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朱廣迎主任醫(yī)師 中日醫(yī)院 放射腫瘤科 今天會(huì)診一位84歲早期肺癌患者，病灶僅2點(diǎn)幾厘米，做過心臟支架，患過膀胱癌、腎癌。建議他做立體定向精確放療，他說他聽人家說放療會(huì)引起惡心嘔吐掉頭發(fā)，我給他做了詳細(xì)解釋，引起惡心嘔吐掉頭發(fā)的是過去的全身放療，而現(xiàn)代放療是精準(zhǔn)局部放療，根據(jù)他的病情，只做肺內(nèi)很小范圍的放療，不會(huì)影響腦子，不會(huì)惡心嘔吐掉頭發(fā)。而且國際上有很好的研究結(jié)果證明，局部精確放療與手術(shù)治療早期肺癌的療效一樣，副作用比手術(shù)輕，不必過于擔(dān)心。他回去和家里商量了。2024年09月23日
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劉懿副主任醫(yī)師 天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院 肺部腫瘤外科 有一位患者家屬在線上問診平臺(tái)聯(lián)系到我，向我咨詢母親現(xiàn)在的病情。從她的文字描述來看，她非常的緊張。是什么情況讓她如此焦慮呢？她母親今年60多歲，前段時(shí)間在家附近的醫(yī)院做的肺磨玻璃結(jié)節(jié)手術(shù)。她說母親的肺結(jié)節(jié)直徑只有一厘米，手術(shù)后雖然病理是浸潤性肺腺癌，但醫(yī)生告訴她是早期肺癌，不需要做任何輔助治療，定期復(fù)查就可以了。手術(shù)后三個(gè)月，她母親在當(dāng)?shù)剡M(jìn)行了第一次術(shù)后復(fù)查，醫(yī)生在電腦系統(tǒng)里面查看復(fù)查的片子時(shí)，她在旁邊驚訝的發(fā)現(xiàn)，母親做手術(shù)的左邊上葉竟然又出現(xiàn)了一個(gè)直徑接近三厘米的實(shí)性結(jié)節(jié)。那家醫(yī)院還配備了AI，也就是人工智能系統(tǒng)，可以看到對(duì)這個(gè)肺結(jié)節(jié)的性質(zhì)判斷。她看到對(duì)這個(gè)肺結(jié)節(jié)的性質(zhì)判斷是高危，也就是惡性的可能性非常大。雖然當(dāng)?shù)蒯t(yī)生告訴她這個(gè)肺結(jié)節(jié)問題不大，可以觀察。但是她有些擔(dān)心，擔(dān)心當(dāng)時(shí)沒有切干凈，或者是現(xiàn)在出現(xiàn)了復(fù)發(fā)。于是在網(wǎng)上咨詢我，想讓我看看下一步應(yīng)該怎么樣處理。我仔細(xì)閱讀她母親前后的片子，當(dāng)時(shí)的肺磨玻璃結(jié)節(jié)直徑一厘米，做的手術(shù)是肺葉的部分切除，并沒有摘除整個(gè)肺葉?，F(xiàn)在術(shù)后復(fù)查肺里面顯示的這個(gè)實(shí)性結(jié)節(jié)，考慮是手術(shù)后的正常反應(yīng)，并不考慮沒有切干凈或者現(xiàn)在復(fù)發(fā)了。我安慰她不要擔(dān)心，繼續(xù)觀察就可以了。肺結(jié)節(jié)做肺葉部分切除后，有可能會(huì)在術(shù)后復(fù)查時(shí)看到手術(shù)的肺里面有新發(fā)的實(shí)性結(jié)節(jié)，這種絕大多數(shù)都是術(shù)后的肺改變，尤其是肺磨玻璃結(jié)節(jié)，基本不考慮沒切干凈或者局部復(fù)發(fā)，大家不要過度緊張。2024年09月23日64
