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楊彩鳳副主任醫(yī)師 山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院 兒科 嬰兒膽汁淤積癥是指嬰兒期尤其是3月齡內(nèi)起病的以血直接膽紅素升高為主要表現(xiàn)，伴或不伴肝脾腫大的疾病。嬰兒膽汁淤積癥尤其膽道閉鎖的早期診斷和及時(shí)正確處理能夠顯著改善預(yù)后，而延誤診斷是導(dǎo)致兒童期肝移植或因肝病死亡的常見原因。一、嬰兒膽汁淤積癥的定義膽汁淤積是由肝細(xì)胞和（或）膽管病變引發(fā)膽汁形成障礙或膽汁流受阻，造成正常情況下通過膽汁排泄的膽紅素、膽汁酸等物質(zhì)滯留于體內(nèi)而產(chǎn)生的一系列病理生理過程。血結(jié)合膽紅素升高為嬰兒膽汁淤積癥的特征?？偰懠t素為直接膽紅素和間接膽紅素之和，其中直接膽紅素包括了結(jié)合膽紅素與δ膽紅素（長(zhǎng)期黃疸患兒的結(jié)合膽紅素和白蛋白結(jié)合形成δ膽紅素）。為排除δ膽紅素的干擾，把結(jié)合膽紅素升高至一定水平定義為嬰兒膽汁淤積癥。共識(shí)推薦1：嬰兒膽汁淤積癥定義為嬰兒期（特別是3月齡內(nèi)）血結(jié)合膽紅素＞17.1μmol/L；或者直接膽紅素＞17.1μmol/L且直接膽紅素占總膽紅素的比率＞20%。二、嬰兒膽汁淤積癥臨床表現(xiàn)嬰兒膽汁淤積癥臨床最主要的表現(xiàn)是黃疸，需與間接膽紅素增高為主的新生兒黃疸和母乳性黃疸相鑒別。生理性黃疸在足月兒中多于2周齡內(nèi)消退，在早產(chǎn)兒多于3周齡內(nèi)消退。僅憑肉眼觀察或借助于經(jīng)皮膽紅素測(cè)定無法確定黃疸的性質(zhì)，極易延誤病情。膽汁排出減少可表現(xiàn)為糞便顏色變淺，此外，由于未結(jié)合膽紅素不能通過尿液排出，因此尿色加深提示結(jié)合膽紅素升高，尿常規(guī)可有膽紅素陽性。共識(shí)推薦2：足月兒＞2周齡或早產(chǎn)兒＞3周齡，仍有黃疸或黃疸退而復(fù)現(xiàn)，要進(jìn)行血總膽紅素以及結(jié)合或直接膽紅素檢測(cè)。共識(shí)推薦3：皮膚鞏膜黃染合并糞便色淺和（或）尿色加深提示膽汁淤積，要盡早進(jìn)行血總膽紅素以及結(jié)合或直接膽紅素檢測(cè)。三、嬰兒膽汁淤積癥的病因嬰兒膽汁淤積癥的病因復(fù)雜，主要分為以下5大類。（一）阻塞性原因1.膽道閉鎖：嬰兒膽汁淤積癥最常見的病因，占比約1/3。若不治療，自然病死率為100%。除黃疸外，糞便顏色淺淡有重要提示意義，彩超肝門部三角形高回聲條索、血基質(zhì)金屬蛋白酶（matrixmetalloproteinase，MMP）?7水平顯著升高、動(dòng)態(tài)十二指腸引流無黃色膽汁、肝臟穿刺病理顯示肝內(nèi)膽管顯著增生具有一定的診斷價(jià)值。臨床高度懷疑膽道閉鎖者應(yīng)盡早手術(shù)探查，術(shù)中膽道造影確診后，行葛西手術(shù)。手術(shù)時(shí)間越早，建立膽汁流的可能性越大。膽道閉鎖的診斷方法和手術(shù)治療的專業(yè)性強(qiáng)，新生兒科醫(yī)師和基層保健醫(yī)生需對(duì)此保持高度警惕，對(duì)黃疸合并糞便顏色淺淡的嬰兒應(yīng)盡早轉(zhuǎn)診至有診斷及治療能力的醫(yī)療機(jī)構(gòu)。共識(shí)推薦4：膽道閉鎖是嬰兒膽汁淤積癥的最常見病因，對(duì)黃疸合并糞便顏色淺淡的嬰兒應(yīng)盡早轉(zhuǎn)診至有診斷及治療能力的醫(yī)療機(jī)構(gòu)。2.其他：膽汁黏稠綜合征、膽管囊腫、腫瘤壓迫亦可造成嬰兒的膽道梗阻。（二）遺傳代謝性原因基因檢測(cè)技術(shù)拓展了人類對(duì)遺傳代謝性病因的認(rèn)識(shí)，該類病因占比呈上升趨勢(shì)，具體疾病因種族地區(qū)不同而有較大差異，希特林缺陷病和阿拉杰里綜合征是我國(guó)嬰兒膽汁淤積癥常見的遺傳性病因。1.希特林缺陷?。撼Ｈ旧w隱性遺傳，由SLC25A13基因變異所致。最常見表型為因希特林缺陷導(dǎo)致的新生兒肝內(nèi)膽汁淤積癥（neonatalintrahepaticcholestasiscausedbycitrindeficiency，NICCD），及時(shí)給予無乳糖并強(qiáng)化中鏈甘油三酯的配方可快速逆轉(zhuǎn)患兒病情，大多預(yù)后良好。共識(shí)推薦5：膽汁淤積癥嬰兒若合并圓胖臉、低血糖、低白蛋白、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶顯著高于丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、甲胎蛋白異常升高、凝血功能異常、高血氨等應(yīng)考慮NICCD可能，應(yīng)立即進(jìn)行血氨基酸譜等檢測(cè)并更換為無乳糖并強(qiáng)化中鏈甘油三酯的配方。2.阿拉杰里綜合征：常染色體顯性遺傳，由JAG1或NOTCH2基因變異所致，極易與膽道閉鎖混淆。除膽汁淤積外，還可有特殊面容（前額突出、深眼窩伴眼距寬、鞍狀或高直鼻梁和尖下頦）、心臟雜音（常見的畸形是肺動(dòng)脈狹窄，也可為法洛四聯(lián)癥、動(dòng)脈導(dǎo)管未閉、間隔缺損或主動(dòng)脈縮窄）、蝶形椎骨、眼部角膜后胚胎環(huán)、腎臟受累（腎臟發(fā)育不良、腎小球系膜脂質(zhì)沉積或腎小管性酸中毒等）等表現(xiàn)。生化檢測(cè)可見血γ?谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（gamma?glutamyltransferase，GGT）明顯升高、血膽固醇升高。肝臟病理表現(xiàn)為小葉間膽管數(shù)量減少或缺乏，但在6月齡以下嬰兒中，其病理表現(xiàn)可能不明顯。共識(shí)推薦6：膽汁淤積癥嬰兒若有特殊面容、心臟雜音、蝶形椎骨等表現(xiàn)，應(yīng)考慮阿拉杰里綜合征可能。3.家族性肝內(nèi)膽汁淤積癥（familiarintrahepaticcholestasis，F(xiàn)IC）：常染色體隱性遺傳病，分別由ATP8B1（又稱FIC?1型）、ABCB11（又稱FIC?2型）、ABCB4（又稱FIC?3型）、TJP2、NR1H4、MYO5B和USP53等基因變異導(dǎo)致。各型FIC均以黃疸（部分伴瘙癢）為常見表現(xiàn)，同一基因變異可表現(xiàn)為輕重不一的疾病譜。除FIC?3型外，其他基因變異患兒均表現(xiàn)為血GGT不高，總膽汁酸水平升高。