動脈硬化是動脈的一種非炎癥性的病變，可以使動脈管壁增厚、變硬、失去彈性，從而導(dǎo)致血管腔狹窄。動脈硬化是一種隨著年齡增長而出現(xiàn)的血管疾病，它其實通常在青少年時期發(fā)生就已經(jīng)發(fā)生了，早期患者多無明顯癥狀，容易長期存在并發(fā)展，至中老年時期才加重而發(fā)病。動脈硬化可導(dǎo)致心絞痛、心肌梗死、心律失常、腦梗塞、腦出血等心腦血管疾病。動脈硬化分為三種：粥樣硬化主要發(fā)生于全身的大中動脈，包括主動脈、腦動脈、冠狀動脈、腎動脈和四肢的動脈等，是導(dǎo)致冠心病、心梗、腦梗最常見的原因；小動脈硬化如腎小球動脈硬化，與高血壓有密切關(guān)系；動脈中層鈣化多發(fā)生在主動脈，隨年齡增長而多見，但不會引起動脈狹窄。動脈粥樣硬化是心腦血管疾病致殘和致死的主要原因，近年來在我國發(fā)病率逐漸升高，多見于40歲以上的男性和絕經(jīng)期后的女性。40歲到60歲的人中，有77%的人有不同程度的動脈硬化，60到70歲的老年人中比例增至87%，70歲以上的老年人中，動脈硬化的發(fā)病率甚至達到了100%。動脈硬化的發(fā)生與哪些因素有關(guān)？1、高血壓：高血壓患者動脈硬化發(fā)病率明顯增高。高血壓可以導(dǎo)致血管損傷引發(fā)動脈，動脈硬化也可導(dǎo)致血管僵硬狹窄引發(fā)頑固性高血壓。硬化高血壓和動脈硬化互為因果，常同時存在。2、高血脂：高膽固醇血癥是動脈硬化的致病性因素。3、吸煙：吸煙可以使動脈硬化的發(fā)病率明顯增高，且與每日吸煙數(shù)量成正比。4、糖尿病：糖尿病患者動脈硬化的發(fā)病率較無糖尿病者高。5、肥胖：中心性肥胖者、體重在短時間內(nèi)迅速增加者，更易患動脈硬化。6、遺傳因素：家族中有年輕動脈硬化患者，近親發(fā)病率明顯增高。7、其他：年齡、性別、C反應(yīng)蛋白增高、從事腦力勞動、進食高熱量食物等均與動脈硬化的發(fā)生相關(guān)。有以上危險因素的就需要警惕動脈硬化的發(fā)生。?如何發(fā)現(xiàn)動脈硬化？動脈硬化早期可能沒有顯著癥狀，所以建議30歲以上的成年人都要進行檢查。血壓：若脈壓差>50mmHg，提示動脈硬化。血糖和血脂：高血糖和高血脂都有可能導(dǎo)致動脈硬化。顱內(nèi)多普勒掃描、頸動脈和椎動脈超聲、核磁共振檢查：可以發(fā)現(xiàn)早期的血管斑塊和硬化。動脈硬化怎么治療？動脈硬化一旦發(fā)生，現(xiàn)有的醫(yī)學技術(shù)是無法根治的，只能改善癥狀，減緩動脈硬化的進展。合理飲食，飲食總熱量不應(yīng)過高，防止超重。減少飽和脂肪和糖類的攝入，增加可溶性纖維的攝入。堅持適量的體力活動。合理安排工作及生活，不吸煙，少飲酒?？刂莆ｋU因素。如控制血糖、血壓、血脂等。藥物治療：降血脂藥物，他汀類、貝特類等；抗血小板藥物，阿司匹林等；擴張血管藥物，硝酸甘油和消心痛、硝普鈉、酚妥拉明等；溶血栓和抗凝血藥物，尿激酶和鏈激酶、肝素等。手術(shù)治療：對狹窄或閉塞動脈進行再通、重建或旁路移植等外科手術(shù)，也可行血管腔內(nèi)放置支架等介入治療。怎樣預(yù)防動脈硬化的發(fā)生？積極控制血壓、血糖和血脂。合理飲食，控制體重。科學運動，改善脂質(zhì)代謝。定期復(fù)查：老年人，以及有動脈硬化危險因素的人要定期復(fù)查。

2025年2月13日更新，增加了CLEAR研究結(jié)果。炎癥在動脈粥樣硬化中發(fā)揮重要作用。CANTOS研究采用單克隆抗體canakinumab注射抑制白介素-1beta降低15%的心血管風險（但致命性感染的發(fā)生率也稍增加）。而CIRT研究顯示甲氨蝶呤沒有改變心血管預(yù)后（也沒有改變血漿炎癥標志物）。秋水仙堿是一種強效抗炎藥物，最初從秋水仙中提取出來，在古希臘和古埃及時期就開始應(yīng)用。其作用機制是抑制微管蛋白多聚化和微管形成，還可能作用于細胞黏附分子、炎癥趨化因子和炎癥小體。秋水仙堿的經(jīng)典用途是治療痛風、家族性地中海熱和心包炎。早在1992年，就有研究者應(yīng)用秋水仙堿預(yù)防冠脈成形術(shù)后的再狹窄。197例擇期冠脈成形術(shù)患者按照2:1隨機應(yīng)用秋水仙堿0.6mg，每日兩次，或安慰劑，持續(xù)6個月。治療從術(shù)前12小時至術(shù)后24小時之間開始。每位患者平均擴張了2.7個病變。秋水仙堿治療組因副作用導(dǎo)致6.9%的脫落率。74%的患者（393個擴張病變）完成定量造影隨訪。術(shù)前兩組定量平均管腔直徑狹窄均為67%，術(shù)后即刻兩組都降至24%。6個月隨訪時，安慰劑組管腔直徑狹窄47%，秋水仙堿組46%。結(jié)論：秋水仙堿對于預(yù)防冠脈成型術(shù)后再狹窄無效。秋水仙堿6個月治療沒有顯示效果，那么如果長期應(yīng)用呢？2013年，LoDoCo（Low-DoseColchicine）研究觀察了小劑量秋水仙堿對于心血管疾病二級預(yù)防的作用。532例穩(wěn)定性冠心病患者應(yīng)用阿司匹林和/或氯吡格雷和他汀基礎(chǔ)上隨機應(yīng)用或者不用秋水仙堿0.5mg/天（對照組沒有應(yīng)用安慰劑），中位隨訪3年。主要終點是急性冠脈綜合征、院外心臟驟?；蚍切脑葱匀毖宰渲械膹?fù)合終點。秋水仙堿組282例患者中15例（5.3%）和無秋水仙堿組250例中40例（16.0%）發(fā)生主要終點事件。結(jié)論：穩(wěn)定性冠心病患者在他汀和其他標準二級預(yù)防治療基礎(chǔ)上加用秋水仙堿0.5mg/天對于預(yù)防心血管事件有效。秋水仙堿小劑量長期應(yīng)用對于穩(wěn)定性冠心病有效，那么對于風險更高、炎癥更重的急性冠脈綜合征呢？2019年COLCOT研究評估了近期心肌梗死患者長期應(yīng)用秋水仙堿的安全性和效果。