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王能里主治醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院 肝病科 嬰兒膽汁淤積癥屬慢性病，治療需要時(shí)間，切忌心急亂用藥、多用藥。應(yīng)盡量在疾病早期進(jìn)行全面的評估，避免錯(cuò)過病因治療的最佳時(shí)間。膽汁淤積癥患兒需要更多熱卡，盡量按時(shí)足量喂養(yǎng)，避免低血糖。血糖不能維持，行立即咨詢醫(yī)生。母乳是嬰兒最好的食物，除NICCD等特殊疾病外，應(yīng)鼓勵(lì)母乳喂養(yǎng)。不建議膽汁淤積癥患兒常規(guī)更換富含MCT的配方奶喂養(yǎng)，尤其是正在使用母乳喂養(yǎng)的膽汁淤積癥患兒。嚴(yán)重膽汁淤積癥或者體重增加不理想時(shí)，可嘗試額外添加MCT或者使用富含MCT奶粉喂養(yǎng)。應(yīng)重視補(bǔ)充和監(jiān)測脂溶性維生素水平，避免維生素缺乏引起的嚴(yán)重疾病狀態(tài)，包括顱內(nèi)出血等。苯巴比妥和利福平不是嬰兒膽汁淤積癥的一線用藥，建議使用前充分咨詢有用藥經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生，且短期使用比較安全。2024年12月13日
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于蒲副主任醫(yī)師 西安市兒童醫(yī)院 新生兒外科 我叫晶晶（化名），出生在青海的一個(gè)藏族家庭，父親是名退伍軍人，母親是一名普通職員，全家因?yàn)槲业慕瞪两谙矏傊?。然而，我是一名早產(chǎn)兒，生后因?yàn)椴荒苓M(jìn)食住進(jìn)了當(dāng)?shù)蒯t(yī)院的新生兒病房，每天只能依靠輸注牛奶狀的營養(yǎng)液來維持生命。我每天透過暖箱，看著醫(yī)生和護(hù)士阿姨忙碌的身影，我好期待快點(diǎn)好起來，去看看外面的世界，感受一下父母溫暖的懷抱。經(jīng)過天使阿姨和我的共同努力，我的奶量逐漸增加了，感覺離出院的日子越來越近了，我的內(nèi)心抑制不住有些小激動(dòng)。然而天有不測風(fēng)云，我滿月了，黃疸還沒有消退，而且有逐漸加重的趨勢，大便顏色也一天比一天淺了。醫(yī)生告訴父親，我可能得了一種很嚴(yán)重的疾病，名叫膽道閉鎖，這種疾病在當(dāng)?shù)睾芎币姡沂中g(shù)后效果不理想，術(shù)后很快就要面臨肝移植。爸爸聽完這個(gè)消息，非常崩潰，但是他很快調(diào)整好了自己，并且決定無論到哪里，多少錢，都不會(huì)放棄我，都要為我堅(jiān)持到底。爸爸通過網(wǎng)絡(luò)搜索以及同朋友打聽，終于了解到西安市兒童醫(yī)院新生兒外科為西北地區(qū)規(guī)模最大的肝膽疾病診治中心，近年來治療膽道閉鎖及膽汁淤積癥患兒非常多，并且大部分患兒效果滿意。父親二話沒說，帶著我穿越了千里，來到了西安市兒童醫(yī)院新生兒外科，只為能夠讓我得到最專業(yè)的治療。住進(jìn)西安市兒童醫(yī)院新生兒外科病房后，我看到了這里有很多和我一樣的黃疸寶寶，有等待手術(shù)的，也有手術(shù)結(jié)束的，他們大部分都是膽道閉鎖寶寶。父親看著他們手術(shù)后都排著綠油油或者黃燦燦的大便，并且與大部分病友父母溝通中得知，他們的孩子黃疸減輕了，皮膚顏色比術(shù)前白多了，父親心里面的疑慮一下子就打消了，并且全力配合醫(yī)生的診治方案。2020年5月21日，是我生命中最重要的日子，醫(yī)生為我安排了腹腔鏡膽道探查手術(shù)，并告知我的父母，手術(shù)第一步是行術(shù)中膽道造影，這個(gè)檢查可以確診我到底是膽汁淤積還是膽道閉鎖，如果是膽汁淤積，腹腔鏡就能完成，會(huì)留根管子在我的膽囊里，術(shù)后用鹽水沖洗幫我促進(jìn)膽汁排泄。如果是膽道閉鎖，就要開刀做葛西手術(shù)。母親抱著插著胃管的我悄悄抹著眼淚，一是心疼我這么小，就要遭受這么大痛苦。二是擔(dān)心我萬一確診為膽道閉鎖，那得多遭罪啊。但是，對于小小的我來說，手術(shù)就是我重生的希望，再苦再難我也會(huì)堅(jiān)持下去。手術(shù)室的漂亮阿姨來接我了，到了手術(shù)室門口，母親溫柔的把我遞給了她，眼中充滿了不舍。我朝母親笑了笑，是要告訴她我很堅(jiān)強(qiáng)，手術(shù)也一定會(huì)很順利。麻醉師給我推完麻醉藥品后，我就甜甜的睡著了。醫(yī)生在我肚臍和右側(cè)腹壁各打了個(gè)小洞，肚臍的小洞進(jìn)腹腔鏡，然后把膽囊經(jīng)過右側(cè)腹壁的小洞提了出來，切開膽囊，置入管子后并固定好，經(jīng)管子打了造影劑，放射科的伯伯幫我在術(shù)中拍了X線片。大約十來分鐘，片子的結(jié)果就出來了。不幸中的萬幸，我的造影片子提示膽汁淤積癥，手術(shù)很快就結(jié)束了。當(dāng)我被推出手術(shù)室的時(shí)候，我看見父親和母親臉上掛滿喜悅的笑容，他們倆懸著的心終于放下了。術(shù)后的我還是很爭氣的，第二天就開始排墨綠色的大便，吃奶和睡眠都很好，再后來大便就變成了金燦燦的黃金便。母親天天盯著我看，感覺我的黃疸消退的很快，術(shù)后一周時(shí)間，我的總膽紅素已經(jīng)由185.7umol/L降至97.6umol/L，直接膽紅素由108.3umol/L降至60.4umol/L了，他們對我的恢復(fù)非常滿意。不知不覺，我們來西安已經(jīng)10天了，2020年5月28號這一天我終于可以出院了。父母高高興興的帶著我離開古都西安，踏上了回青海的歸途。我們非常感謝西安市兒童醫(yī)院新生兒外科的醫(yī)護(hù)人員，是他們用精湛的醫(yī)術(shù)治愈了我，帶給我了重生的機(jī)會(huì)。我更要感謝我的父母，是他們在絕境中對我不離不棄，千里求醫(yī)，只為伴我健康長大。溫馨提示1）足月兒生后2周或早產(chǎn)兒生后3周，黃疸不退，肝功提示：直接膽紅素＞1mg/dl（或17.1umol/L），大便顏色淺。（重點(diǎn)關(guān)注：觀察大便顏色時(shí)需停用茵梔黃、中成藥或?qū)Υ蟊闳旧目诜幬镏辽?天以上）2）腹部超聲提示膽囊小，形態(tài)僵硬。如遇以上2種情況中任意一種，請盡快與我們聯(lián)系，西安市兒童醫(yī)院新生兒外科（肝膽疾病?？崎T診），門診時(shí)間：周一全天，地址：新生兒外科診室。聯(lián)系人：于醫(yī)生，聯(lián)系電話：02987692219。2024年03月31日589
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楊彩鳳副主任醫(yī)師 山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院 兒科 嬰兒膽汁淤積癥是指嬰兒期尤其是3月齡內(nèi)起病的以血直接膽紅素升高為主要表現(xiàn)，伴或不伴肝脾腫大的疾病。嬰兒膽汁淤積癥尤其膽道閉鎖的早期診斷和及時(shí)正確處理能夠顯著改善預(yù)后，而延誤診斷是導(dǎo)致兒童期肝移植或因肝病死亡的常見原因。一、嬰兒膽汁淤積癥的定義膽汁淤積是由肝細(xì)胞和（或）膽管病變引發(fā)膽汁形成障礙或膽汁流受阻，造成正常情況下通過膽汁排泄的膽紅素、膽汁酸等物質(zhì)滯留于體內(nèi)而產(chǎn)生的一系列病理生理過程。血結(jié)合膽紅素升高為嬰兒膽汁淤積癥的特征?？偰懠t素為直接膽紅素和間接膽紅素之和，其中直接膽紅素包括了結(jié)合膽紅素與δ膽紅素（長期黃疸患兒的結(jié)合膽紅素和白蛋白結(jié)合形成δ膽紅素）。為排除δ膽紅素的干擾，把結(jié)合膽紅素升高至一定水平定義為嬰兒膽汁淤積癥。共識推薦1：嬰兒膽汁淤積癥定義為嬰兒期（特別是3月齡內(nèi)）血結(jié)合膽紅素＞17.1μmol/L；或者直接膽紅素＞17.1μmol/L且直接膽紅素占總膽紅素的比率＞20%。二、嬰兒膽汁淤積癥臨床表現(xiàn)嬰兒膽汁淤積癥臨床最主要的表現(xiàn)是黃疸，需與間接膽紅素增高為主的新生兒黃疸和母乳性黃疸相鑒別。生理性黃疸在足月兒中多于2周齡內(nèi)消退，在早產(chǎn)兒多于3周齡內(nèi)消退。