肥厚性心肌病是世界上最常見的遺傳性心臟病之一，人群發(fā)病率大約每250-500個(gè)人有一例。其治療主要針對左室流出道梗阻（LVOTO）。對于梗阻型肥厚性心肌病（即伴LVOTO者）藥物治療和侵入治療解決LVOTO的問題對于改善癥狀非常有效。傳統(tǒng)的藥物治療手段有beta阻斷劑、鈣拮抗劑和雙異丙吡胺。藥物無效者行室間隔消減（外科心肌切除術(shù)或酒精室間隔消融）。對于梗阻型肥厚性心肌病，近年有了治療的突破——肌球蛋白抑制劑mavacamten（MAVERICK-HCM/EXPLORER-HCM/VALOR-HCM）。最近美國更新了肥厚性心肌病的管理指南，其中最重要的更新就是關(guān)于肌球蛋白抑制劑適用于哪些患者以及不適用于哪些患者。然而，非梗阻型肥厚性心肌病的治療手段缺乏。肥厚性心肌病患者中大約30-40%是非梗阻型的。大部分非梗阻型患者都有明顯的癥狀，臨床預(yù)后不良。然而，傳統(tǒng)的藥物如beta阻斷劑和鈣拮抗劑效果差，甚至可能加重癥狀。肥厚性心肌病的遺傳學(xué)基礎(chǔ)是編碼心臟肌節(jié)或肌節(jié)相關(guān)結(jié)構(gòu)的基因異常。肌節(jié)功能異常導(dǎo)致心臟收縮和舒張的能量消耗，導(dǎo)致能量缺乏狀態(tài)，微循環(huán)缺血氧氣輸送至肥厚心肌異常使之進(jìn)一步加重。磁共振波譜研究證實(shí)心肌磷酸肌酸/ATP（PCr/ATP）比值降低，提示能量儲(chǔ)備不足。心臟不能產(chǎn)生足夠的ATP滿足需求，這種供需不匹配導(dǎo)致心臟舒張功能失常。實(shí)際上，左心室舒張弛緩受損是導(dǎo)致HCM患者癥狀和活動(dòng)耐力下降的一個(gè)主要因素。心臟能力代謝受損是一種重要的病生理機(jī)制和可能的治療靶點(diǎn)。先前有初步研究提示代謝調(diào)節(jié)劑perhexiline能改善舒張功能，CPET的運(yùn)動(dòng)能力，和心衰癥狀。而另一種代謝調(diào)節(jié)劑曲美他嗪的研究沒有發(fā)現(xiàn)效果。Ninerafaxstat是一種新型的心臟代謝動(dòng)力藥（mitotrope，借鑒inotrope構(gòu)詞，姑且這么譯）作用是使心肌能量穩(wěn)態(tài)恢復(fù)。主要作用機(jī)制是通過競爭性抑制3-酮酰輔酶A硫解酶（3-KAT，線粒體中長鏈脂肪酸氧化途徑的最后一個(gè)酶）部分抑制脂肪酸氧化。這使心肌能量代謝從游離脂肪酸氧化轉(zhuǎn)變?yōu)槠咸烟茄趸?，降低生成每摩爾ATP需要的氧量，從而增加心臟的效率，特別是在氧供給受限的情況下。對于糖尿病性心肌病，ninerafaxstat改善了心臟力能學(xué)，磁共振波譜證實(shí)PCr/ATP比值增加，左心室舒張功能改善。Ninerafaxstat是一種前體藥物，動(dòng)物模型顯示其3種代謝物都有代謝活性。Ninerafaxstat優(yōu)化心臟能量效率的能力可能會(huì)增強(qiáng)運(yùn)動(dòng)過程中的心肌弛緩、灌注和搏出量，從而改善運(yùn)動(dòng)功能。2024年5月28日的《美國心臟病學(xué)會(huì)雜志》發(fā)表了IMPROVE-HCM研究，這是一項(xiàng)2期，前瞻性，多中心，隨機(jī)，安慰劑對照，雙盲研究，評估ninerafaxstat對于癥狀性非梗阻型肥厚性心肌病患者的安全性和耐受性，以及初步評價(jià)可能的效果。研究在北美和英國的12個(gè)中心進(jìn)行，有Imbria藥業(yè)資助。入選標(biāo)準(zhǔn)為18-80歲，臨床診斷非梗阻型肥厚性心肌病，最大攝氧量≤同年齡性別預(yù)測值的80%，舒張末期LV壁厚度≥15mm（或≥13mm），有HCM家族史（或致病性肌節(jié)基因突變陽性），沒有靜息和/或運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的LVOTO（最大流出道壓力階差＜30mmHg）?；€LVEF≥50%，且能夠完成站立平板CPET，最大呼吸交換率≥1.05。主要排除標(biāo)準(zhǔn)有未控制的高血壓可能致左室肥厚；6個(gè)月內(nèi)室間隔消減處理；中重度主動(dòng)脈瓣狹窄和/或二尖瓣疾病伴二尖瓣重度反流；類似HCM的浸潤性疾病或貯積??；持續(xù)性室速或臨床心肌梗死病史；6個(gè)月內(nèi)ICD放電或不能原因的暈厥；嚴(yán)重冠心病沒有經(jīng)過有效的血運(yùn)重建；COPD病史或其他嚴(yán)重肺病、6個(gè)月內(nèi)永久性或陣發(fā)性AF需要復(fù)律或CPET時(shí)發(fā)生癥狀性AF；存在影響運(yùn)動(dòng)能力的非心臟疾病?；颊唠S機(jī)應(yīng)用ninerafaxstat200mg或安慰劑每日兩次，隨訪12周。