國(guó)家醫(yī)保推動(dòng)下MM診療的重大影響多發(fā)性骨髓瘤是一個(gè)老年性疾病。隨著新藥的出現(xiàn)，近十幾年在治療方面整體上取得了非常大的進(jìn)步，可謂翻天覆地的變化。目前國(guó)內(nèi)外以新藥為基礎(chǔ)的治療策略基本上是作為一線或者首選的手段。而且有些藥物已經(jīng)進(jìn)入國(guó)家醫(yī)保，預(yù)計(jì)今年底或明年初，會(huì)全部進(jìn)到國(guó)內(nèi)整個(gè)醫(yī)保體系中。 之前在未進(jìn)入醫(yī)保大部分患者在接受這些新藥治療時(shí)，因?yàn)檫@些新藥價(jià)格不菲，會(huì)考慮價(jià)格的問(wèn)題。目前醫(yī)保報(bào)銷能夠涵蓋，這對(duì)于多發(fā)性骨髓瘤患者整體的治療策略或治療方案選擇影響是非常大的。如果能進(jìn)入到醫(yī)保，對(duì)于多發(fā)性骨髓瘤治療非常有效的藥物情況下，可能更多的患者會(huì)接受含有新藥的方案的治療，這樣對(duì)于多發(fā)性骨髓瘤患者整體療效的提高和毒性的降低是非常有作用和價(jià)值的。 促進(jìn)規(guī)范化診療過(guò)程，助力基層醫(yī)院MM治療對(duì)于多發(fā)性骨髓瘤患者，不同醫(yī)院診斷和治療手段可能是有差異的。尤其在大城市的三甲醫(yī)院，無(wú)論診斷還是治療可能相對(duì)比較規(guī)范一些，而二級(jí)或下一級(jí)的城市可能在診療上存在一些不太規(guī)范。夏教授從診斷和治療方面提出了值得大家去考慮幾點(diǎn)建議： 1、診斷問(wèn)題多發(fā)性骨髓瘤的診斷，除了常規(guī)的影像學(xué)檢查，還有全身體檢，更重要的是一些相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查，其中最重要的是一些與骨髓瘤預(yù)后相關(guān)的分子生物學(xué)的檢測(cè)以及與腫瘤負(fù)荷和治療療效相關(guān)的M蛋白以及輕鏈和游離輕鏈的評(píng)估問(wèn)題。實(shí)際上，無(wú)論是大的三甲醫(yī)院或下一級(jí)的醫(yī)院，只要主管醫(yī)生重視這些相關(guān)的檢測(cè)手段以及檢測(cè)方法的應(yīng)用，夏教授相信診斷并不會(huì)存在很大的問(wèn)題。特別是可以將患者的標(biāo)本送到相關(guān)專業(yè)的檢測(cè)機(jī)構(gòu)，其結(jié)果也是相當(dāng)可靠的。 2、治療方案問(wèn)題目前多發(fā)性骨髓瘤治療方法，盡管方案有多種，但總體原則上一線誘導(dǎo)環(huán)節(jié)通常以含有新藥為基礎(chǔ)化學(xué)治療，兩種新藥聯(lián)合，或新藥和老的藥物聯(lián)合。常規(guī)的做法認(rèn)為三藥方案要比兩藥方案療效更好，而在三藥的基礎(chǔ)上再增加藥物種和藥物的劑量，通常會(huì)增加藥物的毒性卻并帶來(lái)整體療效的增加。因此，含有新藥的三藥聯(lián)合是臨床上最常用的一線治療方案。 3、亞?？平ㄔO(shè)中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院，一個(gè)腫瘤?？漆t(yī)院，從1964年建院到目前為止，已經(jīng)發(fā)展成為一個(gè)亞?？品浅Ｍ晟频墓撬枇瞿[瘤專科醫(yī)院。不但很多實(shí)體瘤的專科很強(qiáng)大，血液專科也有很強(qiáng)大的淋巴瘤亞?？?，同時(shí)骨髓瘤亞?？平ㄔO(shè)也非常成功，這是我們醫(yī)院非常重要的一個(gè)特點(diǎn)，總體來(lái)講，無(wú)論從骨髓瘤診斷，還是治療來(lái)講，基本上都能做到規(guī)范化診斷和規(guī)范化治療。 非移植MM患者誘導(dǎo)治療目標(biāo)和方案選擇對(duì)于多發(fā)性骨髓瘤患者來(lái)講，有相當(dāng)多的患者因?yàn)槟挲g或重要臟器功能障礙問(wèn)題，沒(méi)有辦法進(jìn)行常規(guī)的干細(xì)胞移植。 對(duì)這部分患者來(lái)講，夏教授提出了以下四個(gè)觀點(diǎn)： 首先 要盡可能讓患者獲得深度緩解 盡管這部分患者是非根治性的，但客觀來(lái)講，患者在誘導(dǎo)緩解時(shí)，緩解深度越深，PFS和OS越長(zhǎng)。所以，從這個(gè)維度，這類患者即便不能進(jìn)行干細(xì)胞移植，但在患者能夠接受范圍內(nèi)，盡可能讓患者取得一個(gè)比較深的緩解，這也是非移植骨髓瘤患者的首選治療目標(biāo)。 其次 長(zhǎng)療程誘導(dǎo)規(guī)范化治療，緩解更深 對(duì)于非移植MM患者的治療，目前認(rèn)為如果在患者能夠耐受的情況下，盡可能使用比較多的療程，這樣可使患者緩解的深度更強(qiáng)，且有效的維持時(shí)間也會(huì)更長(zhǎng)。因此，現(xiàn)在像梅奧這樣的單位提出，如果誘導(dǎo)方案毒性并不是很大，可以持續(xù)一年以上的時(shí)間。 另外 療效和毒性治療需取得平衡夏教授分享了自己的經(jīng)驗(yàn)：通常來(lái)講，因?yàn)檫@類患者都可能伴有臟器功能障礙或年齡較大，對(duì)誘導(dǎo)方案的耐受性相對(duì)于移植患者來(lái)講比較有限。所以，在患者可接受情況下，我們盡可能選一些含有新藥的有效方案，讓患者取得比較深的緩解，同時(shí)兼顧毒性問(wèn)題；如果患者確實(shí)有各種各樣合并癥，臨床上我們要適當(dāng)?shù)倪x擇一些合理的藥物，避免一些毒性出現(xiàn)，在療效和毒性之間取得一個(gè)平衡。 最后因地制宜，做到個(gè)體化治療 對(duì)這類患者來(lái)講，除了在用藥方案，用藥種類選擇上更應(yīng)該做到個(gè)體化的治療。如果患者合并有腎功能異常，通常我們要選擇那些沒(méi)有腎臟毒性或腎臟毒性較輕的化療方案可能更加合適；如果患者有心臟合并癥，在選擇藥物的時(shí)候盡量要避免有心臟損害的毒性藥物。所以，夏教授認(rèn)為對(duì)于這部分非移植患者，在治療策略選擇上一定要做到個(gè)體化的治療。 BY CCMTV-臨床頻道-血液科

面對(duì)骨髓瘤，我們要站著把病看好！多發(fā)性骨髓瘤是中老年人常見(jiàn)的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，隨著越來(lái)越多新藥的問(wèn)世、并進(jìn)入醫(yī)保，還有自體造血干細(xì)胞移植的推廣普及，骨髓瘤患者的療效及生存都大大得到改善，逐漸轉(zhuǎn)變成一種“慢性病”，越來(lái)越多的患者能夠像普通人一樣的正常生活?！熬貌〕舍t(yī)”，疾病相關(guān)醫(yī)學(xué)知識(shí)的普及讓很多骨髓瘤患者都能清楚地分析自己近期的療效、疾病的控制程度等等。今天我要提醒大家的是，不要只是盯著血常規(guī)、腎功能、M蛋白、游離輕鏈、骨髓瘤細(xì)胞比例等，還得留意定期復(fù)查全身、尤其是中軸骨，確保自己能夠站斗不息（這里借用姜文導(dǎo)演電影《讓子彈飛》里的經(jīng)典臺(tái)詞、那就是：站著，把病看好?。┏扇说脑煅M織基本保留在胸腰椎和骨盆等部位，恰恰是骨髓瘤經(jīng)常累及的部位，這部分骨骼負(fù)擔(dān)著全身的體重。而骨髓瘤就像白蟻一樣，肆虐地侵蝕著身體的中軸骨（支柱）。想必病友們會(huì)記得，在確診之初會(huì)被安排做全身的骨骼篩查，摸排全身骨骼受破壞的范圍和程度。但是在后續(xù)的診治過(guò)程中，骨骼問(wèn)題常常會(huì)被忽視，這樣就會(huì)帶來(lái)很大的風(fēng)險(xiǎn)。須知骨骼病變的演變和骨髓瘤療效有時(shí)并不同步，一旦發(fā)生中軸骨的骨骼、導(dǎo)致脊髓神經(jīng)組織受壓，極易造成截癱，給患者的后續(xù)治療、生活質(zhì)量均帶來(lái)不利影響。因此，請(qǐng)切記發(fā)病時(shí)的骨骼病變部位，至少每半年對(duì)這些累及部位及胸腰椎骨盆等部位骨骼做CT或磁共振檢查，及時(shí)發(fā)現(xiàn)病變，除內(nèi)科治療外，必要時(shí)還可以采取手術(shù)治療，保持脊柱的穩(wěn)定性，做到“站著，把病看好！”