研究納入心肌梗死30天內(nèi)的患者，隨機應(yīng)用秋水仙堿0.5mg/天或安慰劑。主要效果終點是心血管死亡、心臟驟停復(fù)蘇、心肌梗死、卒中或心絞痛緊急入院行冠脈血運重建。入組4745例患者，秋水仙堿組2366例，安慰劑組2379例。中位隨訪22.6個月。秋水仙堿組主要終點發(fā)生率5.5%，安慰劑組7.1%（P=0.02）。秋水仙堿組腹瀉發(fā)生率9.7%，安慰劑組8.9%（P=0.35）。秋水仙堿組肺炎發(fā)生率0.9%，安慰劑組0.4%（P=0.03）。結(jié)論：對于近期心肌梗死的患者，秋水仙堿0.5mg/天顯著降低了缺血性心血管事件風險。由于LoDoCo研究的對照組沒有應(yīng)用安慰劑，且入選患者較少，故研究者2020年又進行了LoDoCo2研究。研究納入慢性冠心病患者，應(yīng)用秋水仙堿0.5mg/天或安慰劑。主要終點是心血管死亡、自發(fā)（非操作相關(guān)）心肌梗死、缺血性卒中、或缺血驅(qū)動的冠脈血運重建。共納入5522例患者，秋水仙堿組2762例，安慰劑組2760例。中位隨訪28.6個月。秋水仙堿組發(fā)生主要終點事件187例（6.8%），安慰劑組264例（9.6%）（P＜0.001）。結(jié)論：慢性冠心病患者，秋水仙堿0.5mg/天顯著降低心血管事件?；贑OLCOT和LoDoCo2研究，F(xiàn)DA批準秋水仙堿用于減低心肌梗死、卒中、冠脈血運重建和心血管死亡風險。2024年，CLEAR研究選擇了心肌梗死患者，隨機應(yīng)用秋水仙堿或安慰劑，螺內(nèi)酯或安慰劑，是2x2設(shè)計。主要終點事件是心血管死亡、心肌梗死復(fù)發(fā)、卒中、或非計劃缺血驅(qū)動的冠脈血運重建。研究納入7062例患者，主要終點事件秋水仙堿組為322例（9.1%），安慰劑組為327例（9.3%），差異無顯著性。主要終點事件的各項發(fā)生率兩組近似。秋水仙堿組腹瀉發(fā)生率高于對照組，分別為10.2%和6.6%。嚴重感染兩組無明顯差異。研究顯示，對于心肌梗死后近期開始應(yīng)用秋水仙堿持續(xù)中位時間3年，沒有降低聯(lián)合主要終點的發(fā)生率。秋水仙堿與心力衰竭炎癥和心力衰竭是交聯(lián)的。心力衰竭時趨化因子、細胞因子和促炎通路激活，這也可能與其發(fā)病機理相關(guān)。炎癥還會影響心力衰竭的預(yù)后。2014年，有研究者比較了秋水仙堿0.5mg，每日兩次或安慰劑（共6個月）治療慢性心力衰竭的作用。主要終點是患者NYHA分級至少改善1級的患者比例。最終可分析主要終點的患者有267例，對照組11%，秋水仙堿組14%,P=0.365。秋水仙堿組CRP和白介素-6水平顯著降低。結(jié)論：對于穩(wěn)定期慢性心力衰竭患者，秋水仙堿降低了炎癥標志物水平，但沒有影響患者的功能狀態(tài)，也沒有降低死亡或住院的可能性。秋水仙堿對于慢性心力衰竭無效，那么對于炎癥更為嚴重的急性心力衰竭呢？2024年12月《歐洲心臟雜志》發(fā)表了COLICA研究。研究納入急性心力衰竭、需要應(yīng)用至少40mg靜脈呋塞米的患者，無論LVEF高低以及住院或者門診。發(fā)病24小時內(nèi)隨機應(yīng)用秋水仙堿（負荷量2mg，之后每12小時0.5mg，共8周）或安慰劑。共納入278例患者（中位年齡75歲，LVEF40%，基線NT-proBNP4262pg/mL），秋水仙堿組141例，安慰劑組137例。8周后兩組NT-proBNP下降無明顯差異，秋水仙堿組炎癥標志物降低顯著。新發(fā)心力衰竭惡化發(fā)作無差異，然后秋水仙堿組靜脈利尿劑需求低于安慰劑組。秋水仙堿組腹瀉稍多見，但是退出率無差別。結(jié)論：秋水仙堿對于急性心力衰竭患者是安全的，有效降低炎癥，但是，秋水仙堿組和安慰劑組對于降低NT-proBNP和預(yù)防心力衰竭惡化事件發(fā)生無差別。考慮到COLICA的研究結(jié)果，以及射血分數(shù)保留的心力衰竭（HFpEF）的炎癥可能更顯著，進一步研究HFpEF患者應(yīng)用秋水仙堿0.5mg，每日一次的作用可能很有意義。秋水仙堿與冠心病合并心力衰竭目前正在進行COLT-HF研究。該研究入選缺血性心力衰竭，LVEF≤45%的患者。該研究允許納入嚴重腎功能不全，eGFR低至15mL/min/1.73m^2的患者，因此沒有采用秋水仙堿0.5mg，每日一次的標準劑量。參考文獻：Colchicineinacutemyocardialinfarction.NEJM2024;392:633-642.Colchicineinpatientswithchroniccoronarydisease.NEJM2020;383:1838-1847.Efficacyandsafetyoflow0dosecolchicineaftermyocardialinfarction.NEJM2019;381:2497-2505.Low-dosecolchicineforsecondarypreventionofcardiovasculardisease.JACC2013;61:404-410.Ineffectivenessofcolchicineforthepreventionofrestenosisaftercoronaryangioplasty.JACC1992;19:1597-1600.Colchicineinacutelydecompensatedheartfailure:theCOLICAtrial.EHJ2024;45:4826-4836.Anti-inflammatorytreatmentwithcolchicineinstablechronicheartfailure:aprospective,randomizedstudy.JACC:heartfailure2014;2:131-137.