僅憑肉眼觀察或借助于經(jīng)皮膽紅素測定無法確定黃疸的性質(zhì)，極易延誤病情。膽汁排出減少可表現(xiàn)為糞便顏色變淺，此外，由于未結(jié)合膽紅素不能通過尿液排出，因此尿色加深提示結(jié)合膽紅素升高，尿常規(guī)可有膽紅素陽性。共識推薦2：足月兒＞2周齡或早產(chǎn)兒＞3周齡，仍有黃疸或黃疸退而復(fù)現(xiàn)，要進(jìn)行血總膽紅素以及結(jié)合或直接膽紅素檢測。共識推薦3：皮膚鞏膜黃染合并糞便色淺和（或）尿色加深提示膽汁淤積，要盡早進(jìn)行血總膽紅素以及結(jié)合或直接膽紅素檢測。三、嬰兒膽汁淤積癥的病因嬰兒膽汁淤積癥的病因復(fù)雜，主要分為以下5大類。（一）阻塞性原因1.膽道閉鎖：嬰兒膽汁淤積癥最常見的病因，占比約1/3。若不治療，自然病死率為100%。除黃疸外，糞便顏色淺淡有重要提示意義，彩超肝門部三角形高回聲條索、血基質(zhì)金屬蛋白酶（matrixmetalloproteinase，MMP）?7水平顯著升高、動(dòng)態(tài)十二指腸引流無黃色膽汁、肝臟穿刺病理顯示肝內(nèi)膽管顯著增生具有一定的診斷價(jià)值。臨床高度懷疑膽道閉鎖者應(yīng)盡早手術(shù)探查，術(shù)中膽道造影確診后，行葛西手術(shù)。手術(shù)時(shí)間越早，建立膽汁流的可能性越大。膽道閉鎖的診斷方法和手術(shù)治療的專業(yè)性強(qiáng)，新生兒科醫(yī)師和基層保健醫(yī)生需對此保持高度警惕，對黃疸合并糞便顏色淺淡的嬰兒應(yīng)盡早轉(zhuǎn)診至有診斷及治療能力的醫(yī)療機(jī)構(gòu)。共識推薦4：膽道閉鎖是嬰兒膽汁淤積癥的最常見病因，對黃疸合并糞便顏色淺淡的嬰兒應(yīng)盡早轉(zhuǎn)診至有診斷及治療能力的醫(yī)療機(jī)構(gòu)。2.其他：膽汁黏稠綜合征、膽管囊腫、腫瘤壓迫亦可造成嬰兒的膽道梗阻。（二）遺傳代謝性原因基因檢測技術(shù)拓展了人類對遺傳代謝性病因的認(rèn)識，該類病因占比呈上升趨勢，具體疾病因種族地區(qū)不同而有較大差異，希特林缺陷病和阿拉杰里綜合征是我國嬰兒膽汁淤積癥常見的遺傳性病因。1.希特林缺陷?。撼Ｈ旧w隱性遺傳，由SLC25A13基因變異所致。最常見表型為因希特林缺陷導(dǎo)致的新生兒肝內(nèi)膽汁淤積癥（neonatalintrahepaticcholestasiscausedbycitrindeficiency，NICCD），及時(shí)給予無乳糖并強(qiáng)化中鏈甘油三酯的配方可快速逆轉(zhuǎn)患兒病情，大多預(yù)后良好。共識推薦5：膽汁淤積癥嬰兒若合并圓胖臉、低血糖、低白蛋白、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶顯著高于丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、甲胎蛋白異常升高、凝血功能異常、高血氨等應(yīng)考慮NICCD可能，應(yīng)立即進(jìn)行血氨基酸譜等檢測并更換為無乳糖并強(qiáng)化中鏈甘油三酯的配方。2.阿拉杰里綜合征：常染色體顯性遺傳，由JAG1或NOTCH2基因變異所致，極易與膽道閉鎖混淆。除膽汁淤積外，還可有特殊面容（前額突出、深眼窩伴眼距寬、鞍狀或高直鼻梁和尖下頦）、心臟雜音（常見的畸形是肺動(dòng)脈狹窄，也可為法洛四聯(lián)癥、動(dòng)脈導(dǎo)管未閉、間隔缺損或主動(dòng)脈縮窄）、蝶形椎骨、眼部角膜后胚胎環(huán)、腎臟受累（腎臟發(fā)育不良、腎小球系膜脂質(zhì)沉積或腎小管性酸中毒等）等表現(xiàn)。生化檢測可見血γ?谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（gamma?glutamyltransferase，GGT）明顯升高、血膽固醇升高。肝臟病理表現(xiàn)為小葉間膽管數(shù)量減少或缺乏，但在6月齡以下嬰兒中，其病理表現(xiàn)可能不明顯。共識推薦6：膽汁淤積癥嬰兒若有特殊面容、心臟雜音、蝶形椎骨等表現(xiàn)，應(yīng)考慮阿拉杰里綜合征可能。3.家族性肝內(nèi)膽汁淤積癥（familiarintrahepaticcholestasis，F(xiàn)IC）：常染色體隱性遺傳病，分別由ATP8B1（又稱FIC?1型）、ABCB11（又稱FIC?2型）、ABCB4（又稱FIC?3型）、TJP2、NR1H4、MYO5B和USP53等基因變異導(dǎo)致。各型FIC均以黃疸（部分伴瘙癢）為常見表現(xiàn)，同一基因變異可表現(xiàn)為輕重不一的疾病譜。除FIC?3型外，其他基因變異患兒均表現(xiàn)為血GGT不高，總膽汁酸水平升高。此外，不同類型的FIC也可有其他不同表現(xiàn)，例如FIC?1型可有復(fù)發(fā)性胰腺炎、腹瀉、感音神經(jīng)性聽力損傷、慢性咳嗽或喘息、甲狀腺功能低下；FIC?2型發(fā)生肝癌的風(fēng)險(xiǎn)較大；FIC?3型多見膽結(jié)石；TJP2和USP53基因病可伴有耳聾等。4.先天性膽汁酸合成缺陷（congenitalbileacidsyntheticdefect，CBAS）：膽固醇合成膽汁酸過程中的酶缺陷所致的遺傳性疾病，多為常染色體隱性遺傳，可在新生兒期引起膽汁淤積或在兒童期和成人期引起進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病。CBAS引起的嬰兒膽汁淤積血GGT和總膽汁酸水平通常正常。多數(shù)CBAS患兒可通過口服補(bǔ)充初級膽汁酸等治療獲得良好效果，延誤治療常導(dǎo)致肝衰竭。共識推薦7：與膽汁淤積不相稱的低GGT多考慮遺傳性疾病。其中血總膽汁酸明顯升高者考慮FIC，血總膽汁酸無明顯升高者考慮CBAS。5.內(nèi)分泌疾病：甲狀腺功能低下可引起黃疸；全垂體功能低下可以表現(xiàn)為嚴(yán)重膽汁淤積伴低血糖，早期其他表現(xiàn)可不明顯。6.其他：包括脂質(zhì)代謝障礙（尼曼?匹克病、Wolman病、戈謝病等）、線粒體疾?。杀憩F(xiàn)為低血糖、酸中毒、血乳酸水平升高、血乳酸丙酮酸摩爾比＞20以及肌酸激酶升高等）、氨基酸代謝異常（如酪氨酸血癥）、碳水化合物代謝異常（如半乳糖血癥）、囊性纖維化、多關(guān)節(jié)攣縮?腎功能不全?膽汁淤積綜合征、α?1抗胰蛋白酶缺乏癥、染色體異常等。鈉離子??；悄懰峁厕D(zhuǎn)運(yùn)蛋白（sodium?taurocholatecotransportingpolypeptide，NTCP）缺陷是由LC10A1基因變異引起，為常染色體隱性遺傳，在我國相對多見。表現(xiàn)為持續(xù)性血清總膽汁酸升高，而其他肝功能指標(biāo)多正常，部分患兒有嬰兒期暫時(shí)性膽汁淤積癥，多無需特殊治療。（三）感染性原因細(xì)菌、病毒和原蟲感染均可能導(dǎo)致膽汁淤積。常見的感染性病因包括巨細(xì)胞病毒、弓形蟲、風(fēng)疹病毒、單純皰疹病毒和梅毒螺旋體感染等。不太常見的病因包括?？刹《?、腺病毒和細(xì)小病毒B19感染。巨細(xì)胞病毒感染在我國嬰兒膽汁淤積癥病因方面的重要性曾經(jīng)被夸大，應(yīng)結(jié)合宿主特點(diǎn)（例如早產(chǎn)兒、低出生體重兒）和癥狀特點(diǎn)（除膽汁淤積外，是否合并血小板減少性紫癜、聽力受損、小頭畸形、腦室周圍鈣化、間質(zhì)性肺炎等）進(jìn)行綜合判斷。泌尿系感染或膿毒癥可導(dǎo)致膽汁淤積。例如在大腸埃希菌引起的尿路感染患兒中，黃疸可能是其唯一的起病體征。共識推薦8：感染是嬰兒膽汁淤積癥的常見病因之一。巨細(xì)胞病毒感染應(yīng)結(jié)合宿主特點(diǎn)和癥狀特點(diǎn)進(jìn)行綜合評判。泌尿系感染或膿毒癥引起的嬰兒膽汁淤積癥，應(yīng)盡早識別并及時(shí)治療。（四）藥物?中毒性原因最常見為腸外營養(yǎng)相關(guān)肝病，在有早產(chǎn)和（或）腸切除使用全腸外營養(yǎng)病史的嬰兒中尤為常見。腸外營養(yǎng)相關(guān)肝病與全腸外營養(yǎng)的持續(xù)時(shí)間成正比。在停用腸外營養(yǎng)后，大多可漸恢復(fù)。