KRAS是目前最難對(duì)付的癌癥基因之一，突變位點(diǎn)很多，在一系列實(shí)體瘤中都發(fā)現(xiàn)了KRAS基因的激活突變。很多針對(duì)KRAS突變進(jìn)行藥物設(shè)計(jì)的臨床試驗(yàn)都失敗了，KRAS已成為腫瘤藥研發(fā)領(lǐng)域"不可成藥"靶標(biāo)的代名詞。為了解決這一困局，科學(xué)家試圖通過(guò)單藥或聯(lián)合用藥來(lái)阻斷KRAS基因的下游節(jié)點(diǎn)，比如RAF、MEK、PIK3CA、AKT、mTOR。想法是可行的，不過(guò)截至目前尚未有藥物或藥物組合獲批。不懈的努力終會(huì)迎來(lái)曙光，針對(duì)KRAS基因的G12C突變位點(diǎn)兩種新藥，Sotorasib和Adagrasib。它們?cè)诜切〖?xì)胞肺癌里展現(xiàn)出良好的效果。今天我們給大家介紹另一種針對(duì)KRAS基因突變的新藥：VS-6766。VS-6766盡管現(xiàn)在有兩種藥物能很好地抑制KRAS的G12C突變，但是KRAS基因突變有很多種，不只是有G12C。對(duì)于KRAS基因的靶向藥物，研究者們?cè)诔掷m(xù)不斷地探索。VS-6766是一種可以同時(shí)靶向RAF和MEK的抑制劑，舊稱為CH5126766或RO5126766。VS-6766在最近的臨床研究里展現(xiàn)出一些值得我們關(guān)注的特征。VS-6766可以阻斷MEK，但是也可以阻斷MEK蛋白復(fù)合物對(duì)MEK的磷酸化作用，因此它可以降低MEK和ERK的磷酸化程度。目前的MEK靶向藥物都只是降低了ERK的磷酸化作用，MEK的磷酸化沒(méi)有降低。VS-6766半衰期長(zhǎng)達(dá)50個(gè)小時(shí)，這比其他RAF和MEK的靶向藥物要長(zhǎng)很多。因此可以通過(guò)一周兩次給藥的方式來(lái)治療，與其他藥物組合治療時(shí)，在劑量的調(diào)整上也有很大的靈活性。VS-6766在一些臨床試驗(yàn)中對(duì)多種KRAS突變的實(shí)體瘤展現(xiàn)出較好的治療效果，比如攜帶KRAS G12V突變的非小細(xì)胞肺癌；KRAS G12V突變驅(qū)動(dòng)的多發(fā)性骨髓瘤。在低級(jí)別漿液性卵巢癌里，通過(guò)將VS-6766與Defactinib聯(lián)合，也展現(xiàn)出較好的治療活性。VS-6766對(duì)多種實(shí)體瘤有效，最長(zhǎng)持續(xù)治療時(shí)間長(zhǎng)達(dá)四年關(guān)于VS-6766這款藥物，《Lancet Oncol》上有一篇專門的研究。2013年6月至2019年1月，有58名患者被納入了這項(xiàng)臨床試驗(yàn)。入組的患者中有12個(gè)非小細(xì)胞肺癌、5個(gè)婦科腫瘤、4個(gè)結(jié)直腸癌、1個(gè)黑色素瘤和7個(gè)多發(fā)性骨髓瘤。只要確定是KRAS基因激活突變的實(shí)體瘤，經(jīng)過(guò)標(biāo)準(zhǔn)治療無(wú)效果，都可以使用VS-6766臨床試驗(yàn)里，研究者逐漸探索出一周兩次給藥，每次4毫克的給藥劑量。在可以評(píng)估療效的26名患者中，有7名患者的腫瘤病灶顯著縮小，實(shí)現(xiàn)了客觀治療應(yīng)答，有效率達(dá)27%。此外，在治療的持續(xù)時(shí)間上，VS-6766也給予我們諸多的驚喜。一名KRAS基因G12V的非小細(xì)胞肺癌患者，治療的持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)達(dá)4年之久。一直以來(lái)，對(duì)于KRAS基因G12V突變的患者，都缺少有效的治療手段，VS-6766s無(wú)疑是一扇通往希望的門。一般而言，一款新藥物在臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)上反饋較好，治療前景也值得期待，那么會(huì)大大加快新藥開(kāi)發(fā)的速度。與大家一起期待這款藥物，來(lái)改變深受KRAS基因突變影響的患者及家庭。

多發(fā)性骨髓瘤（MM）是一種惡性漿細(xì)胞疾病，多發(fā)于40歲以上，特別是60歲以上的老年人。傳統(tǒng)治療時(shí)代造血干細(xì)胞移植在提升多發(fā)性骨髓瘤療效方面發(fā)揮了重大作用，隨著新藥時(shí)代的來(lái)臨，MM療效得到了進(jìn)一步提升，國(guó)內(nèi)關(guān)于多發(fā)性骨髓瘤的移植治療也發(fā)生了相應(yīng)的變化。今天我們?yōu)榇蠹铱偨Y(jié)一些關(guān)于“造血干細(xì)胞移植治療多發(fā)性骨髓瘤”的相關(guān)問(wèn)題，希望對(duì)大家有所幫助！ Q：是選擇化療還是選擇做造血干細(xì)胞移植？ 造血干細(xì)胞移植的時(shí)機(jī)很重要，一般要先經(jīng)過(guò)即預(yù)處理，患者的病情獲得部分緩解甚至完全緩解之后，再做移植。 是不是說(shuō)“能移植就移植，不能移植才化療呢？”這主要由醫(yī)生來(lái)做檢查和評(píng)估，只要患者身體條件合適，都應(yīng)該做移植，畢竟相對(duì)于單獨(dú)化療，移植更能延緩病情的復(fù)發(fā)。但也有一些患者考慮到移植的費(fèi)用問(wèn)題，只能選擇化療。 其實(shí)，不管患者要不要移植，都是需要先做化療進(jìn)行預(yù)處理的?；熀鸵浦膊⒉皇峭耆盍训?，更不是說(shuō)化療效果不好或者副作用太大時(shí)才選擇移植。如果化療效果不好或者副作用太大，意味著預(yù)處理效果不好，體內(nèi)殘留的惡性造血細(xì)胞就比較多，就算移植，也達(dá)不到預(yù)期的效果。 Q：為什么化療已經(jīng)緩解了病情，還是要做移植呢？ 多發(fā)性骨髓瘤目前尚無(wú)法治愈，通過(guò)臨床研究證實(shí)，相對(duì)單純只做化療的患者而言，那些做了化療又繼續(xù)做移植的患者，壽命更長(zhǎng)，復(fù)發(fā)率要低一些。 Q：造血干細(xì)胞移植是怎么治療多發(fā)性骨髓瘤的？移植的來(lái)源有什么要求？自體、異體哪種好？ 造血干細(xì)胞移植分為自體干細(xì)胞移植（ASCT）和異體干細(xì)胞移植（Allo-SCT）。 自體干細(xì)胞移植第一步，把病人自己體內(nèi)的造血干細(xì)胞取出來(lái)，這個(gè)過(guò)程叫做動(dòng)員和采集； 第二步，對(duì)人體造血系統(tǒng)進(jìn)行大劑量的化療，殺死體內(nèi)的惡性造血細(xì)胞，這個(gè)過(guò)程叫做預(yù)處理； 第三步，再把之前取出來(lái)的干細(xì)胞回輸?shù)襟w內(nèi)，從而恢復(fù)造血系統(tǒng)，并大大減少體內(nèi)的惡性造血細(xì)胞。 雖說(shuō)最后回輸?shù)淖泽w造血干細(xì)胞中還是會(huì)有少量的惡性造血細(xì)胞，但是其中也含有腫瘤殺傷細(xì)胞，相對(duì)未移植之前，病人體內(nèi)的惡性造血細(xì)胞大大減少，而且腫瘤殺傷細(xì)胞也能更好地發(fā)揮作用，因此能延緩骨髓瘤的復(fù)發(fā)。 異體干細(xì)胞移植就是先通過(guò)大劑量的化療藥物殺死體內(nèi)的惡性造血細(xì)胞，然后把其他配型合適的人的造血干細(xì)胞輸入體內(nèi)，從而恢復(fù)患者的造血系統(tǒng)。但是這種移植方式容易帶來(lái)很多并發(fā)癥，花費(fèi)較高，而且對(duì)病人的身體條件要求非常高。 而多發(fā)性骨髓瘤多見(jiàn)于老年人，很多患者確診時(shí)已經(jīng)超過(guò)了50歲，且病程進(jìn)展偏慢，是一種惰性腫瘤，患者進(jìn)行自體干細(xì)胞移植時(shí)在年齡上可以適當(dāng)放寬，移植后的并發(fā)癥也比較少。