主要安全性和耐受性終點(diǎn)定義為不良反應(yīng)的發(fā)生率和嚴(yán)重程度。次級(jí)有效性終點(diǎn)有極量和次極量運(yùn)動(dòng)能力，氧攝取恢復(fù)動(dòng)力學(xué)，左心室舒張功能，左心室收縮功能，癥狀和自述健康狀況（KCCQ）和生物標(biāo)志物。嚴(yán)重不良反應(yīng)ninerafaxstat組11.8%（4/34例），安慰劑組6.1%（2/33例）。Ninerafaxstat組的4例嚴(yán)重不良反應(yīng)有新冠肺炎、冠心病需要搭橋術(shù)、腎盂腎炎和憩室炎。其他較輕的不良反應(yīng)ninerafaxstat組有24例（70.6%），安慰劑組20例（60.6%）；這些反應(yīng)是自限性的，輕中程度。特別需要注意的是，室速ninerafaxstat組11.8%，安慰劑組18.2%。在預(yù)設(shè)的有效性終點(diǎn)中，大多數(shù)兩組間屋顯著差異。特別是最大攝氧量沒有差異，盡管ninerafaxstat組通氣效率更高（VE/VCO2斜率）。另外，盡管KCCQ-CCS積分ninerafaxstat組沒有顯著改善，但是事后分析35位KCCQ-CCS≤80的患者顯著改善。另外ninerafaxstat組患者KCCQ-CCS提高≥5分、≥10分、≥20分的比例更高。Ninerafaxstat組血清利鈉肽水平有下降（無顯著性），左房大小下降，高敏肌鈣蛋白I或LVEF無變化。在這項(xiàng)2期臨床試驗(yàn)中，新型的心臟代謝動(dòng)力藥ninerafaxstat對于癥狀性非梗阻型HCM是安全的，耐受性良好。從12周的治療顯現(xiàn)了有效的傾向，更長時(shí)間的治療可能會(huì)顯示更有意義的結(jié)果。肌球蛋白抑制劑有降低LVEF的風(fēng)險(xiǎn)，而ninerafaxstat應(yīng)用后LVEF無顯著變化。另外，對于肌節(jié)的干預(yù)會(huì)讓人擔(dān)心可能增加心肌缺血和心律失常，而目前的研究顯示ninerafaxstat沒有增加室性心律失常和高敏肌鈣蛋白。該研究的另一個(gè)發(fā)現(xiàn)是部分患者的癥狀明顯改善（KCCQ-CSS）。盡管是事后分析，但是癥狀重的（KCCQ-CCS≤80）ninerafaxstat治療后41%的患者KCCQ-CSS增加≥5分，23.5%的患者增加≥10分。這些改善有臨床意義，KCCQ-CSS每增加5分死亡率和住院風(fēng)險(xiǎn)下降10%，6分鐘步行距離增加100米。同時(shí)，研究還提示心肌力能學(xué)和代謝異?？赡茉贖CM的發(fā)病機(jī)理中發(fā)揮作用，代謝動(dòng)力藥可能通過代謝途徑的恢復(fù)發(fā)揮治療作用。在心肌線粒體中，脂肪酸氧化和葡萄糖氧化產(chǎn)ATP間存在精妙的平衡。心血管疾病總體（特別是HCM等舒張成分占比大的疾病）是代謝變化的結(jié)果。這種代謝變化可以通過核素顯像定量檢測，在很多心血管疾?。ㄌ悄虿⌒孕募〔?、心肌梗死和HCM）都發(fā)現(xiàn)力能學(xué)異常。目前正在進(jìn)行ninerafaxstat治療2型糖尿病合并HFpEF（IMPROVE-DiCE）和慢性穩(wěn)定型心絞痛（IMPROVE-ISCHEMIA）的研究。研究有一些局限性，其中最重要的是2期臨床試驗(yàn)的樣本數(shù)不足以進(jìn)行足夠的有效性分析。盡管研究提示可能有獲益和安全性良好，但是需要更大規(guī)模3期臨床試驗(yàn)的證實(shí)。近期的研究提示GLP-1A和SGLT2i治療HFpEF獲益，可能也是通過代謝機(jī)制。研究結(jié)論：這項(xiàng)2期臨床研究，應(yīng)用新型心臟代謝動(dòng)力藥ninerafaxstat治療是安全的，耐受性良好。VE/VCO2斜率明顯改善，KCCQ-CSS在基線值低和癥狀最重的NYHAIII級(jí)的亞組有明顯改善。這項(xiàng)研究支持對于癥狀性非梗阻型HCM患者進(jìn)行更大規(guī)模的3期臨床研究，以進(jìn)一步闡明這種新的針對優(yōu)化心臟力能學(xué)的治療方案的效果。Ref：Safetyandefficacyofmetabolicmodulationwithninerafaxstatinpatientswithnonobstructivehypertrophiccardiomyopathy.JAmCollCardiol2024;83:2037.Findinganunobstructedviewtowardthetreatmentofnonobstructivehypertrophiccardiomyopathy:liftingthehungerfog.JAmCollCardiol2024;83:2049.