（五）特發(fā)性嬰兒膽汁淤積通過全面評估仍無法明確病因的膽汁淤積。為排除性診斷，隨著診斷技術(shù)的不斷進(jìn)步和對其他特定病因的識別，該病因的占比將會(huì)逐漸下降。四、嬰兒膽汁淤積癥的診斷（一）病史采集1.現(xiàn)病史：黃疸出現(xiàn)時(shí)間、波動(dòng)情況、伴隨癥狀、診療經(jīng)過、糞便及尿顏色等。醫(yī)生親自觀察患兒糞便顏色非常重要。2.出生史和既往史：有無早產(chǎn)、極低出生體重、小于胎齡、腹部手術(shù)史、靜脈營養(yǎng)史、胎糞排出延遲；新生兒篩查結(jié)果異常、母孕期宮內(nèi)感染5項(xiàng)結(jié)果異常等，母孕期是否有發(fā)熱、膽汁淤積等；既往母親是否生過類似嬰兒，或有反復(fù)流產(chǎn)和嬰兒早期死亡等病史。3.喂養(yǎng)史：需要詢問喂養(yǎng)方式和配方情況；吃奶特別頻繁的嬰兒要注意有無低血糖。（二）體格檢查1.生命體征和精神反應(yīng)：2月齡內(nèi)的膽道閉鎖嬰兒生命體征通常正常、精神反應(yīng)良好；而患有潛在感染或代謝性疾病的嬰兒更有可能出現(xiàn)異常生命體征和疾病樣表現(xiàn)。2.外貌特征：應(yīng)注意一些疾病的特征性面容，注意皮膚黃染程度及有無瘀點(diǎn)瘀斑，有無頭皮或軀干部的脂溢性皮疹，男性外生殖器發(fā)育情況。3.心臟檢查：有心臟雜音時(shí)需警惕阿拉杰里綜合征等。4.腹部檢查：是嬰兒膽汁淤積癥體格檢查的重點(diǎn)。包括肝脾大小及質(zhì)地、有無腹腔積液及腹壁靜脈曲張等。膽道閉鎖初期常僅有肝大；＜4周齡脾腫大常提示貯積性疾病、感染性疾病或血液系統(tǒng)疾病。5.眼科檢查：有助于發(fā)現(xiàn)白內(nèi)障（先天性感染或半乳糖血癥）、黃斑櫻桃紅斑（尼曼匹克?。?、角膜后胚胎環(huán)（阿拉杰里綜合征）、畢脫斑（提示維生素A缺乏）等。共識推薦9：全面的病史采集和體格檢查對判斷病因和病情嚴(yán)重程度非常重要。應(yīng)學(xué)會(huì)觀察患兒有無特殊面容。有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生直接觀察糞便顏色是評估嬰兒膽汁淤積癥的關(guān)鍵。（三）輔助檢查1.實(shí)驗(yàn)室檢查：（1）一線必做檢查包括血常規(guī)和網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、尿常規(guī)、肝腎功能、空腹血糖血脂、甲狀腺功能和凝血功能。（2）一線選做檢查如有感染征象的嬰兒應(yīng)進(jìn)行血、尿或相關(guān)體液的培養(yǎng)；懷疑代謝疾病的嬰兒可選擇血氨、乳酸、丙酮酸、血氨基酸和?；鈮A譜和尿有機(jī)酸分析等。（3）其他可選實(shí)驗(yàn)室檢查，①M(fèi)MP?7的檢測：用于界定是否為膽道閉鎖。②膽汁成分檢查：膽汁引流有高的膽汁酸成分可排除膽道閉鎖。③脂溶性維生素：用于評估血清維生素D、A、K、E的水平。④甲胎蛋白：希特林缺陷病、酪氨酸血癥、半乳糖血癥等疾病可顯著升高。（4）基因檢測對于代謝初篩有明顯異常者（如低血糖、高血氨、高乳酸等）；或高度懷疑NICCD、阿拉杰里綜合征、FIC、CBAS、貯積性疾病者；對母親既往生過類似嬰兒或有反復(fù)流產(chǎn)和嬰兒早期死亡史，除外妊娠同族免疫性肝病后；或母親有妊娠期膽汁淤積除外膽道閉鎖的嬰兒，可結(jié)合病情選擇合適的基因檢測方案。共識推薦10：恰當(dāng)應(yīng)用各項(xiàng)血液學(xué)檢測，并進(jìn)行綜合評判。GGT水平對嬰兒膽汁淤積癥的病因鑒別診斷具有重要意義。MMP?7是敏感性和特異性較好的膽道閉鎖標(biāo)志物。根據(jù)病史、體格檢查和初篩結(jié)果合理開展基因檢測。2.影像學(xué)檢查：（1）超聲檢查：腹部超聲可用于評價(jià)肝臟大小、質(zhì)地、硬度，有無占位、血管異常、脾臟、腎臟異常等。三角征（肝門纖維塊）、膽囊缺如或形態(tài)異常、進(jìn)食后膽囊無收縮、膽總管未見等提示膽道閉鎖；同時(shí)還可觀測肝動(dòng)脈直徑、肝動(dòng)脈門靜脈直徑比值及包膜下血流。超聲檢查可以排除膽道梗阻（如結(jié)石）和膽總管囊腫。必要時(shí)行心臟、腎臟超聲檢查。（2）其他影像學(xué)檢查：核素肝膽顯像、磁共振膽道成像診斷膽道閉鎖的價(jià)值有限；內(nèi)鏡逆行胰膽管造影、經(jīng)皮經(jīng)肝膽囊?膽管造影均為有創(chuàng)性操作，不推薦作為診斷膽道閉鎖的常規(guī)；懷疑阿拉杰里綜合征時(shí)可拍X線片明確有無蝶形椎骨。共識推薦11：肝膽超聲可提示膽道閉鎖。核素肝膽顯像、磁共振膽道成像、內(nèi)鏡逆行胰膽管造影、經(jīng)皮經(jīng)肝膽囊?膽管造影不推薦作為診斷膽道閉鎖的常規(guī)檢查。3.組織學(xué)檢查：（1）對上述檢查未能發(fā)現(xiàn)具體診斷，可考慮行經(jīng)皮肝活檢。膽道閉鎖的典型病理表現(xiàn)包括膽管增生、匯管區(qū)或匯管區(qū)周圍纖維化，希特林缺陷病表現(xiàn)為脂肪肝；阿拉杰里綜合征表現(xiàn)為小葉間膽管減少或缺乏。電子顯微鏡檢查對診斷貯積性疾病有優(yōu)勢。肝穿刺組織學(xué)檢查優(yōu)點(diǎn)是可避免不必要的開腹或腹腔鏡手術(shù)，但缺點(diǎn)是取材有限，局部不一定能代表整體，早期膽道閉鎖可能不典型等，同時(shí)需要經(jīng)驗(yàn)豐富的病理醫(yī)生。（2）臨床懷疑尼曼?匹克病、戈謝病、血液腫瘤性疾病者，可行骨髓穿刺檢查。（3）其他組織學(xué)檢查如朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥可導(dǎo)致嬰兒膽汁淤積，皮疹印片發(fā)現(xiàn)特征性的朗格漢斯細(xì)胞可以診斷。共識推薦12：肝臟組織學(xué)需要經(jīng)驗(yàn)豐富的兒童肝臟病理醫(yī)生進(jìn)行評價(jià)，適當(dāng)時(shí)機(jī)肝活檢可輔助診斷膽道閉鎖；肝活檢對貯積性疾病的診斷有積極意義。五、嬰兒膽汁淤積癥的治療治療目的是恢復(fù)膽流，緩解癥狀，促進(jìn)生長發(fā)育，提高生存質(zhì)量。（一）病因治療早期識別病因，對有特異性治療手段的膽汁淤積癥盡早進(jìn)行病因治療。共識推薦13：明確診斷后應(yīng)立即針對病因開始治療。需要優(yōu)先關(guān)注的病因包括膽道閉鎖、希特林缺陷病、膿毒癥和泌尿系感染、甲狀腺功能低下、全垂體功能低下、膽汁酸合成缺陷、酪氨酸血癥和半乳糖血癥等。（二）對癥支持治療1.營養(yǎng)治療：除希特林缺陷病、半乳糖血癥、酪氨酸血癥1型等需要使用特殊配方外，鼓勵(lì)母乳喂養(yǎng)，推薦能量攝入目標(biāo)為相同體重正常嬰兒的130%~150%。富含中鏈甘油三酯（medium?chaintriglycerides，MCT）配方或在母乳喂養(yǎng)的同時(shí)額外補(bǔ)充MCT能夠使膽汁淤積癥患兒獲益，改善其營養(yǎng)狀態(tài)。膽汁淤積可造成脂溶性維生素吸收不良，對膽汁淤積癥嬰兒需補(bǔ)充脂溶性維生素A、D、E、K，并同時(shí)監(jiān)測相關(guān)指標(biāo)。共識推薦14：營養(yǎng)治療適用于所有膽汁淤積癥患兒，尤其是慢性及終末期肝病。補(bǔ)充MCT能夠使膽汁淤積癥患兒獲益，改善其營養(yǎng)狀態(tài)。膽汁淤積癥患兒應(yīng)補(bǔ)充脂溶性維生素。2.利膽退黃治療：（1）熊去氧膽酸為親水性、有細(xì)胞保護(hù)作用、無細(xì)胞毒性的膽汁酸，廣泛應(yīng)用于各種嬰兒膽汁淤積癥，但確診為膽道完全梗阻患兒禁用。常規(guī)治療劑量為10~20mg/（kg·d）［部分可至30mg/（kg·d）］，分2~3次服用。（2）膽酸或鵝去氧膽酸為初級膽汁酸，適用于膽汁酸合成缺陷患兒，根據(jù)肝功能情況和（或）尿膽汁酸譜分析結(jié)果個(gè)性化調(diào)整劑量。（3）考來烯胺是一種陰離子交換樹脂，在腸道內(nèi)與膽汁酸結(jié)合形成不溶性化合物阻止其重吸收，達(dá)到利膽退黃、緩解瘙癢的效果。常規(guī)治療劑量為0.25~0.50g/（kg·d），最大劑量為8g/d，推薦至少餐前1h或餐后4~6h服用。