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劉懿副主任醫(yī)師 天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院 肺部腫瘤外科 幾個(gè)月前，有一位家住天津五十歲的女士來我們醫(yī)院復(fù)查肺結(jié)節(jié)。拍片子后，我看到在她的右肺上葉有一個(gè)直徑六毫米的磨玻璃結(jié)節(jié)。這是一個(gè)純的磨玻璃結(jié)節(jié)，從形態(tài)看，首先考慮很早期的肺癌。她之前體檢就發(fā)現(xiàn)過，從直徑來看，變化不大。大家知道直徑不超過一厘米的結(jié)節(jié)稱為小結(jié)節(jié)，可以對(duì)于這樣的小的肺磨玻璃結(jié)節(jié)，在沒有變化的時(shí)候是手術(shù)還是繼續(xù)觀察等有所增大時(shí)再做手術(shù)呢？我自己的體會(huì)，是把手術(shù)的選擇權(quán)交給患者。也就是如果患者手術(shù)意愿強(qiáng)烈，現(xiàn)在就可以進(jìn)行手術(shù)，如果他自己不打算手術(shù)，那就需要繼續(xù)觀察。這位女士又觀察了幾個(gè)月，這個(gè)肺磨玻璃結(jié)節(jié)還是沒有什么變化，這次她選擇進(jìn)行了手術(shù)，手術(shù)后的病理顯示是微浸潤肺腺癌。別看她從發(fā)現(xiàn)到手術(shù)已經(jīng)有一年多的時(shí)間，但目前這個(gè)肺癌仍然屬于非常早的階段。2024年09月22日33
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劉懿副主任醫(yī)師 天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院 肺部腫瘤外科 有一位家住天津66歲的女士前幾天又在我們醫(yī)院復(fù)查胸部CT，她之前體檢發(fā)現(xiàn)了自己肺里有一個(gè)磨玻璃結(jié)節(jié)。她拍了片子后，我從電腦系統(tǒng)里看到了非常清晰的薄層CT圖像，對(duì)比之前的片子來看，她的肺磨玻璃結(jié)節(jié)沒有什么變化。但從形態(tài)看，這個(gè)肺磨玻璃結(jié)節(jié)考慮是一個(gè)早期肺癌，建議手術(shù)切除。她對(duì)于手術(shù)的態(tài)度不是很積極，問我這個(gè)肺結(jié)節(jié)現(xiàn)在有沒有變化，能不能再等等？言下之意，是不是等每次復(fù)查增大了之后再來手術(shù)？我給出了她非常明確的診療意見，我告訴她首先建議手術(shù)。這個(gè)肺磨玻璃結(jié)節(jié)位于右肺上葉后段，直徑接近一厘米，位置距離肺表面有一定的距離。趁著現(xiàn)在沒有增大，手術(shù)切下來正常的肺組織不多。如果增大了，尤其是往中心增大，到時(shí)候做手術(shù)切下來的正常肺組織，比現(xiàn)在就要多了。2024年09月21日66
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劉懿副主任醫(yī)師 天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院 肺部腫瘤外科 有一位來自天津我的粉絲朋友給我私信，他想了解肺結(jié)節(jié)術(shù)前都需要定位嗎？用麻藥嗎？首先感謝這位朋友對(duì)我的信任和關(guān)注，關(guān)于肺結(jié)節(jié)術(shù)前定位的話題，之前我給大家講過很多期。不是所有的肺結(jié)節(jié)都需要進(jìn)行術(shù)前定位的，這和醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)有很大的關(guān)系。有些肺結(jié)節(jié)這位醫(yī)生做，就需要定位，另外的醫(yī)生做，就不需要定位，這在臨床工作中是比較常見的。但一般來說，對(duì)于比較小的肺磨玻璃結(jié)節(jié)需要定位的概率是非常高的，而對(duì)于實(shí)性肺結(jié)節(jié)，直徑再大一些，或者比較靠近胸膜以及葉間裂的位置，需要定位的概率就不高。肺結(jié)節(jié)術(shù)前定位有兩種模式，大多數(shù)醫(yī)院都是在術(shù)前清醒狀態(tài)下打局麻藥進(jìn)行定位，然后等待手術(shù)。有一少部分醫(yī)院是患者在完全麻醉之后再進(jìn)行定位，隨即手術(shù)。2024年09月17日52