1.什么是肥厚型心肌?。℉CM）？通俗的講，就是由于心臟心肌逐漸肥厚而導(dǎo)致心臟射血通路受到阻礙，患者及其容易在劇烈運(yùn)動(dòng)時(shí)由于心臟射血不足或是誘發(fā)惡性心律失常而導(dǎo)致暈厥或者是猝死。??然而，許多人沒有出現(xiàn)癥狀，可能不知道自己患有這種疾病。2、肥厚型心肌病很常見嗎?肥厚型心肌病是最常見的遺傳性心血管疾病之一，估計(jì)在全球普通人群中的患病率為每200-500名成年人中就有1名HCM患者。然而，許多人仍然未被診斷出來，部分原因是他們根本沒有癥狀。3.?肥厚型心肌病有哪些危害？由于HCM患者的癥狀變異較大，容易導(dǎo)致診斷不足（漏診）或診斷延遲。有些患者無明顯癥狀或癥狀輕微，但有些患者卻在早期即出現(xiàn)胸悶、胸痛、呼吸困難、心律失常、暈厥、心力衰竭，甚至發(fā)生心源性猝死，是青年人及運(yùn)動(dòng)員心源性猝死的主要原因。?家族中直系親屬有肥厚型心肌病史或猝死史者，應(yīng)警惕肥厚型心肌病。平時(shí)運(yùn)動(dòng)后出現(xiàn)胸悶氣短、呼吸困難、胸痛等癥狀應(yīng)盡早到醫(yī)院排查。4、肥厚型心肌病有哪些治療方法？HCM治療手段主要包括藥物治療、外科手術(shù)、酒精化學(xué)消融、射頻消融治療。?Liwen術(shù)式開啟了肥厚型心肌病治療新時(shí)代,該術(shù)式在超聲指導(dǎo)下，經(jīng)皮經(jīng)肋間將射頻消融穿刺針置入肥厚的心肌進(jìn)行熱消融，進(jìn)而解除左室流出道梗阻，是一種安全、有效、微創(chuàng)的創(chuàng)新治療策略，具備“不開胸、創(chuàng)傷小、療效好、風(fēng)險(xiǎn)低、恢復(fù)快”等特點(diǎn)。

肥厚型梗阻性心肌?。ㄏ路Q肥心病）是一種遺傳性心肌病。罹患肥心病的病人除活動(dòng)能力及生活質(zhì)量顯著降低外，嚴(yán)重者完全喪失勞動(dòng)能力，容易引發(fā)猝死。在我國，保守估計(jì)約有200-500萬肥心病患者，全世界患病人群約1500-2000萬，是嚴(yán)重影響國民健康的心臟疾病之一。其金標(biāo)準(zhǔn)治療方法為通過心臟直視手術(shù)進(jìn)行肥厚心肌的切除。然而該手術(shù)方式不僅創(chuàng)傷大，而且手術(shù)難度高，在經(jīng)驗(yàn)不多的醫(yī)院手術(shù)死亡率高且療效欠佳。由于肥心病異質(zhì)性極強(qiáng)，千人千面，沒有固定范式，經(jīng)驗(yàn)缺乏的醫(yī)師難以在切多與切少之間達(dá)成精確平衡，此為手術(shù)最大難點(diǎn)。無論在我國，還是在醫(yī)療發(fā)達(dá)的北美，該手術(shù)的年手術(shù)量均不足1000臺(tái)，全世界年手術(shù)量超100例的醫(yī)院不超過5家，遠(yuǎn)不能滿足人數(shù)眾多的肥心病患者治療需要。即便在醫(yī)學(xué)快速進(jìn)步的今天，傳統(tǒng)心肌切除手術(shù)仍然是心臟外科的天花板手術(shù)。為了解決這個(gè)難題，我們團(tuán)隊(duì)發(fā)明并開發(fā)了一種完全原創(chuàng)的心臟不停跳心肌切除器，借助該器械建立了一種全球首創(chuàng)的經(jīng)心尖心臟不停跳室間隔心肌切除手術(shù)。因創(chuàng)新性突出，于2019年獲得了國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目“肥厚型梗阻性心肌病新型微創(chuàng)外科治療系統(tǒng)的研發(fā)與應(yīng)用”（項(xiàng)目編號(hào)：2019YFC0121600）的資助，經(jīng)歷5年時(shí)間研發(fā)，建立了定型樣機(jī)量產(chǎn)產(chǎn)線一條，獲得美國專利授權(quán)1項(xiàng)，國內(nèi)專利授權(quán)近20項(xiàng)，具有完全自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)。2022年4月15日，該器械首次應(yīng)用于人體，取得圓滿成功。使用所發(fā)明的不停跳心肌切除器，僅需一個(gè)肋間5厘米的小切口，在跳動(dòng)的心臟內(nèi)及超聲引導(dǎo)下完成肥厚心肌的定位和定量切除，通過多次切除裁定最佳切除范圍，且無需體外循環(huán)。47例患者術(shù)中器械成功率為97.9%。術(shù)后3月隨訪，所有患者均表現(xiàn)出顯著的癥狀改善甚至消失，運(yùn)動(dòng)能力及生活質(zhì)量得到顯著提升。該首創(chuàng)的經(jīng)心尖心臟不停跳室間隔心肌切除手術(shù)深度融合了以超聲心動(dòng)圖為核心的現(xiàn)代多模式影像學(xué)診療方式，極大提高了治療效率及療效。該術(shù)式將原本需要開胸體外循環(huán)心臟停跳且至少4小時(shí)才能完成的大手術(shù)，變成僅需1小時(shí)即能完成的心臟不停跳的微創(chuàng)小切口手術(shù)。于2022年9月中國微創(chuàng)心血管外科大會(huì)面向全國同行進(jìn)行手術(shù)現(xiàn)場直播，得到國內(nèi)心外科專家的高度評價(jià)。于美國胸心外科年會(huì)及韓國亞洲胸心外科年會(huì)進(jìn)行宣講，獲得國際專家廣泛好評。

