原文鏈接：專家在線丨李春富教授：兒童白血病不要談“白”色變提到白血?。↙eukemia），大家可能最大的印象是惡性病、難治。在俗語中，白血病更是被稱為“血癌”。正常的血細(xì)胞有白細(xì)胞（包括淋巴細(xì)胞、粒細(xì)胞等）、紅細(xì)胞和血小板，當(dāng)這些細(xì)胞（最多見的是白細(xì)胞）出現(xiàn)過量的、異常的增殖分化，產(chǎn)生大量的沒有功能的這些細(xì)胞，不僅不工作還到處浸潤破壞；同時(shí)限制其他有功能的紅細(xì)胞、血小板增殖；這樣就會(huì)出現(xiàn)癥狀，產(chǎn)生的疾病就叫白血病。東莞臺(tái)心醫(yī)院、高博醫(yī)學(xué)（血液病）廣東研究中心南方春富（兒童）血液病研究院李春富教授淺談白血病的高危因素、常見癥狀與治療方法。目前，兒童白血病的自然發(fā)病率大概在十萬分之四左右，主要分為兩個(gè)大類，分別是：急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）、急性髓系白血病(AML)。在兒童白血病患者群體中，急淋患者約占75%，急髓約占5%-10%，還有兒童慢性粒細(xì)胞白血病、慢性粒單核細(xì)胞白血病等等，相對(duì)占比較少。我們知道，兒童白血病群體中急淋患者比較多，而成人白血病群體中急髓患者比較多，兩者剛好相反。這是因?yàn)槲覀兂錾缶鸵c各種各樣的病毒感染、細(xì)菌感染作斗爭，錘煉我們的免疫系統(tǒng)，淋巴細(xì)胞是免疫系統(tǒng)的主要成分。而人體免疫系統(tǒng)的發(fā)育完善是從兒童時(shí)期開始的，在這個(gè)時(shí)期淋巴細(xì)胞的增殖和發(fā)育非常活躍。如果本身存在一些基因方面的問題，那么在外界作用下容易發(fā)生變異。兒童白血病的發(fā)生與發(fā)展，實(shí)際上是內(nèi)因與外因結(jié)合導(dǎo)致的。內(nèi)因：主要是指遺傳因素，如果某人本身攜帶了范可尼基因，在病毒感染或化學(xué)因素等外部環(huán)境的影響下，患白血病的幾率相對(duì)會(huì)更高。外因：外因有很多因素，包括輻射因素、化學(xué)藥品因素（長期藥物、化學(xué)物質(zhì)重度）、生物因素（病毒感染等）。近年來，家裝污染，父母吸煙、飲酒，近年來對(duì)ALL的影響也越來越大。例如裝修后的甲醛屬于明確的致癌物質(zhì)。白血病的三大常見癥狀：貧血、出血、反復(fù)感染?？赡苁且砸环N癥狀為主，也可能是兩種或三種癥狀同時(shí)出現(xiàn)。當(dāng)家長發(fā)現(xiàn)孩子出現(xiàn)這些癥狀，必須帶孩子做血常規(guī)檢查。無論是急淋還是急髓都存在一定比例的復(fù)發(fā)病例，目前最可靠、最有效治療復(fù)發(fā)病例的方法就是造血干細(xì)胞移植。造血干細(xì)胞移植可以分為很多種：自體造血干細(xì)胞移植、異基因造血干細(xì)胞移植。異基因造血干細(xì)胞移植分類：1??根據(jù)白細(xì)胞抗原（HLA抗原）相合與否，可以分為全相合移植、半相合移植。2??根據(jù)供者與患者的血緣關(guān)系，可以分為：親緣供者造血干細(xì)胞移植、非親緣供者造血干細(xì)胞移植。3??根據(jù)干細(xì)胞的來源，可以分為：外周血干細(xì)胞移植、骨髓干細(xì)胞移植、臍帶血移植。這些都屬于造血干細(xì)胞移植。那么造血干細(xì)胞移植，特別是異基因造血干細(xì)胞移植的主要原理就是：供者細(xì)胞進(jìn)入患者體內(nèi)重建免疫和造血功能，并且由于異基因會(huì)導(dǎo)致一定的免疫排異反應(yīng)，這些輕微的終生的免疫排異反應(yīng)壓制腫瘤細(xì)胞的復(fù)發(fā)而達(dá)到治愈的目的。注意：異基因造血干細(xì)胞移植治療白血病，我們希望有一定的輕微排異反應(yīng)。如果完全沒有排異反應(yīng)，復(fù)發(fā)率可能較高；如果出現(xiàn)重度排異反應(yīng)，可能會(huì)引起嚴(yán)重的并發(fā)癥（GVHD）。所以有時(shí)候我們選擇供者，并不一定選擇完全相合的供者，而是會(huì)根據(jù)患者與供者的身體狀況、供者的NK細(xì)胞情況，選擇合適的供者。總的來說，大家不用害怕，確診白血病，只要診斷明確、分類細(xì)致，特別是做基因檢查篩選出明確高危的基因，積極治療。普通化療已經(jīng)達(dá)到急淋80%-90%的治愈率，急髓約60%的治愈率，其余的、復(fù)發(fā)的患者我們可以采用免疫治療、細(xì)胞治療、造血干細(xì)胞移植治療。李春富東莞臺(tái)心醫(yī)院高博醫(yī)學(xué)（血液病）廣東研究中心南方春富（兒童）血液病研究院院長曾任南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院兒科主任、教授、碩士和博士導(dǎo)師美國血液病協(xié)會(huì)?會(huì)員中華造血干細(xì)胞移植學(xué)組?委員中國國家兒童醫(yī)學(xué)中心血液/腫瘤?？坡?lián)盟委員廣東省地中海貧血防治協(xié)會(huì)創(chuàng)立者、名譽(yù)會(huì)長?2017年宋慶齡兒科醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲得者?主要從事血液病診治，擅長兒童血液疾病包括地中海貧血(地貧）、各類白血病、淋巴瘤和嗜血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增多等。發(fā)表論文于Blood、BloodAdvance和BrJHaemato等。近3年來5次在國際頂級(jí)血液病大會(huì)(ASH/EHA)發(fā)表口頭報(bào)告。

白血病是兒童最常見的癌癥，占所有兒童癌癥的近三分之一，這是一種起源于骨髓并影響血細(xì)胞的癌癥。盡管在治療方面取得了重大進(jìn)展，但對(duì)研究人員來說，了解兒童白血病的原因以及預(yù)防仍然是一項(xiàng)具有挑戰(zhàn)性的任務(wù)。以下是目前為止我們所知道的關(guān)于其原因、風(fēng)險(xiǎn)因素以及是否有可能預(yù)防的信息。什么是白血?。堪籽∑鹗加谠煅墓撬?，在一個(gè)健康的身體里，骨髓產(chǎn)生紅細(xì)胞（攜帶氧氣）、白細(xì)胞（抵抗感染）和血小板（幫助止血）?；及籽r(shí)骨髓產(chǎn)生異常的白細(xì)胞，排擠健康細(xì)胞，導(dǎo)致疲勞、頻繁感染、容易瘀傷或出血等癥狀。兒童白血病主要有兩種類型：1急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）最常見的類型，起源于未成熟的淋巴樣細(xì)胞。2急性髓系白血?。ˋML）不多見，由形成紅細(xì)胞、血小板、粒細(xì)胞和單核細(xì)胞的髓系細(xì)胞引起。兒童白血病的誘因是什么？成人癌癥通常與吸煙或飲食等生活方式有關(guān)，而兒童病因通常不是很明確，它可能是由遺傳和環(huán)境因素共同引起的，也常常受偶然因素的影響。1.遺傳因素遺傳風(fēng)險(xiǎn)：有些孩子患有先天遺傳病，這增加了他們患白血病的風(fēng)險(xiǎn)。例如:唐氏綜合癥使患白血病的風(fēng)險(xiǎn)增加10-20倍。Li-Fraumeni綜合征由TP53基因突變引起，使個(gè)體易患多種癌癥，包括白血病。有些家族攜帶與血細(xì)胞發(fā)育相關(guān)的基因突變或先天免疫缺陷基因，也增加了患白血病風(fēng)險(xiǎn)，如Fanconi貧血、SDS、RUNX1基因突變、GATA2、SAMD9/9L突變等。自發(fā)突變：很多病例與早期發(fā)育期間的隨機(jī)基因突變有關(guān)，包括出生前在宮內(nèi)的突變。2.環(huán)境因素輻射暴露：高劑量電離輻射（例如來自核事故或癌癥放療）是一種已知的風(fēng)險(xiǎn)，盡管這種暴露很少見?；瘜W(xué)物質(zhì)：長期接觸某些化學(xué)物質(zhì)，如苯（用于工業(yè)產(chǎn)品）與白血病有關(guān)。感染：一些研究認(rèn)為對(duì)常見感染的異常免疫反應(yīng)可能會(huì)引發(fā)遺傳易感兒童的白血病。這個(gè)被稱為“延遲感染假說”的觀點(diǎn)表明，早期缺乏免疫訓(xùn)練可能會(huì)使免疫系統(tǒng)在以后的生活中變得脆弱。也就是在嬰幼兒早期沒有接觸過常見感染的兒童，后期就可能會(huì)對(duì)感染產(chǎn)生異常的免疫反應(yīng)，從而可能引發(fā)白血病。所以嬰幼兒時(shí)期生活在一個(gè)過度潔凈的環(huán)境中不一定對(duì)身體有利。3.早期發(fā)育因素一些證據(jù)表明白血病可以從子宮開始，胎兒發(fā)育期間的DNA突變可能會(huì)啟動(dòng)這一過程，但還需要出生后的其他因素參與才能導(dǎo)致疾病的發(fā)展。4.?隨機(jī)的遭遇有時(shí)白血病的發(fā)展沒有任何明確的原因，細(xì)胞分裂過程中的隨機(jī)錯(cuò)誤可能導(dǎo)致引發(fā)白血病的基因變化，所以有人說白血病的發(fā)生就像“輪盤賭”，先天異常加后天的遭遇才能致病。兒童白血病可以預(yù)防嗎？目前還沒有確定能預(yù)防兒童白血病的方法，大多數(shù)病例是由父母無法控制的因素引起的，比如隨機(jī)突變或不可避免的暴露。然而，有些方法可能會(huì)稍微降低風(fēng)險(xiǎn)或提高早期發(fā)現(xiàn)：1.避免已知風(fēng)險(xiǎn)盡量減少接觸輻射：在懷孕和幼兒時(shí)期盡量減少不必要的醫(yī)學(xué)成像，如x光或CT掃描。避免吸煙：避免讓孩子接觸二手煙，二手煙中含有苯等化學(xué)物質(zhì)。2.加強(qiáng)免疫系統(tǒng)發(fā)育鼓勵(lì)孩子與其他人互動(dòng)，探索他們的環(huán)境，因?yàn)檫@可能有助于他們的免疫系統(tǒng)正常發(fā)育。雖然與白血病的聯(lián)系尚未得到證實(shí)，但發(fā)達(dá)的免疫系統(tǒng)對(duì)整體健康至關(guān)重要。3.提倡健康的生活方式雖然生活方式因素與成人癌癥的關(guān)系更大，但一般的健康習(xí)慣可以保護(hù)兒童的健康，提供富含水果、蔬菜和全谷物的營養(yǎng)飲食；確保足夠的身體活動(dòng)。4.了解家族史如果你的家族有癌癥病史、與白血病相關(guān)的遺傳疾病或免疫性疾病的病史，應(yīng)考慮進(jìn)行遺傳方面咨詢，早期篩查可能有助于在癥狀出現(xiàn)之前發(fā)現(xiàn)潛在的問題。預(yù)防方面研究科學(xué)家們正在探索降低白血病風(fēng)險(xiǎn)或預(yù)防其發(fā)病的方法，重點(diǎn)研究領(lǐng)域包括：基因研究：識(shí)別與白血病相關(guān)的特定基因突變，以了解其發(fā)展過程。環(huán)境影響：研究化學(xué)物質(zhì)、輻射和感染如何與遺傳傾向相互作用。感染研究：調(diào)查早期接觸輕度感染是否有助于“訓(xùn)練”免疫系統(tǒng)并降低白血病風(fēng)險(xiǎn)。總之，兒童白血病是一種受遺傳、環(huán)境和偶然性影響的復(fù)雜疾病。這通常是無法預(yù)防的，父母不應(yīng)該因?yàn)楹⒆拥脑\斷而責(zé)怪自己。然而，正在進(jìn)行的研究為揭示其原因提供了希望，并有可能在未來找到降低其風(fēng)險(xiǎn)的方法。與此同時(shí)，早期診斷和先進(jìn)的治療大大提高了白血病兒童的存活率，為面臨這一艱難旅程的家庭提供了更光明的前景。如果你擔(dān)心你的孩子有白血病的風(fēng)險(xiǎn)或癥狀，請(qǐng)及時(shí)咨詢兒科醫(yī)生或?qū)＜摇?/p>