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劉懿副主任醫(yī)師 天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院 肺部腫瘤外科 前段時(shí)間，有一位家住天津的男士因?yàn)轶w檢發(fā)現(xiàn)了肺結(jié)節(jié)，在我這里做的手術(shù)。他的肺結(jié)節(jié)比較靠近肺的邊緣，直徑兩厘米，是實(shí)性的。手術(shù)之后我把病理報(bào)告給他女兒發(fā)過去，并且告訴她后續(xù)應(yīng)該怎么樣治療。他女兒看到病理報(bào)告后，上網(wǎng)了解了相關(guān)信息，給我留言問了幾個(gè)問題。他說病理報(bào)告里面提示這個(gè)肺結(jié)節(jié)是肺癌，已經(jīng)侵犯了胸膜，手術(shù)切干凈了沒有？像這種情況屬于原位癌嗎？他父親最終的病理是肺鱗癌，不屬于原位癌。比較靠近肺邊緣的肺癌，有可能會(huì)侵犯胸膜，都已經(jīng)切下來了，送到病理科化驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)其侵犯胸膜，已經(jīng)切得很干凈了。我想之所以他女兒問有沒有切干凈是把肺癌侵犯胸膜和肺癌胸腔廣泛種植轉(zhuǎn)移弄混了。如果肺癌侵犯胸膜沒有及時(shí)手術(shù)，突破胸膜后會(huì)造成胸腔廣泛種植轉(zhuǎn)移，那時(shí)候就沒法切干凈了，但現(xiàn)在他父親的情況還沒有到那種程度，所以我手術(shù)時(shí)給切干凈了。2024年09月17日67
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何義富主任醫(yī)師 安徽省立醫(yī)院 腫瘤科 NRG1（Neuregulin1）融合腫瘤是一類罕見的基因融合驅(qū)動(dòng)型癌癥，主要發(fā)生在肺癌、乳腺癌、胰腺癌等腫瘤中。NRG1基因融合導(dǎo)致的異常激活通過與ERBB家族（特別是ERBB3和ERBB2/HER2）的信號(hào)通路來推動(dòng)癌細(xì)胞生長和分化。因此，針對(duì)NRG1融合的靶向治療主要集中在阻斷ERBB2和ERBB3的信號(hào)傳導(dǎo)。目前有一些藥物針對(duì)NRG1融合腫瘤正在開發(fā)或測試中，主要包括以下幾類：1.ERBB2/HER2抑制劑阿法替尼（Afatinib）：一種不可逆的泛ERBB家族抑制劑，主要靶向HER2/ERBB2、HER3/ERBB3的信號(hào)通路。研究顯示，阿法替尼對(duì)NRG1融合的腫瘤可能有一定的活性，尤其是在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）中。拉帕替尼（Lapatinib）：也是一種靶向HER2/ERBB2的抑制劑，理論上可以通過阻斷NRG1融合導(dǎo)致的信號(hào)通路來抑制腫瘤生長。2.HER3/ERBB3靶向療法PatritumabDeruxtecan（HER3-DXd）：一種靶向ERBB3/HER3的抗體藥物偶聯(lián)物（ADC），目前正在臨床試驗(yàn)中評(píng)估其在NRG1融合陽性腫瘤中的療效。這類藥物通過靶向ERBB3，阻斷NRG1介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)。3.ERBB2/ERBB3雙特異性抗體Zenocutuzumab：這是一個(gè)針對(duì)NRG1融合的雙特異性抗體，專門靶向ERBB2和ERBB3的相互作用，阻斷NRG1與ERBB3的結(jié)合，進(jìn)而抑制下游信號(hào)。Zenocutuzumab目前在多種NRG1融合陽性癌癥中展現(xiàn)出了初步的療效，包括胰腺癌、肺癌等。4.其他泛ERBB家族抑制劑Neratinib：一種不可逆的泛HER抑制劑，能夠同時(shí)抑制ERBB1、ERBB2、ERBB4信號(hào)通路，理論上也可能用于治療NRG1融合腫瘤。5.