因此，多發(fā)性骨髓瘤的移植治療一般都是指自體干細(xì)胞移植。 Q：對(duì)于適合移植的患者，移植的時(shí)機(jī)應(yīng)如何選擇？ 多發(fā)性骨髓瘤治療是系統(tǒng)化整體化的治療。對(duì)于適合移植的患者，治療包含了幾個(gè)階段。首先誘導(dǎo)治療大約4~6個(gè)療程，若療效評(píng)估達(dá)到部分緩解（VGPR）以上，可以采集自體造血干細(xì)胞，緊接著進(jìn)行鞏固性自體干細(xì)胞移植，之后再給予維持治療。 還有一種模式，誘導(dǎo)化療4~6個(gè)療程后，進(jìn)行評(píng)估及自體造血干細(xì)胞采集，緊接著進(jìn)行4~6個(gè)療程的鞏固治療，隨后進(jìn)入維持。若患者病情復(fù)發(fā)，再進(jìn)行自體干細(xì)胞移植緩解。 此外還有雙次移植的模式。4~6療程誘導(dǎo)化療后，進(jìn)行評(píng)估及自體造血干細(xì)胞采集，需采夠兩次移植所需的干細(xì)胞。在第一次馬上給予鞏固性自體干細(xì)胞移植，然后給予維持，復(fù)發(fā)后再進(jìn)行第二次移植。也可以將兩次移植放在一起。 目前我們引入了MRD的概念，通過(guò)MRD是否達(dá)到陰性指導(dǎo)二次移植。若一次移植后可達(dá)MRD陰性，則不需要馬上進(jìn)行二次移植，只需進(jìn)行維持；若未達(dá)MRD陰性，需緊接著進(jìn)行二次移植。歐美國(guó)家對(duì)17p-或t(4;14)等高危患者進(jìn)行的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，二次ASCT可以顯著提升高危患者的OS及PFS。目前我國(guó)這方面差距很大，因?yàn)楹芏嗷颊咭淮我浦捕紱](méi)有進(jìn)行，還需要我們推廣并深化理念。 Q：目前自體干細(xì)胞移植仍無(wú)法達(dá)到治愈的效果，依然存在復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，是否推薦患者進(jìn)行二次移植，二次移植應(yīng)在什么時(shí)間進(jìn)行？ 如上所述，第三個(gè)模式即為歐美國(guó)家在進(jìn)行的二次移植。二次移植進(jìn)行的時(shí)機(jī)可以根據(jù)MRD判斷。若一次移植即可達(dá)到MRD陰性則不必急于二次移植；若一次移植后MRD未達(dá)陰性，可以緊接著給予二次移植。目前國(guó)際上比較推崇通過(guò)微小殘留病變來(lái)指導(dǎo)二次移植的進(jìn)行時(shí)間。 Q：會(huì)出現(xiàn)排異嗎？會(huì)有移植失敗的風(fēng)險(xiǎn)嗎？ 自體干細(xì)胞移植不會(huì)有排異，移植失敗的風(fēng)險(xiǎn)非常低。但是由于回輸給患者的干細(xì)胞是患者自己的，不可避免就混有惡性腫瘤細(xì)胞；當(dāng)回輸?shù)襟w內(nèi)后，這些殘留的惡性腫瘤細(xì)胞就容易引起復(fù)發(fā)。 另外，如果預(yù)處理的強(qiáng)度偏弱，體內(nèi)的惡性造血細(xì)胞會(huì)有殘留，就會(huì)增加復(fù)發(fā)的幾率。如果預(yù)處理的強(qiáng)度足夠強(qiáng)，就能將體內(nèi)的惡性造血細(xì)胞清除干凈，復(fù)發(fā)的概率就會(huì)明顯下降。 移植相關(guān)的死亡率理論上不超過(guò)5%，實(shí)際上在專業(yè)的移植中心，自體干細(xì)胞移植的相關(guān)死亡率低于1%。因此，患者不必過(guò)度過(guò)擔(dān)心。 Q：所有患者都可以做造血干細(xì)胞移植嗎？有年齡限制嗎？患者有糖尿病、心臟病等慢性病時(shí)，對(duì)移植有影響嗎？ 目前，只要患者的身體狀況允許，建議所有的多發(fā)性骨髓瘤患者都做自體干細(xì)胞移植。一般65歲以下的患者身體條件都比較合適；65歲以上的患者一般不推薦，主要是因?yàn)槔夏昊颊呷菀缀喜⒂懈哐獕?、心臟病、糖尿病等。但是如果患者的身體素質(zhì)較高，能承受治療，也可以適當(dāng)放寬年齡要求。當(dāng)然，這需要醫(yī)生做詳細(xì)的檢查和評(píng)估才能確定。

新藥時(shí)代，骨髓瘤患者還需要做自體造血干細(xì)胞移植嗎？通過(guò)與骨髓瘤患者的交流，我們共同總結(jié)出來(lái)這個(gè)病的幾個(gè)特點(diǎn)：①同病不同命，有人活很久，有的很短時(shí)間就進(jìn)展致命了；②同治不同命，同樣的藥在不同人身上效果大相徑庭；③根治很困難，雖然現(xiàn)在新藥眾多，還有CAR-T、造血干細(xì)胞移植等細(xì)胞療法，仍然無(wú)法做到根治骨髓瘤；④變成慢性病，這是最理想的結(jié)果，把腫瘤控制住、不影響正常生活，也就是帶瘤生存。不斷出現(xiàn)的新藥/方案組合顯著提高了骨髓瘤的療效、延長(zhǎng)了生存期，但這并未改變自體造血干細(xì)胞移植在國(guó)內(nèi)外骨髓瘤診療指南中的地位。號(hào)稱全球最佳醫(yī)療機(jī)構(gòu)的美國(guó)梅奧診所骨髓瘤指南中：骨髓瘤患者的推薦誘導(dǎo)方案一直在改進(jìn)，但自體移植的一線推薦地位從未被撼動(dòng)。同樣，在美國(guó)NCCN指南中自體移植始終是骨髓瘤誘導(dǎo)治療緩解后的一線選擇。最新的中國(guó)2020骨髓瘤指南中也強(qiáng)調(diào)了自體移植在骨髓瘤治療中不可取代的地位。在歐洲，EBMT的指南中也把自體移植列為骨髓瘤患者的主要治療方式。以歐洲為例，2019年登記接受自體移植治療的骨髓瘤患者有12837例；在所有血液疾病移植登記中數(shù)量最多。2020年 EBMT中心回顧分析了1993至2017這25年間、首次接受自體干細(xì)胞移植的多發(fā)性骨髓瘤患者的數(shù)據(jù)，共納入來(lái)自54個(gè)國(guó)家、568個(gè)中心的103,032名患者，分析顯示：2013-2017五年間移植數(shù)量較早期的1993-1997增加了7倍 ；接受自體移植患者的中位年齡從1993-1997年間的54歲增長(zhǎng)到2013-2017年間的61歲 ；接受自體移植的＞65歲的患者從1993-1997年間的3%增長(zhǎng)到2013-2017年間的22% 。簡(jiǎn)單說(shuō)來(lái)，就是：自體移植越做越多，患者年齡越做越老！這是伴隨著眾多新藥投入臨床應(yīng)用而同時(shí)發(fā)生的真實(shí)臨床數(shù)據(jù)。這項(xiàng)研究還發(fā)現(xiàn):老年骨髓瘤患者接受自體移植并未發(fā)生更多的毒副作用，也沒(méi)有帶來(lái)更差的結(jié)局。因此認(rèn)為，自體移植在65歲以上骨髓瘤患者中是可行的，且不會(huì)增加死亡率，大劑量馬法蘭和自體移植在≥70歲老年患者中安全有效。中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院邱錄貴教授團(tuán)隊(duì)2017年發(fā)表了《多發(fā)性骨髓瘤患者自體造血干細(xì)胞移植后長(zhǎng)期隨訪的單中心結(jié)果》一文。 回顧分析2005 年1 月1日至2016 年2 月1 日接受整體方案（以新藥為基礎(chǔ)誘導(dǎo)治療，聯(lián)合自體移植治療，移植后給予新藥維持/鞏固治療）的144 例骨髓瘤患者的診治情況。其中位總生存和無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間分別為120.9 月和56.9 月。5 年總生存率約為73.7%，5年無(wú)進(jìn)展生存率約為47.8%。這些數(shù)據(jù)與國(guó)外相比不落下風(fēng)。