由于使用過程中會(huì)出現(xiàn)惡心、嘔吐、便秘、腹瀉、酸中毒，加重脂溶性維生素吸收等不良反應(yīng)，給藥時(shí)應(yīng)注意時(shí)間間隔及脂溶性維生素的補(bǔ)充。（4）其他如氯馬昔巴特（美國Mirum制藥公司）是一種回腸膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑，可阻斷膽汁酸的腸肝循環(huán)。2021年美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)氯馬昔巴特口服溶液用于治療1歲及以上的阿拉杰里綜合征患兒的膽汁淤積性瘙癢，可顯著降低患者膽汁酸水平，改善瘙癢，減少皮膚黃瘤，改善患兒的生長。開始治療的首周劑量為190μg/（kg·d），后續(xù)持續(xù)治療劑量為380μg/（kg·d）。利福平是肝腸解毒關(guān)鍵酶和輸出泵多藥耐藥相關(guān)蛋白?2的強(qiáng)效誘導(dǎo)劑，可用于利膽退黃及緩解瘙癢的二線治療，由于其固有的肝毒性，需從小劑量開始，并嚴(yán)密監(jiān)測肝功能。治療初始劑量為5mg/kg，每日1次或2次，根據(jù)臨床反應(yīng)，可分次增加劑量。（三）外科治療內(nèi)科治療效果不佳的慢性肝內(nèi)膽汁淤積患兒，部分可能通過膽道分流術(shù)獲得臨床癥狀的緩解。膽道分流術(shù)在FIC?1型、2型（部分變異類型）的患兒中報(bào)道有效。肝移植是嬰兒膽汁淤積癥進(jìn)展到終末期肝病的有效治療措施。術(shù)前評估、供體選擇、手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)、手術(shù)及術(shù)后管理需要多學(xué)科參與。目前膽道閉鎖是兒童肝移植的首位病因，對于葛西手術(shù)效果不佳或反復(fù)膽管炎的患者應(yīng)及時(shí)進(jìn)行肝移植評估。此外，新生兒硬化性膽管炎、阿拉杰里綜合征和其他一些遺傳代謝相關(guān)的膽汁淤積經(jīng)治療病情進(jìn)展至終末期，經(jīng)相關(guān)?？漆t(yī)師評估衡量利弊后，也可考慮進(jìn)行肝移植。共識推薦15：對于除外膽道閉鎖的嬰兒膽汁淤積癥，推薦熊去氧膽酸等利膽退黃治療，部分患兒可選擇膽道分流術(shù)。肝移植是終末期肝病的治療選擇。此外，新型藥物4?苯丁酸酯、肝細(xì)胞移植及基因治療等正在臨床研究中。[我要稱謝你，因我受造，奇妙可畏]膽道系統(tǒng)由肝內(nèi)膽道、肝外膽道及膽囊組成。膽道呈樹枝樣分布，膽囊上通肝臟下接消化系統(tǒng)，可儲(chǔ)存、調(diào)節(jié)膽汁。2022年11月18日1546
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張寧副主任醫(yī)師 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院（東院） 婦產(chǎn)科 皮膚瘙癢？可能是過敏、皮炎、濕疹、蕁麻疹吧，不就是個(gè)局部皮膚病嘛，除了癢和難受，能忍就忍唄，反正對寶寶沒影響就行??！NO!NO!NO!這種孕媽媽的想法雖然很偉大——“為了寶寶，這點(diǎn)癢算什么！”但是殊不知，這種皮膚瘙癢很可能是非常影響寶寶安全的一種產(chǎn)科并發(fā)癥哦，“妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥（ICP）”，所以這個(gè)預(yù)警信號，孕媽媽你得重視！1.????什么是妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥（ICP）呢？怎么判斷我是否中標(biāo)了呢？ICP是一種妊娠特有疾病，以不明原因的皮膚瘙癢、肝功能異常，產(chǎn)后迅速消失或恢復(fù)正常。具體需要怎么診斷為ICP呢？①出現(xiàn)其他原因無法解釋的皮膚瘙癢；②空腹血總膽汁酸≥10umol/L;③膽汁酸水平正常，但有其他原因無法解釋的肝功能異常；④皮膚瘙癢和肝功能異常在產(chǎn)后恢復(fù)正常。在非ICP高發(fā)地區(qū)，當(dāng)孕婦出現(xiàn)皮膚瘙癢、黃疸、肝酶和膽紅素水平升高的情況，應(yīng)該測定血清膽汁酸水平。在ICP高發(fā)地區(qū)，對ICP的篩查更應(yīng)該加強(qiáng)：每一次產(chǎn)前檢查都應(yīng)該常規(guī)詢問有無皮膚瘙癢，有瘙癢者應(yīng)立即測定并動(dòng)態(tài)監(jiān)測血清膽汁酸水平；有ICP高危因素者，在孕28~30周應(yīng)測定血清總膽汁酸水平和肝酶水平，測定結(jié)果正常者3~4周后復(fù)查；無瘙癢癥狀及非ICP高危孕婦，在孕32~34周常規(guī)測定肝功能及總膽汁酸水平。2.????這么重視這個(gè)瘙癢和膽汁酸呀！為什么呢，ICP會(huì)怎么傷害我的寶寶呢？ICP的主要危害為早產(chǎn)、羊水胎糞污染、胎兒窘迫、死胎、死產(chǎn)，進(jìn)而使圍產(chǎn)兒病率及死亡率增加。具體機(jī)制尚不明確，有研究提出膽汁酸可能引起胎盤絨毛血管嚴(yán)重收縮，導(dǎo)致胎兒急性缺氧及突然死亡；也有研究發(fā)現(xiàn)膽汁酸可引起胎兒心率失常致心臟驟停。《ICP指南》明確指出：一旦做出ICP診斷，須告知患者ICP對胎兒的危害，并強(qiáng)調(diào)可能隨時(shí)發(fā)生不可預(yù)測的突然的胎死宮內(nèi)，以及新生兒可能發(fā)生早產(chǎn)、胎糞吸入、膽汁酸性肺炎、顱內(nèi)出血等風(fēng)險(xiǎn)。3.????天哪，ICP這么嚇人呀??萬一我不幸中標(biāo)了，該怎么辦呀？一旦被診斷為ICP，三個(gè)最直接的問題鋪面而來：（1）??該怎么治療？根據(jù)ICP分度：血清總膽汁酸10~39umol/L為輕度，≥40umol/L為重度。根據(jù)ICP分度、孕周和宮內(nèi)情況由醫(yī)生決定門診或者住院治療。一般通過藥物治療，癥狀及生化指標(biāo)都能達(dá)到較好的控制。熊去氧膽酸作為首選藥物，S腺苷蛋氨酸（思美泰）為二線用藥或聯(lián)合治療。（2）??該怎么監(jiān)測宮內(nèi)的寶寶情況？雖然至今尚未發(fā)現(xiàn)能預(yù)測ICP孕婦發(fā)生胎死宮內(nèi)的有效方法，但當(dāng)前指南仍推薦通過好好計(jì)數(shù)胎動(dòng)、胎心監(jiān)護(hù)、B超血流信號等來聯(lián)合監(jiān)測。所以，按照醫(yī)生的藥物醫(yī)囑規(guī)律服藥；聽醫(yī)生的隨診頻率安排規(guī)范如期產(chǎn)檢；在家乖乖的規(guī)范計(jì)數(shù)胎動(dòng)，胎動(dòng)異常（過多或過少）及時(shí)就診；根據(jù)醫(yī)生病情評估必要時(shí)住院治療或者終止妊娠。（3）??什么時(shí)候終止妊娠呢？剖宮產(chǎn)還是順產(chǎn)呢？首先各位孕媽媽們，我們先看看指南怎么說：既往，由于忌憚ICP所導(dǎo)致的胎兒不良結(jié)局，往往在診斷ICP以后就積極終止妊娠，由本病所致的醫(yī)源性早產(chǎn)及剖宮產(chǎn)率均增加，但是現(xiàn)有研究尚無證據(jù)表明提前終止妊娠可降低胎兒圍產(chǎn)期死亡風(fēng)險(xiǎn)。因此，雖然原則上胎兒促胎肺成熟后即可考慮終止妊娠，但是仍建議在孕周和疾病嚴(yán)重程度及胎死宮內(nèi)風(fēng)險(xiǎn)中尋求最佳時(shí)間?？赐赀@段什么感想？？嗯，還是不懂我究竟什么時(shí)候終止妊娠啊！感覺沒說清楚啊！由于這個(gè)疾病的特殊性（突發(fā)不可預(yù)測的風(fēng)險(xiǎn)）、醫(yī)學(xué)目前對其認(rèn)知的局限性（機(jī)制不明、有效監(jiān)測手段的缺失）使得這個(gè)問題沒有確切答案。所以該怎么辦呢？在遵循大的指南原則下（輕度ICP，建議38~39周終止；重度ICP，建議在37周以前，36周即可終止妊娠，收益可能較大，最新指南也建議終止時(shí)機(jī)在34~37周），充分和醫(yī)生交流，多聽聽醫(yī)生的理性分析和經(jīng)驗(yàn)建議等，共同來做這個(gè)決定。具體問題具體分析！關(guān)于分娩方式，輕度ICP且無其他合并癥，可考慮40周前行縮宮素激惹試驗(yàn)（OCT）后陰道試產(chǎn)；對于重度ICP，既往有ICP相關(guān)死胎、死產(chǎn)者或合并癥較多，可考慮剖宮產(chǎn)終止妊娠?！究偨Y(jié)】臨床上確實(shí)遇到不少的孕媽媽，為了寶寶很能忍，認(rèn)為皮膚瘙癢不是事兒！診斷為ICP后，卻又單純簡單的在試圖延長孕周方向上努力，而忽視ICP對寶寶宮內(nèi)安全性的考慮，對這個(gè)疾病的“突發(fā)的、不可預(yù)測的胎死宮內(nèi)”風(fēng)險(xiǎn)缺少認(rèn)識。希望本篇科普能讓各位孕媽媽們充分意識到ICP這一妊娠特發(fā)疾病的風(fēng)險(xiǎn)和診療理念。皮膚瘙癢不小覷，膽汁淤積需重視；無視風(fēng)險(xiǎn)萬不能，過分恐慌要不得；規(guī)范治療不可缺，密切隨訪聽醫(yī)生；輕度重度動(dòng)態(tài)測，終止妊娠需權(quán)衡。【轉(zhuǎn)載自“狄文大夫”公眾號】2022年07月04日306