孩子確診了白血病，家長可能最關(guān)心的是我們孩子是什么類型？好治不好治？是不是需要移植？在這里我們先介紹兒童最常見的白血病類型—急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL），簡稱急淋。骨髓是生產(chǎn)血細(xì)胞的最主要場(chǎng)所，造血干細(xì)胞就是生產(chǎn)血細(xì)胞的種子，造血干細(xì)胞首先會(huì)生產(chǎn)出淋巴系祖細(xì)胞和髓系祖細(xì)胞，淋巴系祖細(xì)胞可以繼續(xù)分化成T細(xì)胞和B細(xì)胞；由于各種原因?qū)е铝芟底婕?xì)胞在分化各個(gè)階段惡性增生或分化阻滯（不能分化成具有正常功能的成熟細(xì)胞）就引起急性淋巴細(xì)胞白血病。急淋的有效治療和預(yù)后判斷依賴于對(duì)急淋進(jìn)行精確的分型，由于科技不斷進(jìn)展，白血病的分型也在不斷補(bǔ)充完善，所以在初治做骨髓檢查時(shí)盡量能長期保存骨髓標(biāo)本以便未來能進(jìn)一步完善和補(bǔ)充分型，尋求新的免疫靶向治療方法。ALL的分型方法主要有MICM分型（M形態(tài)學(xué)分型、I免疫分型、C細(xì)胞遺傳學(xué)分型或染色體分型、M分子生物學(xué)分型）和臨床危險(xiǎn)度分型。形態(tài)學(xué)分型??根據(jù)淋巴細(xì)胞大小和模樣可以分為L1、L2、L3型，L1型和L2型預(yù)后好壞沒有明顯差別，L3型等同于成熟B細(xì)胞淋巴瘤，治療方案需要用成熟B淋巴瘤方案治療。免疫分型急淋可以分為B細(xì)胞型、T細(xì)胞型。B細(xì)胞型占急淋的85%左右，B細(xì)胞又可分為早前B細(xì)胞、普通B細(xì)胞、前B細(xì)胞、成熟B細(xì)胞，除成熟B細(xì)胞外其它B細(xì)胞治療和預(yù)后沒有差異，成熟B細(xì)胞按照成熟B細(xì)胞淋巴瘤方案治療。T細(xì)胞型發(fā)病時(shí)通常有高白細(xì)胞、縱膈腫大及肝脾淋巴結(jié)腫大等高度侵襲性特征，T細(xì)胞型主要是識(shí)別早前T細(xì)胞型（ETP），ETP常伴有髓系白血病標(biāo)記，發(fā)病時(shí)白細(xì)胞往往不高，對(duì)維奈克拉及去甲基化治療敏感。以往認(rèn)為ETP預(yù)后差，目前通過聯(lián)合、分層治療，總體預(yù)后與其它T細(xì)胞沒有差別。T細(xì)胞型白血病細(xì)胞增殖快、容易有腦白和睪白，所以最好密集持續(xù)化療，不要間歇太長，另外注意鞘注及使用滲透髓外的藥物防止腦白和睪白。染色體分型染色體異常主要分染色體數(shù)目異常和結(jié)構(gòu)異常，正常人有46條染色體（23對(duì)），B細(xì)胞型根據(jù)染色體數(shù)目分為：超二倍體（染色體數(shù)目多了，51-67條），超二倍體占兒童急淋的四分之一，通常預(yù)后較好，尤其是+4、+10、+17三體核型。亞二倍體指染色體數(shù)目<44條染色體，亞二倍體預(yù)后會(huì)差一些，尤其是近單倍體（24~30條染色體）和低亞二倍體（31~39條）預(yù)后差，低亞二倍體很容易合并TP53異常，其中有一半為胚系異常。iAMP21(21號(hào)染色體內(nèi)部擴(kuò)增)以往按標(biāo)危治療預(yù)后差，加強(qiáng)化療強(qiáng)度可改善預(yù)后。染色體結(jié)構(gòu)異?？捎腥旧w易位、缺失、倒位等（詳細(xì)見分子生物學(xué)分型）分子生物學(xué)分型（基因分型）B急淋常見基因分型預(yù)后良好基因：t(12;21)(p13;q22):ETV6::RUNX1、DUX4r(r代表基因重排)、NUTM1r預(yù)后中等基因：t(1;19)(q23;p13):TCF3::PBX1(容易腦白及其它髓外復(fù)發(fā)，強(qiáng)化療和滲透髓外的藥物化療預(yù)后好)、ZNF384r(易早期殘留陽性，但總的生存率還比較高)、t(5;14)(q31;q32);IL3-IGH、ETV6-RUNX1樣的、PAX5P80R、PAX5alt、MEF2Dr預(yù)后不良基因：KMT2Ar（MLL重排）、t(9;22)(q34;q11.2):BCR::ABL1（俗稱“費(fèi)陽”，TKI聯(lián)合化療后預(yù)后明顯提高）、Ph樣(BCR::ABL1樣)，有JAK-STAT通路異常(CRLF2r,EPORr,JAK1/2/3r,TYK2r,?SH2B3,IL7R,JAK1/2/3突變)，ABL類異常(ABL1,ABL2,PDGFRA,PDGFRB,FGFR1重排)和(NTRKr,FLT3r,LYNr,PTK2Br)、t(17;19):TCF3::HLF(預(yù)后極差，維奈克拉或免疫靶向治療可改善預(yù)后)、t(17;18):TCF4::HLF、IKZF1缺失和IKZF1plusT急淋常見基因分型基因異常對(duì)T-ALL的預(yù)后影響意義不是很明確，T急淋預(yù)后主要看治療反應(yīng)。通常認(rèn)為NOTCH1和FBXW7突變預(yù)后好，而PTEN和PHF6預(yù)后不良。SIL：：TAL1T急淋患兒常表現(xiàn)為高白細(xì)胞、極易出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)浸潤，一定要及時(shí)治療。比較有意思的是MLL重排一直是預(yù)后差的標(biāo)記，而據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道T急淋合并MLL：：ENL異常的治愈率可達(dá)到90%以上。臨床危險(xiǎn)度分型??根據(jù)患者上述分型及臨床特征如：發(fā)病年齡（1到10歲之間預(yù)后好）、發(fā)病時(shí)白細(xì)胞數(shù)（B急淋<50x109/L、T急淋<100x109/L預(yù)后好）以及治療反應(yīng)（如：誘導(dǎo)緩解治療結(jié)束未緩解預(yù)后差）等將急淋分為低、中、高危型，不同的危險(xiǎn)度治療強(qiáng)度不同。需要注意的是：1，不同的協(xié)作組可能危險(xiǎn)度標(biāo)準(zhǔn)會(huì)有差別；2，上述各種預(yù)后不良因素基本是根據(jù)化療時(shí)代的數(shù)據(jù)確定的，在目前免疫靶向治療時(shí)代會(huì)有很大改變，期待越來越多以往預(yù)后不佳的類型能被治愈。??兒童急淋的分型和預(yù)后評(píng)估是個(gè)綜合性的過程，需要綜合多方面的臨床和實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)。未來的研究應(yīng)繼續(xù)尋找更多的預(yù)后標(biāo)記物，并優(yōu)化現(xiàn)有的治療方案，以便為患有不同類型急淋的兒童提供個(gè)性化的、最有效的治療策略。

白血病俗稱“血癌”，在得知孩子患上白血病的消息時(shí)，許多家庭可能會(huì)感到非?？只藕蜔o助。然而，隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的進(jìn)步，兒童白血病已經(jīng)成為一個(gè)可以治愈的疾病，急性淋巴細(xì)胞白血病的治愈率已經(jīng)達(dá)到90%以上，急性髓系白血病治愈率也已經(jīng)達(dá)到80%左右。得了白血病應(yīng)該怎么辦？了解白血病的類型、治療方法以及如何妥善護(hù)理可以幫助家長們?cè)谶@一艱難時(shí)刻中盡快尋求診治，并積極參與孩子的治療過程，為孩子能順利治愈提供重要基礎(chǔ)。1.如何尋求醫(yī)生的診斷和治療當(dāng)家長懷疑孩子可能患有白血病時(shí)，首要任務(wù)是盡快讓孩子接受專業(yè)的醫(yī)療評(píng)估。初步的檢測(cè)通常包括全血細(xì)胞計(jì)數(shù)及血涂片，通過這些檢查可能會(huì)觀察到白細(xì)胞的異常增多或減少、血紅蛋白和血小板降低，血涂片可能會(huì)見到幼稚細(xì)胞。如果這些檢驗(yàn)結(jié)果異常，醫(yī)生通常會(huì)推薦進(jìn)行骨髓檢查，以確認(rèn)白血病的類型。確診后，根據(jù)白血病的具體類型（如急性淋巴細(xì)胞白血病或急性髓系白血病）、年齡和危險(xiǎn)度等，醫(yī)生會(huì)制定個(gè)體化的治療方案。如果條件允許，可以尋求第二意見以確認(rèn)治療方案是否合理。在這里特別需要注意的是在沒有骨髓檢查確診之前千萬不要用激素！（因?yàn)榧に乜梢砸鹆馨图?xì)胞崩解影響診斷），另外兒童白血病類型和成人差別很大，治療方案和預(yù)后也有很大差異，所以一定要在兒科血液門診或病房診治。2.常見的兒童白血病類型兒童急性白血病主要分為兩大類：急性淋巴細(xì)胞性白血?。ˋLL）和急性髓系白血?。ˋML）。急性淋巴細(xì)胞白血病是兒童最常見的類型，占兒童急性白血病的75%-80%左右，急性髓系白血病占20%左右。急性淋巴細(xì)胞白血病又根據(jù)免疫分型分為B細(xì)胞型和T細(xì)胞型。（詳細(xì)分型見后續(xù)內(nèi)容）?3.急性白血病的治療方法急性白血病治療方法主要包括化療、靶向治療、免疫治療和造血干細(xì)胞移植?；熓侵斡鷥和毙园籽〉淖钪饕侄危?0-90%的急性淋巴細(xì)胞白血病可以通過化療完全治愈，尤其是目前免疫靶向治療時(shí)代，一般不推薦在CR1（第一次骨髓緩解后）階段造血干細(xì)胞移植?；熗ǔ７譃檎T導(dǎo)緩解、鞏固強(qiáng)化治療和維持治療幾個(gè)階段，目的是消滅癌細(xì)胞防止復(fù)發(fā)、爭取長期無復(fù)發(fā)生存。靶向治療和免疫治療是根據(jù)特定的分子或遺傳標(biāo)記來制定的，能夠更精準(zhǔn)更徹底地殺傷癌細(xì)胞，減少對(duì)正常細(xì)胞的影響。對(duì)于一些高危難治或殘留持續(xù)高水平陽性或復(fù)發(fā)性白血病病人，可考慮造血干細(xì)胞骨髓移植。5.白血病治療過程中的并發(fā)癥的預(yù)防和護(hù)理在白血病治療期間，預(yù)防和管理可能出現(xiàn)的并發(fā)癥是至關(guān)重要的。感染是治療期間最常見的并發(fā)癥，因?yàn)榛熎陂g患者的免疫功能通常會(huì)受到抑制，良好的個(gè)人衛(wèi)生、整潔通風(fēng)的環(huán)境和粒缺期間盡量無菌飲食都是十分重要的。另外保持良好的營養(yǎng)狀態(tài)和保持適度身體活動(dòng)都是關(guān)鍵。心理支持同樣重要，家長需要處理自己的情緒，以便更好地支持孩子，盡量保持積極和樂觀的態(tài)度，這對(duì)孩子的情緒和恢復(fù)非常重要。6.其他?白血病治療可能會(huì)引起經(jīng)濟(jì)壓力，提前規(guī)劃財(cái)務(wù)和尋求可能的資助是必要的。規(guī)劃治療期間可能需要的居住和交通安排，確保治療的順利進(jìn)行綜上所述，盡管兒童白血病的診斷可能令人擔(dān)憂和不安，但有理由保持樂觀。通過積極的治療和全面的護(hù)理，我們有望為患病的孩子提供康復(fù)的可能性和更高的生活質(zhì)量。