低密度脂蛋白（LDL）是一種在血液中攜帶膽固醇的脂蛋白，當其在血液中的濃度過高時，容易在血管壁上沉積，形成動脈粥樣硬化斑塊，進而增加心腦血管疾病的風險。因此，控制低密度脂蛋白的水平對于預(yù)防和治療心腦血管疾病具有重要意義。那么，低密度脂蛋白需要控制在多少才能穩(wěn)定斑塊呢？根據(jù)2023年《中國血脂管理指南》，低密度脂蛋白膽固醇降至1.8mmol/L以下，才能有效減少血管斑塊的形成。不過穩(wěn)定斑塊是需要時間的，通常服用降脂藥物3～6月后，軟斑會逐漸轉(zhuǎn)變成硬斑，在這個過程中還需不斷糾正治療方案。美國臨床內(nèi)分泌學會（AACE）發(fā)布了《2025版成人血脂異常藥物治療臨床實踐指南》，對于有動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）或ASCVD風險增加的血脂異常成年人，建議將LDL-C水平降至＜70mg/dl（＜1.8mmol/L）作為治療目標。建議將高危個體的LDL-C治療目標設(shè)定為＜55mg/dl（1.4mmol/L），但隨后的多項試驗和多種類型藥物的薈萃分析顯示＜55mg/dl的治療目標并未帶來明顯的額外臨床獲益。用“他汀”藥降膽固醇的研究發(fā)現(xiàn)，低密度脂蛋白膽固醇的降低和心血管風險的降低是一致的。“低密度”每降低1mmo1/L，主要心血管事件的相對風險就會減少20%~23%，全因死亡率降低10%。因此，降低低密度脂蛋白膽固醇，就成為降血脂、預(yù)防動脈粥樣硬化性心血管病的首要靶點。那要降到多少，就得根據(jù)個人得心血管病、可能發(fā)生心梗腦梗、甚至心血管死亡的風險大小、危險程度來確定。風險不一樣，目標值就不一樣?？偨Y(jié)一下，記住這5個數(shù)：⑴第1個數(shù)，3.4：低密度脂蛋白膽固醇3.4mmol/L以下。這是我們一般人，身體健康，沒有慢性病，也年輕，不吸煙，家人也沒有早發(fā)心血管病家族史等危險因素的人的標準了。這也是血脂化驗單上正常值的上限標準。雖說低密度脂蛋白膽固醇3.4mmol/L也不是理想水平，屬于邊緣升高了，可對于我們健康人、沒有高血壓、糖尿病這些慢性病的人來說，心血管病風險還不算大，所以，控制在這個水平里就算達標了。當然，要是能保持在2.6mmol/L以下就更理想。⑵第2個數(shù)，2.6：低密度脂蛋白膽固醇2.6mmol/L以下。這個2.6mmol/L以下，對我們健康人來說，是理想水平。對于有高血壓、糖尿病、慢性腎臟病或者有吸煙、年紀大以及其他七七八八危險因素，屬于心血管病中高危的人來說，就是要求達到的目標值。這一類人，就不是化驗單上正常就行了，而是要降到目標值才行。⑶第3個數(shù)，1.8：低密度脂蛋白膽固醇1.8mmol/L以下。要是已經(jīng)得了冠心病、缺血性腦血管病，或者下肢動脈、頸動脈已經(jīng)有了明顯的粥樣硬化狹窄，就屬于“極高危”了。低密度脂蛋白膽固醇就要降得更低才好。。為什么要降到1.8mmol/L以下？一是有很多臨床研究都證實，低密度的膽固醇降到這樣的水平，發(fā)生心梗腦梗這些心血管事件的風險、死亡的風險就會明顯降低。二是研究動脈粥樣硬化發(fā)現(xiàn)，低密度脂蛋白膽固醇降到2.0mmol/L以下，斑塊才會停止增長；降到1.8mmol/L以下，斑塊才可能逆轉(zhuǎn)。⑷第4個數(shù)，1.4：低密度脂蛋白膽固醇1.4mmol/L以下。這是對那些近期、1年之內(nèi)發(fā)生了急性冠脈綜合征、心肌梗死，缺血性腦卒中或者外周動脈阻塞甚至做過手術(shù)的人，這些人還有冠脈放過支架、搭過橋，或者有高血壓、糖尿病、或者吸煙、早發(fā)家族史、腎功能不好、或者是低密度脂蛋白膽固醇已經(jīng)降到1.8mmol/L以下還發(fā)病等危險因素，這樣的患者屬于“超高?！?，低密度的“膽固醇”就要降得更低。研究證實，這樣的患者，低密度脂蛋白膽固醇降到1.4mmol/L以下，能夠顯著減少心血管事件、減少心血管死亡的。需要強調(diào)的是，低密度脂蛋白膽固醇并不是越低越好，臨床建議盡量不要低于0.7mmol/L。這前4個數(shù)，就是我們降膽固醇要達到的最主要的標準。⑸第5個數(shù)，50%：低密度脂蛋白膽固醇的降幅50%以上，強化降脂的目標。這是對第3、4個數(shù)的附加目標。就是對于心血管病的極高危、超高?；颊撸兔芏戎鞍啄懝檀疾粌H要降到具體的數(shù)值1.8、1.4mmol/L以下，還要比治療之前降低50%以上，就是降幅＞50%。這也是研究結(jié)果，低密度脂蛋白膽固醇降到1.8mmol/L以下，如果降幅＞50%，還可以進一步降低心血管病風險。降脂藥物首選他汀類藥物，也可以采取小劑量他汀聯(lián)合依折麥布（膽固醇吸收抑制劑），難治性高脂血癥患者可以注射PCSK9（前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9）抑制劑（如：依洛尤單抗）。