某先生嗓子突然變嘶啞，而且一天比一天嚴(yán)重，做了四次喉鏡看也沒(méi)查出問(wèn)題，聲帶也是好的，但就是說(shuō)話很吃力，上氣接不上下氣，皮膚變黑、舌頭腫大有白斑。什么科室都看遍了，唯獨(dú)漏了血液科，而他的病恰恰就是需要血液檢查才能查出的骨髓瘤。骨髓瘤是骨髓中的漿細(xì)胞發(fā)生惡變而引起的一種較常見(jiàn)的惡性腫瘤，目前原因不明。它經(jīng)常損害的部位是脊椎、肋骨、顱骨、胸骨等，所以骨髓瘤最常見(jiàn)的癥狀是骨折、腰痛，但骨髓中的漿細(xì)胞，因?yàn)楫惓７置诘拿庖咔虻鞍卓赡芙?rùn)到人體的其它器官，就會(huì)引起其它器官的病變，這也是它容易被誤診的原因。 一、骨髓瘤經(jīng)常被誤診為以下三種疾?。?1、被誤診為腎病 有些骨髓瘤患者會(huì)出現(xiàn)水腫，化驗(yàn)檢查也發(fā)現(xiàn)蛋白尿、肌酐升高，于是當(dāng)成是腎病進(jìn)行治療，延誤病情。常常出現(xiàn)劇烈的腰疼，這種疼痛類似于骨頭疼，而腎病患者的腰痛與此不同，不是表現(xiàn)為劇烈的針扎樣的疼痛，而是比較緩和的疼痛，稱之為鈍痛，有時(shí)表現(xiàn)為絞痛。 2、被誤診為骨病 骨髓瘤經(jīng)常損害的部位是脊椎、肋骨、顱骨、胸骨等，所以80%的病人會(huì)有骨質(zhì)的破壞，最常見(jiàn)的癥狀是骨折、蟲(chóng)噬性骨質(zhì)破壞。 3、被誤診為心肌病 有位名醫(yī)，也被這個(gè)喜歡“易容”的骨髓瘤所誤導(dǎo)過(guò)，患者出現(xiàn)的是氣短胸悶類似心肌病的表現(xiàn)，心電圖、心臟B超、核磁共振結(jié)果顯示他的心臟變大了，心能在下降，已出現(xiàn)心衰。 這是因?yàn)楣撬枇霎惓７置诘拿庖咔虻鞍赘旱竭_(dá)心臟，沉積在心肌上，表現(xiàn)為室間隔增厚、室壁增厚，血液回流不暢，導(dǎo)致肺水腫、低血壓、心衰等。 二、如何診斷治療？ 1、要想揭開(kāi)骨髓瘤的真面目，其實(shí)只需： ①兩管血：血的免疫固定電泳、血清的游離輕鏈； ②一管尿：尿的免疫固定電泳的檢測(cè)就夠了。 這三個(gè)檢測(cè)只要有一個(gè)是陽(yáng)性，就需要進(jìn)一步做其它檢查；如果三個(gè)檢測(cè)都是陰性的，基本可以排除多發(fā)性骨髓瘤的診斷。 2、骨髓瘤雖然發(fā)病率逐年升高，但如果早發(fā)現(xiàn)早治療，預(yù)后效果會(huì)非常好，前期除了常規(guī)的治療之外，后期還進(jìn)行了自體造血干細(xì)胞移植，是采集病人的造血干細(xì)胞后先凍存起來(lái)，再給病人做大劑量的化療，最大程度的清除體內(nèi)的腫瘤細(xì)胞后，再把原來(lái)凍存好的干細(xì)胞重新輸回體內(nèi)，重新建立一個(gè)新的造血系統(tǒng)進(jìn)行恢復(fù)。

既往我們的“護(hù)骨針”只有雙膦酸鹽類藥物，例如常用的唑來(lái)膦酸等，但其實(shí)早在10年前，就有一種新型的骨保護(hù)藥在國(guó)外上市和廣泛使用，地諾單抗。目前在國(guó)內(nèi)也已正式上市，藥物音譯的名字：地舒單抗（安加維）。接下來(lái)我就地舒單抗使用的方法及注意事項(xiàng)做如下解疑：1、地舒單抗的使用地舒單抗采取皮下注射的方式給藥，從冷柜取出后應(yīng)帶包裝在常溫下放置15-20分鐘后再注射，可選擇的注射部位可以為上臂、腹部、大腿上部等。在我院治療的患者：住院患者在病房即可注射，門診患者需拿預(yù)約注射單到醫(yī)院2號(hào)樓3樓護(hù)士站報(bào)到注射。使用頻率：每28天一個(gè)周期，一次一支，每支120mg/1.7ml。對(duì)于預(yù)防骨質(zhì)疏松的患者可采用每6個(gè)月使用一次。2、地舒單抗的價(jià)格我院地舒單抗價(jià)格為1060元/支（120mg/1.7ml），為進(jìn)口藥。3、地舒單抗的保存地舒單抗可帶包裝置于家用冰箱冷藏區(qū)（蔬果區(qū)），在藥品保質(zhì)期內(nèi)可長(zhǎng)期保存，切勿冷凍！若要從醫(yī)院帶藥回家在當(dāng)?shù)刈⑸?，可?gòu)買冷藏包用于醫(yī)院回家路途中的儲(chǔ)存。4、地舒單抗的優(yōu)缺點(diǎn)及不良事件預(yù)防①注射反應(yīng)，地舒單抗相較于上一代骨保護(hù)藥雙膦酸鹽，用藥后流感樣癥狀的發(fā)生率更低。②可以采用皮下注射而非靜脈點(diǎn)滴給藥，用藥更便捷，等待時(shí)間更短。③使用骨保護(hù)藥，主要可以降低包括病理性骨折、骨放療、骨手術(shù)、脊髓壓迫等不良事件的發(fā)生，地舒單抗在此療效更強(qiáng)。④低鈣血癥是使用地舒單抗的不良反應(yīng)之一，在使用前應(yīng)監(jiān)測(cè)血鈣。如血鈣水平偏低需要調(diào)整血鈣到正常水平后再用藥，高鈣血癥對(duì)地舒單抗用藥無(wú)影響。一般使用地舒單抗后強(qiáng)烈建議患者每日最少補(bǔ)充鈣500mg，維生素D400IU以預(yù)防低鈣血癥，臨床中推薦每日使用鈣爾奇1片，羅蓋全1粒，若用藥時(shí)血鈣已經(jīng)偏高的患者可暫不補(bǔ)充鈣劑和維生素D。⑤地舒單抗仍有導(dǎo)致頜骨壞死的風(fēng)險(xiǎn)，口腔有創(chuàng)操作是引發(fā)頜骨壞死的高危因素，所以用藥期間嚴(yán)禁進(jìn)行口腔有創(chuàng)操作，平時(shí)注意口腔衛(wèi)生。若必須拔牙，應(yīng)及早聯(lián)系主診醫(yī)生溝通。

通用名稱： 注射用硼替佐米商品名稱： 萬(wàn)珂 VELCADE英文名稱： Bortezomib for Injection漢語(yǔ)拼音：Zhu She Yong Peng Ti Zuo Mi所屬類別：化藥及生物制品；治療腫瘤的藥物；其他抗腫瘤藥性狀：本品為白色或類白色塊狀物或粉末。適應(yīng)癥：多發(fā)性骨髓瘤本品可聯(lián)合美法侖和潑尼松（MP方案）用于既往未經(jīng)治療的且不適合大劑量化療和骨髓抑制的多發(fā)性骨髓瘤患者的治療；或單藥用于至少接受過(guò)一種或一種以上治療后復(fù)發(fā)的多發(fā)性骨髓瘤患者的治療。套細(xì)胞淋巴瘤本品可用于復(fù)發(fā)或難治性套細(xì)胞淋巴瘤患者的治療，此患者在使用本品前至少接受過(guò)一種治療。用于該適應(yīng)癥的安全有效性數(shù)據(jù)來(lái)自國(guó)外一項(xiàng)針對(duì)既往治療后復(fù)發(fā)的套細(xì)胞淋巴瘤的單臂Ⅱ期臨床研究（見(jiàn)【臨床試驗(yàn)】），尚缺乏針對(duì)中國(guó)人群的臨床研究數(shù)據(jù)。規(guī)格：（1）1.0mg（2）3.5mg用法用量：本品僅用于靜脈注射給藥，鞘內(nèi)注射會(huì)導(dǎo)致死亡。未經(jīng)治療的多發(fā)性骨髓瘤患者本品在聯(lián)合口服美法侖和口服潑尼松進(jìn)行治療時(shí)，于3~5秒內(nèi)經(jīng)靜脈推注。每個(gè)療程6周（如表1所示），共9個(gè)療程。在第1-4療程內(nèi)，每周給予本品2次（第1、4、8、11、22、25、29和32天）。在第5-9療程內(nèi)，每周給予本品1次（第1、8、22和29天）。兩次給藥至少間隔72小時(shí)。本品與美法侖、潑尼松聯(lián)合治療劑量的調(diào)整本品與美法侖、潑尼松聯(lián)合治療劑量的任一療程開(kāi)始之前，患者應(yīng)符合以下條件：血小板計(jì)數(shù)應(yīng)≥70*109/L，ANC應(yīng)≥1.0*109/L非血液學(xué)毒性應(yīng)降至1級(jí)或基線水平復(fù)發(fā)的多發(fā)性骨髓瘤患者和復(fù)發(fā)的套細(xì)胞淋巴瘤患者單藥治療推薦劑量：本品的推薦劑量為單次注射1.3mg/m2，每周注射2次，連續(xù)注射2周（即在第1、4、8和11天注射）后停藥10天（即從第12至第21天）。3周為1個(gè)療程，兩次給藥至少間隔72小時(shí)。對(duì)于超過(guò)8個(gè)療程的維持治療，可按標(biāo)準(zhǔn)方案給藥，也可以按每周1次、連續(xù)給藥4周的維持方案（第1、8、15和22天），隨后是13天的休息期（第23至35天）。