免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合療法一些研究也在探索將PD-1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)抑制劑與抗HER2或ERBB3的靶向療法聯(lián)合使用，以增強(qiáng)對(duì)NRG1融合腫瘤的治療效果。由于NRG1融合腫瘤非常罕見，治療通常依賴于精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的檢測和個(gè)體化治療選擇。以上藥物正在臨床試驗(yàn)中或已經(jīng)顯示出一定的療效，但需要更多的臨床數(shù)據(jù)來驗(yàn)證其廣泛應(yīng)用的效果。NRG1(Neuregulin1)fusiontumorsareararetypeofgenefusion-drivencancer,mainlyfoundinlungcancer,breastcancer,pancreaticcancer,andothers.TheNRG1genefusionleadstoabnormalactivationofsignalingpathwaysthroughtheERBBfamily(especiallyERBB3andERBB2/HER2),whichpromotesthegrowthanddifferentiationofcancercells.Therefore,targetedtherapiesforNRG1fusionmainlyfocusonblockingtheERBB2andERBB3signalingpathways.Currently,severaldrugsarebeingdevelopedortestedforNRG1fusiontumors,primarilyincludingthefollowingtypes:1.ERBB2/HER2InhibitorsAfatinib:Anirreversiblepan-ERBBfamilyinhibitorthatprimarilytargetstheHER2/ERBB2andHER3/ERBB3signalingpathways.StudiessuggestafatinibmayhaveactivityinNRG1fusiontumors,particularlyinnon-smallcelllungcancer(NSCLC).Lapatinib:AnotherinhibitortargetingHER2/ERBB2,whichtheoreticallycaninhibittumorgrowthbyblockingthesignalingpathwaycausedbyNRG1fusion.2.HER3/ERBB3-TargetedTherapyPatritumabDeruxtecan(HER3-DXd):Anantibody-drugconjugate(ADC)targetingERBB3/HER3,currentlybeingevaluatedinclinicaltrialsforitseffectivenessinNRG1fusion-positivetumors.ThistypeofdrugblocksNRG1-mediatedsignalingbytargetingERBB3.3.ERBB2/ERBB3BispecificAntibodyZenocutuzumab:AbispecificantibodyspecificallytargetingNRG1fusions,designedtoblocktheinteractionbetweenERBB2andERBB3,preventingNRG1frombindingtoERBB3andtherebyinhibitingdownstreamsignaling.ZenocutuzumabhasshownpromisinginitialresultsinvariousNRG1fusion-positivecancers,includingpancreaticandlungcancer.4.OtherPan-ERBBFamilyInhibitorsNeratinib:Anirreversiblepan-HERinhibitorthatcaninhibitERBB1,ERBB2,andERBB4signalingpathways,andistheoreticallyalsousefulintreatingNRG1fusiontumors.5.ImmunotherapyCombinationsSomestudiesareexploringtheuseofPD-1/PD-L1immunecheckpointinhibitorsincombinationwithanti-HER2orERBB3targetedtherapiestoenhancetreatmenteffectsinNRG1fusiontumors.SinceNRG1fusiontumorsareveryrare,treatmentoftenreliesonprecisionmedicineapproachesandindividualizedtherapychoices.Thedrugsmentionedaboveareeitherinclinicaltrialsorhaveshownsomeefficacy,butmoreclinicaldataisneededtovalidatetheirbroaderapplication.2024年09月17日286
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鄭于臻副主任醫(yī)師 中山六院 胸外科 有朋友在后臺(tái)問，他說鄭醫(yī)生，那請(qǐng)問一下，在我看來啊，問一下一期肺癌手術(shù)以后要不要做輔助治療這個(gè)問題，這個(gè)問題問的很大啊，因?yàn)橐黄诜伟?，一期肺癌跟一期肺癌之間是完全不一樣的，有的一期肺癌危險(xiǎn)度很高，有的一期肺癌危險(xiǎn)度很低，所以我覺得這種很難去做直接的確切的是或者不是啊，但是我覺得我可以用一篇文獻(xiàn)來給大家去回答一下，或者說這個(gè)這個(gè)這個(gè)這個(gè)這個(gè)。 給一些回答性的意見。 這個(gè)應(yīng)該是廣義醫(yī)院的研究啊，是最近發(fā)在這個(gè)柳葉刀啊下屬期刊的一個(gè)研究，那這個(gè)研是研究者回顧了分析了廣州醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院在2013年3月到2019年2月期間啊，他是什么呢？他就是分析了227例的一期攜帶一交發(fā)突變的非小細(xì)胞肺癌，那么他們就是在探討怎么在這個(gè)群體當(dāng)中啊，去做術(shù)后輔助靶向治療的一個(gè)有意義，到底有沒有意義啊，然后他通過矯正兩組的一個(gè)這個(gè)基線，得到基線匹配的一個(gè)人群，那么其中呢，就是接受靶向治療的患者有53例，僅僅采用觀察治療的有170例啊，而且這這個(gè)入組的患者呢，都接受了肺癌四四基因呢，Mna分子這個(gè)分險(xiǎn)評(píng)估啊，并基于分析的結(jié)果將整組患者分為低危、中危跟高危的一個(gè)不同的群體。那最后的分析顯示呢？ 首先一2024年09月15日121
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王智剛主任醫(yī)師 常州市第一人民醫(yī)院 呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科 間變性淋巴瘤激酶（Anaplasticlymphomakinase,ALK）是非小細(xì)胞肺癌（non-smallcellcancer,NSCLC）的一種致癌驅(qū)動(dòng)因子。ALK酪氨酸激酶抑制劑（ALK-TKI)對(duì)ALK融合陽性（ALK+）肺癌患者有顯著療效，因?yàn)橄鄬?duì)其他靶點(diǎn)突變具有更長的生存時(shí)間而被冠以"鉆石突變"。已有5種ALK-TKI獲得美國及中國食品藥品監(jiān)督管理局的批準(zhǔn)用于治療晚期ALK+NSCLC，算得上"三代同堂"，還有更多正在臨床開發(fā)中。但是耐藥是必然要出現(xiàn)的，因此，探索ALK耐藥機(jī)制成為延緩肺癌耐藥，以及開發(fā)新一代ALK抑制劑的必由之路。