痤瘡是一種毛囊皮脂腺的慢性炎癥性皮膚病，會影響到20%～40%的成年人。而多項研究發(fā)現(xiàn)青春期之后，女性比男性更有可能患有痤瘡，青春期后痤瘡主要包括三種不同的亞型：①持續(xù)性痤瘡：痤瘡從青春期延續(xù)到成年，占成年女性患者病例的80%；②痤瘡復(fù)發(fā)：青春期后消退，成年后復(fù)發(fā)；③遲發(fā)性痤瘡：25歲后初發(fā)的痤瘡，約占20%。青春期后痤瘡患者會因不良的自我形象導(dǎo)致嚴(yán)重的抑郁和焦慮，降低生活質(zhì)量。目前，尚無任何文獻研究可清楚解釋青春期后女性比男性更容易發(fā)生痤瘡并且更易受到痤瘡的影響原因。青春期后痤瘡不同于青少年痤瘡，女性發(fā)病多于男性，更容易產(chǎn)生多種心理社會問題，影響患者的生活質(zhì)量。青春期后痤瘡的治療，應(yīng)考慮到患者的依從性、妊娠和哺乳帶來的挑戰(zhàn)，女性成人痤瘡必須作為一個特殊的群體來對待。痤瘡是一種多因素疾病，起源于毛囊皮脂腺單位。導(dǎo)致痤瘡發(fā)生的因素有：炎癥，痤瘡丙酸桿菌的定植，皮脂分泌增加和毛囊皮脂腺的過度角化。但是對于青春期后痤瘡，其發(fā)病機制則更加復(fù)雜，涉及到遺傳傾向、雄激素、內(nèi)分泌疾病等主要因素，以及其他一些被認(rèn)為是觸發(fā)或加重的因素，例如：吸煙、藥物、飲食、化妝品及睡眠障礙等。1、遺傳傾向：是影響皮脂腺數(shù)量、大小和活性的重要易感因素。在384名婦女的非干預(yù)性觀察性研究中，其中56.8%痤瘡患者就有家族史。國內(nèi)也有研究發(fā)現(xiàn)與雄激素相關(guān)的CYP17基因在34堿基處發(fā)生的T→C置換，可增加雄激素分泌水平，促進青春期后痤瘡的發(fā)生。2、激素：在尋常痤瘡發(fā)病機制中的作用已得到充分證實。雄激素刺激皮脂腺生長和皮脂分泌，雌激素則作用相反。青春期后痤瘡患者的特點是，皮脂腺細(xì)胞和角質(zhì)形成細(xì)胞的雄激素受體數(shù)量增加，對血循環(huán)雄激素更為敏感。雄激素代謝相關(guān)酶（如5-α還原酶和17-羥類固醇脫氫酶）的異?；钚?，可增加強效雄激素的外周轉(zhuǎn)換。除雄激素和雌激素外，其他激素如神經(jīng)肽、組胺、維生素D和胰島素樣生長因子1（IGF-1）等也可調(diào)節(jié)皮脂生成。懷孕和哺乳的痤瘡患者往往由于血清雄激素水平升高，導(dǎo)致皮脂腺活性增加，痤瘡惡化。但妊娠痤瘡常有自限性，孕3個月后雌激素的分泌量達到頂峰，削弱了雄激素作用，使皮損逐漸恢復(fù)。3、內(nèi)分泌疾?。簱?jù)報道，青春期后痤瘡與某些以高雄激素為特征的內(nèi)分泌疾病密切相關(guān)，如：多囊卵巢綜合征，庫欣綜合征，卵巢、腎上腺及垂體腫瘤等。其中多囊卵巢綜合征患者常發(fā)生高胰島素血癥和外周胰島素抵抗，高胰島素血癥可引起血漿胰島素樣生長因子-1（IGF-1）濃度升高和胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白-3（IGFBP-3）降低，引起失衡，最終導(dǎo)致角質(zhì)形成細(xì)胞的過度增殖。4、飲食：青春期后痤瘡與西方飲食有關(guān)，西方飲食被定義為牛奶高消耗，高血糖負(fù)荷和高卡路里，這種飲食的代謝信號導(dǎo)致胰島素/胰島素生長因子1血清水平的升高，促進痤瘡的發(fā)生發(fā)展。5、睡眠障礙：最近的研究表明，與女性現(xiàn)代生活方式和壓力相關(guān)的睡眠障礙會刺激下丘腦-垂體-腎上腺軸，引起壓力相關(guān)激素如硫酸脫氫表雄酮、游離睪酮等分泌增加，誘導(dǎo)皮脂生成，促使痤瘡發(fā)生或加重。Goulden等和Poli等分別報道了壓力和睡眠障礙導(dǎo)致了71%和50%的成年女性痤瘡惡化。6、紫外線：引起炎癥并產(chǎn)生角鯊烯過氧化物，誘導(dǎo)粉刺產(chǎn)生。7、化學(xué)因素：吸煙：香煙中的主要成分尼古丁可通過作用于乙酰膽堿受體誘導(dǎo)角化過度，增加皮脂成分的過氧化反應(yīng)，加重痤瘡患者非炎性病變的發(fā)生。藥物：某些藥物與痤瘡的發(fā)展有關(guān)，如：異煙肼、碘，溴化物、苯二氮卓類、皮質(zhì)類固醇類、5-羥色胺攝取抑制劑和孕激素避孕藥等。左炔諾孕酮宮內(nèi)節(jié)育器、皮下注射依托諾孕酮和左炔諾孕酮植入物以及單用孕激素的長效方法可能會誘發(fā)或加重易感女性的痤瘡發(fā)生。此類痤瘡一般都具有長期用藥史，停藥后痤瘡會改善以至皮疹消失?；瘖y品：對痤瘡的影響目前仍存在爭議。有幾項研究表明化妝品起到了加重作用，而有的則顯示停用化妝品與痤瘡消退無關(guān)。