在癥狀性梗阻性肥厚型心肌病的藥物治療部分，根據(jù)目前臨床研究結(jié)果，指南首次針對心肌肌球蛋白抑制劑，主要是Mavacamten（簡稱M藥），提出了推薦意見：對于使用β受體阻滯劑或非二氫吡啶類鈣離子通道阻斷劑后NYHA心功能Ⅱ級(jí)或Ⅲ級(jí)的成人梗阻性肥厚型心肌病患者，推薦加用Mavacamten治療（Ⅰ類推薦，B級(jí)證據(jù)）。同時(shí)提出藥物使用注意事項(xiàng)：對于左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）<55%的患者不建議使用心肌肌球蛋白抑制劑。如果用藥過程中出現(xiàn)心衰惡化表現(xiàn)或LVEF<50%，建議暫停使用。2022年4月29日，Mavacamten（CamzyosTM，BristolMyersSquibb，BMS，美國百時(shí)美施貴寶公司）獲得美國FDA批準(zhǔn)上市（膠囊劑型，2.5mg，5mg，10mg和15mg）。此外，另一種心肌肌球蛋白抑制劑為Aflicamten（簡稱A藥）。目前，這兩種藥物都在中國開展臨床研究，符合條件的患者可以在研究參與醫(yī)院申請參加臨床研究。

大量研究顯示，心臟性猝死（SCD）是肥厚型心肌?。℉CM）患者的首位死亡原因，也是HCM?最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，最常見的病理生理機(jī)制是致命性室性心律失常。因此，HCM患者在初診時(shí)即應(yīng)進(jìn)行SCD?風(fēng)險(xiǎn)評估，以后每隔1至2年或臨床狀況發(fā)生變化時(shí)再次評估，根據(jù)SCD的風(fēng)險(xiǎn)高低，決定預(yù)防和治療措施。1.?肥厚型心肌病患者心臟性猝死的的危險(xiǎn)因素1.1??既往心臟驟?；虺掷m(xù)性（持續(xù)時(shí)間>30s）室性心律失常導(dǎo)致的血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定病史；1.2早發(fā)HCM相關(guān)SCD家族史，即≥1?個(gè)一級(jí)親屬在年齡≤50?歲發(fā)生SCD、心臟驟停或持續(xù)性室性心律失常，明確或很可能由HCM引起；1.3近期（6個(gè)月內(nèi)）發(fā)生不明原因暈厥，可能由心律失常引起（非神經(jīng)介導(dǎo)性的血管迷走性暈厥）；1.4??極度左心室肥厚（左心室最大室壁厚≥30mm）；1.5??左心室心尖部室壁瘤形成；1.6??終末期HCM；1.7??動(dòng)態(tài)心電圖檢查發(fā)現(xiàn)陣發(fā)性室性心動(dòng)過速；1.8??心臟磁共振檢查提示存在廣泛心肌纖維化（≥15%左心室質(zhì)量）。2.?肥厚型心肌病患者心臟性猝死的預(yù)測模型2.1??成年患者HCM成年患者臨床應(yīng)用最廣泛的是HCMRisk-SCD5年SCD風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型，為多部指南和專家共識(shí)所推薦。詳見https://doc2do.com/hcm/webHCM.html，可線上自行評估，界面友好，簡單易行。該預(yù)測模型根據(jù)計(jì)算所得的5年SCD風(fēng)險(xiǎn)結(jié)果≥6%、4-6%和<4%，將患者的心臟性猝死風(fēng)險(xiǎn)分為高危組、中危組和低危組。但是該模型僅適用于年齡≥16歲，既往沒有心臟驟?；虺掷m(xù)性室性心律失常病史的成年HCM患者，對于最大心室壁厚度≥35mm?的HCM患者存在低估風(fēng)險(xiǎn)的可能，該模型也沒有納入新的SCD危險(xiǎn)因素，如終末期和左心室心尖部室壁瘤等。2.2??未成年患者目前未成年HCM患者SCD的預(yù)測模型主要有兩個(gè)，一個(gè)是由歐洲學(xué)者提出的HCMRisk-kids預(yù)測模型，納入變量包括最大室壁厚度、左心房內(nèi)徑、NSVT及左室流出道（LVOT）瞬時(shí)峰值壓差等；另一個(gè)是由美國學(xué)者提出的PRIMACY?預(yù)測模型，納入變量包括診斷時(shí)年齡、室間隔厚度、左室后壁厚度（LVPWT）、左心房內(nèi)徑、LVOT?最大瞬時(shí)峰值壓差、NSVT及暈厥史。3.