目前，抑制PCSK9活性的藥物有依洛尤單抗、阿利西尤單抗、托萊西單抗等；抑制PCSK9合成的藥物有英克司蘭，它們都能顯著降低LDL水平。想要斑塊長期穩(wěn)定，還需做好以下幾件事。如果說服用降脂藥物是治標，那么做好以下幾件事情便是治本，具體如何做呢？⑴堅持體育鍛煉建議患者每周進行5次以上、中等強度、時間超過30分鐘的有氧運動，心率保持在（220-年齡）乘以60%~80%之間。青壯年可采取打羽毛球、打乒乓球、游泳、有氧體操，中老年人可采取快走、散步、打太極拳等運動類型。臨床發(fā)現(xiàn)，長期堅持體育鍛煉，可有效提升高密度脂蛋白膽固醇，降低低密度脂蛋白膽固醇，從而穩(wěn)定斑塊。⑵健康飲食俗話說“病從口入”，很多慢性疾病都跟吃的食物有關(guān)，高血脂也不例外。建議患者減少攝入富含飽和脂肪酸、反式脂肪酸、簡單碳水化合物的食物，也就是要少吃白米飯、豬羊肉、動物內(nèi)臟、奶茶等。日常飲食適當增加富含膳食纖維、維生素、植物甾醇類的食物，比如燕麥片、堅果、蔬菜、水果等。⑶減肥控重研究證實，體型肥胖的人群，低密度脂蛋白膽固醇水平更高?？芍^是一胖毀所有。尤其腹型肥胖患者，無論是高血壓、糖尿病，還是腦梗死、心肌梗死等心腦血管疾病，患病幾率都要比普通人高出好幾倍。所以，腹型肥胖的患者，一定要減掉小肚腩控制體重。只需減重5~10斤左右，就可以有效降低LDL-C，減少斑塊的形成。⑷管控高危因素臨床上將肥胖、高血壓、高血脂、糖尿病等一系列病癥統(tǒng)稱為代謝綜合征，這些疾病會相互影響如血壓升高也會導(dǎo)致血脂異常。⑸戒掉不良的生活嗜好如戒煙戒酒，避免熬夜等，也可有效促進斑塊變得穩(wěn)定?！靖健浚撼Ｓ玫慕抵幬锛奥?lián)用方案：?1、常用的降脂藥物⑴他汀類代表藥物：阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀表：他汀類藥物降膽固醇強度注：LDL-C為低密度脂蛋白膽固醇。a阿托伐他汀80mg國人使用經(jīng)驗不足，請謹慎使用作用機制：主要降低低密度脂蛋白（LDL）水平。通過抑制膽固醇合成限速酶3-羥基3-甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶，減少膽固醇合成，繼而上調(diào)細胞表面LDL受體，加速血清LDL分解代謝。此外，他汀還可降低血清極低密度脂蛋白（VLDL）、三酰甘油（TG）水平和輕度升高高密度脂蛋白HDL水平。不良反應(yīng)：絕大多數(shù)人對他汀的耐受性良好，大劑量他汀治療者偶見肝酶升高、肌痛、肌炎、橫紋肌溶解以及胃腸道不適等表現(xiàn)。⑵貝特類代表藥物：非諾貝特、苯扎貝特作用機制：主要降低TG水平。通過激活過氧化物酶體增殖物激活受體α（PPARα）和脂蛋白脂酶（LPL）來降低血清TG水平和升高HDL水平。不良反應(yīng)：常見不良反應(yīng)與他汀類藥物類似，包括肝臟、肌肉和腎毒性等。⑶膽固醇吸收抑制劑代表藥物：依折麥布、海博麥布作用機制：通過選擇性抑制小腸膽固醇轉(zhuǎn)運蛋白，有效減少腸道內(nèi)膽固醇吸收，降低血漿膽固醇水平以及肝臟膽固醇儲量。不良反應(yīng)：多為一過性且較輕微，主要表現(xiàn)為頭疼和消化道癥狀，與他汀聯(lián)用也可發(fā)生轉(zhuǎn)氨酶增高和肌痛等副作用。⑷抗氧化劑代表藥物：普羅布考作用機制：通過摻入LDL顆粒核心中，影響脂蛋白代謝，使LDL易通過非受體途徑被清除。不良反應(yīng)：常見不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)；也可引起頭暈、頭痛、失眠、皮疹等；嚴重不良反應(yīng)QT間期延長極為少。⑸膽汁酸螯合劑代表藥物：考來烯胺、考來替泊等作用機制：主要用于治療高膽固醇血癥。在腸道內(nèi)與膽酸呈不可逆結(jié)合，阻止腸道對膽酸及膽固醇的吸收，并促進膽固醇降解。不良反應(yīng)：常見有胃腸道不適、便秘和影響某些藥物的吸收。⑹PCSK9（前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9）抑制劑代表藥物：阿利西尤單抗、依洛尤單抗作用機制：PCSK9是肝臟合成的分泌型絲氨酸蛋白酶，可與LDL受體結(jié)合并使其降解，從而減少LDL受體對血清LDL的清除；通過抑制PCSK9，可阻止LDL受體降解，促進LDL的清除。不良反應(yīng)：PCSK9抑制劑的安全性和耐受性較好，目前的研究顯示不會引起肌肉毒性和肝酶升高。常見注射部位不良反應(yīng)，還有鼻咽炎、背痛、流感、上呼吸道感染等。⑺煙酸及其衍生物類代表藥物：阿昔莫司、煙酸肌醇酯，煙酸等作用機制：通過減少肝合成和分泌極低密度脂蛋白，從而使血漿甘油三酯和極低密度脂蛋白水平降低，還可降低低密度脂蛋白水平，抑制肝膽固醇合成，抑制脂肪組織中的脂肪細胞分解。