根據(jù)Dreno等的研究，化妝品促進了青春期后痤瘡閉合性病變的發(fā)生，主要表現(xiàn)為發(fā)生在兩頰和前額的大量粉刺。例如羊毛脂、凡士林和某些植物油等成分可引起粉刺。痤瘡可發(fā)生在任何年齡，且嚴(yán)重程度不同，病變范圍從粉刺到丘疹和膿皰、囊腫或結(jié)節(jié)。青春期后痤瘡常常被認(rèn)為是由于激素失衡所致，多數(shù)局限于下面部，包括下頜區(qū)和口周區(qū)的炎癥性損害。青春期后痤瘡臨床表現(xiàn)的這種變化，與青少年痤瘡相比，可能涉及不同的機制。目前發(fā)現(xiàn)患有青春期后痤瘡的女性皮脂排泄率明顯較高，但皮脂分泌水平與痤瘡病變計數(shù)之間沒有整體相關(guān)性。這進一步說明，皮脂分泌可能只是青春期后痤瘡發(fā)展的一個因素。遲發(fā)性痤瘡?fù)ǔχ委煹挚梗虬橛懈咝奂に匮Y（多毛癥、雄激素性脫發(fā)或月經(jīng)紊亂）、卵巢或腎上腺的潛在改變以及組織雄激素的增加。文獻中很少提及絕經(jīng)后痤瘡的病例，目前尚無流行病學(xué)研究。其特征是患者絕經(jīng)后因卵巢功能衰退，雌激素分泌減少，雄激素相對過剩而產(chǎn)生痤瘡。常在卵巢功能衰竭后的前2年發(fā)病，持續(xù)時間較長。絕經(jīng)后痤瘡多為輕至中度痤瘡，皮損以上唇及頦部最多，呈散在分布，以毛孔粗大，粉刺及炎性丘疹為主，少數(shù)有炎性結(jié)節(jié)。絕大多數(shù)患者經(jīng)一般治療即可痊愈，可伴發(fā)潮熱、失眠、煩躁易怒及月經(jīng)紊亂等更年期癥狀。1、飲食干預(yù)：低血糖負(fù)荷飲食可以改善痤瘡的嚴(yán)重程度和胰島素敏感性。茶多酚有助于減少皮脂分泌，同時也有抗菌性，故對痤瘡有潛在的治療作用。而意大利研究發(fā)現(xiàn)，更多的攝入魚類可以預(yù)防中重度痤瘡。這是因為魚含有高水平的n-3二十碳五烯酸（EPA），它可以競爭性抑制花生四烯酸轉(zhuǎn)化為炎癥介質(zhì)、前列腺素E2和白三烯B4的抑制劑，從而減少痤瘡炎癥的發(fā)生。2、皮膚護理：青春期后痤瘡患者長期口服或外用藥物，如：維A酸，往往會加重皮膚屏障的破壞，導(dǎo)致皮膚敏感。因此，有時也需要配合使用功效性護膚品，以維持和修復(fù)皮膚屏障功能。建議有針對性地使用藥妝和化妝品，可以減少局部抗生素的需要，提高對治療方案的依從性，同時提高患者的自尊心和生活質(zhì)量。3、心理治療：青春期后痤瘡患者由于治療時間長，壓力大以及期望不高，他們常常依從性不佳，難以堅持治療。這就需要臨床醫(yī)師構(gòu)建良好的醫(yī)患關(guān)系和進行頻繁的評估（即每8～12周一次），提高患者的依從性和對痤瘡嚴(yán)重程度的自我認(rèn)知。成年女性更多承受來自社會和家庭的雙重壓力，易引起焦慮、抑郁等心理問題，因此，可選用適當(dāng)?shù)男睦頊y量工具幫助醫(yī)生評估患者心理狀況，更好地選擇治療方案。4、局部治療：常用藥物包括局部使用的維A酸、過氧化苯甲酰、抗生素和壬二酸以及這些藥物的各種固定劑量組合。青春期后女性皮膚易干燥過敏，耐受性較差，藥物的低濃度和潤膚劑配方對她們來說是有益的。據(jù)研究，一般濃度超過5%的過氧化苯甲酰不推薦用于成人女性，因為它會誘發(fā)刺激性接觸性皮炎或皮膚干燥，還會引起衣服的感光和漂白。壬二酸（20%乳膏或15%凝膠）因不太可能出現(xiàn)全身性副作用，食品和藥物管理局（FDA）認(rèn)為可在懷孕和哺乳期間安全使用。在一項Meta分析中發(fā)現(xiàn)了0.1%阿達帕林聯(lián)合2.5%過氧化苯甲酰凝膠的聯(lián)合治療起效快，在18歲以下和25歲以上人群中均被認(rèn)為是安全有效和耐受性好的，值得推薦。5、系統(tǒng)治療：激素療法對成人女性痤瘡非常有效并且適用于嚴(yán)重皮脂溢出、月經(jīng)來潮前檢查發(fā)現(xiàn)內(nèi)分泌異常、持續(xù)性頑固炎癥、遲發(fā)性痤瘡、雄激素性脫發(fā)和需要激素治療的患者。由于它們減少皮脂產(chǎn)生且沒有誘發(fā)細(xì)菌耐藥性的潛力，即使在沒有血清激素變化的患者中，它們也適合于長期治療，常建議與其他藥物合用，如：抗生素、過氧化苯甲酰、維A酸和壬二酸等。螺內(nèi)酯對難治的青春期后持續(xù)性或遲發(fā)性痤瘡具有較好療效，可促進使用左炔諾孕酮宮內(nèi)節(jié)育器或口服避孕藥患者的雄激素阻斷。6、化學(xué)剝脫：淺表化學(xué)剝脫療法在減少活動性痤瘡的丘疹、膿皰和粉刺方面起著重要作用。乙醇酸化學(xué)剝脫耐受性好、安全，也可以用于治療痤瘡瘢痕，而水楊酸剝脫則對色素沉著過多或膚色較暗的青春期后患者更為適合，因為它對皮膚有美白功效，對粉刺和丘疹的改善效果更為顯著。