肥厚型心肌病心臟性猝死的預(yù)防???????肥厚型心肌病患者心臟性猝死的預(yù)防分為一級(jí)預(yù)防和二級(jí)預(yù)防，一級(jí)預(yù)防指的是患者沒有發(fā)生過心臟驟停或者致命性室性心律失常導(dǎo)致休克，但是需要采取措施預(yù)防未來發(fā)生，二級(jí)預(yù)防指的是已經(jīng)發(fā)生過心臟驟停或者致命性室性心律失常導(dǎo)致休克的患者，如何采取措施預(yù)防再次發(fā)生。目前肥厚型心肌病患者預(yù)防心臟性猝死唯一有效的方法就是植入植入式心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器（ICD）。3.1?一級(jí)預(yù)防：3.1.1?成年HCM患者，至少存在一項(xiàng)（成年SCD危險(xiǎn)因素第二至六項(xiàng)）危險(xiǎn)因素或SCD?風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型評估為高危，應(yīng)該考慮ICD進(jìn)行一級(jí)預(yù)防。如果無上述危險(xiǎn)因素，但是動(dòng)態(tài)心電圖檢查發(fā)現(xiàn)NSVT，或CMR檢查提示存在廣泛心肌纖維化，或SCD?風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型評估為中危，可以考慮植入ICD進(jìn)行一級(jí)預(yù)防。無上述危險(xiǎn)因素的HCM患者，不推薦植入ICD。3.1.2?未成年HCM患者ICD治療的選擇策略，至少存在一項(xiàng)未成年SCD?危險(xiǎn)因素，或者SCD?風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型評估為高危，應(yīng)該考慮植入ICD進(jìn)行一級(jí)預(yù)防。如果沒有上述危險(xiǎn)因素，但是LVEF<50%，或CMR?檢查提示存在廣泛心肌纖維化，或SCD?風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型評估為中危，可以考慮植入ICD進(jìn)行一級(jí)預(yù)防。對于無上述危險(xiǎn)因素的HCM?患者，不推薦植入ICD。3.2?二級(jí)預(yù)防：無論是成人還是未成年患者，如果既往明確發(fā)生過心臟驟停或致命性室性心律失常導(dǎo)致血流動(dòng)力學(xué)紊亂的HCM?患者，推薦植入植入型心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器（ICD）進(jìn)行二級(jí)預(yù)防。

肥厚型心肌病（HCM）是一種以心肌肥厚為特征的最常見遺傳性心臟病，是導(dǎo)致青少年和運(yùn)動(dòng)員猝死的主要原因之一。肥厚型心肌病的發(fā)生率是1/500，隨著診斷技術(shù)的進(jìn)步，現(xiàn)在研究發(fā)現(xiàn)發(fā)生率甚至高達(dá)1/200。本文根據(jù)2022年中國肥厚型心肌病指南、2020年美國心臟協(xié)會(huì)AHA/美國心臟病學(xué)會(huì)ACC肥厚型心肌病診療指南和2014年歐洲心血管病協(xié)會(huì)ESC肥厚型心肌病診治指南，結(jié)合最新研究，和大家介紹一下HCM的病因和診治。?1.????肥厚型心肌病的病因據(jù)數(shù)據(jù)顯示，約50%的HCM患者具有家族遺傳性。目前HCM的分子遺傳學(xué)研究證實(shí)此病為肌小節(jié)結(jié)構(gòu)蛋白的編碼基因突變，其中MYBPC3基因和MYH7基因是HCM患者最常見的兩種致病基因。多數(shù)由基因變異引起的HCM的遺傳模式為常染色體顯性遺傳模式，每個(gè)受累家系成員的后代都有50%?的概率會(huì)遺傳到這種致病基因。但由于致病基因變異存在外顯不全及年齡依賴的表達(dá)，攜帶致病基因不一定出現(xiàn)臨床表型。部分HCM?患者可能攜帶單個(gè)基因的多個(gè)變異（復(fù)合變異）或≥2個(gè)相同或不同基因的雜合變異，統(tǒng)稱為復(fù)雜基因變異現(xiàn)象。研究發(fā)現(xiàn)，攜帶復(fù)雜基因變異者發(fā)病更早，臨床表型更重，預(yù)后更差。但基因突變引起的HCM發(fā)病機(jī)制仍不明確。有研究者推測基因突變導(dǎo)致肌纖維收縮功能受損，從而代償性的出現(xiàn)心肌肥厚和舒張功能障礙；也有研究者提出基因突變導(dǎo)致鈣循環(huán)或鈣敏感性受擾，能量代謝受到影響，從而出現(xiàn)心肌肥厚、纖維化、肌纖維排列紊亂及舒張功能改變。這些學(xué)說雖然互為補(bǔ)充地解釋了HCM的致病機(jī)制，但均難以完全闡明。臨床診斷HCM時(shí)，需要和其他心肌肥厚的病因做鑒別診斷。