劑量調(diào)整以及重新開(kāi)始治療當(dāng)發(fā)生3級(jí)非血液學(xué)的或任何4級(jí)血液學(xué)的毒性（不包括下面討論的神經(jīng)病變）時(shí)，應(yīng)暫停本品治療。一旦毒性癥狀的到緩解，可以重新開(kāi)始本品的治療，劑量減少25%（例如：1.3mg/m2降低到1.0mg/m2；1.0mg/m2降低到0.7mg/m2）。如果患者發(fā)生與本品治療有關(guān)的神經(jīng)痛或周圍感覺(jué)神經(jīng)病變，建議按下表推薦的調(diào)整劑量進(jìn)行治療，主治醫(yī)生應(yīng)根據(jù)患者實(shí)際病情選擇合適的劑量調(diào)整方案。如果患者本身患有嚴(yán)重的神經(jīng)病變，只有權(quán)衡利弊后方可使用本品。肝損害患者輕度肝功能損害患者不需要調(diào)整起始劑量并應(yīng)按推薦劑量治療。中重度肝功能損害患者使用本品的起始劑量應(yīng)降為0.7mg/m2，根據(jù)患者第一個(gè)周期的耐受性，隨后的治療劑量增加至1.0mg/m2或進(jìn)一步降至0.5mg/m2。腎功能損害的患者輕中度腎功能不全的患者無(wú)需調(diào)整本品的劑量。由于透析會(huì)降低本品的濃度，故應(yīng)該在透析結(jié)束后再給予本品。重度腎功能不全（CrCL＜20mL/min/1.73m2）的患者未透析時(shí)本品的藥代動(dòng)力學(xué)是否受影響尚不明確。有關(guān)美法侖用于腎功能損害患者時(shí)的劑量調(diào)整信息請(qǐng)參考其生產(chǎn)者的說(shuō)明書(shū)。給藥方法本品須用生理鹽水完全溶解后在3~5秒內(nèi)通過(guò)中央靜脈導(dǎo)管或外周靜脈注射，隨后使用注射用0.9%氯化鈉溶液沖洗。不良反應(yīng)以下均來(lái)自國(guó)外臨床試驗(yàn)的安全性信息治療復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤患者的臨床試驗(yàn)總結(jié)：在三項(xiàng)臨床研究中評(píng)價(jià)了本品在推薦劑量1.3 mg/m2下的療效和安全性，包括一項(xiàng)隨機(jī)的地塞米松對(duì)照III期試驗(yàn)(M34101-039)，治療669例1-3線治療后復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤患者；一項(xiàng)單臂、開(kāi)放性、多中心的II期試驗(yàn)，治療202例曾接受過(guò)2線治療且近期發(fā)現(xiàn)病情惡化的患者（M34100-025）；一項(xiàng)評(píng)價(jià)本品劑量-反應(yīng)的II期臨床試驗(yàn)，治療病情惡化或復(fù)發(fā)或接受過(guò)本品1.0 mg/m2或1.3 mg/m21線治療的復(fù)發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤患者（M34100-024）。帶狀皰疹的復(fù)發(fā)在參加III期研究的未曾接受過(guò)治療的多發(fā)性骨髓瘤患者中，本品合用MP組中有27%的患者接受了抗病毒的預(yù)防性治療。在此項(xiàng)研究中，與MP單獨(dú)治療組相比，帶狀皰疹的復(fù)發(fā)在本品合用MP組的患者中更常見(jiàn)（分別為3%和11%）。本品合用MP治療組中接受了抗病毒預(yù)防性治療的91例患者中，有3例（3%）出現(xiàn)了帶狀皰疹的復(fù)發(fā)。套細(xì)胞淋巴瘤患者在一項(xiàng)II期臨床研究中評(píng)價(jià)了155例套細(xì)胞淋巴瘤患者接受本品的推薦劑量1.3 mg/m的安全性。本品在套細(xì)胞淋巴瘤患者中的總體安全性與在多發(fā)性骨髓瘤患者中觀察到的相似。在上述兩類患者群中明顯的區(qū)別為：雖然套細(xì)胞淋巴瘤患者出現(xiàn)外周神經(jīng)病變、皮疹和瘙癢的報(bào)告率高于多發(fā)性骨髓瘤患者，但多發(fā)性骨髓瘤患者出現(xiàn)血小板減少、中性粒細(xì)胞減少、貧血、惡心、嘔吐和發(fā)熱報(bào)告率高于套細(xì)胞淋巴瘤患者。上市后經(jīng)驗(yàn)依據(jù)全球上市后本品的用藥經(jīng)驗(yàn)，自發(fā)報(bào)告的不良反應(yīng)列于表4中。不良反應(yīng)根據(jù)發(fā)生頻率分為：很常見(jiàn)（≥1/10）；常見(jiàn)（≥1/100，且＜1/10）；少見(jiàn)(≥1/1000，且＜1/100)；罕見(jiàn)(≥1/10000，且＜1/1000)；極罕見(jiàn)(＜1/10000，包括個(gè)別病例)。如下自發(fā)報(bào)告的不良反應(yīng)數(shù)據(jù)并不能精確評(píng)價(jià)在臨床試驗(yàn)和流行病學(xué)研究中得出的發(fā)生率。并不代表臨床試驗(yàn)或流行病學(xué)研究中所示的真實(shí)發(fā)生率。禁忌對(duì)硼替佐米、硼或者甘露醇過(guò)敏的患者禁用。注意事項(xiàng)應(yīng)在有抗腫瘤藥物使用經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生監(jiān)督下使用，且應(yīng)在使用本品的過(guò)程中頻繁地監(jiān)測(cè)全血細(xì)胞計(jì)數(shù)（CBC）。本品為抗腫瘤藥物，配制時(shí)應(yīng)小心，戴手套操作以防皮膚接觸。以前就存在周圍神經(jīng)病變癥狀（腳或手有麻木、疼痛或灼燒感）或周圍神經(jīng)病變體征的患者在使用本品治療期間神經(jīng)病變的癥狀(包括≥3級(jí))可能加重。建議監(jiān)測(cè)此類患者神經(jīng)病變的癥狀，如灼燒感、感覺(jué)過(guò)敏、感覺(jué)減退、感覺(jué)異常、不適感或神經(jīng)痛。在一項(xiàng)對(duì)比本品靜脈注射與皮下注射的Ⅲ期試驗(yàn)中，皮下給藥組2級(jí)及2級(jí)以上的周圍神經(jīng)病變事件的發(fā)生率為24%，靜脈給藥組為41%（p=0.0124）。皮下組3級(jí)及3級(jí)以上的周圍神經(jīng)病變的發(fā)生率為6%，而靜注組為16%（p=0.0264）。因此在靜脈注射與皮下注射兩組治療反應(yīng)率相當(dāng)?shù)幕A(chǔ)上，從皮下給藥開(kāi)始治療可使已有周圍神經(jīng)病變或周圍神經(jīng)病變高?；颊攉@益。如果患者出現(xiàn)新的周圍神經(jīng)病變或其癥狀加重，本品的劑量和治療方案則需要進(jìn)行調(diào)整。在一項(xiàng)單劑量的III期試驗(yàn)中隨著劑量的調(diào)整，有51%的2級(jí)及2級(jí)以上的周圍神經(jīng)病變患者報(bào)告周圍神經(jīng)病變有改善或消失。在一項(xiàng)多發(fā)性骨髓瘤的II期試驗(yàn)中，因2級(jí)神經(jīng)病變而退出的或有3級(jí)及3級(jí)以上周圍神經(jīng)病變的患者中有73%報(bào)告周圍神經(jīng)病變改善或消失。在套細(xì)胞淋巴瘤中尚未對(duì)周圍神經(jīng)病變的長(zhǎng)期轉(zhuǎn)歸進(jìn)行過(guò)研究。低血壓在單藥治療多發(fā)性骨髓瘤的II期和III期試驗(yàn)中，低血壓（直立性或體位性及未特殊說(shuō)明的低血壓）的發(fā)生率為11%至12%。此現(xiàn)象在整個(gè)治療過(guò)程中均能觀察到。如果已知患者有暈厥的病史、患者服用能導(dǎo)致低血壓的藥物或者患者脫水，建議患者慎用本品?？梢酝ㄟ^(guò)調(diào)整抗高血壓藥物、補(bǔ)液或使用鹽皮質(zhì)類激素和/或擬交感神經(jīng)藥物治療直立性或體位性低血壓。