經(jīng)常有家長帶著孩子來我門診面診，詢問耳朵附近、或者腮腺區(qū)域長包，要不要處理？答案是：要處理的！家長們因?yàn)樘珦?dān)心手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，以及留下疤痕，希望通過保守治療，比如藥物，或者觀察。但往往延誤病情，造成孩子更大的傷害。這些包塊有可能是先天性的，比如鰓裂瘺、多形性腺瘤、脈管畸形、各種全身疾?。馨土?、木村病、I型神經(jīng)纖維瘤，等）首發(fā)在腮腺的表現(xiàn)；也有可能是后天性的，比如腮腺炎、淋巴結(jié)炎、甚至是結(jié)核以及少見菌群的感染。這些包塊，有些沒有任何癥狀，有些會(huì)破潰，有些會(huì)伴有疼痛，嚴(yán)重的還有面癱表現(xiàn)（眼睛閉不合、口角歪斜、喝水漏水等）。兒童不是“小大人”，其腫瘤特征并非成人的簡單縮小版兒童惡性腫瘤中頭頸部占比卻高達(dá)12%，其惡性程度較高，治療效果相對(duì)較差，嚴(yán)重威脅兒童的生活質(zhì)量以及生命健康。兒童病例的治療較成人更加棘手。有不少全身性疾病最早以頭頸部腫物的形式表現(xiàn)，早診斷早治療就尤為重要，不應(yīng)因?yàn)閾?dān)心疤痕或者全麻風(fēng)險(xiǎn)而忌醫(yī)，耽誤了治療時(shí)機(jī)。早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早處理，才是上策！當(dāng)然也不用過于擔(dān)心，口腔外科醫(yī)生的縫合技術(shù)是不賴的哦！【常見型】腮腺炎/腮腺腫大，請(qǐng)關(guān)注：兒童腮腺炎/腮腺腫大之【常見型】

慢性髓細(xì)胞白血病(chronicemyelogenousleukemia,CML)是一種起源于造血干細(xì)胞的惡性增殖性疾病。病變細(xì)胞以攜帶Ph染色體為特點(diǎn)，在DNA水平表現(xiàn)為9號(hào)染色體上ABLI基因與22號(hào)染色體上BCR基因斷裂重排形成BCR-ABLI融合基因。此融合基因所表達(dá)的異常升高的ABLI酪氨酸激酶(tyrosinekinase,TK)活性是致細(xì)胞惡變的原因。患者主要表現(xiàn)為髓系細(xì)胞過度增殖。自然病程分為慢性期(chronicphase，CP)、加速期(acceleratephase,AP)和急變期(blasticcris,BC)。不經(jīng)治療，患者終將發(fā)生急變而死亡。但自酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼的出現(xiàn)，CML的預(yù)后得到了根本的轉(zhuǎn)變。https://station.haodf.com/health/article?healthId=8618325133&articleId=9388784654一、流行病學(xué)和歷史回顧C(jī)ML是骨髓增殖性疾病(myeloproliferativedisease，MPD)中最常見的類型。兒童MPD中，也以CML與幼年型粒單核細(xì)胞白血病(juvenilemy-elomonocyticleukemia,JMML)最為多見。CML多發(fā)生在成年人，僅不到10%的患者為兒童;成人CML發(fā)病中位年齡是67歲,在所有白血病中約占15%~20%;在兒童中,CML發(fā)病率也隨年齡增長而升高，1-14歲年發(fā)病率百萬分之0.7,14歲以上青少年百萬分之1.2，發(fā)病中位年齡是11歲,在所有兒童白血病約占2%~3%左右。兒童CML在腫瘤細(xì)胞形態(tài)學(xué)遺傳學(xué)和臨床表現(xiàn)方面與成人無明顯差別。CML癥狀早在18世紀(jì)中期被描述和記載。1960年,PeterNowell和DavidHungerford從CML患者骨髓細(xì)胞制備的中期核中發(fā)現(xiàn)了Ph染色體，開啟了現(xiàn)代對(duì)CML的研究認(rèn)識(shí)和治療歷史。Ph染色體是人們有史以來認(rèn)識(shí)的第一個(gè)與癌癥有關(guān)的遺傳學(xué)異常。顯帶技術(shù)發(fā)明后,Ph染色體被確定是一條截短的9號(hào)染色體，,1973年明確是由t(9:22)(q34;q11)易位所形成。20世紀(jì)70~80年代，對(duì)反轉(zhuǎn)錄病毒的研究使人們對(duì)腫瘤發(fā)生機(jī)制的認(rèn)識(shí)深人到分子水平，認(rèn)識(shí)到腫瘤發(fā)生與正常細(xì)胞基因突變有關(guān)。期間很多致癌和抑癌基因被發(fā)現(xiàn),其中AbelsonMurineLeukemia反轉(zhuǎn)錄病毒中的致癌基因ⅴ-ABL被發(fā)現(xiàn)后不久，人類細(xì)胞中的同源基因c-ABL也被克隆和被定位于9號(hào)染色體。因被發(fā)現(xiàn)易位到22號(hào)染色體上一段長度5.3kb很小區(qū)域,這段區(qū)域因斷裂點(diǎn)集中被命名為beakpointclusterregio(BCR)。用ABL探針在CML患者細(xì)胞中進(jìn)行Northern雜交可以發(fā)現(xiàn)一條較正常c-ABLmRNA明顯加長的條帶，該條帶后來確定為融合基因BCR-ABL的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物:同時(shí)，比正常ABL蛋白分子量大的具有酪氨酸酶活性且含ABL序列的蛋白分子也在CML患者中被測(cè)到,并被證實(shí)是BCR-ABLmRNA的表達(dá)產(chǎn)物。據(jù)此，BCR-ABL被確定為CML的分子遺傳學(xué)特征,其產(chǎn)物可能是CML患者細(xì)胞轉(zhuǎn)化的原因。1990年,Baltimore等在Science上發(fā)表實(shí)驗(yàn)結(jié)果,將攜BCR-ABL表達(dá)序列的病毒轉(zhuǎn)染小鼠骨髓細(xì)胞，再將被轉(zhuǎn)細(xì)胞植人同基因小鼠體內(nèi)，在受體小鼠中發(fā)生了數(shù)種造血系統(tǒng)腫瘤，其中多數(shù)為CML樣的骨髓增生異常的表現(xiàn)。由此證明BCR-ABL確實(shí)是導(dǎo)致CML發(fā)生的直接原因和分子基礎(chǔ)。此后便開始尋找能夠抑制BCR-ABL的藥物以期治療CML。通過大量篩選，酪氨酸激酶抑制劑(tyrosinekinaseinhibitor,TKI)之-的STI571(imatinib,伊馬替尼)由于其在體外對(duì)CML細(xì)胞的特異抑制活性和適合制藥的化學(xué)特性被選為臨床試驗(yàn)的藥物。I期臨床開始于1998年6月,伊馬替尼安全、使用方便,在干擾素治療失敗患者中顯示卓越的療效。2001年，根據(jù)隨后的II期臨床研究結(jié)果，美國FDA破例快速批準(zhǔn)伊馬替尼進(jìn)入臨床，作為CML二線治療。2000年6月起始的III期臨床研究(InternationalRandomizedStudyofInterferonandSTI571,IRIS)共招募1106例新診斷的CML-CP患者，對(duì)干擾素和伊馬替尼在CML-CP中的療效進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照研究。在第18個(gè)月隨訪資料中，伊馬替尼顯示其快速強(qiáng)有力地誘導(dǎo)CML-CP的遺傳學(xué)緩解(伊馬替尼組553例患者的主要遺傳學(xué)緩解率(majorcytogeneticremission,MCyR)和完全遺傳學(xué)緩解率(completecytogeneticremission,CCyR)分別達(dá)到87%和76%,而干擾素組的這兩項(xiàng)分別是35%和15%;而在藥物不良反應(yīng)方面,伊馬替尼組僅3%無法耐受而中斷治療，干擾素組有30%患者不能耐受。此項(xiàng)結(jié)果又使美國FDA在2002年底批準(zhǔn)伊馬替尼作為CML-CP的一線治療。因此CML的治療常被分為2000年的TKI前時(shí)代和2000年后的TKI時(shí)代。二、病因和發(fā)病機(jī)制與急性白血病的異質(zhì)性(heterogeneity)不同，CML的類型和發(fā)病機(jī)制單一。BCR-ABL主要表達(dá)2種長度的蛋白產(chǎn)物:P210BCR-ABL和P190BCR-ABL，前者主要表達(dá)于CML,后者多見于Ph陽性的急淋。正常ABL基因編碼一種非受體酪氨酸激酶，該激酶在細(xì)胞內(nèi)廣泛分布,參與執(zhí)行多種細(xì)胞功能，包括細(xì)胞周期調(diào)控、基因損傷應(yīng)激、整合素家族的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等，生理情況下，ABL激酶的活性發(fā)揮受到嚴(yán)格調(diào)控。ABL分子結(jié)構(gòu)中的酪氨酸激酶城(kinasedomain，TD)上游包括2個(gè)Src同源城(SH2和SH3)，其5’NH端被十四烷酰修飾。這三個(gè)結(jié)構(gòu)(SH2、SH3、十四烷酰基修飾)為ABL激酶處于非活性狀態(tài)所必需，與BCR重組后5’端結(jié)構(gòu)丟失導(dǎo)致ABL組成性的激活，細(xì)胞增殖相關(guān)的信號(hào)通話呈不依賴性生長因子的持續(xù)激活，如圖1所示。雖然TKIs在CML治療中的效果，無可爭辯地支持BCR-ABL所表達(dá)的異常酪氨酸激酶活性是CML發(fā)生和進(jìn)展的根本原因，但是導(dǎo)致BCR-ABL重排的因素和ABL酪氨酸激酶活性升高以致細(xì)胞轉(zhuǎn)化的具體機(jī)制和途徑并未完全被闡明。迄今為止，只有電離輻射是被明確的致CML因素，因?yàn)樵诙?zhàn)原子彈爆炸后幸存者中CML和其他惡性腫瘤發(fā)生大幅增加，體外用高劑量輻射在造血細(xì)胞株中可以誘導(dǎo)BCR-ABL重排的發(fā)生。BCR-ABL所編織的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)網(wǎng)絡(luò)非常復(fù)雜，雖經(jīng)長期大量研究但仍未能徹底理清。BCR-ABL眾多的底物在三條細(xì)胞增殖通路(RAS-MAPK、PI3K-AKTJAK2STAT5)均有涉及,這些通路活性增高又能引起B(yǎng)cl-2上調(diào);另外，在細(xì)胞分裂S期和G2/M期，BCR-ABL通過誘導(dǎo)ROS產(chǎn)生引起DNA損傷和斷裂,同時(shí)又抑制細(xì)胞周期監(jiān)測(cè)點(diǎn)相關(guān)蛋白功能。因此，在CP期，細(xì)胞特性的改變包括增殖過度凋亡能力下降、黏附性下降和整個(gè)基因組的不穩(wěn)定,但細(xì)胞的分化途徑尚不受影響。黏附性下降使得細(xì)胞逃避免疫監(jiān)視，基因組不穩(wěn)定導(dǎo)致新的突變不斷累積，其中有些引起細(xì)胞逐漸喪失分化能力(如粒細(xì)胞分化相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子CEBPα和淋巴系分化調(diào)控因子IKZFI在BC期細(xì)胞中表達(dá)被抑制)，有些導(dǎo)致細(xì)胞自我更新能力增加(如β-catenin通路活性升高),最終引起疾病向類似急性白血病方向進(jìn)展。三、臨床表現(xiàn)和診斷標(biāo)準(zhǔn)CML的自然病程經(jīng)歷三個(gè)階段:90%~95%的初診患者為慢性期(CP)。如果不治療，一般經(jīng)過3-5年時(shí)間，患者疾病會(huì)發(fā)生進(jìn)展，通過加速期(AP)進(jìn)展至急變期(BC)。CML-CP主要表現(xiàn)是骨髓內(nèi)造血細(xì)胞的過度分裂增殖，但細(xì)胞基本分化正常,并且子代細(xì)胞被提前釋放至外周血?；純和ǔＪ且蚋鞣N原因就診時(shí)發(fā)現(xiàn)外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯增高，體檢肝脾特別是脾臟大幅增加，體外用高劑量輻射在造血細(xì)胞株中可以的腫大。