一、間變性淋巴瘤激酶基因及融合突變?ALK基因于1994年首次克隆，當(dāng)時(shí)在間變性大細(xì)胞淋巴瘤（anaplasticlargecelllymphoma,ALCL）中被鑒定。天然ALK蛋白被認(rèn)為對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育和功能至關(guān)重要，ALK被激活時(shí)會(huì)導(dǎo)致二聚化和自磷酸化，繼而影響細(xì)胞增殖、存活和分化。肺癌ALK融合突變可以導(dǎo)致下游信號(hào)級(jí)聯(lián)的異常激活，棘皮微管相關(guān)蛋白樣4(EML4)-ALK是NSCLC中最常見的ALK融合，在大約85％的病例中發(fā)現(xiàn)。在EML4-ALK的情況下，MAPK通路是一個(gè)關(guān)鍵的下游效應(yīng)器，其激活由EML4的HELP結(jié)構(gòu)域介導(dǎo)。與天然ALK不同，大多數(shù)ALK融合缺乏跨膜區(qū)，而且存在結(jié)合伴侶、相互易位和斷點(diǎn)變異的不同，ALK+NSCLC的基因組存在的異質(zhì)性給治療帶來不確定性，和其他驅(qū)動(dòng)基因突變相比，ALK融合肺癌患者更年輕、從不或少量吸煙以及易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，這些現(xiàn)象仍需要開展進(jìn)一步的基礎(chǔ)和臨床研究進(jìn)行探索。二、臨床靶向間變性淋巴瘤激酶﹣酪氨酸激酶抑制劑目前，ALK?NSCLC領(lǐng)域經(jīng)歷了三代TKI的發(fā)展，高選擇性、高效力和腦穿透性更強(qiáng)的ALK-TKI不斷研發(fā)并進(jìn)入臨床?？诉蛱婺崾堑谝淮鶤LK抑制劑，是一種多靶向TKI,2011年，克唑替尼獲得了美國食品藥品監(jiān)督管理局的加速批準(zhǔn)，I~II期研究顯示，克唑替尼在晚期ALK?NSCLC中具有臨床活性；隨后進(jìn)行的兩項(xiàng)大型3期試驗(yàn)證明，克唑替尼在該患者群體中優(yōu)于化療。其不足之處是接受克唑替尼治療的患者的無進(jìn)展生存期（medianprogression-freesurvival,mPFS）僅8~11個(gè)月，藥物對(duì)血腦屏障的滲透性差。后續(xù)開發(fā)的第二代ALK-TKI在克唑替尼治療耐藥或中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移患者中顯示出臨床活性，并克服了一些常見的克唑替尼難治性ALK耐藥性突變。第二代ALK-TKIs在沒有克唑替尼耐藥性ALK突變的情況下也有效，因此，第二代ALK-TKI實(shí)際上已取代克里唑替尼作為晚期ALK＋肺癌的初始治療。在一線治療中，阿來替尼、布格替尼和恩沙替尼均和克唑替尼進(jìn)行過頭對(duì)頭比較研究，顯示出了第二代TKI的優(yōu)越性。ALEX研究將阿來替尼確定為一線治療，與克唑替尼相比，阿來替尼可顯著延長mPFS(34.8個(gè)月vs.10.4個(gè)月，HR0.43),ALTA-1L研究顯示，布格替尼延長mPFS(24.0個(gè)月vs.11.1個(gè)月，HR0.48)，全球開放多中心隨機(jī)對(duì)照II期臨床研究eXalt3數(shù)據(jù)顯示，恩沙替尼延長mPFS(25.8個(gè)月vs.12.7個(gè)月，HR0.51),ASCEND-4研究顯示，色瑞替尼延長mPFS(16.6個(gè)月vs.8.1個(gè)月，HR0.55)。作為第三代ALK-TKI，洛拉替尼設(shè)計(jì)更為高效、選擇性和中樞神經(jīng)系統(tǒng)穿透性更強(qiáng)。臨床前研究表明，洛拉替尼對(duì)野生型ALK和對(duì)第一代和第二代TKI難治的大多數(shù)已知ALK突變具有強(qiáng)大的活性，包括主要的ALKG1202R突變。經(jīng)過I~II期研究，洛拉替尼便在晚期ALK?二線或三線非小細(xì)胞肺癌中獲得了FDA的加速批準(zhǔn)。與克唑替尼相比，PFS顯著延長，中樞神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低。