不良反應(yīng)：常見皮膚潮紅或瘙癢，可引起糖耐量下降及誘發(fā)痛風。⑻ω-3脂肪酸代表藥物：魚油（屬于膳食補充劑）、ω-3脂肪酸羧酸制劑（含DHA和EPA），ω-3脂肪酸乙酯化制劑（含DHA和EPA，及只含EPA的IPE）。作用機制：ω-3脂肪酸通過減少TG合成與分泌及TG摻入VLDL、和增強TG從VLDL顆粒中清除來降低血清TG濃度。不良反應(yīng)：具有良好的耐受性和安全性，暫未發(fā)現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)。常見的不良反應(yīng)為胃腸道癥狀，包括腹脹、腹痛、便秘、腹瀉、消化不良、胃腸脹氣、噯氣、惡心或嘔吐。ω-3脂肪酸可能與心房顫動風險增加有關(guān)。⑼小干擾RNA（SiRNA）藥物代表藥物：英克司蘭鈉作用機制：英克司蘭鈉是一種雙鏈小干擾核糖核酸（siRNA），可引起肝臟中前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素/kexin9型（PCSK9）mRNA的降解，阻斷PCSK9蛋白的合成。這增加了LDL-C受體的再循環(huán)和在肝細胞表面的表達，增加了肝臟對LDL-C的攝取，降低了循環(huán)中的LDL-C。本品作用機制還包括其從血漿中清除后可在肝細胞中長期存在，使本品降低LDL-C的效應(yīng)持續(xù)時間較長。不良反應(yīng)：基于臨床試驗數(shù)據(jù)，少數(shù)人群可能會出現(xiàn)注射部位不適、疼痛、紅斑及注射部位皮疹。這些藥物不良反應(yīng)多為輕度或中度，呈一過性，可消退，無后遺癥狀。?2、聯(lián)用方案⑴他汀+膽固醇吸收抑制劑適用情況：對于單獨應(yīng)用他汀類藥物膽固醇水平不能達標或不能耐受較大劑量他汀治療的患者，可以選擇依折麥布和中低劑量他汀的聯(lián)合治療。降脂強度LDL-C50%~60%。依折麥布通常只作為他汀類藥物的搭檔，一般不單獨用藥。二者在降膽固醇機制方面存在協(xié)同作用，聯(lián)合應(yīng)用時可顯著增強降膽固醇作用，并且聯(lián)合用藥的安全性和耐受性與他汀單藥治療相當。⑵他汀+PCSK9抑制劑、他汀類藥物+PCSK9單抗+膽固醇吸收抑制劑適用情況：①雙聯(lián)方案用于單藥LDL-C不達標。他汀類藥物與PCSK9抑制劑聯(lián)合應(yīng)用可用于治療嚴重血脂異常，可更大程度降低LDL-C水平，提高達標率,降脂強度LDL-C≈75%。②三聯(lián)方案適用于雙聯(lián)藥物治療LDL-C不達標。三聯(lián)方案降脂強度LDL-C≈85%。PCSK9抑制劑通過減少LDLR（LDL受體）降解、增加LDLR數(shù)量而增加血漿LDL清除，在降脂機制上與他汀類藥物、膽固醇吸收抑制劑互補協(xié)同。FOURIER研究和ODYSSEYOutcomes研究結(jié)果顯示，在他汀類藥物（+/-依折麥布）基礎(chǔ)上聯(lián)用依洛尤單抗可進一步降低LDL-C達59%、聯(lián)用阿利西尤單抗可進一步降低LDL-C達55%，均可顯著降低主要不良心血管事件（MACE）相對風險15%。該聯(lián)合策略可實現(xiàn)LDL-C快速達標、總體安全及耐受性良好，且心血管獲益證據(jù)充分。⑶他汀+貝特適用情況：LDL-C達標、但TG2.3~5.7mmol/L。他汀類藥物可有效降低膽固醇及低密度脂蛋白水平，而貝特類藥物可降低甘油三酯水平，提高高密度脂蛋白水平，對于混合型高脂血癥，聯(lián)用降脂效果比較好。需要注意的是他汀和貝特均可致肌病發(fā)生，聯(lián)用可能導(dǎo)致該不良反應(yīng)疊加，故需謹慎聯(lián)用。目前，以非諾貝特研究最多，證據(jù)最充分，多和他汀類藥物聯(lián)用。吉非貝齊與他汀類藥物合用發(fā)生肌病的危險性相對較多，不建議吉非貝齊與他汀類聯(lián)用。因此，開始合用時宜都用小劑量，采取早晨服用貝特類藥物，晚上服用他汀類藥物，避免血藥濃度的顯著升高。密切監(jiān)測ALT、AST和CK，如無不良反應(yīng)，可逐步增加劑量。治療期間繼續(xù)注意肌肉癥狀，監(jiān)測ALT、AST和CK。⑷他汀類+ω-3脂肪酸（高純度IPE）適用情況：對于已接受他汀類藥物治療LDL-C基本達標但TG輕中度升高的患者。EDUCE-IT研究結(jié)果顯示，對于已接受他汀類藥物治療LDL-C基本達標但TG輕中度升高的ASCVD患者或合并至少1項ASCVD危險因素的糖尿病患者，聯(lián)合高純度IPE4g/d可進一步顯著降低MACE相對風險達25%因此，該聯(lián)合可用于他汀類藥物治療后LDL-C＜2.6mmol/L但存在TG輕中度升高的患者以進一步降低ASCVD風險，其方案總體上不增加各自的不良反應(yīng)。