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侯靈彤主任醫(yī)師 山東大學(xué)齊魯醫(yī)院(青島) 產(chǎn)科 昨天一位妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的孕婦經(jīng)過治療效果不好，于34周剖宮產(chǎn)。今天學(xué)習(xí)一下該病的診治要點(diǎn)。 1、妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥是一種常見的妊娠期疾??； 2、遺傳、激素和環(huán)境因素是目前認(rèn)為發(fā)病的主要因素，但導(dǎo)致該疾病的機(jī)制尚未完全闡明； 3、 出現(xiàn)在妊娠晚期的瘙癢是最主要的臨床癥狀； 4、分娩后癥狀及實(shí)驗(yàn)室結(jié)果緩解也是其非常重要的特點(diǎn)； 5、治療的主要目的在于減少母體癥狀和胎兒可能出現(xiàn)的并發(fā)癥，必要時(shí)需提前終止妊娠2022年12月30日702
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蔡景理主任醫(yī)師 上海市東方醫(yī)院 膽石病中心 膽囊內(nèi)膽汁淤積怎么辦？膽囊內(nèi)膽汁淤積自行消失的可能性不大，對于一些膽囊結(jié)石梗阻情況導(dǎo)致膽汁淤積無法排出，隨著時(shí)間的推移，膽汁淤積會(huì)進(jìn)一步加重，藥物治療效果不好，建議盡早手術(shù)治療。但是如果是一些功能性原因?qū)е碌哪懼俜e，通過積極的調(diào)整飲食，增加運(yùn)動(dòng)，并配合一些利膽藥物促進(jìn)膽汁排出，膽汁淤積是可以逐漸的消失。膽汁淤積可能會(huì)誘發(fā)膽結(jié)石以及膽囊炎，患者會(huì)出現(xiàn)又上腹疼痛，還可能有惡心、嘔吐、消化不良等消化系統(tǒng)等癥狀，甚至?xí)霈F(xiàn)高熱、寒戰(zhàn)等癥狀，建議患者盡早到正規(guī)醫(yī)院接受有效的治療?；颊咂綍r(shí)還需要注意避免攝入過于油膩的食物，以免加重膽囊的負(fù)擔(dān)，誘發(fā)膽囊炎。多吃清淡易消化的食物，多喝水，適當(dāng)運(yùn)動(dòng)，防止出現(xiàn)膽囊結(jié)石、膽囊炎。如果您喜歡這個(gè)視頻，請您收藏關(guān)注。 點(diǎn)贊、評論加轉(zhuǎn)發(fā)，我是同濟(jì)大學(xué)附屬上海東方醫(yī)院膽石病外科蔡經(jīng)理醫(yī)師。2021年10月19日1162
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李龍主任醫(yī)師 北京清華長庚醫(yī)院 小兒外科 進(jìn)行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積癥是一組常染色體隱性遺傳病，簡稱PFIC，患者由于基因突變導(dǎo)致的膽汁酸分泌或排泄障礙而形成嚴(yán)重的膽汁淤積性肝病。此病常表現(xiàn)為皮膚黃疸、瘙癢，劇烈瘙癢者由于無法控制不住的搔抓會(huì)嚴(yán)重影響夜間正常睡眠，全身皮膚呈現(xiàn)搔抓瘢痕甚至苔蘚樣病變，影響患者正常的容貌外觀。 除此之外，患者常常會(huì)因?yàn)樵l(fā)性肝病出現(xiàn)生長發(fā)育遲緩、營養(yǎng)不良，身高體重的增長無法達(dá)到正常同齡兒水平，部分患者還合并肝外表現(xiàn)如慢性腹瀉、胰腺炎、脂溶性維生素缺乏癥等。如不及時(shí)進(jìn)行干預(yù)治療，患者常常在10歲之前便進(jìn)展為肝硬化、門靜脈高壓、肝功能衰竭或肝細(xì)胞癌，最終在青少年期甚至兒童期便死亡。 在發(fā)病初期，由于診斷不明，許多患者家屬選擇使用藥物治療如口服熊去氧膽酸、消膽胺、利福平等，但是現(xiàn)有的國內(nèi)外報(bào)道顯示，僅有10~50%的患者可以通過口服藥物在一定程度上減輕膽汁淤積，需要注意的是，即便膽汁淤積通過藥物得到控制，大部分的患者卻不能輕易脫離藥物治療，需要每日服用1~3頓、一種甚至多種藥物持續(xù)控制癥狀。而如果患者由于長期的藥物治療無效而耽誤了最佳治療時(shí)機(jī)，肝臟功能持續(xù)惡化，最終只能接受肝移植治療。 肝臟移植的費(fèi)用十分昂貴，且肝源稀少，常需要利用患者父母的肝臟作為供體肝。肝移植的手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)高，術(shù)后1年死亡率可達(dá)5~15%，部分患者還會(huì)發(fā)生腎功能衰竭、門靜脈血栓形成等一系列術(shù)后并發(fā)癥。所有的患者在術(shù)后都需要終生服用抗排斥藥物，許多家庭并不能承受這筆高昂的費(fèi)用。在當(dāng)前，約有75~100%PFIC患者的膽汁淤積能在肝移植術(shù)后得到緩解。但是不同分型的PFIC對肝臟移植的反應(yīng)不同，對于1型PFIC患者來說，由于其基因突變不僅僅存在肝臟，還存在小腸、胰臟等內(nèi)臟器官，肝移植并不能解決其他內(nèi)臟器官基因突變的問題，比如許多1型患者在術(shù)后出現(xiàn)慢性難治性的劇烈腹瀉，正是因?yàn)槠淠c道不能承受移植肝正常的膽汁分泌排泄，在肝移植術(shù)后早期就會(huì)出現(xiàn)不可控制的腹瀉。而對于2型PFIC患者來說，術(shù)后更容易出現(xiàn)膽汁淤積復(fù)發(fā)，治療難度大，可迅速導(dǎo)致肝移植失敗，使得患者恢復(fù)至原發(fā)病狀態(tài)，需要二次肝移植，并且由于首次肝移植導(dǎo)致內(nèi)臟器官解剖位置的改變，二次肝移植的手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)必然升高。國內(nèi)外報(bào)道顯示，肝移植的術(shù)后死亡率和復(fù)發(fā)率均要高于非移植性的外科手術(shù)治療方法。 非移植性外科手術(shù)治療方法是一類有效的治療PFIC的方法，我院首次在國際上提出使用膽囊結(jié)腸吻合術(shù)治療PFIC，是國際上使用非移植性外科療法治療PFIC患者最多、經(jīng)驗(yàn)最成熟的醫(yī)療中心。總結(jié)過去20年的治療經(jīng)驗(yàn)，約89.2%的非肝硬化患者在術(shù)后1年內(nèi)膽汁淤積得到完全緩解，約82.9%的非肝硬化患者在術(shù)后2年內(nèi)無需肝移植，在長期的跟蹤隨訪中，83.3%的患者不僅膽汁淤積得到緩解且無需服用任何利膽藥物控制癥狀，完全擺脫藥物治療?；颊唿S疸、瘙癢完全消失，皮膚苔蘚樣病變消失，肝功能好轉(zhuǎn)，所有指標(biāo)降至正常范圍，肝纖維化好轉(zhuǎn)，身高、體重等生長發(fā)育指標(biāo)追趕上正常同齡兒水平，生活質(zhì)量得到大大提升，患者可正常入學(xué)、與同齡人進(jìn)行正常的社交活動(dòng)。 