此外，不同類型的FIC也可有其他不同表現(xiàn)，例如FIC?1型可有復(fù)發(fā)性胰腺炎、腹瀉、感音神經(jīng)性聽力損傷、慢性咳嗽或喘息、甲狀腺功能低下；FIC?2型發(fā)生肝癌的風(fēng)險(xiǎn)較大；FIC?3型多見膽結(jié)石；TJP2和USP53基因病可伴有耳聾等。4.先天性膽汁酸合成缺陷（congenitalbileacidsyntheticdefect，CBAS）：膽固醇合成膽汁酸過程中的酶缺陷所致的遺傳性疾病，多為常染色體隱性遺傳，可在新生兒期引起膽汁淤積或在兒童期和成人期引起進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病。CBAS引起的嬰兒膽汁淤積血GGT和總膽汁酸水平通常正常。多數(shù)CBAS患兒可通過口服補(bǔ)充初級(jí)膽汁酸等治療獲得良好效果，延誤治療常導(dǎo)致肝衰竭。共識(shí)推薦7：與膽汁淤積不相稱的低GGT多考慮遺傳性疾病。其中血總膽汁酸明顯升高者考慮FIC，血總膽汁酸無明顯升高者考慮CBAS。5.內(nèi)分泌疾?。杭谞钕俟δ艿拖驴梢瘘S疸；全垂體功能低下可以表現(xiàn)為嚴(yán)重膽汁淤積伴低血糖，早期其他表現(xiàn)可不明顯。6.其他：包括脂質(zhì)代謝障礙（尼曼?匹克病、Wolman病、戈謝病等）、線粒體疾?。杀憩F(xiàn)為低血糖、酸中毒、血乳酸水平升高、血乳酸丙酮酸摩爾比＞20以及肌酸激酶升高等）、氨基酸代謝異常（如酪氨酸血癥）、碳水化合物代謝異常（如半乳糖血癥）、囊性纖維化、多關(guān)節(jié)攣縮?腎功能不全?膽汁淤積綜合征、α?1抗胰蛋白酶缺乏癥、染色體異常等。鈉離子?牛磺膽酸共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（sodium?taurocholatecotransportingpolypeptide，NTCP）缺陷是由LC10A1基因變異引起，為常染色體隱性遺傳，在我國(guó)相對(duì)多見。表現(xiàn)為持續(xù)性血清總膽汁酸升高，而其他肝功能指標(biāo)多正常，部分患兒有嬰兒期暫時(shí)性膽汁淤積癥，多無需特殊治療。（三）感染性原因細(xì)菌、病毒和原蟲感染均可能導(dǎo)致膽汁淤積。常見的感染性病因包括巨細(xì)胞病毒、弓形蟲、風(fēng)疹病毒、單純皰疹病毒和梅毒螺旋體感染等。不太常見的病因包括?？刹《?、腺病毒和細(xì)小病毒B19感染。巨細(xì)胞病毒感染在我國(guó)嬰兒膽汁淤積癥病因方面的重要性曾經(jīng)被夸大，應(yīng)結(jié)合宿主特點(diǎn)（例如早產(chǎn)兒、低出生體重兒）和癥狀特點(diǎn)（除膽汁淤積外，是否合并血小板減少性紫癜、聽力受損、小頭畸形、腦室周圍鈣化、間質(zhì)性肺炎等）進(jìn)行綜合判斷。泌尿系感染或膿毒癥可導(dǎo)致膽汁淤積。例如在大腸埃希菌引起的尿路感染患兒中，黃疸可能是其唯一的起病體征。共識(shí)推薦8：感染是嬰兒膽汁淤積癥的常見病因之一。巨細(xì)胞病毒感染應(yīng)結(jié)合宿主特點(diǎn)和癥狀特點(diǎn)進(jìn)行綜合評(píng)判。泌尿系感染或膿毒癥引起的嬰兒膽汁淤積癥，應(yīng)盡早識(shí)別并及時(shí)治療。（四）藥物?中毒性原因最常見為腸外營(yíng)養(yǎng)相關(guān)肝病，在有早產(chǎn)和（或）腸切除使用全腸外營(yíng)養(yǎng)病史的嬰兒中尤為常見。腸外營(yíng)養(yǎng)相關(guān)肝病與全腸外營(yíng)養(yǎng)的持續(xù)時(shí)間成正比。在停用腸外營(yíng)養(yǎng)后，大多可漸恢復(fù)。（五）特發(fā)性嬰兒膽汁淤積通過全面評(píng)估仍無法明確病因的膽汁淤積。為排除性診斷，隨著診斷技術(shù)的不斷進(jìn)步和對(duì)其他特定病因的識(shí)別，該病因的占比將會(huì)逐漸下降。四、嬰兒膽汁淤積癥的診斷（一）病史采集1.現(xiàn)病史：黃疸出現(xiàn)時(shí)間、波動(dòng)情況、伴隨癥狀、診療經(jīng)過、糞便及尿顏色等。醫(yī)生親自觀察患兒糞便顏色非常重要。2.出生史和既往史：有無早產(chǎn)、極低出生體重、小于胎齡、腹部手術(shù)史、靜脈營(yíng)養(yǎng)史、胎糞排出延遲；新生兒篩查結(jié)果異常、母孕期宮內(nèi)感染5項(xiàng)結(jié)果異常等，母孕期是否有發(fā)熱、膽汁淤積等；既往母親是否生過類似嬰兒，或有反復(fù)流產(chǎn)和嬰兒早期死亡等病史。3.喂養(yǎng)史：需要詢問喂養(yǎng)方式和配方情況；吃奶特別頻繁的嬰兒要注意有無低血糖。（二）體格檢查1.生命體征和精神反應(yīng)：2月齡內(nèi)的膽道閉鎖嬰兒生命體征通常正常、精神反應(yīng)良好；而患有潛在感染或代謝性疾病的嬰兒更有可能出現(xiàn)異常生命體征和疾病樣表現(xiàn)。2.外貌特征：應(yīng)注意一些疾病的特征性面容，注意皮膚黃染程度及有無瘀點(diǎn)瘀斑，有無頭皮或軀干部的脂溢性皮疹，男性外生殖器發(fā)育情況。3.心臟檢查：有心臟雜音時(shí)需警惕阿拉杰里綜合征等。4.腹部檢查：是嬰兒膽汁淤積癥體格檢查的重點(diǎn)。包括肝脾大小及質(zhì)地、有無腹腔積液及腹壁靜脈曲張等。膽道閉鎖初期常僅有肝大；＜4周齡脾腫大常提示貯積性疾病、感染性疾病或血液系統(tǒng)疾病。5.眼科檢查：有助于發(fā)現(xiàn)白內(nèi)障（先天性感染或半乳糖血癥）、黃斑櫻桃紅斑（尼曼匹克病）、角膜后胚胎環(huán)（阿拉杰里綜合征）、畢脫斑（提示維生素A缺乏）等。共識(shí)推薦9：全面的病史采集和體格檢查對(duì)判斷病因和病情嚴(yán)重程度非常重要。應(yīng)學(xué)會(huì)觀察患兒有無特殊面容。有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生直接觀察糞便顏色是評(píng)估嬰兒膽汁淤積癥的關(guān)鍵。（三）輔助檢查1.實(shí)驗(yàn)室檢查：（1）一線必做檢查包括血常規(guī)和網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、尿常規(guī)、肝腎功能、空腹血糖血脂、甲狀腺功能和凝血功能。（2）一線選做檢查如有感染征象的嬰兒應(yīng)進(jìn)行血、尿或相關(guān)體液的培養(yǎng)；懷疑代謝疾病的嬰兒可選擇血氨、乳酸、丙酮酸、血氨基酸和?；鈮A譜和尿有機(jī)酸分析等。