然而，目前，他汀類藥物高純度ω-3脂肪酸（含EPA和DHA）的心血管獲益存在爭議。選擇該方案時應(yīng)予以個體化權(quán)衡考慮。⑸貝特類+ω-3脂肪酸、貝特類+煙酸類、ω-3脂肪酸+煙酸類適用情況：嚴重高甘油三酯血癥的降脂藥物聯(lián)合應(yīng)用。TG嚴重升高（≥5.6mmol/L），生活方式及單一降脂藥物不能良好控制TG水平時，可采用貝特類藥物、大劑量（2~4g/d）高純度ω-3脂肪酸、煙酸類藥物之間的兩兩或以上聯(lián)合。聯(lián)合高純度ω-3脂肪酸和煙酸類藥物基本不進一步增加貝特類藥物單用的肝腎安全性風險，常見不良反應(yīng)有胃腸道反應(yīng)、出血、房顫（與ω-3脂肪酸應(yīng)用劑量正相關(guān)）以及顏面潮紅（與煙酸類藥物相關(guān)）等。⑹貝特+依折麥布迄今尚無關(guān)于聯(lián)合應(yīng)用貝特類藥物與膽固醇吸收抑制劑的隨機化臨床終點研究。在《中國血脂管理指南（2023年）》未推薦該方案?！哆x擇性膽固醇吸收抑制劑臨床應(yīng)用中國專家共識（2015）》推薦：對于不能耐受他汀治療的患者，或以TG升高為主要表現(xiàn)的混合型血脂異常患者，可以考慮聯(lián)合應(yīng)用非諾貝特與依折麥布治療。表：表總結(jié)降脂藥的聯(lián)用方案注：a聯(lián)合策略中的他汀類藥物均指中等強度他汀類藥物，ω-3脂肪酸均指醫(yī)用處方級，劑量4g/d。PCSK9為前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9，IPE為二十碳五烯酸乙酯，LDL-C為低密度脂蛋白膽固醇，TG為甘油三酯，MACE為主要不良心血管事件?【往期鏈接】：1、脂蛋白（a）升高怎么辦？可使用藥物治療嗎？2、阿托伐他汀+依折麥布，重復(fù)用藥還是合理聯(lián)用？3、為什么醫(yī)生建議把“阿托伐他汀”換成“瑞舒伐他汀”？

動脈粥樣硬化(AS)引發(fā)疾病的表現(xiàn)與其累及的動脈和動脈阻塞的程度、形成的速度有關(guān)，并受動脈側(cè)枝循環(huán)功能能力的影響。一、受累動脈不同表現(xiàn)各異不同的動脈有不同的供血區(qū)域，動脈阻塞產(chǎn)生與供血區(qū)域相對應(yīng)的癥狀，表現(xiàn)當然各異。AS最容易侵犯的動脈是大、中型動脈，特別是腦血脈、冠狀動脈、主動脈。腦AS引發(fā)的疾病有腦供血不足、腦梗塞、腦出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血，主要表現(xiàn)為語言障礙、運動、感覺障礙。冠狀A(yù)S引發(fā)疾病有心絞痛、心肌梗死、心功能不全，主要表現(xiàn)為胸痛、胸悶、休克、心律失常、心力衰竭。主動脈AS最常見的疾病是夾層動脈瘤，表現(xiàn)為突發(fā)胸痛、腹痛、休克。二、受累動脈病變形式不同表現(xiàn)各異：AS病變的性質(zhì)有兩種形式：一種是阻塞，另一種是破裂。動脈阻塞造成動脈供血區(qū)的功能障礙，多數(shù)情況下發(fā)病緩慢，癥狀較溫和；動脈破裂多突然發(fā)生，發(fā)病急驟，病情危急。三、癥狀與血管阻塞的嚴重程度有關(guān)：輕度阻塞，癥狀輕微；中度阻塞，發(fā)生肢體麻木無力；重度阻塞則可完全癱瘓。四、癥狀與血管阻塞的速度有關(guān)：同等程度的動脈阻塞，阻塞的速度越快，癥狀越重。如腦血栓形成發(fā)病緩慢，癱瘓的程度較輕，原因與動脈阻塞速度較慢有關(guān)，這樣動脈側(cè)枝循環(huán)就有時間發(fā)揮代償作用；腦栓塞發(fā)病急驟源于動脈瞬間阻塞，癱瘓嚴重，原因與動脈側(cè)枝循環(huán)沒有時間發(fā)揮代償有關(guān)。動物試驗發(fā)現(xiàn)：用絲線結(jié)扎兔子的一側(cè)頸動脈，兔子即刻死亡；如果在3天內(nèi)分多次逐步結(jié)扎兔子的一側(cè)頸動脈，兔子不會死亡，但會發(fā)生偏側(cè)肢體癱瘓；如果在4周內(nèi)分多次逐步結(jié)扎一側(cè)頸動脈，兔子四肢活動正常，不發(fā)生癱瘓。這說明動脈阻塞的速度對癥狀的影響是巨大的，其機理與動脈側(cè)枝循環(huán)能否代償有關(guān)。但腦動脈側(cè)枝循環(huán)的建立需要一定時間，良好的側(cè)枝循環(huán)可完全代償血流供應(yīng)，不產(chǎn)生任何癥狀。這也是要求對急性血管病爭分奪秒進行溶栓、取栓、介入治療的原因。