心臟疾病有發(fā)生急性充血性心衰或惡化，并且/或者發(fā)生左心室射血分?jǐn)?shù)降低的報(bào)告，其中包括無(wú)左心室射血分?jǐn)?shù)降低風(fēng)險(xiǎn)或危險(xiǎn)系數(shù)極低患者的報(bào)告。應(yīng)對(duì)存在此危險(xiǎn)的患者或有心臟疾病的患者進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)。一項(xiàng)單藥治療多發(fā)性骨髓瘤的III期試驗(yàn)中，硼替佐米組突發(fā)心臟疾病的發(fā)生率為15%，地塞米松組為13%。兩組心力衰竭（急性肺水腫、心力衰竭、充血性心力衰竭、心源性休克、肺水腫）的發(fā)生率相似，分別為5%和4%。有發(fā)生QT間期延長(zhǎng)的個(gè)別案例，但并未建立因果關(guān)系。肝臟的不良事件對(duì)于那些同時(shí)服用多種其它藥物的患者和有嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病的患者有罕見(jiàn)的急性肝衰竭的報(bào)告。其它的肝臟不良事件包括肝酶升高、高膽紅素血癥和肝炎。停止使用本品，上述改變可能是可逆的。對(duì)這些患者再次給藥的信息有限。肺部疾病曾有患者發(fā)生病因不明的急性彌漫性浸潤(rùn)性肺部疾病的報(bào)告，例如肺炎，間質(zhì)性肺炎，肺浸潤(rùn)性和急性呼吸窘迫綜合癥（ARDS）。上述事件中有些是致死性的。日本對(duì)上述事件的報(bào)告比例較高。對(duì)于新出現(xiàn)的肺部疾病癥狀或癥狀惡化的患者，應(yīng)迅速診斷并及時(shí)救治。在一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，2例復(fù)發(fā)的急性髓白血病患者在接受高劑量（2g/m2）的阿糖胞苷持續(xù)輸注合并柔紅霉素和硼替佐米治療的初期發(fā)生了ARDS而死亡。有報(bào)道不伴有左心衰或嚴(yán)重肺疾病的患者出現(xiàn)與本品相關(guān)的肺動(dòng)脈高壓。出現(xiàn)新的心肺疾病或加重，應(yīng)迅速進(jìn)行全面診斷評(píng)價(jià)?？赡嫘院竽X白質(zhì)病綜合征本品治療的患者曾報(bào)告出現(xiàn)RPLS。RPLS是一種罕見(jiàn)的、可逆的神經(jīng)障礙，可表現(xiàn)為癲癇發(fā)作、高血壓、頭痛、昏睡、意識(shí)模糊、失明以及其他視覺(jué)和神經(jīng)障礙。腦成像，MRI最佳（磁共振成像）可用于證實(shí)該診斷，出現(xiàn)RPLS的患者應(yīng)停用本品。曾有RPLS史的患者重新開(kāi)始本品治療的安全性尚不清楚。實(shí)驗(yàn)室檢查在使用本品治療期間應(yīng)密切監(jiān)測(cè)全血計(jì)數(shù)。血小板減少癥本品與血小板減少有關(guān)，通常在每個(gè)療程的第11天血小板降到最低值，在下一個(gè)療程中得到恢復(fù)。血小板計(jì)數(shù)降低和恢復(fù)這種周期性模式在每周2次給藥的8個(gè)療程中保持一致，并且未觀察到累積血小板減少的現(xiàn)象。平均血小板計(jì)數(shù)最低值約為基線的40%。在一項(xiàng)單藥治療的III期試驗(yàn)中，血小板減少的嚴(yán)重程度與治療前血小板計(jì)數(shù)的關(guān)系列于表5。地塞米松組和本品組明顯出血事件的發(fā)生率（3級(jí)）相似，分別為5%和4%。在每次給藥前應(yīng)對(duì)血小板計(jì)數(shù)進(jìn)行監(jiān)測(cè)。當(dāng)血小板計(jì)數(shù)<25，000/L，應(yīng)停止治療，劑量降低后重新開(kāi)始。已有因本品引起的血小板降低造成胃腸或大腦內(nèi)出血的報(bào)道，此類患者應(yīng)考慮輸血。血小板計(jì)數(shù)為50,000/L是此試驗(yàn)的入組合格性要求。胃腸道不良事件在使用本品治療可能引起惡心、腹瀉、便秘和嘔吐，有時(shí)需要使用止吐藥和止瀉藥治療。如果患者脫水，應(yīng)補(bǔ)充體液和電解質(zhì)。因?yàn)榛颊呓邮鼙酒分委熆赡芤饑I吐/腹瀉，應(yīng)告知患者采取適當(dāng)?shù)拇胧┮员苊饷撍?。?yīng)告知患者如果出現(xiàn)眩暈、頭暈、或虛脫應(yīng)咨詢醫(yī)生。腫瘤溶解綜合征因?yàn)楸酒肥羌?xì)胞毒性藥物，并且可以快速殺死惡性細(xì)胞，可能引起腫瘤溶解綜合征的并發(fā)癥。在治療前處于高腫瘤負(fù)擔(dān)的患者具有腫瘤溶解綜合征的危險(xiǎn)。肝功能損害的患者本品通過(guò)肝酶代謝，所以本品在肝功能損害患者體內(nèi)的清除可能下降。這類患者在使用本品治療時(shí)應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)其毒性。對(duì)駕駛及操作機(jī)械能力的影響本品會(huì)引起疲勞、頭暈、昏暈、或視力模糊。故出現(xiàn)上述癥狀的患者，不建議駕駛及操作機(jī)械。請(qǐng)置于兒童不易拿到處。孕婦及哺乳期婦女用藥妊娠婦女育齡婦女在使用本品治療期間應(yīng)避免受孕。臨床前毒理學(xué)研究顯示，在器官發(fā)育期給大鼠0.075mg/kg（0.5mg/m2）和家兔0.05mg/kg（0.6mg/m2）注射最高試驗(yàn)劑量的硼替佐米未產(chǎn)生畸形。上述劑量大約是臨床劑量1.3mg/m2的一半（以體表面積為基礎(chǔ)計(jì)算）。在器官發(fā)育期給懷孕的家兔注射0.05mg/kg（0.6mg/m2），表現(xiàn)出明顯的流產(chǎn)以及胎仔成活率下降。成活的胎仔體重明顯降低。上述劑量大約是臨床劑量1.3mg/m2的一半（以體表面積為基礎(chǔ)計(jì)算）。尚未進(jìn)行硼替佐米是否透過(guò)胎盤(pán)屏障的研究。對(duì)妊娠婦女尚未進(jìn)行足夠的正規(guī)研究。如果在孕期使用本品或在治療期間受孕，孕婦應(yīng)被告知本品對(duì)胎兒可能存在的危害。在使用本品治療期間，建議患者使用有效的避孕措施，并且避免哺乳。哺乳期婦女尚不知硼替佐米是否通過(guò)人體乳汁分泌。鑒于許多藥物經(jīng)人體乳汁分泌，以及用含有本品的乳汁喂養(yǎng)嬰兒可能引起潛在嚴(yán)重不良反應(yīng)，應(yīng)建議哺乳期婦女在接受本品治療期間不要哺乳。兒童用藥18歲以下兒童用藥的安全有效性尚未確立。老年用藥在復(fù)發(fā)的多發(fā)性骨髓瘤研究的669例患者中，245（37%）例患者的年齡≥65歲：本品組125（38%）例，地塞米松組120（36%）例。本品組≥65歲患者的至疾病進(jìn)展中位時(shí)間和中位緩解持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)于地塞米松組（至疾病進(jìn)展中位時(shí)間：5.5與4.3個(gè)月，中位緩解持續(xù)時(shí)間8.0與4.9個(gè)月）。本品組年齡≥65歲可評(píng)價(jià)的患者中，40%（n=46）的患者出現(xiàn)了緩解（CR+PR），而地塞米松組僅為18%（n=21）。本品組≤50歲、51-64歲和≥65歲的患者中3和4級(jí)不良事件的發(fā)生率分別為64%、78%和75%。在接受本品治療的患者中，≥65歲與年輕患者在安全性和療效上沒(méi)有總體差異；但不排除一些老年患者對(duì)本品的敏感性更高。藥物相互作用體外和動(dòng)物離體研究顯示，硼替佐米是細(xì)胞色素P450（CYP）酶系1A2、2C9、2C19、2D6 和3A4的弱抑制劑。由于CYP 2D6對(duì)硼替佐米代謝的作用有限（7%），故可以預(yù)期慢代謝表型CYP2D6不會(huì)影響硼替佐米的整體分布。在一項(xiàng)藥物相互作用的研究中，評(píng)價(jià)了酮康唑（CYP3A4強(qiáng)效抑制劑）對(duì)硼替佐米的作用，12例患者的數(shù)據(jù)結(jié)果顯示硼替佐米AUC平均值增加了35%。