（3）其他可選實(shí)驗(yàn)室檢查，①M(fèi)MP?7的檢測(cè)：用于界定是否為膽道閉鎖。②膽汁成分檢查：膽汁引流有高的膽汁酸成分可排除膽道閉鎖。③脂溶性維生素：用于評(píng)估血清維生素D、A、K、E的水平。④甲胎蛋白：希特林缺陷病、酪氨酸血癥、半乳糖血癥等疾病可顯著升高。（4）基因檢測(cè)對(duì)于代謝初篩有明顯異常者（如低血糖、高血氨、高乳酸等）；或高度懷疑NICCD、阿拉杰里綜合征、FIC、CBAS、貯積性疾病者；對(duì)母親既往生過類似嬰兒或有反復(fù)流產(chǎn)和嬰兒早期死亡史，除外妊娠同族免疫性肝病后；或母親有妊娠期膽汁淤積除外膽道閉鎖的嬰兒，可結(jié)合病情選擇合適的基因檢測(cè)方案。共識(shí)推薦10：恰當(dāng)應(yīng)用各項(xiàng)血液學(xué)檢測(cè)，并進(jìn)行綜合評(píng)判。GGT水平對(duì)嬰兒膽汁淤積癥的病因鑒別診斷具有重要意義。MMP?7是敏感性和特異性較好的膽道閉鎖標(biāo)志物。根據(jù)病史、體格檢查和初篩結(jié)果合理開展基因檢測(cè)。2.影像學(xué)檢查：（1）超聲檢查：腹部超聲可用于評(píng)價(jià)肝臟大小、質(zhì)地、硬度，有無占位、血管異常、脾臟、腎臟異常等。三角征（肝門纖維塊）、膽囊缺如或形態(tài)異常、進(jìn)食后膽囊無收縮、膽總管未見等提示膽道閉鎖；同時(shí)還可觀測(cè)肝動(dòng)脈直徑、肝動(dòng)脈門靜脈直徑比值及包膜下血流。超聲檢查可以排除膽道梗阻（如結(jié)石）和膽總管囊腫。必要時(shí)行心臟、腎臟超聲檢查。（2）其他影像學(xué)檢查：核素肝膽顯像、磁共振膽道成像診斷膽道閉鎖的價(jià)值有限；內(nèi)鏡逆行胰膽管造影、經(jīng)皮經(jīng)肝膽囊?膽管造影均為有創(chuàng)性操作，不推薦作為診斷膽道閉鎖的常規(guī)；懷疑阿拉杰里綜合征時(shí)可拍X線片明確有無蝶形椎骨。共識(shí)推薦11：肝膽超聲可提示膽道閉鎖。核素肝膽顯像、磁共振膽道成像、內(nèi)鏡逆行胰膽管造影、經(jīng)皮經(jīng)肝膽囊?膽管造影不推薦作為診斷膽道閉鎖的常規(guī)檢查。3.組織學(xué)檢查：（1）對(duì)上述檢查未能發(fā)現(xiàn)具體診斷，可考慮行經(jīng)皮肝活檢。膽道閉鎖的典型病理表現(xiàn)包括膽管增生、匯管區(qū)或匯管區(qū)周圍纖維化，希特林缺陷病表現(xiàn)為脂肪肝；阿拉杰里綜合征表現(xiàn)為小葉間膽管減少或缺乏。電子顯微鏡檢查對(duì)診斷貯積性疾病有優(yōu)勢(shì)。肝穿刺組織學(xué)檢查優(yōu)點(diǎn)是可避免不必要的開腹或腹腔鏡手術(shù)，但缺點(diǎn)是取材有限，局部不一定能代表整體，早期膽道閉鎖可能不典型等，同時(shí)需要經(jīng)驗(yàn)豐富的病理醫(yī)生。（2）臨床懷疑尼曼?匹克病、戈謝病、血液腫瘤性疾病者，可行骨髓穿刺檢查。（3）其他組織學(xué)檢查如朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥可導(dǎo)致嬰兒膽汁淤積，皮疹印片發(fā)現(xiàn)特征性的朗格漢斯細(xì)胞可以診斷。共識(shí)推薦12：肝臟組織學(xué)需要經(jīng)驗(yàn)豐富的兒童肝臟病理醫(yī)生進(jìn)行評(píng)價(jià)，適當(dāng)時(shí)機(jī)肝活檢可輔助診斷膽道閉鎖；肝活檢對(duì)貯積性疾病的診斷有積極意義。五、嬰兒膽汁淤積癥的治療治療目的是恢復(fù)膽流，緩解癥狀，促進(jìn)生長(zhǎng)發(fā)育，提高生存質(zhì)量。（一）病因治療早期識(shí)別病因，對(duì)有特異性治療手段的膽汁淤積癥盡早進(jìn)行病因治療。共識(shí)推薦13：明確診斷后應(yīng)立即針對(duì)病因開始治療。需要優(yōu)先關(guān)注的病因包括膽道閉鎖、希特林缺陷病、膿毒癥和泌尿系感染、甲狀腺功能低下、全垂體功能低下、膽汁酸合成缺陷、酪氨酸血癥和半乳糖血癥等。（二）對(duì)癥支持治療1.營(yíng)養(yǎng)治療：除希特林缺陷病、半乳糖血癥、酪氨酸血癥1型等需要使用特殊配方外，鼓勵(lì)母乳喂養(yǎng)，推薦能量攝入目標(biāo)為相同體重正常嬰兒的130%~150%。富含中鏈甘油三酯（medium?chaintriglycerides，MCT）配方或在母乳喂養(yǎng)的同時(shí)額外補(bǔ)充MCT能夠使膽汁淤積癥患兒獲益，改善其營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)。膽汁淤積可造成脂溶性維生素吸收不良，對(duì)膽汁淤積癥嬰兒需補(bǔ)充脂溶性維生素A、D、E、K，并同時(shí)監(jiān)測(cè)相關(guān)指標(biāo)。共識(shí)推薦14：營(yíng)養(yǎng)治療適用于所有膽汁淤積癥患兒，尤其是慢性及終末期肝病。補(bǔ)充MCT能夠使膽汁淤積癥患兒獲益，改善其營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)。膽汁淤積癥患兒應(yīng)補(bǔ)充脂溶性維生素。2.利膽退黃治療：（1）熊去氧膽酸為親水性、有細(xì)胞保護(hù)作用、無細(xì)胞毒性的膽汁酸，廣泛應(yīng)用于各種嬰兒膽汁淤積癥，但確診為膽道完全梗阻患兒禁用。常規(guī)治療劑量為10~20mg/（kg·d）［部分可至30mg/（kg·d）］，分2~3次服用。（2）膽酸或鵝去氧膽酸為初級(jí)膽汁酸，適用于膽汁酸合成缺陷患兒，根據(jù)肝功能情況和（或）尿膽汁酸譜分析結(jié)果個(gè)性化調(diào)整劑量。（3）考來烯胺是一種陰離子交換樹脂，在腸道內(nèi)與膽汁酸結(jié)合形成不溶性化合物阻止其重吸收，達(dá)到利膽退黃、緩解瘙癢的效果。常規(guī)治療劑量為0.25~0.50g/（kg·d），最大劑量為8g/d，推薦至少餐前1h或餐后4~6h服用。由于使用過程中會(huì)出現(xiàn)惡心、嘔吐、便秘、腹瀉、酸中毒，加重脂溶性維生素吸收等不良反應(yīng)，給藥時(shí)應(yīng)注意時(shí)間間隔及脂溶性維生素的補(bǔ)充。（4）其他如氯馬昔巴特（美國(guó)Mirum制藥公司）是一種回腸膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑，可阻斷膽汁酸的腸肝循環(huán)。