在對男性患者進行化學(xué)剝脫時應(yīng)謹(jǐn)慎行事，因為男性的皮膚更厚、更粗糙和油膩，使剝脫劑的滲透性更難預(yù)測。7、其他治療：目前微針療法在痤瘡瘢痕的治療中越來越受歡迎。微針療法（也稱為經(jīng)皮膠原誘導(dǎo)或膠原誘導(dǎo)療法）可刺激參與新生膠原形成和新生血管生成的生長因子的釋放，結(jié)合富血小板血漿（PRP）治療青春期后萎縮性痤瘡瘢痕具有良好效果。LED紅光和藍(lán)光具有比局部和全身治療更快的抗炎和改善粘連作用，無明顯不良反應(yīng)。超脈沖點陣CO2激光聯(lián)合皮下分離術(shù)、PRP及滾輪微針等治療面部痤瘡凹陷性瘢痕效果較好，且點陣CO2激光還可改善皮膚的一般外觀和光老化，值得臨床推廣。強脈沖光（IPL）和脈沖染料激光有助于炎癥性痤瘡后期紅色印痕消退。5-氨基酮戊酸光動力聯(lián)合強脈沖光比聯(lián)合射頻和LED藍(lán)光治療痤瘡具有更好、更持久的效果。但目前臨床試驗中的異質(zhì)性結(jié)果表明，用IPL治療痤瘡遠(yuǎn)不是一種標(biāo)準(zhǔn)的治療方法，大多數(shù)研究缺乏足夠的治療時間和隨訪時間。8、維持療法：青春期后痤瘡的持續(xù)和復(fù)發(fā)是典型的病程，因此，無論哪一級痤瘡，0.025%或0.05%維A酸和0.1%阿達帕林被推薦用于成年女性痤瘡的維持治療。青春期后痤瘡的發(fā)病率逐年增加，受到大家越來越多的重視。但目前關(guān)于成年男性痤瘡的研究很少，這可能是該病以后需要關(guān)注的。青春期后痤瘡不同于青少年痤瘡，具有一定的特點和多種病因，使其治療更加復(fù)雜。許多青春期后痤瘡患者對標(biāo)準(zhǔn)的一線痤瘡治療反應(yīng)良好，但由于其特殊性，建議成人痤瘡的治療應(yīng)從多個方面來考慮，可根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)(瘢痕、色素沉著、患者的年齡和伴發(fā)疾病等)、特殊需要以及心理狀況等選擇合適的治療方案。最后，治療青春期后痤瘡有必要對成年女性痤瘡患者改善飲食結(jié)構(gòu)，優(yōu)化皮膚護理方案和進行心理疏導(dǎo)。

據(jù)估計，全球痤瘡(所有年齡段)發(fā)病率為9.38%，在不同國家和年齡組中，痤瘡的患病率各不相同，青少年痤瘡的發(fā)生率從35%到接近100%不等。目前多認(rèn)為痤瘡的發(fā)病機制與雄激素導(dǎo)致皮脂分泌旺盛并刺激皮脂腺導(dǎo)管角化異常、管腔堵塞、丙酸痤瘡桿菌感染、遺傳背景等多種因素有關(guān)，雄激素尤其是雙氫睪酮為痤瘡發(fā)病的始動因素。根據(jù)雄激素代謝通路中的不同靶點，目前傾向于將痤瘡抗雄激素治療分為以下四類：卵巢源性雄激素阻斷劑、腎上腺源性雄激素阻斷劑、雄激素受體拮抗劑、酶抑制劑。17α-丙酸皮質(zhì)酮(C17P)(Clascoterone)現(xiàn)代研究證明皮脂腺單位、汗腺等“外圍器官”可以通過胞內(nèi)分泌的方式產(chǎn)生雄激素并作用于自身細(xì)胞，并可作為獨立的內(nèi)分泌器官而接受促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素的調(diào)節(jié)，這些研究的發(fā)現(xiàn)為外用抗雄激素藥物治療痤瘡提供了理論依據(jù)。C17P(Clascoterone)是一種偶然被發(fā)現(xiàn)的具有抗雄激素活性的藥物，目前Clascoterone已被開發(fā)用于局部治療尋常痤瘡，但其確切作用機制尚不清楚。體外研究發(fā)現(xiàn)Clasco-terone與皮脂腺和毛乳頭細(xì)胞上的雄激素受體(an-drogenreceptor,AR)高親和力結(jié)合，抑制AR調(diào)節(jié)的轉(zhuǎn)錄，并以劑量依賴的方式降低雄激素調(diào)節(jié)的脂質(zhì)和炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生。與已知的雄激素受體拮抗劑螺內(nèi)酯相比，Clascoterone在抑制皮脂腺細(xì)胞炎癥性細(xì)胞因子合成方面效果更優(yōu)。ASC-J9霜劑雄激素受體是配體依賴性轉(zhuǎn)錄因子的類固醇超家族成員，當(dāng)雄激素與其受體結(jié)合后，雄激素受體從胞質(zhì)轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核，作為轉(zhuǎn)錄因子來控制目標(biāo)基因的表達，使皮脂腺分泌亢進、脂質(zhì)堆積、毛囊皮脂腺導(dǎo)管異常角化，最終導(dǎo)致痤瘡形成。