因此，當(dāng)硼替佐米與CYP3A4抑制劑（如：酮康唑、利托那韋）合用時(shí)應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行密切的監(jiān)測(cè)。在一項(xiàng)藥物相互作用的研究中，評(píng)價(jià)了奧美拉唑（CYP2C19強(qiáng)效抑制劑）對(duì)硼替佐米的作用，17例患者的數(shù)據(jù)結(jié)果顯示其對(duì)硼替佐米的藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)明顯影響。在一項(xiàng)藥物相互作用的研究中，評(píng)價(jià)了美法侖和潑尼松聯(lián)合療法對(duì)硼替佐米的作用，21例患者的數(shù)據(jù)結(jié)果顯示硼替佐米AUC平均值增加了17% 。此結(jié)果被認(rèn)為無(wú)臨床相關(guān)性。在臨床試驗(yàn)中，有糖尿病患者口服降糖藥后出現(xiàn)低血糖癥和高血糖癥的報(bào)道。在使用本品治療時(shí)，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)口服抗糖尿病藥患者的血糖水平，并注意調(diào)節(jié)抗糖尿病藥的劑量。告知患者應(yīng)謹(jǐn)慎合用可能會(huì)引起周圍神經(jīng)病變的藥物（如胺碘酮、抗病毒藥、異煙肼、呋喃妥因或他汀類）及引起血壓降低的藥物。藥物過(guò)量靜脈注射的劑量(以mg/m2計(jì)約為臨床推薦劑量2-3倍)與心率增加、收縮力降低、低血壓和死亡有關(guān)。心臟收縮力降低和低血壓可用正性肌力藥或升壓藥治療。給予犬致死劑量后，曾觀察到QT間期輕微增加。猴給予3.0mg/m2及更高劑量（約為臨床推薦劑量的2倍），在服藥后1小時(shí)出現(xiàn)低血壓，進(jìn)而在服藥后12-14小時(shí)死亡。有報(bào)道用藥量高于推薦劑量2倍的患者出現(xiàn)癥狀性低血壓急性發(fā)作和致死性血小板減少。尚無(wú)本品過(guò)量的特異性解救藥。一旦發(fā)生過(guò)量，應(yīng)監(jiān)測(cè)患者的生命指征，并采取支持療法以維持血壓(如補(bǔ)液、升壓藥和/或正性肌力藥)和體溫。藥理作用硼替佐米是哺乳動(dòng)物細(xì)胞中26S蛋白酶體糜蛋白酶樣活性的可逆抑制劑。26S蛋白酶體是一種大的蛋白質(zhì)復(fù)合體，可降解被泛素化的蛋白質(zhì)。泛素蛋白酶體通道在調(diào)節(jié)特異蛋白在細(xì)胞內(nèi)的濃度中起到重要作用，以維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。蛋白水解會(huì)影響細(xì)胞內(nèi)多級(jí)信號(hào)串聯(lián)，這種對(duì)正常細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的破壞會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞的死亡。而對(duì)26S蛋白酶體的抑制可防止特異蛋白的水解。體外試驗(yàn)證明硼替佐米對(duì)多種類型的癌細(xì)胞具有細(xì)胞毒性。臨床前腫瘤模型體內(nèi)試驗(yàn)證明硼替佐米能夠延遲包括多發(fā)性骨髓瘤在內(nèi)的腫瘤生長(zhǎng)。體外實(shí)驗(yàn)、離體試驗(yàn)及動(dòng)物模型 數(shù)據(jù)表明，本品能夠促進(jìn)骨細(xì)胞分化和增加其活性，且抑制破骨細(xì)胞的功能。上述作用可以在使用本品治療的罹患晚期溶骨性病變的多發(fā)性骨髓瘤患者中觀察到。每周兩次給予1mg/m2和1.3mg/m2劑量的硼替佐米后（每劑量水平n=12），對(duì)于全血中20S蛋白酶體活性的最大抑制（相當(dāng)于基線）出現(xiàn)在給藥后5分鐘。1和1.3mg/m2劑量對(duì)20S蛋白酶體有著大體相同的最大抑制。1mg/m2和1.3mg/m2給藥劑量的最大抑制范圍分別是70%-84%和73%-83%。毒理研究采用類似于患者推薦給藥劑量和給藥頻率進(jìn)行動(dòng)物試驗(yàn)（即兩周內(nèi)每周兩次給藥，隨后休息一周），觀察到的毒性包括重度貧血和血小板減少癥及胃腸道、神經(jīng)和淋巴組織樣系統(tǒng)毒性。動(dòng)物試驗(yàn)中硼替佐米的神經(jīng)毒性包括軸突腫脹和周圍神經(jīng)、脊髓神經(jīng)根以及脊髓束的退行性變化。此外，大腦、眼睛和心臟中出現(xiàn)了多灶性出血和壞死。心血管毒性：猴給予約2倍于推薦臨床劑量的硼替佐米可造成心率升高，隨后伴以嚴(yán)重的進(jìn)行性低血壓、心率過(guò)緩并在給藥后12到14小時(shí)死亡。大于等于1.2mg/m2的劑量可誘導(dǎo)各心臟參數(shù)出現(xiàn)與劑量成正比的變化。研究顯示硼替佐米可分布于體內(nèi)大部分組織中，其中包括了心肌。在猴重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)觀察到了心肌出血、炎癥和壞死。遺傳毒性：中國(guó)倉(cāng)鼠輪炒細(xì)胞體外染色體畸變?cè)囼?yàn)顯示硼替佐米具有誘裂變活性（染色體結(jié)構(gòu)畸變）。Ames試驗(yàn)和小鼠體內(nèi)微核試驗(yàn)結(jié)果未顯示硼替佐米有遺傳毒性。生殖毒性：尚未對(duì)生育影響進(jìn)行研究，但在毒性試驗(yàn)中對(duì)生殖組織進(jìn)行了評(píng)價(jià)。6個(gè)月的大鼠毒理試驗(yàn)顯示，劑量≥0.3mg/m2（臨床推薦劑量的1/4）的硼替佐米可使卵巢發(fā)生退化，劑量為1.2mg/m2時(shí)可觀察到卵巢有退化性改變。本品可能對(duì)男性或女性的生育能力有潛在影響。致癌性：尚未進(jìn)行硼替佐米的致癌性研究。藥代動(dòng)力學(xué)24例多發(fā)性骨髓瘤患者靜脈給予本品1.0mg/m2和1.3mg/m2（每個(gè)劑量12例）后，首劑量（第1天）的最大血藥濃度均值分別是57和112ng/mL。在隨后的每周2次的給藥過(guò)程中，本品的最大血藥濃度均值的范圍是67至106ng/mL（1.0mg/m2劑量組）和89至120ng/mL（1.3mg/m2劑量組）。多次給藥后的硼替佐米的平均消除半衰期是40-193小時(shí)（1mg/m劑量組）和76至108小時(shí)（1.3mg/m劑量組）。1.0mg/m2和1.3mg/m2組首次給藥后的總體清除率均值分別為102和112L/h，而1.0mg/m2和1.3mg/m2組隨后劑量的總體清除率均值在15-32L/h之間。在Ⅲ期試驗(yàn)的PK/PD研究中，多發(fā)性骨髓瘤患者在接受一次1.3mg/m2劑量的靜脈給藥或皮下給藥（靜注組n=14，皮下組n=17）后，兩組重復(fù)給藥后的全身暴露總量（AUClast）相等。皮下給藥后的Cmax（20.4ng/mL）低于靜注（223ng/mL）給藥。AUClast幾何均值之比為0.99,90%置信區(qū)間為80.18%-122.80%。分布多發(fā)性骨髓瘤患者給予單劑量或多劑量1.0mg/m2和1.3mg/m2硼替佐米后，患者體內(nèi)的分布容積均值的范圍是489-1884L/m，這說(shuō)明硼替佐米可廣泛分布于外周組織。濃度為100－1000ng/mL 時(shí)，硼替佐米與人體血漿蛋白的平均結(jié)合率為83%。代謝利用人體肝微粒體和互補(bǔ)脫氧核糖核酸（cDNA）表達(dá)的細(xì)胞色素P450同工酶進(jìn)行的體外研究顯示，硼替佐米主要通過(guò)細(xì)胞色素P450酶系的3A4、2C19和1A2酶氧化代謝，少量經(jīng)2D6和2C9代謝。主要代謝途徑是去硼酸化，形成2個(gè)去硼酸化代謝物，再通過(guò)羥基化形成幾個(gè)代謝產(chǎn)物。去硼酸化的硼替佐米代謝產(chǎn)物無(wú)抑制26S蛋白酶體的活性。8名患者給藥后10－30分鐘的血漿數(shù)據(jù)顯示，血漿中代謝產(chǎn)物的濃度比原形藥物低。