除了高血壓、主動(dòng)脈瓣狹窄、心肌炎和運(yùn)動(dòng)員心臟外，心肌肥厚40-60%是肥厚型心肌病，5-10％的心肌肥厚是由其他遺傳性或非遺傳性疾病引起，包括先天性代謝性疾病(如糖原貯積病、肉堿代謝疾病、溶酶體貯積病)，神經(jīng)肌肉疾病(如Friedreich共濟(jì)失調(diào))，線粒體疾病，畸形綜合征，系統(tǒng)性淀粉樣變等，這類疾病臨床罕見或少見。另外還有25-30％的心肌肥厚原因不明。?2.?肥厚型心肌病的病理生理HCM病理生理機(jī)制復(fù)雜，主要包括左心室流出道梗阻（LVOTO）、二尖瓣反流（MR）、舒張功能不全、心肌缺血和自主神經(jīng)功能不全等。在臨床中，對于一個(gè)HCM患者，可能以一種機(jī)制為主，也可能同時(shí)存在相互作用的多種機(jī)制。以下為HCM各種病理生理機(jī)制產(chǎn)生的主要原因：2.1產(chǎn)生LVOTO?的兩種機(jī)制：①非對稱性室間隔肥厚，尤其是室間隔基底部增厚及二尖瓣解剖結(jié)構(gòu)改變（包括瓣葉拉長、乳頭肌前移）造成LVOT?狹窄引起的機(jī)械性梗阻；②二尖瓣前葉收縮期前移現(xiàn)象加重LVOT?狹窄引起的動(dòng)力性梗阻。2.2產(chǎn)生MR原因主要有兩方面：①繼發(fā)于LVOTO?；②原發(fā)性或內(nèi)在性的二尖瓣相關(guān)結(jié)構(gòu)異常，如二尖瓣葉過度拉長、異常乳頭肌插入、乳頭肌前向移位等。2.3產(chǎn)生舒張功能不全機(jī)制主要包括兩方面：①心肌缺血、缺氧、能量代謝障礙，導(dǎo)致心肌細(xì)胞內(nèi)舒張期鈣再攝取異常，導(dǎo)致心肌主動(dòng)松弛能力受損；②心室肥厚、心肌纖維化、心室?guī)缀涡螤罡淖兊龋瑢?dǎo)致心室壁順應(yīng)性降低（僵硬度增加），心室被動(dòng)充盈受限。2.4產(chǎn)生心肌缺血原因包括四個(gè)方面：①心肌細(xì)胞肥大，導(dǎo)致心肌的氧供和需求失衡；②心室壁內(nèi)小冠狀動(dòng)脈管壁增厚，管腔狹窄，血管分布密度降低；③冠狀動(dòng)脈微血管功能障礙導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備降低；④部分患者可以合并冠狀動(dòng)脈肌橋及冠狀動(dòng)脈粥樣硬化病變。?3.肥厚型心肌病的類型HCM的分型主要依據(jù)患者的血流動(dòng)力學(xué)、心臟肥厚部位及遺傳學(xué)規(guī)律。其分型如下圖所示，不同分型的患者，其治療方式及預(yù)后情況也不同。3.1??根據(jù)血流動(dòng)力學(xué)分型：是臨床最常用的HCM分型方法，有利于指導(dǎo)治療措施的選擇。3.1.1梗阻性HCM：根據(jù)梗阻部位又可以分為左室流出道梗阻（LVOTO）、左心室中部梗阻及左心室心尖部梗阻。通常所說的梗阻性HCM?是指LVOTO，即LVOT?瞬時(shí)峰值壓差≥30mmHg；同時(shí)可以分為靜息梗阻性（靜息狀態(tài)存在LVOTO）和隱匿梗阻性（靜息無梗阻，激發(fā)試驗(yàn)時(shí)出現(xiàn)LVOTO）。3.1.2非梗阻性HCM：指靜息時(shí)和激發(fā)時(shí)LVOT?峰值壓差均<30mmHg。臨床上，靜息梗阻性、隱匿梗阻性和非梗阻性HCM三種類型約各占1/3。HCM根據(jù)血流動(dòng)力學(xué)分型??3.2根據(jù)肥厚部位分型：3.2.1室間隔肥厚：是臨床最常見的表現(xiàn)型，主要累及心室間隔基底部，表現(xiàn)為非對稱性室間隔肥厚（ASH）。診斷標(biāo)準(zhǔn)為舒張末期室間隔與左心室后壁厚度之比≥1.3-1.5。3.2.2心尖部肥厚：又稱心尖肥厚型心肌病（ApHCM），指心室肥厚主要累及左心室乳頭肌以下的心尖部。診斷標(biāo)準(zhǔn)為舒張末期左心室心尖部最大室壁厚度≥15mm，左心室心尖部與后壁最大厚度之比≥1.5。3.2.3左心室中部肥厚：又稱左心室中部梗阻性肥厚型心肌?。∕VOHCM），是指左心室中部乳頭肌水平及心室間隔中部心肌肥厚，伴左心室心尖部與基底部之間收縮末期壓差。診斷標(biāo)準(zhǔn)：①顯著的左心室中部室壁增厚，舒張末期最大室壁厚度≥15mm，有明確家族史的室壁厚度≥13mm；②左心室中部收縮末期峰值壓差≥30mmHg，常伴有特征性收縮末期異常高速血流（由心尖至心底部）。3.3根據(jù)遺傳學(xué)特點(diǎn)分型：3.3.1家族性/遺傳性HCM：發(fā)病呈家族聚集性，由致病基因變異遺傳引起，其診斷標(biāo)準(zhǔn)為除先證者以外，3代親屬中有≥2個(gè)成員被診斷為HCM?或者存在與先證者相同的基因變異，可出現(xiàn)心電圖及超聲心動(dòng)圖異常。3.2.2散發(fā)性HCM：發(fā)病無家族性聚集，非基因變異引起，或者患者攜帶的變異為“原始變異”。??4.