ASC-J9是一種姜黃素類似物，因其具有降解雄激素受體作用而成為新型抗前列腺癌藥物，在動物模型中，ASC-J9乳膏可縮小皮脂腺的體積和減少皮脂的產(chǎn)生。醋酸環(huán)丙孕酮洗劑早在1998年Gruber等評估了脂質(zhì)體形式的外用醋酸環(huán)丙孕酮與安慰劑或口服醋酸環(huán)丙孕酮治療痤瘡的療效并隨訪了3個月。研究發(fā)現(xiàn)局部使用醋酸環(huán)丙孕酮與口服醋酸環(huán)丙孕酮同樣有效，并且比安慰劑治療尋常性痤瘡的療效至少高40%，而局部醋酸環(huán)丙孕酮的血清水平為口服醋酸環(huán)丙孕酮的10%。由于醋酸環(huán)丙孕酮對皮膚的滲透性有限，2019年Ghasemiyeh等研究了不同直徑的納米脂質(zhì)載體經(jīng)皮滲透能力，結(jié)果表明，300nm脂質(zhì)載體在毛囊中的積累能力最好，其可作為醋酸環(huán)丙孕酮一種很有前途的載體用于痤瘡新型外用藥物。酶抑制劑酮康唑:體內(nèi)的活性雄激素主要為睪酮及其被5α-還原酶激活成活性更高的雙氫睪酮。酮康唑霜劑是一種具有抗炎和抗雄激素作用的局部抗真菌藥。在人類，酮康唑同時能抑制5-α還原酶及性激素蛋白與AR的結(jié)合最常見的不良反應(yīng)是干燥和瘙癢。酮康唑單一療法在改善女性痤瘡方面顯示出良好的療效，需更多研究探索酮康唑在成年女性痤瘡治療的有效性及安全性。卵巢源性雄激素阻斷劑復(fù)合型口服避孕藥(combinedoralcontracep-tives,COCs)：COCs由雌、孕激素組成。此類藥物可抑制垂體分泌卵泡刺激素和黃體生成素，從而減少卵巢源性的雄激素產(chǎn)物；此外，雌激素可以增加肝臟合成性激素結(jié)合球蛋白，游離睪酮與之結(jié)合后不能被催化成效能更高的雙氫睪酮，亦不能與AR結(jié)合發(fā)揮效應(yīng)；部分孕激素還能抑制5α-還原酶的活性，從而抑制睪酮向雙氫睪酮的轉(zhuǎn)化。每種COCs包含以下6種孕激素其中之一：左炔諾孕酮、炔諾酮、諾孕酯、屈螺酮、地諾孕素、醋酸氯地孕酮。研究結(jié)果顯示含有以上6種不同孕激素的COCs對減少炎性及非炎性皮損均有效。但是基于有限數(shù)據(jù)，未發(fā)現(xiàn)有關(guān)孕激素之間療效的重要差異。此外，COCs也可以與其他痤瘡治療相結(jié)合，如螺內(nèi)酯或口服抗生素。除利福平外，抗生素似乎不會降低COCs的療效。二甲雙胍：近年來發(fā)現(xiàn)，胰島素抵抗及其誘導(dǎo)的胰島素和胰島素樣生長因子1水平異常可間接刺激雄激素分泌，因此也與痤瘡密切相關(guān)。眾所周知，二甲雙胍主要的作用機制就是抑制肝葡萄糖的輸出，并且通過改善外周組織對胰島素的敏感性，從而減少胰島素抵抗。對于痤瘡合并多囊卵巢綜合征的患者來說，口服二甲雙胍可以通過減低卵巢源性雄激素產(chǎn)生及功能性腎上腺皮質(zhì)激素產(chǎn)生而改善痤瘡皮損。腎上腺源性雄激素阻斷劑糖皮質(zhì)激素：在下丘腦-垂體軸控制下，腎上腺和性腺(包括卵巢和睪丸)以膽固醇為原料由首先合成雄激素前體，它們大部分被釋放到循環(huán)中，繼而被外周組織吸收后轉(zhuǎn)化為活性雄激素。糖皮質(zhì)激素系統(tǒng)給藥可通過下丘腦-垂體-腎上腺軸抑制促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素及促皮質(zhì)激素的釋放從而減少雄激素的釋放。2016年美國尋常型痤瘡治療指南指出口服皮質(zhì)類固醇對于開始標(biāo)準(zhǔn)治療的嚴(yán)重炎癥性痤瘡患者具有臨時益處?？诜瞧べ|(zhì)激素用于重度的炎性痤瘡的治療，也可以作為口服異維A酸后痤瘡加重的輔助治療。潑尼松劑量為0.5～1.0mg/(kg·d)，在隨后的幾個月內(nèi)逐漸減量。雄激素受體阻滯劑螺內(nèi)酯：螺內(nèi)酯是一種合成的醛固酮受體激動劑，通過增加睪酮的代謝清除率，改變性腺和腎上腺的類固醇生成，降低睪酮/雌激素比率。同時，螺內(nèi)酯也可以阻斷雙氫睪酮與皮脂腺細(xì)胞內(nèi)雄激素受體的結(jié)合從而抑制雄激素誘導(dǎo)的皮脂腺細(xì)胞增殖并減少皮脂的分泌。治療痤瘡的常用劑量為每天50～200mg，目前已超適應(yīng)癥治療成年女性痤瘡。氟他胺：氟他胺用于輕度或重度雄激素過多癥的治療，口服后可以轉(zhuǎn)化為有活性的代謝物2-羥基氟他胺，后者選擇性抑制雙氫睪酮與雄激素受體的結(jié)合，同時氟他胺也可以促進雄激素代謝成無活性的形式。