消除尚未對(duì)硼替佐米在人體內(nèi)的消除途徑進(jìn)行研究。年齡對(duì)39例接受1.0mg/m2和1.3mg/m2硼替佐米靜脈注射的多發(fā)性骨髓瘤患者第1個(gè)療程的首劑量（第1天）數(shù)據(jù)的分析表明，年輕患者體內(nèi)經(jīng)劑量校正的AUC和Cmax更低。＜65歲患者（n=26）體內(nèi)經(jīng)劑量校正后的AUC和Cmax低于≥65歲患者約25%（n=13）。性別第1個(gè)療程的首劑量（劑量為1和1.3mg/m）后，男性（n=22）與女性（n=17）患者的劑量校正AUC和Cmax均值具有可比性。人種因大部分患者為白種人，故無(wú)法評(píng)價(jià)人種對(duì)硼替佐米暴露量的影響。肝功能損害的患者評(píng)價(jià)了51例癌癥患者伴肝功能損害對(duì)本品藥代動(dòng)力學(xué)的影響，試驗(yàn)中本品劑量范圍從0.5到1.3mg/m。與肝功能正常的患者相比，輕度肝功能損害不會(huì)改變劑量標(biāo)準(zhǔn)化AUC。但在中度或重度肝功能損害的患者中劑量標(biāo)準(zhǔn)化AUC的均值會(huì)增加約60%。建議中度或重度肝功能損害的患者使用本品時(shí)降低起始劑量，同時(shí)應(yīng)進(jìn)行嚴(yán)密的監(jiān)測(cè)。腎功能損害的患者在一項(xiàng)藥代動(dòng)力學(xué)研究中，不同程度的腎功能損害患者按肌肝清除率(CrCL)分組：正常 (CrCL≥60 mL/分鐘/1.73 m2，n=12)，輕度 (CrCL=40-59 mL/分鐘/1.73 m2，n=10)，中度 (CrCL=20-39 mL/分鐘/1.73 m2，n=9)和重度 (CrCL≤20 mL/分鐘/1.73 m2，n=3)。本研究包括需透析且在透析結(jié)束后再給予本品的患者8例。 本品靜脈的劑量為0.7～1.3 mg/m2，每周2次。本品的暴露量(劑量校正后的AUC 和 Cmax) 在各組中有可比性。兒童尚無(wú)兒科患者的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)。貯藏避光，不超過(guò)30℃保存。包裝玻璃藥瓶包裝；1瓶/盒。

一．什么是多發(fā)性骨髓瘤 多發(fā)性骨髓瘤是最常見(jiàn)的一種漿細(xì)胞病，顯著特點(diǎn)是骨髓中惡性漿細(xì)胞多灶性增生，外周血和/或尿中出現(xiàn)單克隆免疫球蛋白或其片段（即M蛋白），進(jìn)而導(dǎo)致骨質(zhì)破壞、貧血、腎功能不全等靶器官功能損傷。 MM是一種老年疾病，國(guó)人中位發(fā)病年齡為55歲。MM占血液系統(tǒng)惡性腫瘤發(fā)病率的10%。是僅次于淋巴瘤的血液系統(tǒng)第二大腫瘤。 二．臨床表現(xiàn) 多發(fā)性骨髓瘤起病徐緩，早期無(wú)明顯癥狀，容易被誤診。MM的臨床表現(xiàn)多樣，主要有貧血、骨痛、腎功能不全、感染、出血、神經(jīng)癥狀、高鈣血癥、淀粉樣變等。 1.骨痛、骨骼變形和病理骨折 骨髓瘤細(xì)胞分泌破骨細(xì)胞活性因子而激活破骨細(xì)胞，使骨質(zhì)溶解、破壞，骨骼疼痛是最常見(jiàn)的癥狀，多為腰骶、胸骨、肋骨疼痛。由于瘤細(xì)胞對(duì)骨質(zhì)破壞，引起病理性骨折，可多處骨折同時(shí)存在。 2.貧血和出血 貧血較常見(jiàn)，為首發(fā)癥狀，早期貧血輕，后期貧血嚴(yán)重。晚期可出現(xiàn)血小板減少，引起出血癥狀。皮膚黏膜出血較多見(jiàn)，嚴(yán)重者可見(jiàn)內(nèi)臟及顱內(nèi)出血。 3.肝、脾、淋巴結(jié)和腎臟病變 肝、脾腫大，頸部淋巴結(jié)腫大，骨髓瘤腎。器官腫大或者異常腫物需要考慮髓外漿細(xì)胞瘤或者淀粉樣變。 4.神經(jīng)系統(tǒng)癥狀 神經(jīng)系統(tǒng)髓外漿細(xì)胞瘤可出現(xiàn)肢體癱瘓、嗜睡、昏迷、復(fù)視、失明、視力減退。 5.多發(fā)性骨髓瘤多見(jiàn)細(xì)菌感染 亦可見(jiàn)真菌、病毒感染，最常見(jiàn)為細(xì)菌性肺炎、泌尿系感染、敗血癥，病毒性帶狀庖疹也容易發(fā)生，尤其是治療后免疫低下的患者。 6.腎功能損害 50%～70%患者尿檢有蛋白、紅細(xì)胞、白細(xì)胞、管型，出現(xiàn)慢性腎功能衰竭、高磷酸血癥、高鈣血癥、高尿酸血癥，可形成尿酸結(jié)石。 7.高黏滯綜合征 可發(fā)生頭暈、眼花、視力障礙，并可突發(fā)暈厥、意識(shí)障礙。 8.淀粉樣變 常發(fā)生于舌、皮膚、心臟、胃腸道等部位。 9.包塊或漿細(xì)胞瘤 有的患者可以出現(xiàn)腫塊，腫塊直徑幾厘米至幾十厘米不等，可以是骨性腫塊或軟組織腫塊，這些腫塊病理檢查多為漿細(xì)胞瘤。一般認(rèn)為合并軟組織腫塊或漿細(xì)胞瘤的患者預(yù)后不良，生存期短。 10.血栓或梗塞 患者可出現(xiàn)血液透析造瘺管梗塞、深靜脈血栓或心肌梗塞等表現(xiàn)，發(fā)生的原因與腫瘤患者易栓及高黏滯綜合征等因素有關(guān)。 三．臨床檢查 1.生化常規(guī)檢查 血清異常球蛋白增多，而白蛋白正?；驕p少。尿凝溶蛋白（又稱尿本周氏蛋白）半數(shù)陽(yáng)性。 在患者的蛋白電泳或M蛋白鑒定結(jié)果中會(huì)出現(xiàn)特征性的高尖的“M峰”或“M蛋白”。故常規(guī)生化檢查中，若球蛋白總量增多或蛋白電泳中出現(xiàn)異常高尖的“M峰”，應(yīng)到血液科就診，除外骨髓瘤的診斷。 2.血常規(guī)檢查 貧血多呈正細(xì)胞、正色素性，血小板正?；蚱?。 3.骨髓檢查 漿細(xì)胞數(shù)目異常增多≥10%，為形態(tài)異常的原始或幼稚漿細(xì)胞。 4.骨骼X線檢查 可見(jiàn)多發(fā)性溶骨性穿鑿樣骨質(zhì)缺損區(qū)或骨質(zhì)疏松、病理性骨折。 對(duì)于MM患者的骨損害，一般認(rèn)為CT、核磁共振（MRI）等發(fā)現(xiàn)病變的機(jī)會(huì)早于X線檢查；這些影像學(xué)手段檢查對(duì)骨損害病變的敏感性依次為：PET-CT>MRI>CT>X線。 5.染色體、熒光原位雜交技術(shù)（FISH）等生物學(xué)檢查 骨髓染色體17p13缺失，和/或t（4；14）和/或t（14；16）異常，往往提示高危。熒光原位雜交技術(shù)（FISH），特別是用CD138（在大多數(shù)骨髓瘤細(xì)胞表達(dá)陽(yáng)性）磁珠純化后的FISH即iFISH檢查，更能提高檢驗(yàn)的陽(yáng)性率。這一檢測(cè)已被用于2015年新修訂的國(guó)際預(yù)后分期系統(tǒng)（R-ISS分期系統(tǒng)）中。 6.血清游離輕鏈檢查 較普通的血或尿輕鏈檢查敏感性高，已被國(guó)際骨髓瘤工作組（IMWG）專家定義為嚴(yán)格完全緩解（sCR）的療效標(biāo)準(zhǔn)。若MM患者治療后，血清游離輕鏈由陽(yáng)性轉(zhuǎn)為陰性，其療效為嚴(yán)格完全緩解。 四．鑒別診斷 某些慢性疾?。ㄈ顼L(fēng)濕系統(tǒng)疾病、慢性結(jié)核感染、腎病、慢性肝病等）或淋巴瘤等可引起反應(yīng)性漿細(xì)胞增多癥和意義未明單克隆丙球蛋白血癥（MGUS），需要與MM進(jìn)行鑒別診斷；此外，一些嚴(yán)重骨質(zhì)疏松或低磷性骨病或轉(zhuǎn)移癌需要與MM的骨質(zhì)破壞鑒別。 五．國(guó)際診斷標(biāo)準(zhǔn) 國(guó)際衛(wèi)生組織（WHO）診斷MM標(biāo)準(zhǔn)（2001年） 1.主要標(biāo)準(zhǔn) （1）骨髓漿細(xì)胞增多（>30%） （2）組織活檢證實(shí)有漿細(xì)胞瘤 （3）M-成分：血清IgG>3.5g/dL或IgA>2.0g/dL，尿本周蛋白>1g/24h。 2.次要標(biāo)準(zhǔn) （1）骨髓漿細(xì)胞增多（10%～30%） （2）M-成分存在但水平低于上述水平 （3）有溶骨性病變 （4）正常免疫球蛋白減少50%以上：IgG