在膽囊結(jié)腸吻合術(shù)后有幾點(diǎn)因素可導(dǎo)致膽汁淤積復(fù)發(fā)： 1）患者本身存在的肝纖維化——肝纖維化的形成會(huì)明顯地影響手術(shù)效果，PFIC患者發(fā)生肝纖維化的最早年齡為10月，發(fā)生肝硬化的最早年齡為1歲，所以PFIC患者應(yīng)在肝纖維化尤其是重度肝纖維化形成前便行手術(shù)治療，提高手術(shù)療效，我院推薦手術(shù)年齡是1歲前。越早進(jìn)行手術(shù)治療，肝纖維化發(fā)生的幾率越小，術(shù)后膽汁淤積得到緩解的成功率越高，最終避免肝移植或死亡的發(fā)生。 2）便秘的發(fā)生——由于膽囊結(jié)腸吻合術(shù)將膽汁直接通過結(jié)腸將膽汁排出體外，所以大便的通暢十分重要，如果術(shù)后大便不能順利排出，將會(huì)導(dǎo)致膽汁不能順利地通過結(jié)腸排泄，從而導(dǎo)致復(fù)發(fā)。因此，患者家屬應(yīng)在術(shù)后緊密關(guān)注大便的變化，如果大便出現(xiàn)干結(jié)或者排便頻率減少，應(yīng)該及時(shí)使用開塞露和口服緩瀉劑促進(jìn)排便。每日2~3次的排便頻率是最優(yōu)的排便頻率，可有效地促進(jìn)膽汁排泄。 3）膽囊管狹窄的存在——如膽囊管存在狹窄，膽汁排泄不暢，患者必然出現(xiàn)復(fù)發(fā)，藥物治療是無法解決這一問題的，必須行二次膽囊結(jié)腸吻合術(shù)治療，擴(kuò)大膽囊管，促進(jìn)膽汁分流率的改善，提高膽汁淤積緩解的成功率。 4）術(shù)后如出現(xiàn)復(fù)發(fā)，應(yīng)在復(fù)發(fā)早期便識別出病因，并進(jìn)行相應(yīng)治療，方可早日達(dá)到膽汁淤積完全緩解。由于此病及手術(shù)的特殊性，復(fù)發(fā)原因的判斷對于患者家屬或所在當(dāng)?shù)蒯t(yī)療機(jī)構(gòu)來說是困難的，應(yīng)及時(shí)聯(lián)系我院的醫(yī)生，至我院進(jìn)行相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查和結(jié)腸鏡檢查，以明確復(fù)發(fā)病因，選擇最佳的治療方法。如能及時(shí)發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)的病因，遵守醫(yī)囑進(jìn)行針對性治療，所有的患者都可以在長期的生活中依賴自己的肝臟存活，且其中83.3%患者可永久擺脫藥物治療，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于國際上同類型手術(shù)9.1~50%的藥物擺脫率。 膽囊結(jié)腸吻合術(shù)是治療PFIC的有效方法，一方面此療法的治療療效遠(yuǎn)高于藥物治療，且在術(shù)后可完全擺脫藥物的使用，達(dá)到無需藥物治療的完全膽汁淤積緩解；另一方面此療法相對于肝移植費(fèi)用明顯減少、手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)明顯降低、術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生明顯降低，且術(shù)后無需特殊護(hù)理，減輕患者及家庭的負(fù)擔(dān)。我院推薦PFIC患者選用該療法作為首選的治療方法，在1歲前、肝臟未發(fā)生肝纖維化前行手術(shù)治療，可取得良好的遠(yuǎn)期預(yù)后。2021年05月26日3993
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漆洪波主任醫(yī)師 重醫(yī)大附一院 產(chǎn)科 作者：楊歡、漆洪波 單位：重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院產(chǎn)科 摘要 1. 妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥是一種常見的妊娠期疾??； 2. 遺傳、激素和環(huán)境因素是目前認(rèn)為發(fā)病的主要因素，但導(dǎo)致該疾病的機(jī)制尚未完全闡明； 3. 出現(xiàn)在妊娠晚期的瘙癢是最主要的臨床癥狀； 4. 分娩后癥狀及實(shí)驗(yàn)室結(jié)果緩解也是其非常重要的特點(diǎn)； 5.治療的主要目的在于減少母體癥狀和胎兒可能出現(xiàn)的并發(fā)癥，必要時(shí)需提前終止妊娠。 一、妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的定義 妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥 intrahepaticcholestasis of pregnancy, ICP是妊娠中、晚期特有的并發(fā)癥，臨床上以皮膚瘙癢和膽酸髙值為特征，主要危害胎兒，使圍生兒發(fā)病率和死亡率增高，能增高羊水糞染、產(chǎn)后出血、胎兒窘迫、早產(chǎn)和死產(chǎn)的發(fā)生率。 二、 ICP的病因 圖1 妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的病因研究 三、臨床表現(xiàn)與實(shí)驗(yàn)室檢查 圖2 妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的臨床表現(xiàn)和風(fēng)險(xiǎn) 四、診斷要點(diǎn) a) 出現(xiàn)其他原因無法解釋的皮膚瘙癢。 b) 空腹血總膽汁酸升高（≥10 μmol/L可診斷為 ICP）。 c) 膽汁酸水平正常者出現(xiàn)無法解釋的肝功能異常。 d) 皮膚瘙癢和肝功能異常在產(chǎn)后恢復(fù)正常。 五、治療方式2021年04月23日1887
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密雷副主任醫(yī)師 醫(yī)生集團(tuán)-重慶 肝膽外科 膽汁淤積，顧名思義就是膽汁排不下去，分內(nèi)科性淤積和外科性淤積。具體如下：1、內(nèi)科性的淤積是內(nèi)科病，用藥物治療，通常針對的是毛細(xì)膽管水平的膽汁淤積，因?yàn)橛忻?xì)膽管炎，導(dǎo)致毛細(xì)膽管發(fā)炎，讓膽汁排不到膽道里去，這個(gè)水平的膽汁淤積，通常吃熊去氧膽酸這類藥、優(yōu)思弗這類藥即可；2、外科性的是因?yàn)楦瓮獾哪懝鼙欢?，形成黃疸，形成膽汁淤積，這些要通過外科治療，所以大家一定要區(qū)分是內(nèi)科的膽汁淤積，還是外科的膽汁淤積。內(nèi)科的要內(nèi)科治療，外科的要外科治療，不要所有的膽汁淤積都內(nèi)科治療，以免耽誤疾病。2020年12月26日3486
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付錦華主任醫(yī)師 北京嘉禾婦兒醫(yī)院 婦科 妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥是妊娠中、晚期特有的一種并發(fā)癥，經(jīng)病原學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，此病具有明顯的種族及地域特點(diǎn)，在我國，四川、上海的發(fā)病率最高，可達(dá)12%。此病危害對象主要是胎兒，是造成圍生兒死亡的主要原因之一。此外，目前對此病的致病機(jī)制及原因尚未明確，且胎兒死亡風(fēng)險(xiǎn)與病情嚴(yán)重程度無關(guān)，臨床難以對死亡風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行預(yù)測。以下對妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的臨床表現(xiàn)、診斷方法及治療方法進(jìn)行綜述。 臨床表現(xiàn)及診斷皮膚瘙癢 幾乎是所有妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥患者的首發(fā)癥狀，在妊娠早期出現(xiàn)少，超過 80% 患者在妊娠 30 周后出現(xiàn)。