2021年美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)氯馬昔巴特口服溶液用于治療1歲及以上的阿拉杰里綜合征患兒的膽汁淤積性瘙癢，可顯著降低患者膽汁酸水平，改善瘙癢，減少皮膚黃瘤，改善患兒的生長(zhǎng)。開始治療的首周劑量為190μg/（kg·d），后續(xù)持續(xù)治療劑量為380μg/（kg·d）。利福平是肝腸解毒關(guān)鍵酶和輸出泵多藥耐藥相關(guān)蛋白?2的強(qiáng)效誘導(dǎo)劑，可用于利膽退黃及緩解瘙癢的二線治療，由于其固有的肝毒性，需從小劑量開始，并嚴(yán)密監(jiān)測(cè)肝功能。治療初始劑量為5mg/kg，每日1次或2次，根據(jù)臨床反應(yīng)，可分次增加劑量。（三）外科治療內(nèi)科治療效果不佳的慢性肝內(nèi)膽汁淤積患兒，部分可能通過膽道分流術(shù)獲得臨床癥狀的緩解。膽道分流術(shù)在FIC?1型、2型（部分變異類型）的患兒中報(bào)道有效。肝移植是嬰兒膽汁淤積癥進(jìn)展到終末期肝病的有效治療措施。術(shù)前評(píng)估、供體選擇、手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)、手術(shù)及術(shù)后管理需要多學(xué)科參與。目前膽道閉鎖是兒童肝移植的首位病因，對(duì)于葛西手術(shù)效果不佳或反復(fù)膽管炎的患者應(yīng)及時(shí)進(jìn)行肝移植評(píng)估。此外，新生兒硬化性膽管炎、阿拉杰里綜合征和其他一些遺傳代謝相關(guān)的膽汁淤積經(jīng)治療病情進(jìn)展至終末期，經(jīng)相關(guān)?？漆t(yī)師評(píng)估衡量利弊后，也可考慮進(jìn)行肝移植。共識(shí)推薦15：對(duì)于除外膽道閉鎖的嬰兒膽汁淤積癥，推薦熊去氧膽酸等利膽退黃治療，部分患兒可選擇膽道分流術(shù)。肝移植是終末期肝病的治療選擇。此外，新型藥物4?苯丁酸酯、肝細(xì)胞移植及基因治療等正在臨床研究中。[我要稱謝你，因我受造，奇妙可畏]膽道系統(tǒng)由肝內(nèi)膽道、肝外膽道及膽囊組成。膽道呈樹枝樣分布，膽囊上通肝臟下接消化系統(tǒng)，可儲(chǔ)存、調(diào)節(jié)膽汁。2022年11月18日
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張寧副主任醫(yī)師 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院（東院） 婦產(chǎn)科 皮膚瘙癢？可能是過敏、皮炎、濕疹、蕁麻疹吧，不就是個(gè)局部皮膚病嘛，除了癢和難受，能忍就忍唄，反正對(duì)寶寶沒影響就行??！NO!NO!NO!這種孕媽媽的想法雖然很偉大——“為了寶寶，這點(diǎn)癢算什么！”但是殊不知，這種皮膚瘙癢很可能是非常影響寶寶安全的一種產(chǎn)科并發(fā)癥哦，“妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥（ICP）”，所以這個(gè)預(yù)警信號(hào)，孕媽媽你得重視！1.????什么是妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥（ICP）呢？怎么判斷我是否中標(biāo)了呢？ICP是一種妊娠特有疾病，以不明原因的皮膚瘙癢、肝功能異常，產(chǎn)后迅速消失或恢復(fù)正常。具體需要怎么診斷為ICP呢？①出現(xiàn)其他原因無法解釋的皮膚瘙癢；②空腹血總膽汁酸≥10umol/L;③膽汁酸水平正常，但有其他原因無法解釋的肝功能異常；④皮膚瘙癢和肝功能異常在產(chǎn)后恢復(fù)正常。在非ICP高發(fā)地區(qū)，當(dāng)孕婦出現(xiàn)皮膚瘙癢、黃疸、肝酶和膽紅素水平升高的情況，應(yīng)該測(cè)定血清膽汁酸水平。在ICP高發(fā)地區(qū)，對(duì)ICP的篩查更應(yīng)該加強(qiáng)：每一次產(chǎn)前檢查都應(yīng)該常規(guī)詢問有無皮膚瘙癢，有瘙癢者應(yīng)立即測(cè)定并動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)血清膽汁酸水平；有ICP高危因素者，在孕28~30周應(yīng)測(cè)定血清總膽汁酸水平和肝酶水平，測(cè)定結(jié)果正常者3~4周后復(fù)查；無瘙癢癥狀及非ICP高危孕婦，在孕32~34周常規(guī)測(cè)定肝功能及總膽汁酸水平。2.????這么重視這個(gè)瘙癢和膽汁酸呀！為什么呢，ICP會(huì)怎么傷害我的寶寶呢？ICP的主要危害為早產(chǎn)、羊水胎糞污染、胎兒窘迫、死胎、死產(chǎn)，進(jìn)而使圍產(chǎn)兒病率及死亡率增加。具體機(jī)制尚不明確，有研究提出膽汁酸可能引起胎盤絨毛血管嚴(yán)重收縮，導(dǎo)致胎兒急性缺氧及突然死亡；也有研究發(fā)現(xiàn)膽汁酸可引起胎兒心率失常致心臟驟停?！禝CP指南》明確指出：一旦做出ICP診斷，須告知患者ICP對(duì)胎兒的危害，并強(qiáng)調(diào)可能隨時(shí)發(fā)生不可預(yù)測(cè)的突然的胎死宮內(nèi)，以及新生兒可能發(fā)生早產(chǎn)、胎糞吸入、膽汁酸性肺炎、顱內(nèi)出血等風(fēng)險(xiǎn)。3.????天哪，ICP這么嚇人呀??萬一我不幸中標(biāo)了，該怎么辦呀？一旦被診斷為ICP，三個(gè)最直接的問題鋪面而來：（1）??該怎么治療？根據(jù)ICP分度：血清總膽汁酸10~39umol/L為輕度，≥40umol/L為重度。根據(jù)ICP分度、孕周和宮內(nèi)情況由醫(yī)生決定門診或者住院治療。一般通過藥物治療，癥狀及生化指標(biāo)都能達(dá)到較好的控制。熊去氧膽酸作為首選藥物，S腺苷蛋氨酸（思美泰）為二線用藥或聯(lián)合治療。（2）??該怎么監(jiān)測(cè)宮內(nèi)的寶寶情況？雖然至今尚未發(fā)現(xiàn)能預(yù)測(cè)ICP孕婦發(fā)生胎死宮內(nèi)的有效方法，但當(dāng)前指南仍推薦通過好好計(jì)數(shù)胎動(dòng)、胎心監(jiān)護(hù)、B超血流信號(hào)等來聯(lián)合監(jiān)測(cè)。所以，按照醫(yī)生的藥物醫(yī)囑規(guī)律服藥；聽醫(yī)生的隨診頻率安排規(guī)范如期產(chǎn)檢；在家乖乖的規(guī)范計(jì)數(shù)胎動(dòng)，胎動(dòng)異常（過多或過少）及時(shí)就診；根據(jù)醫(yī)生病情評(píng)估必要時(shí)住院治療或者終止妊娠。