肥厚型心肌病的診斷肥厚型心肌病（HCM）患者的臨床診斷依據(jù)包括家族史、癥狀和體征以及輔助檢查等。對于疑似HCM?患者，會(huì)進(jìn)行全面的體格檢查，詳細(xì)的個(gè)人史采集及至少3代親屬的家族史采集。具體流程根據(jù)最新的指南推薦，如圖所示。?HCM?的臨床表現(xiàn)缺乏特異性，差異也大，多數(shù)HCM患者臨床無癥狀，是在體格檢查或因其他疾病做心電圖或超聲心動(dòng)圖檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)，部分患者可能在運(yùn)動(dòng)后出現(xiàn)相關(guān)的癥狀，如呼吸困難、胸痛、心悸及暈厥等。當(dāng)心超和心電圖提示心室壁增厚，醫(yī)生會(huì)結(jié)合患者的癥狀體征、家族史和輔助檢查，明確HCM診斷。?家族史：因?yàn)镠CM屬于遺傳性心臟病，家族史對于HCM患者的診斷及預(yù)后評估非常重要。包括家族成員診斷HCM或一級(jí)親屬（父母、子女以及親兄弟姐妹）在年齡≤50歲發(fā)生心臟性猝死、心衰、心臟移植及植入式心臟轉(zhuǎn)復(fù)除顫起搏器（ICD）治療史等。?輔助檢查：HCM因?yàn)槿狈μ禺愋缘呐R床表現(xiàn)，輔助檢查尤為重要。HCM輔助檢查包括心電圖、超聲心動(dòng)圖、心臟磁共振、基因檢測、冠狀動(dòng)脈評估及心室造影檢查、運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)、心臟生物標(biāo)志物檢測、有創(chuàng)性血流動(dòng)力學(xué)檢查、心內(nèi)電生理檢查、心內(nèi)膜心肌活檢等等。?心室壁增厚是診斷HCM的必備條件?？梢岳貌煌男呐K影像學(xué)檢查方法如超聲心動(dòng)圖、CMR或心臟CT成像檢查等幫助診斷。根據(jù)最新指南推薦，HCM的診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：1.?成人（年齡≥18歲）HCM?的診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）上述任一心臟影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)一個(gè)或多個(gè)左心室節(jié)段舒張末期最大心室壁厚度≥15mm。其中，左心室壁最大厚度≥30mm?稱為極度左心室肥厚。（2）對于家族性HCM?中除先證者外的家庭成員或基因檢測陽性（攜帶HCM?致病基因變異）的個(gè)體，舒張末期最大心室壁厚度≥13mm也可以診斷HCM。2.?未成年人（年齡<18歲）HCM的診斷標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)未成年人年齡、體表面積、篩查環(huán)境及診斷HCM的驗(yàn)前概率，采用不同的診斷界值：（1）對于無HCM?家族史且無癥狀的兒童，當(dāng)左心室壁最大厚度超過預(yù)測正常值的2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，即z值（定義為偏離同年齡兒童正常值的標(biāo)準(zhǔn)差數(shù)）>2.5?時(shí)可診斷。（2）對于有明確HCM?家族史或者致病基因檢測陽性的兒童，建議采用z值>2的界值。?5.肥厚型心肌病的合并癥和并發(fā)癥5.1心房顫動(dòng):是HCM患者最常見的心律失常之一，約18-20%的HCM患者合并房顫，增加患者卒中和周圍栓塞的風(fēng)險(xiǎn)，明顯影響患者的生活質(zhì)量。5.2心力衰竭：通常由左心室舒張功能異常引起，表現(xiàn)為射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭（HFpEF）。少數(shù)患者進(jìn)展至終末期HCM，出現(xiàn)嚴(yán)重的左心室收縮功能障礙，表現(xiàn)為射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭（HFrEF）。HCM患者發(fā)生心衰時(shí)出現(xiàn)呼吸困難癥狀，發(fā)生率約15%。5.3左室心尖部室壁瘤:是HCM相對少見但是危險(xiǎn)的并發(fā)癥，發(fā)生率在1-5%?之間，多見于心尖肥厚型心肌病和左心室中部梗阻性肥厚型心肌病等特殊類型的HCM。左室心尖部室壁瘤是HCM患者發(fā)生心臟性猝死的危險(xiǎn)因素之一，與HCM的不良預(yù)后密切相關(guān)，需要植入ICD。5.4心腔內(nèi)血栓：根據(jù)心腔內(nèi)血栓部位可以分為心房血栓和心室血栓。心房血栓（包括心耳血栓）主要與房顫相關(guān)。左心室血栓在HCM患者中相對罕見，可見于心臟室壁瘤和終末期重癥患者。6.