部分病人同時(shí)或單獨(dú)表現(xiàn)血小板增高。骨髓形態(tài)學(xué)特點(diǎn)是骨髓內(nèi)有核細(xì)胞增生極度活躍,但各階段的細(xì)胞比例無明顯改變。染色體核型分析證實(shí)有Ph染色體或BCR-ABL融合基因的存在。BC相當(dāng)于疾病終末期，患者存活時(shí)間以周計(jì)算。臨床表現(xiàn)與初發(fā)的急性白血病相似,70%左右急變呈急性髓系白血病表型(MyBC),20%~30%為急性淋巴細(xì)胞白血病表型(LyBC)，還有極少數(shù)呈雙表型;如果患者初診時(shí)已處急變期，免疫表型呈急淋樣，則無法與Ph陽性的初發(fā)急淋鑒別。由于兒童CML在腫瘤生物學(xué)特性和臨床表現(xiàn)上與成人基本一致,而兒童本身的發(fā)病數(shù)低，因此多參考成人的標(biāo)準(zhǔn)和指南。CML臨床分期診斷標(biāo)準(zhǔn)主要有WHO標(biāo)準(zhǔn)(2008)、歐洲白血病網(wǎng)ELN(2006)Sokal等(1988)國際骨髓移植登記IBMTR(1997)、MDAnderson癌癥中心(1993)等。IBFM研究組CML.委員會(huì)制定的《18歲以下兒童青少年CML診治推薦》(2014)中推薦采用ELN(2006)標(biāo)準(zhǔn)。表6-1根據(jù)對(duì)上述標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行總和后列出。這些標(biāo)準(zhǔn)中主要的差異在于WHO標(biāo)準(zhǔn)(2008)，根據(jù)其在急性白血病中的標(biāo)準(zhǔn)，將CML急變的幼稚細(xì)胞比例定為≥20%.其他的標(biāo)準(zhǔn)在ELN標(biāo)準(zhǔn)和MDACC定義幼稚細(xì)胞比例≥30%:另外，WHO標(biāo)準(zhǔn)還增加了白細(xì)胞計(jì)數(shù)和脾臟增大作為AP標(biāo)準(zhǔn)之一;增加骨髓活檢原始細(xì)胞集聚作為BC標(biāo)準(zhǔn)之一。以上各種分期標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)CML-BC定義都基本一致。CML-BC的標(biāo)志是:①骨髓細(xì)胞中幼稚比例達(dá)到急性白血病標(biāo)準(zhǔn);②髓外浸潤的表現(xiàn)。而作為BC前過渡的AP,出現(xiàn)于約2/3的發(fā)生進(jìn)展的患者。AP標(biāo)準(zhǔn)作為可能發(fā)生急變的警示表現(xiàn)，一般是通過對(duì)進(jìn)展至BC患者的資料進(jìn)行多因素統(tǒng)計(jì)分析得出，因此對(duì)CML-AP的界定標(biāo)準(zhǔn)在各個(gè)治療中心有著很大差異。在比較CML-AP預(yù)后的報(bào)道時(shí),需要注意其所采用的AP定義標(biāo)準(zhǔn)。四、治療TKIs前時(shí)代對(duì)CML的治療主要包括化療(白消安、羥基脲等)、ɑ-干擾素和異體造血干細(xì)胞移植(allo-SCT)。化療藥物能使患者達(dá)到血液學(xué)緩解,即外周血白細(xì)胞數(shù)和患者的癥狀體征得到控制，骨髓幼稚細(xì)胞比例小于5%，但是不能清除Ph的克隆，以致患者最終仍然進(jìn)展而死亡。所以，改變CML預(yù)后的關(guān)鍵在于使Ph‘克隆轉(zhuǎn)陰，也就是遺傳學(xué)的緩解。ɑ干擾素是第一一個(gè)達(dá)此目標(biāo)的非移植治療手段。但是患者對(duì)干擾素的耐受性太差。自TKIs出現(xiàn)后,因TIKs在清除Ph克隆和藥物不良反應(yīng)/耐受性方面明顯超出ɑ--干擾素，使得ɑ--干擾素在CML治療中的位置基本被TKIs完全取代。明確結(jié)可以中斷TKIs使用而持續(xù)保持遺傳學(xué)緩解，Allo-SCT則仍是唯一治愈CML的手段。并且一代TKI治療的患者約有1/3發(fā)生治療失敗(包括原發(fā)性耐藥、繼發(fā)耐藥、藥物不耐受),二代TKIs也有一定比例的治療失敗。而在CML-BC期患者中,TKIs只能維持短暫血液學(xué)和(或)遺傳學(xué)緩解。因此，allo-SCT在CML治療中的位置仍無法取代。在兒童患者，由于臟器功能完整和相對(duì)移植并發(fā)癥輕，allo-SCT在兒童的適用性更大。(一)酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）第一代TKIs以甲磺酸伊馬替尼為代表。伊馬替尼是ATP類似物，通過與ATP競(jìng)爭結(jié)合ABL酪氨酸激酶中的ATP結(jié)合位點(diǎn)，抑制后者對(duì)底物的磷酸化。除對(duì)BCR-ABL抑制外,伊馬替尼還低水平抑制其他TK活性，如c-ABL、PDGFR、c-Kit的TK活性。伊馬替尼與BCR-ABL的結(jié)合具有構(gòu)象依賴性，即它只和處于非活化構(gòu)象的TK結(jié)合。第二代TKIs被目前批準(zhǔn)用于臨床的包括達(dá)沙替尼(dasatinib)和尼洛替尼(nilotinb)。二代TKIs的研發(fā)是為了克服腫瘤對(duì)一代TKIs的耐藥。尼洛替尼是伊馬替尼的甲基哌嗪基(methylpiperazinyl)經(jīng)過修飾以增加其與TK的結(jié)合,對(duì)TK的抑制活性是伊馬替尼的10-30倍,它對(duì)TK的抑制譜與伊馬替尼一致，但對(duì)BCR-ABL的特異性更高。此外，尼洛替尼與伊馬替尼一樣與TK結(jié)合時(shí)有構(gòu)象依賴性。達(dá)沙替尼的化學(xué)結(jié)構(gòu)與伊馬替尼和尼洛替尼不同，它與活化和非活化狀態(tài)的BCR-ABL都能結(jié)合，因此達(dá)沙替尼能夠抑制ABL和SRC兩種激酶。體外達(dá)沙替尼對(duì)BCR-ABL的抑制活性是伊馬替尼的300多倍。1.一代TKIs在成人和兒童CML中療效始于2000年的IRIS研究，提供了最大病例數(shù)的關(guān)于伊馬替尼在CML-CP患者中的療效報(bào)道和長期隨訪資料。該研究共有553例使用伊馬替尼治療的新診斷的CML-CP成人患者。在隨訪18個(gè)月時(shí)，伊馬替尼在對(duì)患者血液學(xué)、遺傳學(xué)緩解率以及耐受性上顯示突出優(yōu)越性，與對(duì)照組(干擾素聯(lián)合阿糖胞苷)比較,兩組病人在主要遺傳學(xué)緩解(MCgR)、完全遺傳學(xué)緩解(CCgR)、無進(jìn)展率(FFP)分別為87%Vs.35%、76%vs.15%、97%Vs.92%。隨訪5年時(shí)，伊馬替尼組患者382/553(69%)仍維持原治療，而對(duì)照組僅16/553(3%)維持原治療。由于對(duì)照組病例基本流失，接下來的統(tǒng)計(jì)只能限于伊馬替尼組。但與歷史上含干擾素的治療(CCyR率20%~30%，5年以上OS最高50%~60%)比較，伊馬替尼一線治療的5年中，最好的MCyR和CCyR率分別達(dá)到89%和82%,FFP達(dá)到93%，EFS達(dá)83%(events定義為:任何原因的死亡疾病進(jìn)展和喪失已有治療反應(yīng)),0S為89%(除去無關(guān)死亡病例的OS為95%)。中位隨訪8年時(shí)，304/553例(55%)維持伊馬替尼治療。伊馬替尼為一線治療組的553例患者中,CCyR率為83%，F(xiàn)FP率為92%EFS為81%;8年0S為85%(排除無關(guān)死亡,8年OS為93%)。研究發(fā)現(xiàn)已達(dá)到CCgR者，如果最初3年疾病無進(jìn)展，或無明顯不良反應(yīng)，則以后的事件發(fā)生幾率很低,對(duì)伊馬替尼的治療反應(yīng)在第四年達(dá)到平臺(tái)期，第1~8年間，進(jìn)展發(fā)生率分別為1.5%、2.8%、1.6%、0.9%、0.5%.0%.0%和0.4%。由于IRIS報(bào)道中EFS和OS來自意向性治療分析結(jié)果，而近1/2患者改變了原來的治療，因此未能得知伊馬替尼全程單藥治療結(jié)果。Vigano報(bào)道的一組102例CML-CP患者對(duì)伊馬替尼的治療結(jié)果則明晰地反映了全部病例的最終情況。該報(bào)道中位6年隨訪中，停止伊馬替尼者為19.6%(20/102),其中8例不耐受,8例為原發(fā)或繼發(fā)耐藥,4例因?yàn)楂@得深度分子學(xué)緩解而參加停止伊馬替尼的臨床試驗(yàn);不耐受和出現(xiàn)耐藥的16例轉(zhuǎn)用2代TKIs。這樣中位6年隨訪后,100%病例無進(jìn)展,0S為95.1%(病例死亡均與CML原發(fā)病和治療無關(guān))。面deLavallade等報(bào)道一組204例CML-CP患者對(duì)伊馬替尼的治療反應(yīng)不及Vigano的報(bào)道的療效，該組患者5年總體OS和無進(jìn)展生存(PFS)分別是83.2%和827%，其中54例(26%)中斷治療,中斷原因不耐受(n=7)繼發(fā)耐藥(n=29），原發(fā)耐藥(n=18)。這些停伊馬替尼者中,18例接受allo-SCT,其余36例接受羥基脲、干擾索和2代TKIs等治療。跟Vigano比較，deLavallade組病人預(yù)后明顯低，疾病進(jìn)展率高，可能與兩組病人在停用伊馬替尼后所采用的二線治療不同有關(guān)。但總體而言，伊馬替尼在CML-CP患者的一線治療中，能快速而高效地獲得遺傳學(xué)緩解(Vigano組病例中60%在3個(gè)月內(nèi)達(dá)CCyR,86%在治療1年達(dá)到CCyR;在Lavalladle組中77%病例在中位7個(gè)月內(nèi)達(dá)到了CCyR),最佳的長期的生存達(dá)到95%。伊馬替尼在兒童CML治療中的報(bào)道例數(shù)非常有限(表2)，且多為包括移植在內(nèi)的綜合報(bào)道。但是兒童患者很少有與疾病進(jìn)展和(或)治療無關(guān)的死亡，因此可以相對(duì)完整地看到伊馬替尼的治療結(jié)果?？傮w來說，伊馬替尼所誘導(dǎo)的遺傳學(xué)緩解速度和比例接近成人,PFS和OS接近100%。在法國IV期臨床中的44例患兒中僅1例在治療11個(gè)月失去血液學(xué)反應(yīng)后進(jìn)展為ALL死亡，其余均存活，但其中13例(30%)停止了伊馬替尼治療，除2例是根據(jù)醫(yī)師決定接受allo-SCT(已經(jīng)處于CCyR)，其余11例中,6例原發(fā)耐藥,3例繼發(fā)耐藥,2例無法耐受治療。由此可見，兒童在伊馬替尼療效、耐藥和藥物不耐受方面的情況也與成人大致相仿。2.二、三代TKIs達(dá)沙替尼和尼洛替尼均被獲準(zhǔn)作為一線治療用于新診斷CML-CP惠者，和作為二線治療用伊馬替尼治療失敗的各期CML患者和Ph’的急琳(尼洛替尼尚未獲準(zhǔn)在CML-BC患者中使用)。三代TKIs包括bosutinib和ponatinib這兩種藥僅限于對(duì)其他TKIs治療失敗的二線治療，ponatinib主要被推薦用于伴有TRDT315I突變的患者。與一代比較,二代TKIs能更快地誘導(dǎo)更深度的遺傳學(xué)緩解。然而,作為一線治療，達(dá)沙替尼和尼洛替尼對(duì)新診斷的CML-CP患者的長期生存較伊馬替尼并無有明顯優(yōu)勢(shì)。在比較達(dá)沙替尼和伊馬替尼作為一線治療的III期臨床(DASSION)中，達(dá)沙替尼組(259例)和伊馬替尼組(260例)患者分別有77%和66%在治療12個(gè)月時(shí)獲得CCyR,兩組的MMR分別是46%和28%。