盡管ALK-TKI的迭代取得了成功，但仍有一半接受阿來替尼治療ALK+NSCLC的患者將在大約2年內(nèi)經(jīng)歷疾病進(jìn)展，這也是肺癌靶向治療過程中無法逾越的鴻溝，破局的首要任務(wù)是闡明其耐藥機(jī)制，才能有效研發(fā)敏感藥物和治療方法。三、間變性淋巴瘤激酶耐藥機(jī)制及解決方案1．耐藥機(jī)制探索對(duì)ALK靶向治療的耐藥性可大致分為ALK依賴性和ALK非依賴性。ALK依賴性主要是由ALK基因中出現(xiàn)單一或復(fù)合突變使腫瘤細(xì)胞持續(xù)依賴ALK活性，即ALK基因本身發(fā)生繼發(fā)突變或擴(kuò)增，降低了ALK靶向藥物的結(jié)合能力或活性，例如G1202R、L1196M、G1269A等突變是常見的ALK靶內(nèi)耐藥突變。最早發(fā)現(xiàn)的ALK耐藥突變是ALK守門突變（如L1196M）可導(dǎo)致第一代ALK-TKI克唑替尼耐藥。另一類突變被稱為ALK溶劑前沿突變，包括G1202R、G1202del、D1203N、S1206Y和S1206C，對(duì)第一代和第二代TKI產(chǎn)生耐藥性，占第二代ALK-TKI靶內(nèi)耐藥的50％左右。最近研究顯示，新型FAK/ALK/ROS1抑制劑APG-2449可有效應(yīng)對(duì)第二代ALK耐藥。洛拉替尼對(duì)大多數(shù)單一的ALK突變（包括G1202R和I1171X）都有效。然而，洛拉替尼也會(huì)出現(xiàn)耐藥，在序貫使用第一代、第二代TKI并最終使用第三代TKI洛拉替尼而導(dǎo)致的ALK耐藥突變以復(fù)合突變?yōu)橹?，如G1202RL1196M和G1202RTF1174C/L，這也顯示了對(duì)第四代ALK抑制劑的需求。2．新型藥物開發(fā)兩種洛拉替尼類似物（LA7和LA9）分別顯示出對(duì)ALKI171N和ALKG1202R單一突變體和化合物突變體的選擇性。這些表明，針對(duì)不同類別的化合物ALK突變可能需要不同的ALK-TKI，一種新的ALK-TKI不太可能克服洛拉替尼的所有靶向耐藥性。TPX-0131和NVL-655是第四代ALK-TKI，具有針對(duì)單個(gè)和一些化合物ALK突變體（如ALKG1202R/L1196M、ALKG120R/G1269A、ALKG202R/L1198F）的臨床活性，這兩種制劑目前都處于階段測試。與洛拉替尼類似物一致，TPX-0131缺乏對(duì)抗ALKLI1171突變的活性，但對(duì)基于ALKG1202R和ALKG1201R的雙突變和三突變具有高效力。即使第四代ALK-TKI的早期試驗(yàn)證明其具有良好的安全性，但如何將其整合到已經(jīng)擁擠的ALK靶向治療隊(duì)列中仍任重而道遠(yuǎn)。3．其他方案通過變構(gòu)、共價(jià)抑制或蛋白質(zhì)降解靶向ALK可作為一種輔助治療方法，以突破ALK-TKIs導(dǎo)致的復(fù)雜靶向耐藥突變。另外一種策略是利用蛋白質(zhì)水解靶向嵌合技術(shù)，涉及共價(jià)ALK抑制劑對(duì)位于活性位點(diǎn)之外的半胱氨酸殘基進(jìn)行標(biāo)記。還有一種以EML4-ALK通過EML4內(nèi)的卷曲螺旋結(jié)構(gòu)域，涉及破壞蛋白﹣蛋白質(zhì)相互作用，這種相互作用的破壞消除了ALK融合的轉(zhuǎn)化能力。這些藥物能否在臨床上成功開發(fā)，以及它們能否與ALK-TKIs一起或代替ALK-TKIs應(yīng)用于臨床，目前尚不清楚。然而，盡管ALK受到最大限度的抑制，但仍有相當(dāng)一部分患者會(huì)產(chǎn)生ALK非依賴性耐藥性，需要采用靶向旁路或腫瘤微環(huán)境因子等替代治療策略。MET擴(kuò)增是ALK?NSCLC中一種典型的旁路通路，臨床病例報(bào)告顯示了獲得性MET擴(kuò)增的ALK?患者對(duì)克唑替尼單藥治療或氯拉替尼與MET抑制劑聯(lián)合治療有反應(yīng)。另外一些基于ALK-TKI的聯(lián)合試驗(yàn)正在進(jìn)行中。