Paradisi等評估了1991-2006年230例白人女性痤瘡患者(其中還有211例脂溢性皮炎患者)單獨使用氟他胺(250、125、62.5mg/d)或與口服避孕藥聯(lián)用3~6年以上的長期影響和耐受性。與基線相比，6個月后兩組痤瘡及皮脂溢出評分均顯著下降，一年后觀察到藥物最大療效。在2016年美國皮膚科協(xié)會發(fā)布的痤瘡治療指南中氟他胺推薦等級為C級，證據(jù)等級為III級，僅用于沒有基礎(chǔ)肝功能損害的患者，因此推薦開始治療前測定血清肌酐水平，并在開始用藥的前四個月中，每月進行肝功能檢測，之后定期測量。5α-還原酶抑制劑Carpinustschonoskii(CT)是一種原產(chǎn)于韓國、日本和中國的落葉喬木。先前已經(jīng)對CT在改善皮膚疾病中的各種活性進行了研究。Yin等觀察了CT葉和TellimagrandinI(來自CT的主要鞣花單寧之一)的體外抗尋常痤瘡作用。動物實驗顯示：CT葉和TellimagrandinI以劑量依賴性方式顯示5α-還原酶抑制活性。其有望成為植物來源的在尋常痤瘡治療中發(fā)揮作用的藥物。小結(jié)雄激素在痤瘡發(fā)病中起到了重要作用?，F(xiàn)有研究表明痤瘡抗雄激素的系統(tǒng)治療如口服避孕藥、螺內(nèi)酯等顯示出了良好的有效性及安全性；值得關(guān)注的是，考慮到抗雄激素系統(tǒng)用藥可能存在的不良反應(yīng)，外用抗雄激素藥物將為痤瘡治療提供更多選擇。參考文獻：馮睿，蔣娟.痤瘡的抗雄激素治療進展[J].中國麻風(fēng)皮膚病雜志,2022,38(7):483-486.

痤瘡是一種影響大多數(shù)青少年的慢性炎癥性疾病，主要累及面部和軀干，可能遺留各種類型的瘢痕，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。早期、有效和安全的治療是解決疾病的關(guān)鍵。口服異維A酸是治愈或長期緩解中重度痤瘡的獨特治療方法，它能抑制皮脂腺的活動，并具有抗炎和免疫調(diào)節(jié)功能，能及時有效的控制癥狀，可防止產(chǎn)生更多的瘢痕和心理社會影響。一、異維A酸的作用機制異維A酸是全反式維甲酸的一個異構(gòu)體，屬于第一代維甲酸類藥物。這些藥物來源于維生素A或視黃醇，根據(jù)三個分子結(jié)構(gòu)域的不同，分為不同的代系。目前，有大量的合成維甲酸分子已經(jīng)被合成并歸類。第一個就是1955年的異維A酸，但直到1973年才開始在銀屑病、遺傳性角化病、囊腫性痤瘡和基底細(xì)胞癌中應(yīng)用。目前為止，已經(jīng)研發(fā)了三代維甲酸，有些作者認(rèn)為還有第四代。第一代除異維A酸外還包括：視黃醇、視黃醛、維A酸或全反式維甲酸和阿利維甲酸。它們的化學(xué)結(jié)構(gòu)特點是保持了維生素A的環(huán)狀鏈，在極性端基和側(cè)向多烯鏈上進行了修改，沒有芳香環(huán)。第二代是以阿維A酯和阿維A酸為代表，改變了維生素A的環(huán)狀鏈，這種修改使結(jié)構(gòu)更加親脂，提高了生物利用率。第三代包括阿達帕林、他扎羅汀和貝沙羅汀，具有多芳烴結(jié)構(gòu)，其特點是在多烯側(cè)鏈上進行了修改。它們的作用機制是：使毛囊角質(zhì)正?；?；減少細(xì)胞角蛋白1、10和14、絲聚蛋白和MMPs的產(chǎn)生；增加細(xì)胞角蛋白7、13和19層粘連蛋白B1和IL-1的產(chǎn)生。其結(jié)果是減少角質(zhì)細(xì)胞的粘附，有利于細(xì)胞在毛囊中的增殖和更新，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和免疫調(diào)節(jié)。異維A酸會刺激p53基因的表達，通過抑制IGF1Ｒ/PI13/AKT/mTORC1和PPAR-γ會減少皮脂腺的脂質(zhì)合成，通過激活Fox03、Fox01、TRAIL和caspase3，使雄激素核受體失去作用，誘導(dǎo)皮脂腺細(xì)胞凋亡，減少脂質(zhì)合成。二、療效和最佳劑量盡管口服異維A酸在1982年首次被批準(zhǔn)，但在歐洲，1976年就開始了對重度痤瘡治療的研究。1979年發(fā)表了第一個關(guān)于用異維A酸治療痤瘡的研究報告，顯示結(jié)節(jié)囊腫性痤瘡得到了完全和長期的緩解。在隨后的幾年里，其他研究也相繼發(fā)表，證實了其有效性，通常使用劑量在1～2mg/kg每天之間，但有嚴(yán)重的皮膚粘膜副作用。最初的適應(yīng)癥只是針對嚴(yán)重的結(jié)節(jié)性痤瘡，后來擴展到中度丘疹膿皰性痤瘡，對以往的治療(通常是外用維甲酸或過氧化苯甲?