但在隨訪4年時(shí)兩組PFS均為90%,0S分別是93%(達(dá)沙替尼)和92%(伊馬替尼)。比較尼洛替尼和伊馬替尼一線治療的III期臨床ENESTnd中，也見到類似情況，即尼洛夫替尼在誘導(dǎo)CCyR和MMR上優(yōu)于伊馬替尼，但兩組5年OS沒有明顯差別。在二線治療中，二代TKIs則取得了令人鼓舞的結(jié)果。在觀察達(dá)沙替尼二線療效的II期臨床START-C研究中,387例伊馬替尼治療失敗的CML-CP患者給予達(dá)沙替尼70mgBid,隨訪15個(gè)月這些患者中獲得91%CHR、59%MCyR、49%CCyR。在一項(xiàng)IlI期臨床研究(CA180-034)中,670例伊馬替尼治療失敗CML-CP患者接受不同劑量達(dá)沙替尼治療，患者中3/4為伊馬替尼耐藥患者，各劑量組預(yù)后無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，總體的估計(jì)6年P(guān)FS達(dá)到78%。達(dá)沙替尼在伊馬替尼治療失敗的CML-AP患者中獲得39%的MCyR和32%CCyR，患者1年的PFS為66%。然而，在CML-BC期患者的二線治療中，雖然1/3-1/2的患者獲得遺傳學(xué)緩解，但是為時(shí)不長，患者中位PFS僅3~6個(gè)月。尼洛替尼在各期伊馬替尼治療失敗患者中的二線治療情況與達(dá)沙替尼相似。上述現(xiàn)象說明，對(duì)于低風(fēng)險(xiǎn)的CP患者，一代TKIs足夠應(yīng)付，因此在新診斷CML-CP患者,首選仍可為伊馬替尼。3.關(guān)于TKIs耐藥前面伊馬替尼的報(bào)道中可見，不管在成人還是兒童,約20%-40%患者因各種原因停用伊馬替尼。停藥原因中與藥物有關(guān)者包括:①藥物副作用;②達(dá)不到預(yù)期治療反應(yīng)(參考表3和表4的治療反應(yīng)定義和定期評(píng)價(jià));③喪失已達(dá)到的治療反應(yīng)。這3項(xiàng)原因即為多數(shù)CML治療推薦或指南中對(duì)TKI治療失敗的定義。其中②和③屬于耐藥范疇。②即原發(fā)TKIs耐藥,③為繼發(fā)耐藥。NCCN指南對(duì)伊馬替尼原發(fā)耐藥定義為:3~6個(gè)月未能達(dá)CHR;12個(gè)月未能達(dá)MCyR;18個(gè)月未能達(dá)CCyR。在伊馬替尼治療中，極少有血液學(xué)不緩解的患者，而遺傳學(xué)無反應(yīng)者約有15%~25%，繼發(fā)耐藥約7%~15%。IRIS研究的8年隨訪資料中,37%的患者發(fā)生伊馬替尼治療失敗，其中17%始終未達(dá)到CCyR,15%達(dá)到CCyR后又喪失這一治療反應(yīng)，其余5%對(duì)伊馬替尼不能耐受。進(jìn)展期患者耐藥明顯高于CP,每年伊馬替尼耐藥在CML-CP中發(fā)生率為4%，而在CML-AP達(dá)40%，在BC為90%，這主要與ABL激酶域的單個(gè)氨基突變(kinasedomainmutation,KDmutation)在進(jìn)展期患者中的發(fā)生率明顯增高有關(guān)。ABL激酶本身通過與ATP結(jié)合,將ATP中的PO,基團(tuán)轉(zhuǎn)移給底物的酪氨酸殘基來使底物磷酸化，從而發(fā)揮信號(hào)調(diào)控作用。伊馬替尼通過與ATP競(jìng)爭結(jié)合ABL激酶中的ATP結(jié)合位點(diǎn),阻止ATP與ABL激酶的結(jié)合,從而消除ABL的TK活性。伊馬替尼耐藥的發(fā)生機(jī)制常由于BCR-ABL激酶活性不被抑制或者重新升高。在原發(fā)耐藥者中，如多藥耐藥基因(MDRI)的過度表達(dá)使得細(xì)胞內(nèi)伊馬替尼的濃度降低;伊馬替尼與血漿蛋白AGP(a-I-Glycoprolein)結(jié)合以致減少伊馬替尼進(jìn)人細(xì)胞;hOCT-1(humanorganiccationtrans-porter-1)是主要負(fù)責(zé)轉(zhuǎn)運(yùn)伊馬替尼進(jìn)人細(xì)胞的膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，患者治療前的hOCT-1活性高低與伊馬替尼耐藥有關(guān)。White等報(bào)道對(duì)56例患者測(cè)定其治療前hOCT-I活性，隨訪5年時(shí)高h(yuǎn)OCT-1活性和低hOCT-1的患者主要分子遺傳學(xué)緩解率(MMR)分別是89%和55%(P=0.007)，兩組患者oS分別是96%和87%(P=0.028)，EFS為74%和48%(P=0.03)。加大伊馬替尼劑量可以克服低活性患者的耐藥。此外,二代TKIs的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)不需要hOCT-1，因此低hOCT-1活性患者可使用二代TKIs。伊馬替尼繼發(fā)耐藥多由于被抑制的ABL激酶重新激活,其中患者ABL-KD突變是最常見的耐藥機(jī)制,ABL-KD突變發(fā)生在50%~80%的伊馬替尼耐藥患者中，而在AP/BC患者中,治療前就有高比例的檢出，導(dǎo)致AP/BC患者中出現(xiàn)大量原發(fā)耐藥者。此外，BCR-ABL基因啟動(dòng)子區(qū)表觀遺傳改變導(dǎo)致ABL高表達(dá):還有，其他TK信號(hào)通路的代償激活(SRC家族的SFK活性增高)也可能引起耐藥。在TKIS研發(fā)過程中曾使用兩種酪氨酸激酶——ABL激酶和SRC激酶——來檢驗(yàn)TKI的抑制活性。ABL和SRC的蛋白序列高度同源，但伊馬替尼只能抑制ABL,不能抑制SRC。后來發(fā)現(xiàn)是由于兩種TK的空間構(gòu)象在非活性狀態(tài)時(shí)存在差異。而伊馬替尼只能與非活化狀態(tài)TK結(jié)合。晶體構(gòu)象分析明確了伊馬替尼與ABL結(jié)合的空間構(gòu)象和兩者接觸的關(guān)鍵部位，只有ABL非活化時(shí)的空間構(gòu)象允許伊馬替尼進(jìn)人ABL的ATP結(jié)合位點(diǎn)。突變?cè)摬课恢械膯蝹€(gè)氨酸(如315位蘇氨酸被替換為異亮氨酸影響ABL與伊馬替尼之間氫鍵形成)導(dǎo)致伊馬替尼無法與ABL激酶結(jié)合。臨床上在很多復(fù)發(fā)患者中也檢出T315I突變。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)90多處ABL-KD突變，但與耐藥有關(guān)的僅為分布于P環(huán)(phosphatebindingloop)、ATP結(jié)合位、C區(qū)(catalyticdomain)和A環(huán)(activationloop)四個(gè)位置中的20處突變。(圖6-2)。突變引起的耐藥機(jī)制主要有兩種:一是如T315I和F359V等位于藥物與ABL空間結(jié)合的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)處，直接阻止藥物與ABL激酶結(jié)合:另一種是如P環(huán)內(nèi)突變,導(dǎo)致BCR-ABL激酶空間構(gòu)象發(fā)生改變,使ABL激酶始終處于活性狀態(tài)而無法與伊馬替尼結(jié)合。這些突交除T315I以外，大部分可以通過使用二代TKIs來克服(圖2中IC50低的TKIs),比如達(dá)沙替尼與ABL激酶的結(jié)合不需要依賴空間構(gòu)象，因此對(duì)P環(huán)突變患者的耐藥有效。4.危險(xiǎn)度評(píng)估和治療反應(yīng)評(píng)價(jià)CML預(yù)后評(píng)估包括:①治療自療前的危險(xiǎn)度評(píng)分系統(tǒng);②治療后的定期隨訪中的治療反應(yīng)評(píng)價(jià)。此外，還包括:③患者TKD突變情況:4.診斷時(shí)出現(xiàn)除Ph染色體以外的其他核型系亂（additionalcytogeneticaberrations,ACAs）常見的ACAS:有第二條Ph染色體,+8、+19、17q等臂染色體。危險(xiǎn)度評(píng)估:CML進(jìn)展可能性和治療反應(yīng)的預(yù)測(cè)系統(tǒng)主要有Sokal評(píng)分(1984年)、Hasford(1998年)以及2011年EUTOS(European‘TreamentandOutcomeStudy)評(píng)分。前2項(xiàng)在干擾素和化療時(shí)代提出，第3項(xiàng)提出于TKIs時(shí)代。但Sokal評(píng)分在伊馬替尼的多項(xiàng)臨床實(shí)驗(yàn)中顯示仍具預(yù)后預(yù)測(cè)價(jià)值,故在TKIs時(shí)代廣泛采用。EUTOS評(píng)分很簡單，但有人報(bào)道指其預(yù)后判斷不如前2個(gè)評(píng)分系統(tǒng)。Sokal積分=exp{0.0116[年齡(歲)-43.4]1+0.0345[脾臟(肋下cm)-7.51]+0.188x[(血小板計(jì)數(shù)(x109/L)除于700)2-0.563]+0.0887x(原始細(xì)胞比例-2.1)結(jié)果判讀:＜0.8低危,0.8~1.2中危,＞1.2高危。EUTOS積分=(7x嗜堿細(xì)胞%)+[4x脾臟大小(肋下em)]結(jié)果判讀:＞87代表高危，≤8為低危。治療反應(yīng)評(píng)價(jià):TKIs治療使得大部分患者避免了疾病進(jìn)展和allo-CT,但是在伊馬替尼中有相當(dāng)比例的原發(fā)和繼發(fā)耐藥患者，早期遺傳學(xué)復(fù)發(fā)如給予及時(shí)干預(yù)避免進(jìn)展到血液學(xué)復(fù)發(fā)，可以避免疾病發(fā)生進(jìn)展。為此在TKI治療時(shí)必須對(duì)患者進(jìn)行遺傳學(xué)水平跟蹤，及時(shí)發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)或耐藥，對(duì)控制患者預(yù)后至為重要。為此ELN-006最早推出CML患者伊馬替尼的治療反應(yīng)評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)，此標(biāo)準(zhǔn)于2009年更新以期CML-CP達(dá)到100%治愈。CML的療效評(píng)價(jià)包括血液學(xué)緩解(hematologicremission,HR)、細(xì)胞遺傳學(xué)緩解(eytogeneticremission,CyR)和分子學(xué)緩解(molecularremission,MR)三個(gè)層面。相應(yīng)的定義或標(biāo)準(zhǔn)見表3。血液學(xué)反應(yīng)(hemalologicresponse,HR):TKI時(shí)代的治療幾乎全部CML-CP患者都能在治療1-3個(gè)月達(dá)到血液學(xué)緩解，血液學(xué)反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)主要是AP/BC患者的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)(eylogeneticresponse,CyR):是目前最普遍采用的CML治療反應(yīng)和預(yù)后判斷標(biāo)準(zhǔn)。