（3）??什么時(shí)候終止妊娠呢？剖宮產(chǎn)還是順產(chǎn)呢？首先各位孕媽媽們，我們先看看指南怎么說：既往，由于忌憚ICP所導(dǎo)致的胎兒不良結(jié)局，往往在診斷ICP以后就積極終止妊娠，由本病所致的醫(yī)源性早產(chǎn)及剖宮產(chǎn)率均增加，但是現(xiàn)有研究尚無證據(jù)表明提前終止妊娠可降低胎兒圍產(chǎn)期死亡風(fēng)險(xiǎn)。因此，雖然原則上胎兒促胎肺成熟后即可考慮終止妊娠，但是仍建議在孕周和疾病嚴(yán)重程度及胎死宮內(nèi)風(fēng)險(xiǎn)中尋求最佳時(shí)間?？赐赀@段什么感想？？嗯，還是不懂我究竟什么時(shí)候終止妊娠啊！感覺沒說清楚啊！由于這個(gè)疾病的特殊性（突發(fā)不可預(yù)測(cè)的風(fēng)險(xiǎn)）、醫(yī)學(xué)目前對(duì)其認(rèn)知的局限性（機(jī)制不明、有效監(jiān)測(cè)手段的缺失）使得這個(gè)問題沒有確切答案。所以該怎么辦呢？在遵循大的指南原則下（輕度ICP，建議38~39周終止；重度ICP，建議在37周以前，36周即可終止妊娠，收益可能較大，最新指南也建議終止時(shí)機(jī)在34~37周），充分和醫(yī)生交流，多聽聽醫(yī)生的理性分析和經(jīng)驗(yàn)建議等，共同來做這個(gè)決定。具體問題具體分析！關(guān)于分娩方式，輕度ICP且無其他合并癥，可考慮40周前行縮宮素激惹試驗(yàn)（OCT）后陰道試產(chǎn)；對(duì)于重度ICP，既往有ICP相關(guān)死胎、死產(chǎn)者或合并癥較多，可考慮剖宮產(chǎn)終止妊娠。【總結(jié)】臨床上確實(shí)遇到不少的孕媽媽，為了寶寶很能忍，認(rèn)為皮膚瘙癢不是事兒！診斷為ICP后，卻又單純簡(jiǎn)單的在試圖延長(zhǎng)孕周方向上努力，而忽視ICP對(duì)寶寶宮內(nèi)安全性的考慮，對(duì)這個(gè)疾病的“突發(fā)的、不可預(yù)測(cè)的胎死宮內(nèi)”風(fēng)險(xiǎn)缺少認(rèn)識(shí)。希望本篇科普能讓各位孕媽媽們充分意識(shí)到ICP這一妊娠特發(fā)疾病的風(fēng)險(xiǎn)和診療理念。皮膚瘙癢不小覷，膽汁淤積需重視；無視風(fēng)險(xiǎn)萬不能，過分恐慌要不得；規(guī)范治療不可缺，密切隨訪聽醫(yī)生；輕度重度動(dòng)態(tài)測(cè)，終止妊娠需權(quán)衡?！巨D(zhuǎn)載自“狄文大夫”公眾號(hào)】2022年07月04日306
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付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 若初始實(shí)驗(yàn)室評(píng)估和影像學(xué)檢查未能發(fā)現(xiàn)具體診斷，推薦行經(jīng)皮肝活檢，尤其是臨床懷疑膽道閉鎖或其他原因所致膽道梗阻時(shí)。其結(jié)果有助于在行開放性膽管造影前提供診斷膽道閉鎖的支持證據(jù)，或有助于鑒別膽道閉鎖與肝內(nèi)原因所致膽汁淤積，后者可能無需手術(shù)探查?；顧z結(jié)果應(yīng)該由具有兒童肝病專業(yè)知識(shí)的病理醫(yī)生來進(jìn)行解讀。如果結(jié)果不明確，且活檢是在嬰兒不足6周齡時(shí)進(jìn)行的，則可能有必要重復(fù)活檢。2021年09月22日443
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漆洪波主任醫(yī)師 重醫(yī)大附一院 產(chǎn)科 作者：楊歡、漆洪波 單位：重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院產(chǎn)科 摘要 1. 妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥是一種常見的妊娠期疾?。?2. 遺傳、激素和環(huán)境因素是目前認(rèn)為發(fā)病的主要因素，但導(dǎo)致該疾病的機(jī)制尚未完全闡明； 3. 出現(xiàn)在妊娠晚期的瘙癢是最主要的臨床癥狀； 4. 分娩后癥狀及實(shí)驗(yàn)室結(jié)果緩解也是其非常重要的特點(diǎn)； 5.治療的主要目的在于減少母體癥狀和胎兒可能出現(xiàn)的并發(fā)癥，必要時(shí)需提前終止妊娠。 一、妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的定義 妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥 intrahepaticcholestasis of pregnancy, ICP是妊娠中、晚期特有的并發(fā)癥，臨床上以皮膚瘙癢和膽酸髙值為特征，主要危害胎兒，使圍生兒發(fā)病率和死亡率增高，能增高羊水糞染、產(chǎn)后出血、胎兒窘迫、早產(chǎn)和死產(chǎn)的發(fā)生率。 二、 ICP的病因 圖1 妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的病因研究 三、臨床表現(xiàn)與實(shí)驗(yàn)室檢查 圖2 妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的臨床表現(xiàn)和風(fēng)險(xiǎn) 四、診斷要點(diǎn) a) 出現(xiàn)其他原因無法解釋的皮膚瘙癢。 b) 空腹血總膽汁酸升高（≥10 μmol/L可診斷為 ICP）。 c) 膽汁酸水平正常者出現(xiàn)無法解釋的肝功能異常。 d) 皮膚瘙癢和肝功能異常在產(chǎn)后恢復(fù)正常。 五、治療方式2021年04月23日1887