；蚺c系統(tǒng)性抗生素組合)抵抗，有遺留瘢痕傾向和易產(chǎn)生社會心理負(fù)面影響的痤瘡患者。若沒有明確的禁忌癥，應(yīng)盡早使用這種藥物，目的是有效促進痤瘡的緩解和防止后遺癥。這些后遺癥會使患者產(chǎn)生排斥感、自卑、焦慮和羞恥感，從而影響生活質(zhì)量。在治療后的2～3個月內(nèi)，癥狀會得到明顯的改善。常規(guī)使用日劑量為0.5～1.0mg/kg，總劑量為120～150mg/kg。由于藥物具有親脂性吸收特征，應(yīng)在飯后攝入，以優(yōu)化生物利用度。治療后痤瘡的復(fù)發(fā)率在不同的研究中差異很大(從5%到65%)，取決于隨訪時間和樣本量等因素。治療后即便是復(fù)發(fā)，痤瘡病情較之之前程度上也會有所減輕，大部分可以通過局部治療得到控制。近年來，關(guān)于日劑量和總劑量以及治療時間的問題出現(xiàn)了新的觀點。標(biāo)準(zhǔn)劑量是40年前根據(jù)專家意見確定的，從未修訂過。最近的研究主張以較低的日劑量(0.1～0.5mg/kg)治療中度痤瘡。治療時間可以延長(長達18個月)，主要用于嚴(yán)重病例和面部以外的痤瘡。這種治療方案引起的不良反應(yīng)較少，因為它們與劑量有關(guān)(致畸性除外)，而且具有更好的耐受性和依從性，復(fù)發(fā)率與常規(guī)劑量相似。但是，固定的總劑量并不是決定治療時間的唯一參考，應(yīng)該考慮個體情況，因為據(jù)觀察，有些病人需要較高的劑量，而有些病人則用較低的劑量就能治愈。復(fù)發(fā)的病例常見于當(dāng)總劑量達到120～150mg/kg時結(jié)束治療，但仍有活動性病變存在。這種情況代表疾病的持續(xù)存在，而不是復(fù)發(fā)。研究指出，“黃金法則”是治療到皮損完全消退為止，在這一點上，可以延長一至兩個月。然后在6～12個月內(nèi)必須使用外用藥物維持治療，以防止復(fù)發(fā)。三、不良反應(yīng)1.粘膜與口服異維A酸有關(guān)的不太嚴(yán)重的不良反應(yīng)常見，發(fā)生在90%的病人身上，包括由于皮脂分泌和角質(zhì)層厚度的減少以及皮膚屏障改變引起的皮膚和粘膜干燥。最常見的皮膚粘膜副作用是：頰炎(90%～100%的病人)、皮膚干燥癥、紅斑、瘙癢、脫屑、鼻粘膜干燥、鼻衄、誘發(fā)或加重特應(yīng)性皮炎、毛囊炎、眼睛干燥和眼瞼炎癥。它們是劑量依賴性的、可預(yù)測的、可控制的和可逆的。為了預(yù)防副作用，有必要從治療的第一天就開始使用溫和的清潔劑、保濕劑和潤滑劑來保護嘴唇、眼睛和鼻粘膜。其他不良事件有：頭痛、脫發(fā)、關(guān)節(jié)炎、肌肉疼痛(主要在運動員中)、失眠和骨質(zhì)增生。應(yīng)避免同時使用四環(huán)素類抗生素，或在開始治療前7天停止使用，因為在某些病人中可能會引起假性腦瘤綜合征。也有一些眼部癥狀的報道，如夜視力下降和與干眼有關(guān)的癥狀，這些癥狀是由淚腺萎縮、瞼板腺和淚膜質(zhì)量變化引起的，導(dǎo)致結(jié)膜炎、角膜混濁和角膜敏感性下降，主要發(fā)生在大齡患者和女性身上。2.實驗室監(jiān)測實驗室改變占不良事件的2%，如：甘油三酯(44%)、總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇(33%)和轉(zhuǎn)氨酶(11%)的升高。它們在健康的青少年中是罕見的或不連續(xù)的，而且一般發(fā)生在治療的開始階段，在治療的后期監(jiān)測，指標(biāo)沒有發(fā)現(xiàn)任何改變。因此，各種回顧性研究支持進行最低限度的早期檢查，應(yīng)在治療1～2個月后進行。主要檢查項目包括血細(xì)胞計數(shù)、血脂分析和轉(zhuǎn)氨酶。這種方法避免了非必要的重新評估，減少了患者不適，也降低了檢查成本。除致畸性外，不良事件是可逆的，對未來也不存在風(fēng)險。當(dāng)指標(biāo)檢測到輕微的改變時，減少劑量足以使其恢復(fù)正常。然而，如果觀察到指標(biāo)比正常參考值增加三倍及以上，則需要暫停治療。3.致畸性致畸被認(rèn)為是最嚴(yán)重的不良事件。有認(rèn)為是通過p53基因的過度表達增加神經(jīng)嵴細(xì)胞的凋亡，因為p53是一種促凋亡的轉(zhuǎn)錄因子。在開始治療前，必須要求女性患者進行妊娠試驗，并要求在用藥期間和結(jié)束后三個月內(nèi)使用兩種安全的避孕方法。需要強調(diào)的是，對未來懷孕沒有風(fēng)險。