完全細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)(CCgR,Ph0%)和主要細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)(MCyR:majorCyR.Ph＜35%，包括CCgR和PCgR的這兩部分病人)是有關(guān)TKIs療效報(bào)道中最常采用的評(píng)價(jià)指標(biāo)。CyR通過骨髓細(xì)胞的染色體核型分析判斷結(jié)果，至少需要計(jì)數(shù)20個(gè)骨髓細(xì)胞分裂象。如果無法得到骨髓細(xì)胞，可以用原位熒光東交(FISH)檢測(cè)外周血有核細(xì)胞中的BCR-ABL重排細(xì)胞數(shù)來診斷CML和定量CyR比值。但結(jié)果可能與核型分析不一致,因?yàn)镕ISH計(jì)數(shù)包括了非分裂象的細(xì)胞，除非用秋水仙素處理骨髓細(xì)胞后僅計(jì)數(shù)分裂象細(xì)胞核其結(jié)果可能與核型分析相當(dāng)。應(yīng)盡量獲得染色體核型結(jié)果，因?yàn)槌舜_定Ph染色體存在，還用于追蹤探測(cè)克隆演變。分子遺傳學(xué)反應(yīng)(molecularresponse,MR):當(dāng)患者達(dá)到CCyR后，應(yīng)該用定量聚合酶鏈反應(yīng)(QRT-PCR)來測(cè)定標(biāo)本中BCR-ABLmRNA(靈敏度1/100000個(gè)細(xì)胞)來進(jìn)一步評(píng)估患者遺傳學(xué)的深度緩解。有少部分CML患者，染色體分析Ph陰性，而BCR-ABLI為陽性。目前常用主要分子學(xué)反應(yīng)(ma-jormolcularresponse，MMR)作為分子遺傳學(xué)反應(yīng)的評(píng)價(jià)終點(diǎn)。另外，在后期隨訪中，不少研究報(bào)道發(fā)現(xiàn)骨髓和外周血兩種標(biāo)本的BCR-ABL的mRNA水平具有良好相關(guān)性，以致于患者可無需骨穿而用外周血BCR-ABL的mRNA水平來監(jiān)測(cè)患者耐藥。但是QRT-PCR結(jié)果有賴于實(shí)驗(yàn)室操作和技術(shù)的可靠性，而在不同實(shí)驗(yàn)室之間由于采用不同PCR體系而使各實(shí)驗(yàn)室治療的結(jié)果缺乏可比性。為此NIH提出一項(xiàng)用以使各實(shí)驗(yàn)室的分子學(xué)監(jiān)測(cè)結(jié)果達(dá)到統(tǒng)一的國際標(biāo)準(zhǔn)(internationalscale,IS),在此IS中，以30例患者治療前BCR-ABLmRNA數(shù)據(jù)的平均值作為基礎(chǔ)值(100%IS)，MMIR定義為患者治療后BCR-ABLmRNA較基礎(chǔ)值降低3次方0.1%IS,降低2次方為1%1S，降低1次方為1%IS，BCR-ABL水平測(cè)不到或低于4.5次方定義為完全分子遺傳學(xué)反應(yīng)(completemolecularrespesponse,CMR)。因此這里治療后指數(shù)的下降不是每位病人自己治療前后的對(duì)比，而是與統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)值比較。治療期間的定期治療反應(yīng)評(píng)價(jià):遺傳學(xué)緩解對(duì)CML預(yù)后具有重要意義，但比之更重要的是達(dá)到相應(yīng)遺傳學(xué)反應(yīng)的速度，早期達(dá)到特定CyR或者BCR-ABL下降斜率越陡，患者預(yù)后越好。為此2006年ELN推出定期治療反應(yīng)評(píng)價(jià)為參考，將患者根據(jù)定期隨訪時(shí)所大到的治療反應(yīng)分為良好、次佳和治療失敗三種。治療反應(yīng)良好表示原治療無需調(diào)整,失敗表示治療需改變，次佳反應(yīng)需要觀察，定期再評(píng)價(jià)。我國以此為基礎(chǔ)制定了成人的療效標(biāo)準(zhǔn)。IBFM研究組關(guān)于18歲以下兒童青少年CML推薦中采用了修訂的ELN標(biāo)準(zhǔn)用來評(píng)價(jià)跟蹤伊馬替尼治療的兒童(表5)然而，由于分子遺傳學(xué)反應(yīng)的檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)化未能在所有治療機(jī)構(gòu)實(shí)現(xiàn)，不少地方尚無法評(píng)價(jià)分子學(xué)反應(yīng)，或者未能獲得可信的分子學(xué)反應(yīng)結(jié)果。因此本文參照有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)制定適合國內(nèi)兒童CML的暫用療效標(biāo)準(zhǔn)(見表4)。本標(biāo)準(zhǔn)對(duì)判斷治療失敗的范圍放寬更傾向于allo-SCT干預(yù)。與iBFM標(biāo)準(zhǔn)(表5)相比,表：4除了較少使用分子遺傳學(xué)結(jié)果外,第12個(gè)月要求達(dá)到CCyR,否則就考慮改變治療;第18個(gè)月時(shí)，是否達(dá)到MMR僅作為警示，因?yàn)樵谝堰_(dá)到CCyR者，MMR與否和喪失MMR對(duì)預(yù)后的差異并不明顯。治療反應(yīng)與預(yù)后的關(guān)系:早期達(dá)CCgR是預(yù)后良好的金標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)沒有爭議。80%患者在1年內(nèi)達(dá)到CCyR。IRIS研究5年隨訪中，12個(gè)月內(nèi)達(dá)到CCgR者、PCgR者和未達(dá)CCyR者的5年FFP分別為97%、93%和81%(P＜0.001)。而MMR對(duì)患者預(yù)后影響有限,其中18個(gè)月達(dá)到MMR的患者顯示100%的5年P(guān)FS。然而，在已達(dá)到CCyR者,18個(gè)月未獲MMR者的5年P(guān)FS也達(dá)到98%，兩組比較無差異(P=0.11)。同一報(bào)道中，Sokal評(píng)分低、中、高危患者達(dá)CCyR分別89%、82%和69%(P＜0.001)，與之相應(yīng)的3組5年進(jìn)展率分別是3%、8%和17%;然而在已達(dá)CCyR的患者中Sokal評(píng)分則沒有預(yù)后意義,低、中、高危3組的5年FFP分別是99%、95%和95%(P=0.2)。deLavallade等報(bào)道也支持早期CCyR對(duì)預(yù)后的影響，該組患者1年達(dá)到CCyR者與未達(dá)CCyR者比較,5年0S分別是98%和74.1%(P=0.03),5年P(guān)FS分別為96%和74%(P=0.007),但是在CCyR者中是否MMR則沒有預(yù)后上的區(qū)別。MMR與患者持續(xù)CCyR的時(shí)間有關(guān)。IRIS研究7年隨訪中,治療18個(gè)月內(nèi)達(dá)和未達(dá)MMR的患者失去CCyR的幾率分別是3%和26%(P＜0.001)。在Cortes等報(bào)道中，早期達(dá)CMRMMR和未達(dá)MMR者，失去CCyR的幾率分別是4%、5%和37%(P＜0.001)。Palandri報(bào)道的患者中，MMR穩(wěn)定、MMR不穩(wěn)定和從未達(dá)到MMR三種患者喪失CCyR的幾率為4%、21%33%(P0.0001)。然而MMR與預(yù)后的關(guān)系則在各家的研究結(jié)果并不統(tǒng)。前面IRIS研究5年和Lavallade、Marin等報(bào)道顯示在達(dá)到CCyR的患者，MMR與否對(duì)預(yù)后沒有指示作用。但另一些報(bào)道認(rèn)為達(dá)MMR及BCR-ABL在治療后下降的水平與是否發(fā)生進(jìn)展具有相關(guān)性。最近在德國CML研究組根據(jù)患者治療12個(gè)月時(shí)BCR-ABL轉(zhuǎn)錄水平對(duì)患者預(yù)后分組后發(fā)現(xiàn)，達(dá)到MMR(BCR-ABL≤0.1%IS)的患者與BCR-ABL＞1%IS的患者預(yù)后存在差異，然而與BCR-ABL0.1%~1%IS的患者預(yù)后并無差異。而目前的研究同意BCR-ABL1%IS和10%IS分別與CCyR和MCyR相當(dāng)，因此，仍說明在達(dá)CCyR者,MMR與否沒有預(yù)后意義。但是最近發(fā)現(xiàn),TKIs治療早期快速的BCR-ABL下降，即治療3個(gè)月時(shí)BCR-ABL較治療前下降1-Log(3個(gè)月時(shí)達(dá)10%IS),6個(gè)月下降2-Log(6個(gè)月達(dá)1%IS)與患者預(yù)后相關(guān)。據(jù)此,iBFM治療反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)(表6-5)中將BCR-ABL的下降水平列人3個(gè)月時(shí)隨訪的評(píng)價(jià)內(nèi)容中。5.TKIs的不良反應(yīng)在所有CML治療中，TKIs在患者中耐受性是最好的。多數(shù)不良反應(yīng)及其發(fā)生率在兒童與成人相仿。但是，由于TKIs對(duì)兒童患者來說，意味著超長時(shí)間的用藥，藥物的遠(yuǎn)期副作用仍有待確定，對(duì)于一些在生長發(fā)育階段呈現(xiàn)特殊功能的器官組織，比如骨骼、下丘腦-垂體性腺軸等組織器官在TKIs長期作用下是否受影響，在兒童應(yīng)該給子進(jìn)一-步的調(diào)查和關(guān)注。TKIs最常見的不良反應(yīng)為骨髓抑制，在Millot等報(bào)道的兒童病例中,88%發(fā)生粒缺，其中3~4度粒缺發(fā)生率為22%,32%發(fā)生血小板降低,3~4度者占5%，貧血發(fā)生在23%,3~4度者2.5%。絕大多數(shù)血液學(xué)副作用發(fā)生在治療早期，可能是由于疾病初期患者正常造血干細(xì)胞貯備不夠所致，隨著疾病緩解正常造血可重新補(bǔ)充，因此通過停藥可以恢復(fù)，重新開始用藥后通常不再發(fā)生。在AP/BC患者血象抑制更多見且嚴(yán)重，暫停藥物也較難恢復(fù)，因此在這些患者中，遺傳學(xué)緩解率可能高于血液學(xué)緩解率。非血液學(xué)不良反應(yīng)最多見消化道反應(yīng)，如惡心、嘔吐腹瀉等。其他不良反應(yīng)還有肝酶升高、發(fā)疹、肌痙攣、骨痛、頭痛、漿膜腔積液等。伊馬替尼會(huì)引起胃腸道激惹，在治療初期部分患兒出現(xiàn)嘔吐不適，可建議其在進(jìn)餐時(shí)服用，每片藥片至少以50ml送服，小年齡兒童可將藥物溶于蘋果汁中服用。以上其他非血液不良反應(yīng)均可暫停藥物或?qū)ΠY治療解決。關(guān)于TKIs是否有心臟毒性，Kerkela報(bào)道在成人伊馬替尼治療過程出現(xiàn)充血性心衰患者,在小鼠實(shí)驗(yàn)中藥物通過抑制ABL1激酶損害心肌細(xì)胞。但其他I期臨床和兒童中未見類似報(bào)道。但QT延長是TKIs中比較嚴(yán)重的不良反應(yīng)，尤其在使用尼洛替尼的患者中需要監(jiān)測(cè)QTc間期，對(duì)有心臟疾病者應(yīng)盡量避免使用尼洛替尼,有電解質(zhì)異常(低鉀、低鈣、低鎂)治療前應(yīng)予糾正。TKIs對(duì)骨骼代謝和縱軸生長的影響正在引起越來越多的關(guān)注。伊馬替尼對(duì)其他TK的抑制，比如抑制破骨細(xì)胞上的巨噬細(xì)胞集落刺激因子受體(c-Fms/CSF-1R)和c-Kit,成骨細(xì)胞上的血小板衍化生長因子受體(PDCF-R)和c-ABLI.