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付錦華主任醫(yī)師 北京嘉禾婦兒醫(yī)院 婦科 妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥是妊娠中、晚期特有的一種并發(fā)癥，經(jīng)病原學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，此病具有明顯的種族及地域特點(diǎn)，在我國(guó)，四川、上海的發(fā)病率最高，可達(dá)12%。此病危害對(duì)象主要是胎兒，是造成圍生兒死亡的主要原因之一。此外，目前對(duì)此病的致病機(jī)制及原因尚未明確，且胎兒死亡風(fēng)險(xiǎn)與病情嚴(yán)重程度無關(guān)，臨床難以對(duì)死亡風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行預(yù)測(cè)。以下對(duì)妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的臨床表現(xiàn)、診斷方法及治療方法進(jìn)行綜述。 臨床表現(xiàn)及診斷皮膚瘙癢 幾乎是所有妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥患者的首發(fā)癥狀，在妊娠早期出現(xiàn)少，超過 80% 患者在妊娠 30 周后出現(xiàn)。此癥狀一般持續(xù) 3 周，也有達(dá)到數(shù)月者，可于分娩后數(shù)小時(shí)或數(shù)日內(nèi)緩解并消失，瘙癢癥狀嚴(yán)重時(shí)甚至?xí)鹗?、食欲減退、惡心、嘔吐、疲勞等，不利于胎兒的發(fā)育，增加早產(chǎn)、新生兒合并癥等發(fā)生機(jī)率。 黃疸 多在皮膚瘙癢癥狀之后出現(xiàn)，較少部分患者會(huì)同時(shí)發(fā)生瘙癢及黃疸，但于分娩后數(shù)天內(nèi)均可消退。 目前，國(guó)內(nèi)外進(jìn)行妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)為: 在妊娠期間出現(xiàn)持續(xù)性皮膚瘙癢癥狀; 實(shí)驗(yàn)室檢查可見血清膽汁酸 、AST、ALT 升高，部分患者有黃疸表現(xiàn)及血清膽紅素升高; 排除其他原因引起的瘙癢、肝功能異常、黃疸等疾病，且若患者嘔吐癥狀明顯，或有血壓明顯升高表現(xiàn)，則考慮是否合并急性子癇前期或脂肪肝。具體可以通過下面兩種方式進(jìn)行: 實(shí)驗(yàn)室檢查 血清總膽紅素升高，可達(dá)68～88.5 μmol /L( 4～5 mg /dL) ; 血清膽汁酸升高，可為正常的 10 倍; 堿性磷酸酶活性升高; 轉(zhuǎn)氨酶可輕、中度升高。 B 超檢查排除肝外梗阻性黃疸。 致病因素已有研究認(rèn)為該病與遺傳易感性、免疫因素和體內(nèi)雌激素水平增高有關(guān)。 遺傳性因素: 妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥發(fā)病呈明顯的家族性、地域性甚至種族性。不同種族、地區(qū)的發(fā)病率也存在較大差異等，提示妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥發(fā)病可能和種族、遺傳因素等有關(guān)。 免疫因素: 近些年臨床對(duì)妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥與機(jī)體免疫功能紊亂的相關(guān)研究取得一定進(jìn)展。如此類患者血清中抗心磷脂抗體ACA呈異常升高表達(dá)，而ACA是人體免疫識(shí)別過度和免疫應(yīng)答失調(diào)的結(jié)果，提示妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥患者存在自身免疫反應(yīng)異常的體征特點(diǎn)。同時(shí)ACA可作用于靶細(xì)胞引起毛細(xì)血管損傷，前列環(huán)素( PGI2) 合成減少和刺激釋放血栓素( TXA2) ，局部PGI2 /TXA2 失衡進(jìn)而導(dǎo)致全身血管張力升高，血液凝血功能亢進(jìn)和器官組織缺血缺氧，是誘發(fā)妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的重要原因。 雌激素因素:孕婦妊娠中晚期胎盤會(huì)大量分泌雌孕激素，而雌激素表達(dá)水平增高能抑制膽管系統(tǒng)的通透性形成，影響竇狀隙流動(dòng)性，導(dǎo)致血液內(nèi)不斷堆積膽汁酸而誘發(fā)高氮酸血癥。同時(shí)，雌孕激素過度升高會(huì)干擾肝細(xì)胞對(duì)膽鹽的正常攝入、轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝，進(jìn)而引起肝內(nèi)膽汁淤積。臨床流行病學(xué)研究顯示雙胎孕婦妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥發(fā)生率約是單胎孕婦5～6倍，且尿液中雌激素排泄量也明顯高于單胎，說明雌激素和此病發(fā)生存在相關(guān)性。但臨床檢測(cè)顯示部分妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥患者血/尿雌激素和正常妊娠女性相較無顯著差異，提示雌激素異常升高可能并不是發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)影響因素，雌激素升高增加妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的具體機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。 影響機(jī)制機(jī)體內(nèi)膽汁酸水平增高易導(dǎo)致血管痙攣，增加血管阻力，造成血液供給不足，降低氧交換能力，引起胎兒宮內(nèi)窘迫; 妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥致使胎兒缺乏將胎盤產(chǎn)生的大量DHAS( 硫酸脫氫表雄酮) 實(shí)施轉(zhuǎn)換的能力，造成惰性雌三醇難以形成，僅能經(jīng)其他途徑形成具有較大活性的雌二醇，增加早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，產(chǎn)婦難以吸收充足的維生素 K，加上肝臟難以生成充足的凝血因子，導(dǎo)致產(chǎn)婦產(chǎn)后易產(chǎn)生出血癥狀。 檢查方法（1）血清膽汁酸 膽汁酸升高是妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的主要特征，因此進(jìn)行血清膽汁酸檢測(cè)是進(jìn)行妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥診斷的最敏感方法，也是此病診斷的最有價(jià)值指標(biāo)及特異性證據(jù)。