若口服異維A酸期間懷孕，盡管65%～85%的妊娠有可能正常發(fā)展，但自然流產(chǎn)的風(fēng)險為10.9%～20%，出生缺陷的風(fēng)險約為18%～28%，常常表現(xiàn)為顱面、胸腺和心血管的異常。因此，這需要病人的高度依從性和非常好的、密切的醫(yī)患關(guān)系。4.“爆痘”嚴(yán)重的炎性痤瘡和廣泛的巨粉刺以及有家族史的患者，在開始治療的8周內(nèi)會出現(xiàn)痤瘡的加重惡化，常常稱之為“爆痘”。這種爆痘是由皮脂腺細(xì)胞凋亡、抗原釋放和炎癥反應(yīng)所引起的，15%～18%的病人會自發(fā)緩解。然而，它也可能會類似暴發(fā)性痤瘡，雖然沒有全身癥狀，但可以有強烈的炎癥、潰爛、結(jié)痂和瘢痕。為了防止這種情況的發(fā)生，建議在開始的2～4周內(nèi)以低劑量(0.1～0.2mg/kg)使用異維A酸，同時口服潑尼松(0.5～1.0mg/kg)；低劑量應(yīng)在整個治療過程中保持，或至少在8周內(nèi)保持，隨后可以逐漸增加或不增加劑量，并停用皮質(zhì)類固醇激素。四、有爭議的不良事件1.肌肉骨骼系統(tǒng)不良事件這類事件包括肌痛，伴有或不伴有CPK升高，關(guān)節(jié)痛，關(guān)節(jié)炎，肌腱炎，背痛，韌帶和肌腱鈣化，骨密度降低，骨膜炎，以及骨質(zhì)增生(播散性特發(fā)性骨質(zhì)增生綜合征或DISH)和骨骺線過早關(guān)閉。有研究表明，當(dāng)兒童長期使用較高的日劑量(＞1mg/kg)時，肌肉和骨骼的平衡可能會受到異維A酸的影響(＞2年)。在治療痤瘡時，總劑量不會這么高。因此，在治療痤瘡時，沒有對肌肉骨骼系統(tǒng)產(chǎn)生嚴(yán)重不良影響的風(fēng)險，包括骨骺線過早閉合。2.異常愈合上世紀(jì)80年代和90年代的病例報告指出，在使用異維A酸期間或之后，對痤瘡瘢痕進行剝脫手術(shù)后，存在肥厚性瘢痕和瘢痕疙瘩的風(fēng)險，建議等待6個月后開始治療瘢痕和手術(shù)。然而，最近的研究一直在強調(diào)，沒有證據(jù)表明有這種風(fēng)險。沒有理由推遲美容手術(shù)，包括不同類型的激光、微針、活檢等操作，因為這些手術(shù)很少到達肌肉水平。在臨床實踐和所有已發(fā)表的報告中，沒有觀察到在使用異維A酸不到6個月和或正在使用異維A酸的病人進行激光手術(shù)治療有增加肥厚性瘢痕、瘢痕疙瘩和異常愈合的傾向。相反，有作者已經(jīng)證明激光是安全的，而且在治療的最后一個月與低劑量的異維A酸(10mg/d)一起使用時可能會獲得更好的效果。因此，沒有足夠的證據(jù)證明異維A酸會推遲痤瘡瘢痕的修復(fù)。3.精神方面的不良事件一直以來，人們關(guān)注抑郁癥、自殺未遂和自殺等不良事件與異維A酸的關(guān)系。2018年發(fā)表的隊列和病例對照研究以及RCT研究分析與異維A酸相關(guān)的精神障礙。只有一項回顧性研究認(rèn)為這種關(guān)聯(lián)應(yīng)該存在。維甲酸類藥物是脂溶性的，可以穿過血液-腦屏障。異維A酸可以減少海馬神經(jīng)發(fā)生和/或改變5-羥色胺系統(tǒng)成分的表達，減少它們的信號傳導(dǎo)。然而，隨后的各種研究，包括由精神病學(xué)家發(fā)表的研究，從未證實這些事件的風(fēng)險增加。相反的，與局部治療相比，口服異維A酸后抑郁癥征兆的減少已被一致證明。眾所周知，痤瘡會造成嚴(yán)重的社會心理損害，會加重與青春期有關(guān)的抑郁癥和自殺企圖的風(fēng)險?？赡苡幸恍﹣喗M患者對神經(jīng)精神疾病的易感性增加，這可能是異維A酸通過某種特異性機制誘發(fā)的。一項研究表明，它可能與繼發(fā)于高半胱氨酸血癥、維生素B12和葉酸缺乏的疾病非常相似?？梢詫哂羞z傳易感性的痤瘡患者補充維生素B12或葉酸，但目前尚未納入異維A酸處方的指南和建議。個人和/或家族的抑郁癥病史也并不禁忌該藥，建議以低日劑量的方式處方。皮膚科醫(yī)生應(yīng)該監(jiān)測各種跡象和癥狀，如幽默感和常規(guī)行為的改變，必要時將病人轉(zhuǎn)到精神病科進行評估?？傊褂卯惥SA酸沒有精神方面的禁忌。4.炎癥性腸病(IBD)目前研究認(rèn)為，沒有證據(jù)表明口服異維A酸與IBD之間存在關(guān)聯(lián)。然而，痤瘡患者患IBD的風(fēng)險增加卻被大家認(rèn)識到。它可能是由疾病本身引起和/或抗生素的使用所引發(fā)，主要是四環(huán)素類藥物。因此，并沒有理由認(rèn)為IBD史是使用異維A酸的禁忌癥。