動脈粥樣硬化斑塊分為穩(wěn)定和不穩(wěn)定兩種：穩(wěn)定斑塊的纖維帽厚，通常在65-70微米之間，脂質(zhì)核心小，炎性細胞少，發(fā)生血管病事件的機率小。不穩(wěn)定斑塊的纖維帽薄，一般小于65微米，脂質(zhì)核心大、炎性細胞多，發(fā)生血管病事件的機率大。我們已經(jīng)知道不穩(wěn)定斑塊是血管病發(fā)病的先決條件，要預(yù)防血管病的發(fā)生，首先要建立判斷不穩(wěn)定斑塊的方法。就目前的情況，這項工作才剛剛起步，有待進一步探索。現(xiàn)將目前常用的判斷方法介紹如下：一、臨床表現(xiàn)通常情況下，不穩(wěn)定斑塊早期造成的供血不足，最先影響的是腦和心臟，因為它們對缺血較其它組織更為敏感。輕度腦缺血就會出現(xiàn)頭昏、頭暈、記憶力下降，思睡、乏力、情緒不穩(wěn)定等癥狀。輕度心臟缺血會出現(xiàn)胸悶、力弱、活動氣喘等體力下降的癥狀。如果出現(xiàn)上述癥狀則提示動脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定。二、輔助檢查1、影像學檢查（1）超聲檢查：穩(wěn)定斑塊通常形狀規(guī)則，表面光滑，為強回聲；不穩(wěn)定斑塊往往形狀不規(guī)則，表面不平整，為低回聲或等回聲；在斑塊內(nèi)找到新生血管是斑塊不穩(wěn)定的一個重要標志。（2）動脈造影：包括腦血管造影和冠狀動脈造影，可觀察血管狹窄程度與斑塊形態(tài)，可間接判斷斑塊是否穩(wěn)定。（3）血管內(nèi)超聲（IVUS）：能夠清晰顯示血管壁的三層結(jié)構(gòu)以及斑塊的詳細情況。（4）光學相干斷層成像（OCT）：分辨率比IVUS更高，可以更精確地測量斑塊的纖維帽厚度，對判斷斑塊穩(wěn)定性非常有價值。能檢測到微小的纖維帽破裂、斑塊侵蝕等不穩(wěn)定斑塊的特征性表現(xiàn)。還可觀察斑塊內(nèi)的巨噬細胞的聚集情況，炎癥細胞聚集多提示斑塊不穩(wěn)定。2、炎癥標志物（1）C-反應(yīng)蛋白（CRP）：高水平的CRP提示斑塊不穩(wěn)定，持續(xù)升高提示為慢性炎癥。（2）白細胞介素-6（IL-6）：IL-6濃度升高，表明機體處于炎癥狀態(tài)，常提示斑塊不穩(wěn)定。（3）血脂相關(guān)指標：脂蛋白（a）[Lp(a)：是一種特殊的脂蛋白，其水平升高與動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展及斑塊不穩(wěn)定有關(guān)。低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）：LDL-C顆粒更容易被氧化修飾，具有更強的致動脈粥樣硬化作用，其比例升高可能提示斑塊不穩(wěn)定。（4）血栓形成相關(guān)標志物纖維蛋白原：是凝血過程中的重要物質(zhì)，升高會增加血液的黏稠度和促進血栓形成，可間接反映斑塊的不穩(wěn)定性。凝血酶-抗凝血酶Ⅲ復(fù)合物（TAT）：是體內(nèi)凝血酶生成的標志物，TAT水平升高提示體內(nèi)凝血活性增強，在斑塊不穩(wěn)定時，局部凝血活性增加，易形成血栓。以上判斷方法要綜合評價，動態(tài)觀察可提高其準確性。穩(wěn)定斑塊不穩(wěn)定斑塊

小載脂蛋白(a)亞型可預(yù)測外周動脈血運重建后的一期通暢性流行病學、孟德爾隨機化和全基因組關(guān)聯(lián)研究表明，脂蛋白(a)[Lp(a)]是發(fā)生動脈粥樣硬化性心血管疾病和動脈粥樣硬化血栓形成的原因。在控制其他危險因素的情況下，Lp(a)水平升高與下肢血管內(nèi)或開放手術(shù)后主要不良心血管事件(MACE)和主要不良肢體事件(MALE)的發(fā)生率獨立相關(guān)。盡管如此，在接受血管介入治療的患者中，Lp(a)水平測定并非標準治療。Lp(a)顆粒含有兩種主要載脂蛋白：B100(apoB100)和載脂蛋白(a)[apo(a)]。個體可表達一種或兩種載脂蛋白(a)亞型，其大小取決于LPA基因編碼的Kringle-IV2型(KIV-2)重復(fù)序列的數(shù)量。血漿Lp(a)水平和apo(a)亞型大小呈負相關(guān)，較小亞型通常占主導(dǎo)地位。在高水平Lp(a)和動脈粥樣硬化之間有明確的關(guān)聯(lián)機制，包括補體激活、炎癥和凝血途徑。載脂蛋白(a)可通過賴氨酸結(jié)合位點增強動脈粥樣硬化血栓形成，而賴氨酸結(jié)合位點可與氧化磷脂結(jié)合，從而導(dǎo)致動脈壁內(nèi)脂質(zhì)蓄積和炎癥通路激活。高Lp(a)水平還與內(nèi)皮細胞內(nèi)黏附分子和單核細胞和巨噬細胞內(nèi)促炎白細胞介素表達增強相關(guān)。最后，apo(a)通過重復(fù)和重塑從纖溶酶原基因進化而來，其與纖溶酶原的同源性使其能夠競爭其結(jié)合位點，從而抑制溶栓并間接促進血栓前狀態(tài)。這些機制與血管通暢性有關(guān)。