因此，血清膽汁酸在進(jìn)行病情嚴(yán)重程度判斷中有重要的參考價(jià)值。 （2）肝功能 門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶( AST) 、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶( ALT) 是常用的肝功能指標(biāo)，在反映肝合成、代謝、分泌功能及肝細(xì)胞損傷情況中具有重要意義。在大多數(shù)妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥患者中，會(huì)有 AST、ALT 輕至中度升高，一般改變?yōu)檎５?2 ～ 10 倍，且ALT 的敏感性高于 AST。 （3）血清膽紅素 血清膽紅素升高也是妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的常見表現(xiàn)，且多為直接膽紅素水平升高，與患者的黃疸癥狀具有明顯相關(guān)性。 治療方法因目前尚未明確此病的致病機(jī)制，臨床多以對(duì)癥治療為主。因而，臨床治療的主要目的是改善瘙癢癥狀，降低血膽汁酸水平，恢復(fù)肝功能，同時(shí)需強(qiáng)化對(duì)胎兒宮內(nèi)狀況的監(jiān)控，以及時(shí)發(fā)現(xiàn)胎兒宮內(nèi)缺氧情況，盡早采取相應(yīng)的應(yīng)對(duì)措施。 01一般處理 在發(fā)病后需適當(dāng)增加臥床休息時(shí)間，盡量行左側(cè)臥位，以通過調(diào)整體位增加胎盤血流量，同時(shí)患者間斷吸氧，并給予維生素類、高滲葡萄糖及能量合劑，以在達(dá)到保肝效果的同時(shí)增強(qiáng)胎兒對(duì)缺氧環(huán)境的耐受性。此外，在患者妊娠期間，需定期對(duì)患者血膽汁酸、肝功能、膽紅素等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)進(jìn)行檢測(cè)，以及時(shí)了解胎兒情況，為臨床采取合適的治療干預(yù)措施提供指導(dǎo)。 02 藥物治療 （1）丁二磺酸腺苷蛋氨酸（思美泰） 丁二磺酸腺苷蛋氨酸是應(yīng)用于治療多種原因引起的肝內(nèi)膽汁淤積癥的特效藥物，也是進(jìn)行妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥治療的首選藥物。丁二磺酸腺苷蛋氨酸是一種存在于人體所有體液、組織中的生理活性分子，作為甲基供體的前體參與人體內(nèi)多種重要生化反應(yīng)。在肝內(nèi)，丁二磺酸腺苷蛋氨酸可促使質(zhì)膜磷脂甲基化，從而起到調(diào)節(jié)肝臟細(xì)胞膜的流動(dòng)性的作用; 在解毒過程中，丁二磺酸腺苷蛋氨酸能通過轉(zhuǎn)硫基反應(yīng)促使硫化產(chǎn)物的合成。因此，只要肝內(nèi)丁二磺酸腺苷蛋氨酸生物利用度處于正常范圍，則其相關(guān)反應(yīng)、作用可有效防止肝內(nèi)膽汁淤積的發(fā)生。在妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥，應(yīng)用此藥可通過補(bǔ)充丁二磺酸腺苷蛋氨酸起到預(yù)防雌激素升高引起膽汁淤積的作用，改善臨床癥狀，延緩疾病發(fā)展。 （2）熊去氧膽汁酸 在醫(yī)學(xué)上，熊去氧膽汁酸主要用于增加膽汁酸分泌，是用于妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥治療的一線藥物。熊去氧膽汁酸服用后通過被動(dòng)擴(kuò)散而迅速吸收，回腸是吸收最有效部位，且生物利用度達(dá)到 90%。此藥經(jīng)回腸吸收后能抑制腸道對(duì)疏水性膽汁酸重吸收，從而降低膽汁酸水平，改善胎兒發(fā)育環(huán)境，延長(zhǎng)胎齡，降低胎兒早產(chǎn)幾率。經(jīng)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，口服熊去氧膽汁酸治療后，患者瘙癢癥狀及其他生化指標(biāo)均得到明顯改善，進(jìn)一步證明此藥在妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥治療中的顯著作用。 （3）地塞米松 地塞米松是一種人工合成的皮質(zhì)類固醇，具有良好的藥物安全性，實(shí)驗(yàn)證明在孕婦中使用不會(huì)產(chǎn)生生殖毒性，對(duì)胎兒無不良影響。此藥可誘導(dǎo)酶活性，能減少胎兒腎上腺脫氫表雄酮的分泌量，促使雌激素分泌量降低，從而避免膽汁淤積，促使瘙癢癥狀緩解或消失; 此外，地塞米松還可促進(jìn)胎肺成熟，避免胎兒早產(chǎn)或發(fā)生呼吸窘迫綜合征。 （4）苯巴比妥 苯巴比妥為長(zhǎng)效巴比妥類藥物，其具有較良好肝藥酶誘導(dǎo)作用，可促使肝臟藥物代謝酶活性增高，并產(chǎn)生細(xì)胞素 P450，從而促使膽汁流量增加，以徹底減輕瘙癢癥狀。 （5）中醫(yī)藥 臨床治療當(dāng)滋陰養(yǎng)血、清熱利濕。有學(xué)者認(rèn)為 五靈丸聯(lián)合注射用丁二磺酸丁二磺酸腺苷蛋氨酸治療妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥具有較好的臨床療效，能顯著改善患者的臨床癥狀和肝功能指標(biāo)，具有一定的臨床推廣應(yīng)用價(jià)值。 （6）丁二磺酸丁二磺酸腺苷蛋氨酸聯(lián)合地塞米松治療 近年來研究報(bào)道顯示炎癥因子參與妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積發(fā)生、發(fā)展。IL-12是一種多功能免疫調(diào)節(jié)因子，又為自然殺傷細(xì)胞刺激因子或者細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞成熟因子，具有介導(dǎo)細(xì)胞毒性反應(yīng)，促進(jìn)腫瘤壞死因子－α、干擾素－γ等分泌，協(xié)同發(fā)揮免疫炎性作用，在多種疾病發(fā)病機(jī)制中具有重要地位。IL-4屬一種Th2細(xì)胞，具有促進(jìn)體液免疫作用，研究報(bào)道顯示妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積患者血清IL-4水平明顯降低。