此外，一項回顧性研究顯示了一種負(fù)相關(guān)關(guān)系，即該藥物降低了IBD的風(fēng)險，可能與其抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用有關(guān)，通過調(diào)節(jié)Th1/Th2反應(yīng)平衡和降低TLR的過度表達。5.女性不孕和卵巢儲備功能減退有一項土耳其作者發(fā)表的研究發(fā)現(xiàn)大鼠在接觸高劑量的異維A酸(7.5mg/kg，15mg/kg)后，抗繆勒氏激素(anti-Mullerianhormone，AMH)減少，卵泡閉鎖增加。他們認(rèn)為這應(yīng)該與藥物毒性作用有關(guān)。這促使人們對年輕和35歲以上的婦女可能耗盡卵巢儲備，導(dǎo)致女性不孕表示擔(dān)心。隨后的研究對異維A酸治療前后的AMH水平進行了評估，并與對照組進行了比較，觀察到治療前的水平較高，表明是多囊卵巢綜合征或其他原因引起的高雄激素血癥，治療后明顯下降，與對照組無差異。作者認(rèn)為，異維A酸可能會損害卵巢功能，但并沒有進行隨訪跟蹤。另一項土耳其研究評估了82名患有嚴(yán)重痤瘡的婦女，她們在5至8個月內(nèi)接受了每日0.5～2.0mg/kg和總劑量120～135mg/kg的治療。血清中的FSH、LH和雌二醇(estradiol，E2)水平，前卵泡數(shù)和卵巢體積在治療前后進行定量檢測，發(fā)現(xiàn)FSH、LH和E2有明顯減少，后兩者減少不明顯。因此，作者認(rèn)為該藥物減少了激素水平，但不影響卵巢功能。隨后在12個月內(nèi)對這些病人中的79人進行隨訪。結(jié)果顯示，血清中的激素已恢復(fù)到正常水平。因此，可以認(rèn)為異維A酸對卵巢儲備的可能影響是可逆的。另外一項研究評估了32名使用常規(guī)劑量的婦女，并沒有觀察到該藥物對卵巢功能的影響。因此，這個爭議似乎已經(jīng)被充分地消除。5.其他需要考慮的問題一些研究分析了使用口服異維A酸治療痤瘡的費用，與口服抗生素聯(lián)合外用藥的長期治療相比較，研究認(rèn)為使用異維A酸的成本/效益最好，因為大多數(shù)病人只需要一個療程就能治愈。盡管大家知道長期使用抗生素容易導(dǎo)致細(xì)菌耐藥，口服抗生素治療痤瘡的處方仍然很普遍。最糟糕的是有報道使用抗生素時間超過6個月到1年或更長時間，平均331.3天。這表明，大家對合理和有限使用抗生素以避免細(xì)菌耐藥性的指南和建議還是缺乏了解或是不夠重視。因此，我們建議當(dāng)痤瘡患者對其他治療選擇沒有良好反應(yīng)時，應(yīng)該盡早使用口服異維A酸。至于開始用藥的最低年齡，其實無需考慮這個問題，因為維甲酸適用于任何年齡的兒童，用于治療嚴(yán)重的角化異常性疾病。但是，在給青春期前的孩子開藥時，有必要讓病人和家屬了解可能需要的治療周期，治療劑量，可能出現(xiàn)的副作用，必要時可多次治療以治愈疾病等問題。若需要重復(fù)治療，新的治療周期可以在前一個周期的3個月后開始。使用低日劑量的口服異維A酸，而不強調(diào)總劑量和治療時間已經(jīng)是大家比較公認(rèn)的。低日劑量的優(yōu)勢代表了當(dāng)前痤瘡治療的發(fā)展方向。當(dāng)需要長期治療以清除痤瘡時，不必?fù)?dān)心致畸性問題，真正重要的是和患者進行有效避孕的溝通。因此，口服異維A酸治療痤瘡的觀點認(rèn)為：對健康患者的實驗室監(jiān)測較少；使用低日劑量；治療持續(xù)到痤瘡痊愈并再持續(xù)一個月；對較嚴(yán)重的痤瘡需要使用較高的總劑量；該藥與嚴(yán)重和有爭議的不良事件沒有關(guān)系，治療初潮后的女性患者時要注意避孕。最后，藥物的治療成功與否取決于醫(yī)生的指導(dǎo)，以及和患者之間的充分溝通與交流。6.結(jié)語痤瘡是一種影響大多數(shù)青少年的慢性疾病，在面部和軀干出現(xiàn)炎癥性病變，并可能發(fā)展為各種類型的瘢痕。嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，其后果甚至可能會持續(xù)一生。大約40年前，口服異維A酸的出現(xiàn)徹底改變了痤瘡治療的歷史。這種藥物能夠治愈痤瘡并同時減輕身心痛苦。至今為止，已經(jīng)在全世界范圍內(nèi)為數(shù)以百萬計的患者使用異維A酸。盡管有不良反應(yīng)的風(fēng)險，但它確實是非常有效的。幸運的是，最常見的不良反應(yīng)是可逆轉(zhuǎn)的，而且不嚴(yán)重。最嚴(yán)重的是致畸性，而做好避孕是可以避免的。其他罕見的不良事件代表了任何藥物所引起的個體特異性。因此，對于符合適應(yīng)癥的患者，應(yīng)盡早考慮開始口服異維A酸，以防止瘢痕的產(chǎn)生，減少痤瘡對年輕人生活的負(fù)面影響。