外，尚有 IL-6增高所致的炎癥和自身免疫異常造成的器官損害 ,出現(xiàn)漸起的肝脾腫大 ,膜性腎小球腎炎 ,間質(zhì)性肺炎 ,血管炎 ,重癥肌無力 ,干燥綜合征 ,自身免疫性血細(xì)胞減少 ,男性乳腺發(fā)育 ,糖代謝異常 ,甲狀腺功能低下等 ,甚至出現(xiàn)高粘血癥群、多發(fā)性神經(jīng)炎、口炎、角膜炎、骨髓纖維化、皮疹、紅斑、結(jié)節(jié)、色素沉著、特征性的多發(fā)紫羅蘭色皮膚結(jié)節(jié)、POEMS綜合征。本型的主要特征為濾泡間各級漿細(xì)胞成片增生，可見Russell小體，同時(shí)仍有少量淋巴細(xì)胞及免疫母細(xì)胞。3. 混合型，混合型是兼有兩種類型的混合體 ,有不典型的淋巴濾泡樣結(jié)構(gòu) ,濾泡間除了成片的漿細(xì)胞有巨大淋巴結(jié)增生、淋巴結(jié)錯構(gòu)瘤、良性巨淋巴結(jié)外 ,還有血管增生樣玻璃樣變。 鑒于Castleman病的單發(fā)與多發(fā)兩型間顯著的臨床差異，目前認(rèn)為：單發(fā)局限型可能為錯構(gòu)瘤樣的淋巴組織、局灶性淋巴增生或感染性淋巴結(jié)炎，而多發(fā)彌漫型可能為與不明原因的免疫反應(yīng)有關(guān)，病理過程可能類似于HIV感染。免疫組織化學(xué)染色呈濾泡及其周圍增生的套區(qū)B細(xì)胞 CD20、CD45RA陽性,濾泡間散在 CD45RO陽性的 T細(xì)胞和 B淋巴細(xì)胞。透明血管型和漿細(xì)胞型均有κ和λ的陽性染色 ,顯示其有多克隆型。四、臨床表現(xiàn) 發(fā)病以女性多見 , 男女之比約 1∶4。任何年齡均可發(fā)病，但單發(fā)者常見于年輕人，多發(fā)者常年齡偏大。淋巴組織增生可發(fā)生在淋巴結(jié)存在的任何部位 ,以胸部的縱隔最多見(60%-70% ) ,其次為頸部 （10% ～14%） ,腹部(5%～10% ) ,腋部 (2% ～4%)等,偶見結(jié)外組織 ,如喉、外陰、心包、顱內(nèi)、皮下肌肉等。 臨床表現(xiàn)多數(shù)無癥狀，可壓迫氣管引起反復(fù)肺部感染，可有咳嗽、憋氣、減重、不適、發(fā)熱等。偶見慢性貧血或蛋白異常血癥。五、診斷局限型Castleman病的診斷:單一部位淋巴結(jié)腫大;特征性增生性組織病理學(xué)改變并除外可能的原發(fā)病;除多發(fā)型外多無全身癥狀及貧血、血沉加快、球蛋白增高等實(shí)驗(yàn)室檢查異常;腫物切除后長期存活。多發(fā)型Castleman病診斷:兩個(gè)部位及以上的淋巴結(jié)腫大并侵犯外周淋巴結(jié);特征性增生性組織病理學(xué)改變并除外可能的原發(fā)病;有多系統(tǒng)受累的表現(xiàn);手術(shù)、放療、化療僅獲部分緩解。需與淋巴結(jié)核、惡性淋巴瘤、結(jié)締組織病和血管免疫母細(xì)胞性淋巴結(jié)病等難以區(qū)別。六、治療外科治療：局限型Castleman病 , 手術(shù)切除應(yīng)盡力完整，完整切除瘤體 ,可達(dá)到治愈。多發(fā)型手術(shù)僅限于鑒別診斷?；瘜W(xué)治療：當(dāng)手術(shù)完全切除非常困難甚至沒有可能時(shí) ,化療不失為一種有效的手段?？蓡斡脧?qiáng)的松（30mg/d）口服或地塞米松（5mg/d ），規(guī)律減量并小劑量維持2個(gè)月后停藥。 也可以給予COP方案化療 。放射治療：雖然瘤體對放射線不敏感 ,放療效果不肯定 ,但確有小劑量照射獲得病情緩解的報(bào)告。免疫治療： 干擾素隔日450 ×104 U?？?IL-6抗體治療。也可試用美羅華治療。七、預(yù)后局限單發(fā)者預(yù)后好，即使切除不完整，也無復(fù)發(fā)。全身多發(fā)型病變者（主要指漿細(xì)胞型）預(yù)后較單發(fā)者差很多，很多病人發(fā)展成嚴(yán)重的感染，甚至惡變?yōu)榱馨土觯鑷?yán)密隨診。局限型Castleman病可通過手術(shù)完整切除獲得治愈。多發(fā)型Castleman病臨床轉(zhuǎn)歸有三種:進(jìn)行性致死、慢性遷延性和恢復(fù);死亡率 50%,平均存活 27個(gè)月。男性、縱隔林巴結(jié)腫大、復(fù)發(fā)者預(yù)后差。尤其是漿細(xì)胞型一般預(yù)后不良 ,常因合并嚴(yán)重感染 ,或有 20% ～30%的病例轉(zhuǎn)化為惡性淋巴瘤、漿細(xì)胞瘤及 Kaposi肉瘤 ,于數(shù)月至數(shù)年內(nèi)死亡。2009年05月26日21653
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