研究結(jié)果表明，丁二磺酸腺苷蛋氨酸聯(lián)合地塞米松可降低IL-12水平和提高IL-4水平?；颊吲R床療效明顯，且能夠減輕炎癥反應(yīng)及改善患者肝功能。 （7）低分子肝素 治療妊娠期膽汁淤積的機(jī)制為：補(bǔ)充內(nèi)源性肝素的不足，增加體內(nèi)肝素水平，改善血液高凝狀態(tài)，增加胎盤的血液灌注量，促進(jìn)胎兒的生長(zhǎng)發(fā)育；LMWH自身的生物學(xué)活性，可減少膽汁黏稠度，促進(jìn)膽汁排泄，清除膽紅素，有效改善肝臟微循環(huán)，降低產(chǎn)后出血的發(fā)生率；ICP患者常合并抗心磷脂抗體（ACA）陽性，肝細(xì)胞、肝膽管內(nèi)皮細(xì)胞可能受到ACA攻擊，發(fā)生肝內(nèi)血液緩慢，肝細(xì)胞功能降低，從而導(dǎo)致肝內(nèi)膽汁淤積。LMWH為帶有負(fù)電荷的多糖，可與肝細(xì)胞表面受體結(jié)合，阻斷免疫反應(yīng)，避免了對(duì)肝細(xì)胞的過度刺激。 03 產(chǎn)科處理 （1）產(chǎn)前監(jiān)護(hù) 研究發(fā)現(xiàn)，胎兒宮內(nèi)缺氧是致使胎兒死亡的重要原因。因此，從孕 34 周開始，需每周進(jìn)行無刺激胎心監(jiān)護(hù)試驗(yàn)，必要時(shí)針對(duì)胎兒進(jìn)行生物物理評(píng)分，以盡早發(fā)現(xiàn)胎兒隱性缺氧; 同時(shí)監(jiān)測(cè)每日胎動(dòng)情況，若 ＜ 20 次/d，應(yīng)警惕胎兒宮內(nèi)窘迫; 此外，定期進(jìn)行超聲檢查，以對(duì)宮內(nèi)羊水情況進(jìn)行監(jiān)測(cè)，以免發(fā)生羊水過少。 （2）適時(shí)終止妊娠 妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥主要危害胎兒，極易引起圍生兒合并癥及死亡。因此，適時(shí)終止妊娠是減少疾病對(duì)胎兒影響的有效手段。臨床要求，胎齡達(dá) 36 周孕婦出現(xiàn)黃疸、胎兒宮內(nèi)窘迫、胎盤功能明顯減退等情況發(fā)生均應(yīng)終止妊娠。此外，陰道分娩時(shí)間較長(zhǎng)，會(huì)加重胎兒缺氧，導(dǎo)致嚴(yán)重并發(fā)癥或死亡，故應(yīng)該以剖宮產(chǎn)為宜，以縮短分娩時(shí)間，及時(shí)解除胎兒缺氧情況，挽救胎兒生命。 病例分享閆女士，31歲， 病史：2015年種植失敗1次。 2016年9月ICSI孕50天+有芽有心稽留流產(chǎn)。 2018年10月ICSI孕50天+有芽有心稽留流產(chǎn)。 于2019年7月8日孕29天就診。LMP:2019-06-10，2019-06-26種植凍胚2枚。 孕后異常結(jié)果：R↓ CD19↑ IgA↑ IgG↑ HCY↑ VD↓ PSPT↑ NKDX↑ C3↓ ATG↑ ATPO↑ ATM↑ TBA↑ 診斷：早孕（雙胎），復(fù)發(fā)性流產(chǎn)，血栓前狀態(tài)，免疫異常，高同型半胱氨酸血癥，非典型抗磷脂綜合征，橋本甲狀腺炎 孕期用藥：貝米，環(huán)孢素，潑尼松，粒細(xì)胞集落刺激因子，羥氯喹，免疫球蛋白，丁二磺酸腺苷蛋氨酸，熊去氧膽酸，阿拓莫蘭針，門冬氨酸鉀鎂等。 妊娠結(jié)局：患者于2020年01月26日，孕33W剖宮產(chǎn)：大寶3.5斤，二寶3.8斤，評(píng)分9分，均身體健康。 小結(jié)：妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥是妊娠中晚期特有疾病，此患者早孕期就出現(xiàn)膽汁酸異常，因此，及早發(fā)現(xiàn)、診斷、治療妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥，對(duì)改善妊娠結(jié)局具有重要意義。另外在妊娠期間，需加強(qiáng)產(chǎn)前監(jiān)護(hù)，并適時(shí)終止妊娠，以在最大程度上改善妊娠結(jié)局。 參考文獻(xiàn)： 黃淑健，何健菁 丁二磺酸腺苷蛋氨酸與地塞米松聯(lián)合對(duì) 妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積患者療效觀察及 對(duì)患者炎癥因子和肝功能影響 中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合消化雜志.[J]．2018,33（6）:1005-3697 陸佳紅，張薏，洪敏，等． 100 例妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥妊娠結(jié)局的臨床分析［J］．浙江臨床醫(yī)學(xué)，2017，19 ( 4) : 709 － 711． Wikstrm SE，Marschall HU，Ludvigsson JF，et al． Intrahepatic cholestasis of pregnancy and associated adverse pregnancy and fetaloutcomes: a 12-year population-based cohort study［J］． Bjog An International Journal of Obstetrics ＆ Gynaecology，2013，120 ( 6) :717 － 723． 孫彩萍，張珂，王倩，等． 妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥發(fā)病危險(xiǎn)因素及其對(duì)妊娠結(jié)局的影響分析［J］． 中華全科醫(yī)學(xué)，2017，15( 7) :1130 － 1132． 馬玉琴，李亞琴，李美琴． 丁二磺酸腺苷蛋氨酸聯(lián)合茵梔黃治療妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的臨床研究［J］． 肝臟，2017，22( 11) : 1064 －1066．健，2017，32( 8) : 1646 － 1648． Ｒeyes H． Sulfated progesterone metabolites in the pathogenesis ofintrahepatic 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