四、間變性淋巴瘤激酶陽性肺癌的免疫治療以PD-1/PD-L1信號(hào)通路為代表的免疫檢查點(diǎn)抑制劑已經(jīng)改變了非小細(xì)胞肺癌的治療方式，但其在ALK?肺癌患者中的療效很低，即使在PD-L1高表達(dá)的患者中也是如此?；仡櫺院同F(xiàn)實(shí)世界研究數(shù)據(jù)表明，與ALK-EGFR野生型疾病相比，ALK?或EGFR突變型NSCLC患者的免疫檢查點(diǎn)單藥治療應(yīng)答率更低，PFS更短。ALK?具有較低的腫瘤突變負(fù)荷，并且PD-L1表達(dá)與CD8?浸潤淋巴細(xì)胞的低共定位，這可能是抗腫瘤免疫反應(yīng)不足的基礎(chǔ)。盡管ALK?NSCLC單免治療效果不佳，但免疫聯(lián)合化療的療效仍有待更多數(shù)據(jù)。有研究表明，ALK可作為一種腫瘤抗原，并且在NSCLC和ALCL中檢測到抗ALK的自身抗體，這表明一些患者可能能夠產(chǎn)生自發(fā)的抗ALK免疫應(yīng)答，因此，ALK是疫苗的一個(gè)有吸引力的靶點(diǎn)。2015年開發(fā)的第一個(gè)ALK疫苗在原位ALK?肺腫瘤小鼠模型中產(chǎn)生免疫微環(huán)境重塑和CD8?介導(dǎo)的細(xì)胞毒性反應(yīng)。ALK肽疫苗的首次人體試驗(yàn)業(yè)已展開。五、ALK?肺癌的治療方向ALK?肺癌的治療代表了精確腫瘤學(xué)的一個(gè)方向，自從在NSCLC中發(fā)現(xiàn)EML4-ALK融合以來，在很短的時(shí)間向治療的發(fā)展取得了巨大的進(jìn)步，從而顯著改善了患者的生存時(shí)間。但越來越多耐藥出現(xiàn)也對(duì)闡明耐藥分子機(jī)制、開發(fā)創(chuàng)新療法提出了更高要求。此外，關(guān)于ALK-TKIs在早期ALK?癌的輔助治療和新輔助治療中的潛在應(yīng)用價(jià)值正在開展，最終結(jié)果尚需等待揭曉。對(duì)ALK?肺癌獨(dú)特生物學(xué)的深入理解和持續(xù)關(guān)注將最終催化轉(zhuǎn)化研究的浪潮，致力于延長ALK?肺癌患者的生命直至治愈的總體目標(biāo)。2024年09月15日116
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劉懿副主任醫(yī)師 天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院 肺部腫瘤外科 有一位肺結(jié)節(jié)患者的兒子在手機(jī)上給我留言，他父親前段時(shí)間在我這里住院，做的肺結(jié)節(jié)手術(shù)。他父親的肺結(jié)節(jié)直徑比較大，還是實(shí)性的，病理是浸潤性肺腺癌，沒有基因突變，手術(shù)以后需要進(jìn)行輔助化療。術(shù)后輔助化療，患者每次住三、四天的院，然后回家休息。出院前，我都會(huì)叮囑患者家屬，要定期在社區(qū)衛(wèi)生院復(fù)查血常規(guī)，到時(shí)候把血常規(guī)的化驗(yàn)單發(fā)給我看一下。三天前，他父親化驗(yàn)了一下血常規(guī)，發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞有降低。我看了一下數(shù)值，是3.19，正常應(yīng)該在3.5以上。肺癌化療白細(xì)胞降低，大家第一反應(yīng)是要打升白針。但是不是要打升白針，也需要根據(jù)數(shù)值的多少以及患者的具體情況來決定。對(duì)于他父親這次白細(xì)胞降低，我并沒有給安排打針，而是告訴他三天后再次復(fù)查。三天后他把復(fù)查的血常規(guī)化驗(yàn)單發(fā)給了我，大家可以看到，白細(xì)胞已經(jīng)恢復(fù)正常了。肺癌化療出現(xiàn)白細(xì)胞降低，如果沒有跌到一定程度，是不需要打升白針的，可以縮短復(fù)查間距，很多患者可以自己升起來。2024年09月12日35
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