此癥狀一般持續(xù) 3 周，也有達(dá)到數(shù)月者，可于分娩后數(shù)小時(shí)或數(shù)日內(nèi)緩解并消失，瘙癢癥狀嚴(yán)重時(shí)甚至?xí)鹗?、食欲減退、惡心、嘔吐、疲勞等，不利于胎兒的發(fā)育，增加早產(chǎn)、新生兒合并癥等發(fā)生機(jī)率。 黃疸 多在皮膚瘙癢癥狀之后出現(xiàn)，較少部分患者會(huì)同時(shí)發(fā)生瘙癢及黃疸，但于分娩后數(shù)天內(nèi)均可消退。 目前，國內(nèi)外進(jìn)行妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)為: 在妊娠期間出現(xiàn)持續(xù)性皮膚瘙癢癥狀; 實(shí)驗(yàn)室檢查可見血清膽汁酸 、AST、ALT 升高，部分患者有黃疸表現(xiàn)及血清膽紅素升高; 排除其他原因引起的瘙癢、肝功能異常、黃疸等疾病，且若患者嘔吐癥狀明顯，或有血壓明顯升高表現(xiàn)，則考慮是否合并急性子癇前期或脂肪肝。具體可以通過下面兩種方式進(jìn)行: 實(shí)驗(yàn)室檢查 血清總膽紅素升高，可達(dá)68～88.5 μmol /L( 4～5 mg /dL) ; 血清膽汁酸升高，可為正常的 10 倍; 堿性磷酸酶活性升高; 轉(zhuǎn)氨酶可輕、中度升高。 B 超檢查排除肝外梗阻性黃疸。 致病因素已有研究認(rèn)為該病與遺傳易感性、免疫因素和體內(nèi)雌激素水平增高有關(guān)。 遺傳性因素: 妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥發(fā)病呈明顯的家族性、地域性甚至種族性。不同種族、地區(qū)的發(fā)病率也存在較大差異等，提示妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥發(fā)病可能和種族、遺傳因素等有關(guān)。 免疫因素: 近些年臨床對妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥與機(jī)體免疫功能紊亂的相關(guān)研究取得一定進(jìn)展。如此類患者血清中抗心磷脂抗體ACA呈異常升高表達(dá)，而ACA是人體免疫識別過度和免疫應(yīng)答失調(diào)的結(jié)果，提示妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥患者存在自身免疫反應(yīng)異常的體征特點(diǎn)。同時(shí)ACA可作用于靶細(xì)胞引起毛細(xì)血管損傷，前列環(huán)素( PGI2) 合成減少和刺激釋放血栓素( TXA2) ，局部PGI2 /TXA2 失衡進(jìn)而導(dǎo)致全身血管張力升高，血液凝血功能亢進(jìn)和器官組織缺血缺氧，是誘發(fā)妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的重要原因。 雌激素因素:孕婦妊娠中晚期胎盤會(huì)大量分泌雌孕激素，而雌激素表達(dá)水平增高能抑制膽管系統(tǒng)的通透性形成，影響竇狀隙流動(dòng)性，導(dǎo)致血液內(nèi)不斷堆積膽汁酸而誘發(fā)高氮酸血癥。同時(shí)，雌孕激素過度升高會(huì)干擾肝細(xì)胞對膽鹽的正常攝入、轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝，進(jìn)而引起肝內(nèi)膽汁淤積。臨床流行病學(xué)研究顯示雙胎孕婦妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥發(fā)生率約是單胎孕婦5～6倍，且尿液中雌激素排泄量也明顯高于單胎，說明雌激素和此病發(fā)生存在相關(guān)性。但臨床檢測顯示部分妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥患者血/尿雌激素和正常妊娠女性相較無顯著差異，提示雌激素異常升高可能并不是發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)影響因素，雌激素升高增加妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的具體機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。 影響機(jī)制機(jī)體內(nèi)膽汁酸水平增高易導(dǎo)致血管痙攣，增加血管阻力，造成血液供給不足，降低氧交換能力，引起胎兒宮內(nèi)窘迫; 妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥致使胎兒缺乏將胎盤產(chǎn)生的大量DHAS( 硫酸脫氫表雄酮) 實(shí)施轉(zhuǎn)換的能力，造成惰性雌三醇難以形成，僅能經(jīng)其他途徑形成具有較大活性的雌二醇，增加早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，產(chǎn)婦難以吸收充足的維生素 K，加上肝臟難以生成充足的凝血因子，導(dǎo)致產(chǎn)婦產(chǎn)后易產(chǎn)生出血癥狀。 檢查方法（1）血清膽汁酸 膽汁酸升高是妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的主要特征，因此進(jìn)行血清膽汁酸檢測是進(jìn)行妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥診斷的最敏感方法，也是此病診斷的最有價(jià)值指標(biāo)及特異性證據(jù)。因此，血清膽汁酸在進(jìn)行病情嚴(yán)重程度判斷中有重要的參考價(jià)值。 （2）肝功能 門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶( AST) 、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶( ALT) 是常用的肝功能指標(biāo)，在反映肝合成、代謝、分泌功能及肝細(xì)胞損傷情況中具有重要意義。在大多數(shù)妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥患者中，會(huì)有 AST、ALT 輕至中度升高，一般改變?yōu)檎５?2 ～ 10 倍，且ALT 的敏感性高于 AST。 （3）血清膽紅素 血清膽紅素升高也是妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的常見表現(xiàn)，且多為直接膽紅素水平升高，與患者的黃疸癥狀具有明顯相關(guān)性。 治療方法因目前尚未明確此病的致病機(jī)制，臨床多以對癥治療為主。因而，臨床治療的主要目的是改善瘙癢癥狀，降低血膽汁酸水平，恢復(fù)肝功能，同時(shí)需強(qiáng)化對胎兒宮內(nèi)狀況的監(jiān)控，以及時(shí)發(fā)現(xiàn)胎兒宮內(nèi)缺氧情況，盡早采取相應(yīng)的應(yīng)對措施。 01一般處理 在發(fā)病后需適當(dāng)增加臥床休息時(shí)間，盡量行左側(cè)臥位，以通過調(diào)整體位增加胎盤血流量，同時(shí)患者間斷吸氧，并給予維生素類、高滲葡萄糖及能量合劑，以在達(dá)到保肝效果的同時(shí)增強(qiáng)胎兒對缺氧環(huán)境的耐受性。此外，在患者妊娠期間，需定期對患者血膽汁酸、肝功能、膽紅素等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)進(jìn)行檢測，以及時(shí)了解胎兒情況，為臨床采取合適的治療干預(yù)措施提供指導(dǎo)。 02 藥物治療 （1）丁二磺酸腺苷蛋氨酸（思美泰） 丁二磺酸腺苷蛋氨酸是應(yīng)用于治療多種原因引起的肝內(nèi)膽汁淤積癥的特效藥物，也是進(jìn)行妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥治療的首選藥物。