大量研究表明，高Lp(a)水平與跛行、癥狀進展、介入治療后再狹窄、住院和截肢的發(fā)生率增加相關(guān)。Lp(a)水平對外周動脈疾病結(jié)局的影響針對其他傳統(tǒng)危險因素進行校正后，高Lp(a)的人群發(fā)生復(fù)合PAD結(jié)局的風險較高。然而，很少有研究探討apo(a)亞型大小與外周動脈手術(shù)結(jié)局之間的關(guān)聯(lián)。現(xiàn)有數(shù)據(jù)表明，Lp(a)水平升高和小apo(a)亞型的存在均與有癥狀PAD發(fā)病率增加相關(guān)。雖然在長期隨訪中，小apo(a)亞型已被證明與冠狀動脈旁路移植術(shù)后主要心血管不良事件風險增加3倍獨立相關(guān)，但這一Lp(a)成分對下肢結(jié)局的作用尚未探討。鑒于之前的研究結(jié)果和該領(lǐng)域的需求，來自哥倫比亞大學瓦格洛斯內(nèi)科和外科學院(ColumbiaUniversityVagelosCollegeofPhysiciansandSurgeons)[米國紐約]的研究團隊利用現(xiàn)有的儲存血漿樣本和接受下肢血運重建的PAD患者的結(jié)局數(shù)據(jù)開展了一項研究。該團隊研究了apo(a)亞型大小、早期一期通暢率和再干預(yù)率之間的關(guān)系。此外，考慮到apo(a)在與動脈粥樣硬化斑塊形成相關(guān)的炎癥級聯(lián)反應(yīng)中發(fā)揮的作用，他們還評估了促炎標志物(白細胞介素[IL]-6、IL-18、高敏C反應(yīng)蛋白[hs-CRP]、腫瘤壞死因子α[TNFα])與apo(a)大小和手術(shù)結(jié)局的關(guān)系。目前正在進行的研究重點是在開發(fā)的第三階段通過靶向載脂蛋白(a)成分來降低Lp(a)，這突出表明需要了解哪些人群的風險增加并將從治療中獲益。該研究團隊的小型研究提供了初步見解，可用于在晚期PAD患者中設(shè)計更大規(guī)模的研究。這些研究可能有助于改善高Lp(a)的手術(shù)患者的風險預(yù)測、分層和醫(yī)療優(yōu)化。哥倫比亞大學瓦格洛斯內(nèi)科和外科學院(ColumbiaUniversityVagelosCollegeofPhysiciansandSurgeons)[米國紐約]米國紐約研究概要與結(jié)果在接受下肢血運重建的患者中，高脂蛋白(a)[Lp(a)]與不良肢體事件相關(guān)。Lp(a)水平是遺傳上預(yù)先確定的，LPA基因編碼兩種載脂蛋白(a)[apo(a)]亞型。亞型大小的變化由kringleIVtype2(KIV-2)重復(fù)序列的數(shù)量驅(qū)動。Lp(a)水平與亞型大小呈負相關(guān)。在該研究中，來自米國哥倫比亞大學的團隊研究了Lp(a)水平、載脂蛋白(a)大小和炎癥標志物對下肢血運重建結(jié)局的作用。25例慢性下肢動脈疾病(PAD)患者接受了開放或腔內(nèi)下肢血運重建(平均年齡，66.7±9.7歲；女性=12;男性=13;?黑人=8;?西班牙裔=5;以及白人=12)。收集術(shù)前和術(shù)后病史、自我報告的癥狀、踝肱指數(shù)(ABI)和下肢雙功能超聲。術(shù)前檢測血漿Lp(a)、載脂蛋白b(apoB100)、血脂、促炎標志物(IL-6、IL-18、hs-CRP、TNFα)。采用凝膠電泳法估算亞型大小，并根據(jù)亞型表達百分比計算加權(quán)亞型大小(wIS)。采用Firthlogistic回歸分析Lp(a)水平和wIS與手術(shù)結(jié)局(癥狀改善/惡化、2~4周早期一期通暢、ABI和3~6個月內(nèi)再次干預(yù))的關(guān)系。研究團隊針對年齡、性別、糖尿病史、吸煙、他汀類藥物、抗血小板和抗凝用藥進行了校正。中位血漿Lp(a)水平為108(44~301)nmol/L。平均apoB100水平為168.0±65.8mg/dL。這些數(shù)值在不同種族之間沒有統(tǒng)計學差異。研究團隊發(fā)現(xiàn)Lp(a)水平和wIS與測定的血漿促炎標志物之間無關(guān)聯(lián)。然而，較小的apo(a)wIS與術(shù)后治療病變閉塞相關(guān)(比值比，1.97;95%可信區(qū)間為1.01~3.86;P<.05)。較小的apo(a)wIS與再次干預(yù)的關(guān)系不那么強(比值比，1.57;95%可信區(qū)間為0.96~2.56;P=0.07)。研究團隊未觀察到wIS與患者報告的癥狀或ABI變化之間存在關(guān)聯(lián)。在這項小型研究中，接受外周動脈血運重建的apo(a)亞型較小的受試者更有可能在術(shù)后期間發(fā)生閉塞和/或需要再次干預(yù)。需要開展更大規(guī)模的隊列研究來確定機制并驗證這些初步數(shù)據(jù)，以提高對外周血管遠期結(jié)局的理解。