可能導(dǎo)致它對(duì)骨代謝環(huán)境的穩(wěn)定產(chǎn)生影響。伊馬替尼在成人報(bào)道中會(huì)引起低鈣和低磷血癥.而測(cè)定成人患者髂骨活檢標(biāo)本中的骨小梁體積(tabeularbonevolume,TBV)發(fā)現(xiàn)使用伊馬替尼的患者TBV較正常增加2倍以上，因此認(rèn)為在成人中伊馬替尼通過抑制骨質(zhì)吸收，將鈣磷扣留在骨骼里，并促進(jìn)骨質(zhì)形成增加。然而，在兒童，特別是青春發(fā)有前期的兒童，伊馬替尼對(duì)于生長中的骨骼所產(chǎn)生的最終結(jié)果則是骨質(zhì)吸收大于骨質(zhì)形成，研究發(fā)現(xiàn)服用伊馬替尼患兒與骨質(zhì)吸收相關(guān)的標(biāo)志(C-terminaltelopeptidesoftypeIcollagen,CTX)檢測(cè)值高于正常對(duì)照，骨礦物質(zhì)密度(bonemineraldensity，BMD)較正常降低。還有報(bào)道提示伊馬替尼影響生長激素/胰島素樣生長因子軸影響患兒的生長發(fā)育相對(duì)于數(shù)量有限的關(guān)于兒童伊馬替尼使用報(bào)道，已經(jīng)有不少報(bào)道顯示伊馬替尼的使用在青春前期的兒童中確實(shí)引起了身高發(fā)育的落后。因此，在青春期以前的兒童中使用伊馬替尼應(yīng)該監(jiān)測(cè)身高的生長和骨骼發(fā)育情況。第三代TKIs-bosutinib相較伊馬替尼，對(duì)c-Kit和PDGFR的抑制很小，將來對(duì)于這群生長發(fā)育明顯受影響的患兒或可能用bosutinib代替以減少骨骼發(fā)育的不良反應(yīng)。TKIs有潛在的致畸性，因此女性患者服用TKIs時(shí)須避免懷孕，或者在已獲MMR患者在孕期暫停TKIs。iBFM研究組推薦18歲以下CML推薦方案中建議如果可能對(duì)月經(jīng)初潮后的女孩和相應(yīng)發(fā)育階段的男孩在開始治療前凍存生殖細(xì)胞。(二)異基因造血干細(xì)胞移植(allo-SCT)alloHSCT是唯一治愈CML的手段。CML曾經(jīng)在所有移植病例中占據(jù)首位.但是隨著TKIs的出現(xiàn)CML的移植例數(shù)明顯下降。在成人allo-SCT的應(yīng)用僅限于TKIS治療失敗的CML-CP患者和進(jìn)展期患者。在兒童，不同國家和地區(qū)就是否移植存在不同選擇，發(fā)達(dá)國家多基本上與成人CML處理相同。兒童移植的并發(fā)癥和耐受性好于成人,TKIs出現(xiàn)以前，只要有合適供體，所有兒童CML均接受SCT。表6列出3項(xiàng)移植例數(shù)超過百例的報(bào)道。根據(jù)這些報(bào)道，患兒移植后長期生存率約在60%~80%。同胞HLA相合(MSD)移植預(yù)后OS為75%~85%，好于無關(guān)供體或HLA不合的親緣供體移植(OS為50%~70%)。供體類型(同胞還是無關(guān)供體)和移植時(shí)疾病分期是兩大主要預(yù)后影響因素。其次有包括HLA匹配度和GvHD預(yù)防措施、自診斷到移植的時(shí)間、移植前是否達(dá)到MCyR、供受體CMV血清學(xué)類型(供CMV抗體陰性/受體CMV抗體陽性組合的，預(yù)后明顯差于其他組合類型)、移植前IFN的使用等(在Cwynarski報(bào)道病例中IFN使用增加死亡相關(guān)，而Suttorp等在患兒移植前3個(gè)月停止IFN,因此對(duì)預(yù)后無影響)。CML移植失敗率約為30%~40%。其中治療相關(guān)死亡(20%~30%)要高于復(fù)發(fā)死亡(10%~20%)。進(jìn)展期的移植、去T淋巴移植(TCD)和未獲遺傳學(xué)緩解的移植，移植后復(fù)發(fā)幾率增高。在治療相關(guān)死亡中，GvHD發(fā)生是首要的原因，因此，供受體HLA匹配程度和GVHD預(yù)防手段是主要的影響因素。另外,在未使用TKIs的患兒，診斷到移植的時(shí)間越長也引起移植相關(guān)死亡數(shù)的增加。MSD和MUD比較，雖然前者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)稍高，但總生存率好于后者。同樣，在無關(guān)供體移植中采用TCD雖在多因素分析中顯示增加復(fù)發(fā)幾率，但對(duì)總體長期生存并無影響。說明復(fù)發(fā)在CML移植中對(duì)患兒的長期生存相對(duì)影響小于治療并發(fā)癥，這部分可能由于CML移植后復(fù)發(fā)有多種挽救措施使得患兒仍獲得長期的生存。因此，在CML移植前的各項(xiàng)考慮中，對(duì)并發(fā)癥的避免應(yīng)該高于對(duì)復(fù)發(fā)的考慮。CML的移植后復(fù)發(fā)和移植相關(guān)死亡均可能在移植后相當(dāng)長的時(shí)間發(fā)生，患兒生存曲線看不到平臺(tái)。在Muramatsu等前一則報(bào)道16例接受移植的患兒中,共有5例死亡.其中2例復(fù)發(fā)和1例cGvHD分別在移植后10-12年間死亡。CMIL移植中，M-V度的急性GvHD發(fā)生率高達(dá)28%-49%，可能與CML的預(yù)處理清髓強(qiáng)度大，組織損傷嚴(yán)重和炎癥反應(yīng)增高，導(dǎo)致T淋巴細(xì)胞活化閾值降低而患兒自身造血和免疫功能相對(duì)完整有關(guān)。然而，在CML移植中，供體淋巴細(xì)胞對(duì)受體組織的異體反應(yīng)(alloreactivity)所產(chǎn)生的移植物抗白血病效應(yīng)(GVL)也是所有白血病移植中最明確和顯著的。首例(1990年)供體淋巴輸注治療移植后復(fù)發(fā)是在CML患者中由Kolb等人報(bào)道。在單純遺傳學(xué)復(fù)發(fā)的患者，供體淋巴輸注能獲得90%~100%緩解率,在血液學(xué)復(fù)發(fā)但仍處于CP的患者達(dá)到近75%的緩解,在AP/BC獲得36%反應(yīng)，并且所獲緩解是長期的，首例DLI患者緩解時(shí)間已經(jīng)超過20年。另外，值得注意的是上述報(bào)道中的大部分移植進(jìn)行于1990~2000年左右，這段時(shí)間控制GVHD的藥物有限，供體HLA配型多用血清學(xué)方法，推測(cè)相關(guān)的移植并發(fā)癥可能高于現(xiàn)在。另外，早期移植后隨訪缺乏對(duì)BCR-ABLI分子水平的監(jiān)測(cè)手段，以至于無法在分子水平復(fù)發(fā)時(shí)給予DLI等干預(yù)。再有，根據(jù)Muramatsu報(bào)道中移植前獲MCyR的患兒5年OS和EFS達(dá)到91%和81%,未獲MCyR的患兒5年OS和EFS則僅為53%和51%。而在TKIs治療的－條件下，大部分的患者能夠在短時(shí)間內(nèi)達(dá)到CCyR。因此，目前在高分辨HLA配型、GvHD干預(yù)手段明顯增多、分子水平的殘留病灶監(jiān)測(cè)手段，絕大多數(shù)患兒在移植前獲得CCyR甚至MMR的多種條件改善下，我們有理由期待TKIs時(shí)代的CML移植的預(yù)后應(yīng)該較以往進(jìn)一步提高。(二)allo-SCT和TKIs在CP中的比較有關(guān)allo-SCT和TKIs在CML患兒中的同期對(duì)照?qǐng)?bào)道很少。allo-SCT的治療相關(guān)死亡在客觀上是無法避免的，即使在MSD移植中。而TKIs的治療在兒童中，到目前為止的報(bào)道中，治療相關(guān)的死亡基本為零。至于兩者對(duì)疾病進(jìn)展率的影響，伊馬普尼在成人中5年以上的無進(jìn)展率在90%以上，在兒童中暢國等報(bào)道的5年P(guān)FS為82%.而另些隨訪3-4年的PFS均在98%-100%。相對(duì)應(yīng)allo-SCT后復(fù)發(fā)率則果積達(dá)到10%-20%。因此，總體生存率來說TKIs在兒童中是高于allo-SCT。EI-AIY等報(bào)道了其在2003-2006年診治的30例CP-CML患兒，其中18例有MSD者接受allo-SCT.30例無MSD者接受伊馬替尼340mg/(m2.d),同步隨訪這些兒童中位6年后，在伊馬替尼組OS和EFS分別是87%和66%而接受allo-SCT組患兒兩者分別為61%和50%，兩組P值均＜0.01。在日本Muramatsu等報(bào)道中,12例在2001~2007年間診斷的患兒接受伊馬替尼，16例(其中10例為CP)在1984-2000年間診斷后進(jìn)行allo-SCT。伊馬替尼組中位隨訪51個(gè)月,除一例診斷4個(gè)月后接受allo-SCT,所有患兒均存活。在allo-SCT組中，全部患兒觀察時(shí)間都在10年以上,5例發(fā)生aGvHD,1例IIIaGvHD,3例發(fā)生廣泛性cGvHD,最后2例GvHD死亡,3例復(fù)發(fā)死亡。在韓國的報(bào)道中，提供了4組不同治療方式的預(yù)后數(shù)據(jù):①Hu、VP-I6±IFN等無移植和無伊馬替尼治療的兒(n=12,OS為17%);②移植但未用伊馬替尼的患兒(n=15,OS為79%);③伊馬替尼后接受移植的患兒(n=10.OS為86%);④單獨(dú)伊馬替尼治療患兒(n=12,OS為92%)。但此項(xiàng)報(bào)道的病例數(shù)有限，并且隨訪時(shí)間長度從①到④依次縮短的，因此各組之間可比性存有缺陷。雖然目前為止,TKIs的治療耐受性和總體預(yù)后好于allo-SCT。但有幾點(diǎn)需要引起關(guān)注的:①TKIs中有10%~20%的繼發(fā)耐藥，其中由ABL1TKD突變T315I引起者，對(duì)多數(shù)TKIs無效;②兒童TKIs的遠(yuǎn)期副作用、更遠(yuǎn)期預(yù)后目前仍不明確。而隨著前面所述多項(xiàng)與移植相關(guān)的技術(shù)和條件的改善，移植患兒的長期預(yù)后可能不斷接近TKIs治療患兒。因此,對(duì)于CP兒童究竟是否應(yīng)該allo-SCT，爭議仍在持續(xù).新的TKIs不斷出現(xiàn)也不斷地改變和影響著對(duì)CML，患者治療的決策?，F(xiàn)階段多數(shù)同意應(yīng)該根據(jù)疾病本身的危險(xiǎn)度、移植的風(fēng)險(xiǎn)高低、患者家庭狀況治療者對(duì)不同治療方式的熟悉掌握程度來加以取舍是否移植。另一方面，TKIs由于在兒童的副作用和需要長期服用，目前也引起醫(yī)師和患兒家屬對(duì)長期治療后期情況不確定性和花費(fèi)上的顧慮。有關(guān)停藥的臨床正在CMR達(dá)2年以上的成人患者中進(jìn)行，初步觀察顯示60%的患者(多在停藥6個(gè)月內(nèi))復(fù)發(fā)。TKIs是否能在這些患者中達(dá)到治愈?或者能否間歇和如何間歇服藥何種患者可以中斷或間斷服藥，有關(guān)的研究結(jié)果或可使兒童惠兒避免長期連續(xù)服用TKIs(三)進(jìn)展期的治療TKIs的使用使絕大多數(shù)CML-CP患者避免了疾病的進(jìn)展,成人統(tǒng)計(jì)資料顯示每一年的進(jìn)展發(fā)生率由TKIs前時(shí)代的20%降至TKIs時(shí)代的1%一1.5%。然而有5%患者初診即為AP/BC,并且兒童中初診AP/BC比例還略高于成人，極少數(shù)患者在TKIs治療中仍發(fā)生進(jìn)展。總體而言，CML-BC患者對(duì)各種治療反應(yīng)都很差,患者中位生存時(shí)間在TKIs前時(shí)代約為3~4個(gè)月和TKIs治療的7~12個(gè)月。