丁二磺酸腺苷蛋氨酸是一種存在于人體所有體液、組織中的生理活性分子，作為甲基供體的前體參與人體內(nèi)多種重要生化反應(yīng)。在肝內(nèi)，丁二磺酸腺苷蛋氨酸可促使質(zhì)膜磷脂甲基化，從而起到調(diào)節(jié)肝臟細(xì)胞膜的流動(dòng)性的作用; 在解毒過程中，丁二磺酸腺苷蛋氨酸能通過轉(zhuǎn)硫基反應(yīng)促使硫化產(chǎn)物的合成。因此，只要肝內(nèi)丁二磺酸腺苷蛋氨酸生物利用度處于正常范圍，則其相關(guān)反應(yīng)、作用可有效防止肝內(nèi)膽汁淤積的發(fā)生。在妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥，應(yīng)用此藥可通過補(bǔ)充丁二磺酸腺苷蛋氨酸起到預(yù)防雌激素升高引起膽汁淤積的作用，改善臨床癥狀，延緩疾病發(fā)展。 （2）熊去氧膽汁酸 在醫(yī)學(xué)上，熊去氧膽汁酸主要用于增加膽汁酸分泌，是用于妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥治療的一線藥物。熊去氧膽汁酸服用后通過被動(dòng)擴(kuò)散而迅速吸收，回腸是吸收最有效部位，且生物利用度達(dá)到 90%。此藥經(jīng)回腸吸收后能抑制腸道對疏水性膽汁酸重吸收，從而降低膽汁酸水平，改善胎兒發(fā)育環(huán)境，延長胎齡，降低胎兒早產(chǎn)幾率。經(jīng)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，口服熊去氧膽汁酸治療后，患者瘙癢癥狀及其他生化指標(biāo)均得到明顯改善，進(jìn)一步證明此藥在妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥治療中的顯著作用。 （3）地塞米松 地塞米松是一種人工合成的皮質(zhì)類固醇，具有良好的藥物安全性，實(shí)驗(yàn)證明在孕婦中使用不會(huì)產(chǎn)生生殖毒性，對胎兒無不良影響。此藥可誘導(dǎo)酶活性，能減少胎兒腎上腺脫氫表雄酮的分泌量，促使雌激素分泌量降低，從而避免膽汁淤積，促使瘙癢癥狀緩解或消失; 此外，地塞米松還可促進(jìn)胎肺成熟，避免胎兒早產(chǎn)或發(fā)生呼吸窘迫綜合征。 （4）苯巴比妥 苯巴比妥為長效巴比妥類藥物，其具有較良好肝藥酶誘導(dǎo)作用，可促使肝臟藥物代謝酶活性增高，并產(chǎn)生細(xì)胞素 P450，從而促使膽汁流量增加，以徹底減輕瘙癢癥狀。 （5）中醫(yī)藥 臨床治療當(dāng)滋陰養(yǎng)血、清熱利濕。有學(xué)者認(rèn)為 五靈丸聯(lián)合注射用丁二磺酸丁二磺酸腺苷蛋氨酸治療妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥具有較好的臨床療效，能顯著改善患者的臨床癥狀和肝功能指標(biāo)，具有一定的臨床推廣應(yīng)用價(jià)值。 （6）丁二磺酸丁二磺酸腺苷蛋氨酸聯(lián)合地塞米松治療 近年來研究報(bào)道顯示炎癥因子參與妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積發(fā)生、發(fā)展。IL-12是一種多功能免疫調(diào)節(jié)因子，又為自然殺傷細(xì)胞刺激因子或者細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞成熟因子，具有介導(dǎo)細(xì)胞毒性反應(yīng)，促進(jìn)腫瘤壞死因子－α、干擾素－γ等分泌，協(xié)同發(fā)揮免疫炎性作用，在多種疾病發(fā)病機(jī)制中具有重要地位。IL-4屬一種Th2細(xì)胞，具有促進(jìn)體液免疫作用，研究報(bào)道顯示妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積患者血清IL-4水平明顯降低。研究結(jié)果表明，丁二磺酸腺苷蛋氨酸聯(lián)合地塞米松可降低IL-12水平和提高IL-4水平。患者臨床療效明顯，且能夠減輕炎癥反應(yīng)及改善患者肝功能。 （7）低分子肝素 治療妊娠期膽汁淤積的機(jī)制為：補(bǔ)充內(nèi)源性肝素的不足，增加體內(nèi)肝素水平，改善血液高凝狀態(tài)，增加胎盤的血液灌注量，促進(jìn)胎兒的生長發(fā)育；LMWH自身的生物學(xué)活性，可減少膽汁黏稠度，促進(jìn)膽汁排泄，清除膽紅素，有效改善肝臟微循環(huán)，降低產(chǎn)后出血的發(fā)生率；ICP患者常合并抗心磷脂抗體（ACA）陽性，肝細(xì)胞、肝膽管內(nèi)皮細(xì)胞可能受到ACA攻擊，發(fā)生肝內(nèi)血液緩慢，肝細(xì)胞功能降低，從而導(dǎo)致肝內(nèi)膽汁淤積。LMWH為帶有負(fù)電荷的多糖，可與肝細(xì)胞表面受體結(jié)合，阻斷免疫反應(yīng)，避免了對肝細(xì)胞的過度刺激。 03 產(chǎn)科處理 （1）產(chǎn)前監(jiān)護(hù) 研究發(fā)現(xiàn)，胎兒宮內(nèi)缺氧是致使胎兒死亡的重要原因。因此，從孕 34 周開始，需每周進(jìn)行無刺激胎心監(jiān)護(hù)試驗(yàn)，必要時(shí)針對胎兒進(jìn)行生物物理評分，以盡早發(fā)現(xiàn)胎兒隱性缺氧; 同時(shí)監(jiān)測每日胎動(dòng)情況，若 ＜ 20 次/d，應(yīng)警惕胎兒宮內(nèi)窘迫; 此外，定期進(jìn)行超聲檢查，以對宮內(nèi)羊水情況進(jìn)行監(jiān)測，以免發(fā)生羊水過少。 （2）適時(shí)終止妊娠 妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥主要危害胎兒，極易引起圍生兒合并癥及死亡。因此，適時(shí)終止妊娠是減少疾病對胎兒影響的有效手段。臨床要求，胎齡達(dá) 36 周孕婦出現(xiàn)黃疸、胎兒宮內(nèi)窘迫、胎盤功能明顯減退等情況發(fā)生均應(yīng)終止妊娠。此外，陰道分娩時(shí)間較長，會(huì)加重胎兒缺氧，導(dǎo)致嚴(yán)重并發(fā)癥或死亡，故應(yīng)該以剖宮產(chǎn)為宜，以縮短分娩時(shí)間，及時(shí)解除胎兒缺氧情況，挽救胎兒生命。 病例分享閆女士，31歲， 病史：2015年種植失敗1次。 2016年9月ICSI孕50天+有芽有心稽留流產(chǎn)。 2018年10月ICSI孕50天+有芽有心稽留流產(chǎn)。 于2019年7月8日孕29天就診。LMP:2019-06-10，2019-06-26種植凍胚2枚。 孕后異常結(jié)果：R↓ CD19↑ IgA↑ IgG↑ HCY↑ VD↓ PSPT↑ NKDX↑ C3↓ ATG↑ ATPO↑ ATM↑ TBA↑ 診斷：早孕（雙胎），復(fù)發(fā)性流產(chǎn)，血栓前狀態(tài)，免疫異常，高同型半胱氨酸血癥，非典型抗磷脂綜合征，橋本甲狀腺炎 孕期用藥：貝米，環(huán)孢素，潑尼松，粒細(xì)胞集落刺激因子，羥氯喹，免疫球蛋白，丁二磺酸腺苷蛋氨酸，熊去氧膽酸，阿拓莫蘭針，門冬氨酸鉀鎂等。 妊娠結(jié)局：患者于2020年01月26日，孕33W剖宮產(chǎn)：大寶3.5斤，二寶3.8斤，評分9分，均身體健康。 小結(jié)：妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥是妊娠中晚期特有疾病，此患者早孕期就出現(xiàn)膽汁酸異常，因此，及早發(fā)現(xiàn)、診斷、治療妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥，對改善妊娠結(jié)局具有重要意義。另外在妊娠期間，需加強(qiáng)產(chǎn)前監(jiān)護(hù)，并適時(shí)終止妊娠，以在最大程度上改善妊娠結(jié)局。 參考文獻(xiàn)： 黃淑健，何健菁 丁二磺酸腺苷蛋氨酸與地塞米松聯(lián)合對 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