肥厚型心肌病的治療????HCM的治療目標(biāo)包括緩解臨床癥狀，改善心臟功能，延緩疾病進(jìn)展，減少疾病死亡。治療原則包括：1.?無癥狀HCM?患者需要定期進(jìn)行臨床評估。2.?對于有癥狀的非梗阻性HCM?患者，主要針對合并癥和并發(fā)癥進(jìn)行治療。3.對于有癥狀的梗阻性HCM?患者，使用藥物治療或手術(shù)治療方式改善癥狀。4.?所有HCM患者都應(yīng)常規(guī)開展心臟性猝死的風(fēng)險(xiǎn)評估和危險(xiǎn)分層，進(jìn)行相應(yīng)預(yù)防和治療。6.1藥物治療的主要目的是緩解HCM?患者的癥狀，目前尚沒有證據(jù)顯示藥物治療可以改變HCM的自然病史。癥狀性梗阻性HCM?患者的藥物治療種類主要包括以下五種：①?β受體阻滯劑：是最早被研究用于治療HCM患者的藥物，可以抑制心肌收縮力，降低左室流出道（LVOT）壓差，減輕左室流出道梗阻（LVOTO）；可以減慢心率，改善心室舒張期充盈，明顯改善患者的心功能和生活質(zhì)量。目前，β受體阻滯劑多作為一線治療藥物,兒童HCM?患者也可以使用β受體阻滯劑。常用的是美托洛爾和比索洛爾。②?非二氫吡啶類鈣離子通道阻斷劑（CCB）：具有負(fù)性肌力和負(fù)性頻率作用，可以減輕LVOTO，改善舒張期心室充盈程度和患者癥狀。對于β受體阻滯劑治療無效、無法耐受或有禁忌的癥狀性梗阻性HCM?患者，推薦使用非二氫吡啶類CCB，包括維拉帕米和地爾硫卓。③?心肌肌球蛋白抑制劑：Mavacamten是選擇性心肌肌球蛋白變構(gòu)抑制劑，通過選擇性降低心肌肌球蛋白重鏈的ATP?酶活性，可逆地抑制肌球蛋白-肌動(dòng)蛋白橫橋的過量形成，同時(shí)促使整個(gè)肌球蛋白群體轉(zhuǎn)向節(jié)能的超松弛狀態(tài)，從而抑制心肌過度收縮、改善舒張順應(yīng)性及能量代謝。Aficamten是一種新型選擇性小分子心肌肌球蛋白抑制劑。目前臨床試驗(yàn)表明這一類藥物能顯著降低左室流出道壓力差，緩解梗阻，顯著減少患者臨床手術(shù)的必要性，筆者認(rèn)為是非常有臨床前景的一類藥物，在中國也很快會(huì)上市。④?丙吡胺和西苯唑啉：都屬于抗心律失常藥物，可以降低LVOT壓差。對于使用β受體阻滯劑和非二氫吡啶類CCB后仍有與LVOTO相關(guān)癥狀的重癥患者，可考慮使用。因?yàn)榭赡軡撛诙贾滦穆墒СＷ饔?，?shí)際上目前在中國臨床很少應(yīng)用。6.2手術(shù)治療包括室間隔心肌消融術(shù)（SMA）和外科室間隔心肌切除術(shù)（SSM），可統(tǒng)稱為室間隔減容術(shù)（SRT）。SMA包括用酒精間隔消融術(shù)（ASA）、經(jīng)皮心肌內(nèi)間隔射頻消融術(shù)（PIMSRA，又稱Liwen術(shù)式）、心內(nèi)膜間隔射頻消融術(shù)（ERASH）等。其中Liwen術(shù)式是由中國西京醫(yī)院劉麗文教授首創(chuàng)，對既往術(shù)式進(jìn)行很好的革新和改進(jìn)，目前正被越來越多的國家接受，是國人的驕傲。室間隔心肌消融術(shù)外科室間隔心肌切除術(shù)?手術(shù)適應(yīng)證：（1）臨床標(biāo)準(zhǔn)：患者經(jīng)充分藥物治療后仍然存在嚴(yán)重呼吸困難或胸痛癥狀（NYHA心功能Ⅲ級(jí)或Ⅳ級(jí)），或者存在其他與活動(dòng)相關(guān)的癥狀（如反復(fù)發(fā)生暈厥或近乎暈厥），與LVOTO?相關(guān)，影響患者日常活動(dòng)和生活質(zhì)量。（2）血流動(dòng)力學(xué)標(biāo)準(zhǔn)：靜息或激發(fā)時(shí)LVOT峰值壓差≥50mmHg，與室間隔肥厚或二尖瓣SAM?現(xiàn)象相關(guān)。（3）解剖標(biāo)準(zhǔn)：由術(shù)者個(gè)人判斷擬行手術(shù)的室間隔厚度是否能足夠安全有效地進(jìn)行操作。對于無癥狀且活動(dòng)耐力正常的梗阻性HCM患者或者雖然有癥狀但經(jīng)優(yōu)化藥物治療可以控制，則不推薦進(jìn)行SRT手術(shù)。?7.危險(xiǎn)評估和猝死的預(yù)防肥厚型心肌病是患者，特別是青少年患者猝死的主要原因，一旦發(fā)生，對患者及家庭的危害極大，因此如何正確評估肥厚型心肌病患者猝死的風(fēng)險(xiǎn)以及預(yù)防至關(guān)重要，筆者特另辟一文進(jìn)行解釋，請?jiān)斠姟斗屎裥孕募〔』颊呷绾晤A(yù)防猝死》一文。?

提出了肥厚型心肌?。℉CM）的臨床分期根據(jù)Olivotto等研究，提出HCM的臨床分期，共分為4期：Ⅰ期（nonhypertrophic，無肥厚期/臨床前期）、Ⅱ期（classicphenotype，典型表型期）、Ⅲ期（adverseremodeling，不良重構(gòu)期）和Ⅳ期（overtdysfunction，顯著功能障礙期/終末期）（圖1）。