allo-SCT在BC患者是唯一可能獲得長期生存的治療，但前提是移植前患者恢復(fù)CP狀態(tài)。TKIs在BC患者只是作為一種窗口治療，是為allo-SCT創(chuàng)造條件，使患者或回到CP,或達(dá)到HR,甚至是CyR。伊馬替尼(600mgQd)使50%~70%的BC患者達(dá)HR,12%~17%達(dá)到CyR,1年OS為22%~36%。二代TKIs尼洛替尼(400mgbid)和達(dá)沙替尼(140mgQd)則在30%~80%的患者中獲得HR,35%~60%的患者達(dá)MCyR,1年OS達(dá)到40%~50%。但是所有獲得的治療反應(yīng)的維持時(shí)間均很短，患者中位生存在一代TKIs為6~10個(gè)月，二代TKIs為8~10個(gè)月。在Suttorp等報(bào)道的兒童移植病例中，移植時(shí)為BC的患兒移植后5年的生存率為23%，明顯低于AP移植的48%和CP移植的70%。因此，治療關(guān)鍵乃是防止進(jìn)展的發(fā)生。在初診即為CML-BC的患兒，或確實(shí)發(fā)生了進(jìn)展的患兒，需要直接用二代以上的TKIs[根據(jù)TKD突變檢測(cè)結(jié)果(圖6-2)選擇合適的二代TKIs],并聯(lián)合相應(yīng)白血病免疫表型的化療方案，使患兒盡快回到CP,并在診斷后2~3個(gè)月內(nèi)獲得最高的治療反應(yīng)條件下盡早進(jìn)行allo-SCT。對(duì)于CML-AP患兒的治療目前沒有統(tǒng)--的標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)于有合適供體者，可在TKIs治療達(dá)到最佳治療反應(yīng)后進(jìn)行移植。沒有合適供體的患兒，可采用二代TKIs，并密切隨訪。能獲得良好治療反應(yīng)的患兒，可以繼續(xù)TKIs。對(duì)于非良好治療反應(yīng)者,仍應(yīng)予移植。五、CML患兒處理流程(一)初診病人檢查登記內(nèi)容1.病史體征。2.血常規(guī)、白細(xì)胞分類。3.骨髓形態(tài)學(xué)檢查根據(jù)幼稚細(xì)胞比例判斷疾病分期。4.Ph和BCR-AbI的遺傳學(xué)檢查通過染色體核型分析和(或)熒光原位雜交(FISH)檢查Ph染色體和其他異常核型，QRT-PCR檢查BCR-AbImRNA。5.白血病免疫表型形態(tài)學(xué)提示BC時(shí)須作。6.骨髓活檢懷疑有疾病進(jìn)展時(shí)排除骨髓纖維化。7.生化檢查電解質(zhì)、肝腎功能。8.HLA配型。9.心電圖、心臟彩超。診斷:典型的臨床表現(xiàn)，加上Ph陽性或BCR-ABLI陽性，即可診斷。(二)初始治療1.高WBC者在遺傳學(xué)結(jié)果得到前，羥基脲25~50mg/(kg.d);如WBC大于2萬，別嘌呤醇10mg/(kg.d)(最大300mg/d);必要時(shí)適當(dāng)水化堿化。2.有白細(xì)胞瘀滯的急診表現(xiàn)如肺浸潤、視神經(jīng)乳頭水腫等時(shí)可考慮進(jìn)行白細(xì)胞除濾。得到Ph陽性和(或)BCR-ABL1陽性結(jié)果后，即開始伊馬替尼300mg/m2(260~340mg/m2)。3.骨髓形態(tài)學(xué)或外周血提示為AP/BC,須:①TKD突變檢測(cè);②免疫分型;③選擇合適的二代TKIs;④根據(jù)免疫表型聯(lián)合相應(yīng)的急性白血病化療。(三)確診后治療1.CML-CP患兒治療由于對(duì)伊馬替尼的治療經(jīng)驗(yàn)較其他TKIs更充分，且在初診CML-CP患者中一代TKIs和二代TKIs遠(yuǎn)期預(yù)后并無差異,因此初診CML-CP患兒當(dāng)首選伊馬替尼300mg/m2Qd(260~340mg/m2),也可用達(dá)沙替尼(60~80mg/m2Qd)、尼洛替尼(170~230mg/m2Bid)。并定期評(píng)價(jià)治療反應(yīng)(見表6-4)。如果定期隨訪結(jié)果始終為治療反應(yīng)良好，則維持TKIs治療。如果是次佳或治療失敗，需要先進(jìn)行服藥依從性評(píng)估并排除，而后調(diào)整治療，選擇二代TKIs或者移植。治療反應(yīng)良好者如果綜合考慮仍選擇移植，可在達(dá)到CCyR后進(jìn)行。2.AP/BC患兒治療明確AP/BC后需要排查ABLITKD突變，可根據(jù)檢測(cè)的結(jié)果選擇合適的二代TKIs,達(dá)沙替尼(60~80mg/m2Qd)、尼洛替尼(170~230mg/m2Bid),如果無條件用二代TKls.在CML-AP患兒伊馬替尼劑量為400mg/m2Qd.BC患兒用500mg/m2Qd.除非突變類型適合用尼洛替尼(見圖6-2)，通常情況下盡量首選達(dá)沙替尼，因?yàn)檫_(dá)沙替尼作用機(jī)制與伊馬替尼和尼洛替尼不同，相應(yīng)的臨床試驗(yàn)資料較尼洛替尼完善，在中樞浸潤的患者中報(bào)道達(dá)沙替尼可以透過血-腦屏障。開始TKIs同時(shí)根據(jù)白血病免疫分型結(jié)果采用相應(yīng)化療誘導(dǎo)。在BC患兒回到CP.或者在2-3個(gè)月內(nèi)達(dá)到最好的治療反應(yīng)后盡快移植。CML-AP患兒有合適供體，應(yīng)在回到CP后移植。無合適供體，可密切隨訪，如果能定期獲得良好治療可以繼續(xù)隨訪和維持TKIs治療，否則應(yīng)在達(dá)最佳治療后接受移植。(四)隨訪監(jiān)測(cè)1.血常規(guī)獲得CHR前或治療開始3個(gè)月內(nèi)，每周一次。獲CHR或治療3個(gè)月以后，可以每月一次。2.骨髓穿刺檢查骨髓形態(tài)學(xué)、染色體核型分析、FISH(BCR-ABLI)、QRT-PCR(BCR-ABL)每3個(gè)月一次，直到獲得CCyR。以后可以每3-6個(gè)月以外周血檢測(cè)QRT-PCR(BCR-ABL)。當(dāng)血常規(guī)或外周血QRT-PCR(BCR-ABL)有波動(dòng)時(shí)，可間隔1-2個(gè)月復(fù)查，確有上升超過1-Log時(shí)應(yīng)復(fù)查骨穿。3.ABL1TKD突變分析AP/BP患兒;定期隨訪中,評(píng)價(jià)治療反應(yīng)為次佳和失敗時(shí)應(yīng)予該項(xiàng)檢查。4.其他監(jiān)測(cè)項(xiàng)目生化檢查、心臟超聲、心電圖(應(yīng)在TKI開始前和治療后1~2周后各檢查1次,排除藥物引起的QT延長)、身高體重、骨密度等。

????急性白血病是14歲以下兒童中最多見的惡性腫瘤，我國每年約有1萬5千例的兒童被確診為白血病，其中70%為急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL），其次為急性非淋巴細(xì)胞白血病。以前，很多人都認(rèn)為白血病是“絕癥”，甚至認(rèn)為得了這個(gè)病就無法治療而放棄醫(yī)治。實(shí)際上，白血病是治療效果最好的兒童惡性腫瘤，經(jīng)過近年的努力，我國兒童白血病特別是急性淋巴細(xì)胞白血病的治愈率已達(dá)85%，也就是說，絕大多數(shù)的兒童白血病都是可以治愈的。兒童白血病的首選治療方法是化療，目前，兒童白血病的化療方案已經(jīng)非常成熟，并且通過調(diào)整劑量及給藥方式，已大大降低了化療毒副反應(yīng)。近年來，隨著對(duì)白血病發(fā)病機(jī)制的深入了解，越來越多的治療方式應(yīng)用于臨床，每年也都有新的藥品被用于兒童白血病的治療。????近年用于白血病治療新藥及新的治療方式主要分為幾大類：化療藥物、靶向藥物、免疫治療?；熕幬锿ㄟ^直接殺滅白血病細(xì)胞或者阻礙白血病細(xì)胞的生長來發(fā)揮作用的。傳統(tǒng)的化療藥，對(duì)人體正常組織會(huì)造成很大的毒性。科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，把化療藥放進(jìn)一種叫“脂質(zhì)體”的藥物載體中，相當(dāng)于把化療藥與正常人體組織隔離開了，這樣化療藥被直接運(yùn)送到白血病細(xì)胞內(nèi)，這樣不僅避免了藥物對(duì)正常組織的損害，還延長了藥物的作用時(shí)間，既增強(qiáng)了療效，又減少了副作用。近年來，已經(jīng)有越來越多的“脂質(zhì)體化療藥”被應(yīng)用于白血病的臨床治療。靶向藥，顧名思義就是藥物被賦予了靶向的能力。有的靶向藥是通過瞄準(zhǔn)白血病細(xì)胞上的“靶子”（即特定抗原）進(jìn)行精準(zhǔn)打擊，這類藥物包括CD20、CD33、CD38等各種單克隆抗體。有的靶向藥是通過抑制能誘發(fā)白血病的特定基因活性，就像按下了“停止鍵”，導(dǎo)致白血病細(xì)胞凋亡，比如達(dá)沙替尼、蘆可替尼等。還有的靶向藥是通過抑制信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，導(dǎo)致白血病細(xì)胞接收不到“增殖信息”，就停止了自身增殖并且逐漸凋亡，比如曲美替尼、西羅莫司、依維莫司等。當(dāng)然，靶向藥的價(jià)格也是十分昂貴的，一般從幾千元至數(shù)萬元。靶向藥多數(shù)都是配合化療使用的，有些是必須使用的，有些是在化療效果不好時(shí)才考慮使用的。近年來研究最為熱門，也是取得的最大進(jìn)展的新型治療是白血病免疫治療。2012年，美國6歲的小姑娘Emily兩次白血病復(fù)發(fā)、生命垂危，在無法進(jìn)行化療和骨髓移植的情況下，通過CD19CAR-T細(xì)胞治療，她的白血病終于得到了緩解，存活至今。CAR-T細(xì)胞治療是ChimericAntigenReceptorT-CellTherapy（嵌合抗原受體T細(xì)胞療法）的簡稱，是把病人自身的T淋巴細(xì)胞提取出來，經(jīng)過體外培養(yǎng)和基因工程技術(shù)改造，給這些T細(xì)胞裝備上特殊分子，使它們能識(shí)別特定的白血病細(xì)胞，再把這些細(xì)胞回輸?shù)襟w內(nèi)。這些細(xì)胞仿佛帶著GPS導(dǎo)航，在體內(nèi)可以迅速識(shí)別并殺滅白血病細(xì)胞。最新的CAR-T治療技術(shù)，為70-80%的難治性兒童白血病的患兒爭取到了治愈的機(jī)會(huì)。在國內(nèi)，已有數(shù)個(gè)醫(yī)療中心開展兒童CAR-T的治療，治療技術(shù)在世界上處于領(lǐng)先地位。另外，CAR-T治療費(fèi)用并不十分昂貴，一次數(shù)萬元的治療費(fèi)用也是多數(shù)家庭可以接受的。???兒童白血病是可以治愈的惡性腫瘤。未來，隨著對(duì)于兒童白血病發(fā)病機(jī)制及分子生物學(xué)特性的深入研究，將會(huì)有越來越多的更新的藥物和治療被應(yīng)用于臨床，兒童白血病的治愈率也必會(huì)穩(wěn)步提升。

兒童白血病的血常規(guī)中白細(xì)胞計(jì)數(shù)的范圍很廣，從0.110^9/L到150010^9/L不等，也就是說白血病的白細(xì)胞既可能升高也可能降低，還可以在正常范圍。白細(xì)胞的降低大多是感染引發(fā)的暫時(shí)性降低，隨著感染清除，白細(xì)胞會(huì)逐漸恢復(fù)正常。白血病的典型癥狀是皮膚黏膜蒼白、瘀點(diǎn)瘀斑、發(fā)熱，還會(huì)被發(fā)現(xiàn)有肝、脾、淋巴結(jié)的腫大等等。如果孩子沒有這些表現(xiàn)，白細(xì)胞降低不會(huì)首先考慮是白血病，白血病對(duì)于兒童來說也不是一個(gè)常見病、多發(fā)病。