2018年，Roberto等人對采用血管化骨瓣進(jìn)行MRONJ患者下頜骨缺損的文獻(xiàn)進(jìn)行了系統(tǒng)性回顧分析，發(fā)現(xiàn)自2008年至2017年，共有18篇文獻(xiàn)報道了83例患者，其中女性47例（56.62%），男性19例（22.89%），年齡從41歲至82歲不等。 這些患者中常見的疾病包括乳腺癌（28.91%）、多發(fā)性骨髓瘤（22.89%）、骨質(zhì)疏松（14.45%）、前列腺癌（9.63%）、肺癌（2.4%）、骨髓性白血病合并骨質(zhì)疏松（1.2%），其余未提供相關(guān)信息。 最常見的修復(fù)部位為下頜骨（97.59%），其次為上頜骨（2.41%）。 唑來膦酸是出現(xiàn)MRONJ最為主要的藥物（42.16%），其次為帕米膦酸二鈉（7.22%）、阿侖膦酸（8.43）、伊班膦酸（2.4%）、和依替膦酸（1.2）。用藥時間從15個月至96個月不等。 應(yīng)用最多的血管化骨瓣為腓骨瓣（81.92%），其次為髂骨瓣（12.04%）和肩胛骨瓣（6.02%）。皮瓣成功率為96.16%。 頜骨切除最為常見的為下頜骨次全切（32.53%）、區(qū)段截骨（26.5%）和部分切除（2.4%）。 術(shù)后短期內(nèi)的并發(fā)癥包括頸部血腫、傷口感染、鈦板排斥反應(yīng)、肺炎、下肢深靜脈血栓。 文獻(xiàn)報道的隨訪時間介于2周至99月，其中有5例（6.02%）患者出現(xiàn)了MRONJ復(fù)發(fā)，2例患者是為對側(cè)未進(jìn)行手術(shù)的部分發(fā)生復(fù)發(fā)，2例在頜骨截骨邊界出現(xiàn)了復(fù)發(fā)，1例在移植的骨瓣上出現(xiàn)了骨壞死。討論要點：1.適應(yīng)癥選擇對于早期的MRONJ，采用相對保守的治療手段（抗生素和/或止痛藥，聯(lián)合應(yīng)用漱口水）或局限的手術(shù)治療（包括清除術(shù)、局部頜骨刮治術(shù)）可能就會起到效果，而根治性的切除（區(qū)段截骨或下頜骨次全切/全切除）多是對于進(jìn)展期患者采用，主要是Ⅱ-Ⅲ期患者，以及保守治療或局限的手術(shù)治療無效時可嘗試采用根治性治療。局限性手術(shù)創(chuàng)傷小，但容易復(fù)發(fā)，根治性切除后會出現(xiàn)頜骨連續(xù)性缺損，對于其修復(fù)手術(shù)存在爭議?？梢灾苯雨P(guān)閉傷口，但這樣會影響咀嚼功能，面型外觀。有學(xué)者采用重建板聯(lián)合頜下腺轉(zhuǎn)位進(jìn)行頜骨缺損修復(fù)，但這種技術(shù)存在鈦板松動、折斷及外露的問題，僅適用于短期改善患者癥狀。本文進(jìn)行介紹的血管化骨瓣修復(fù)頜骨缺損既是針對醫(yī)生和患者的擔(dān)憂進(jìn)行的調(diào)查。目前看，對于進(jìn)展期或難治性的MRONJ病例，采用根治性切除臨床效果更為確切。但對于早期患者不建議采用根治性切除手段。2.成功率及并發(fā)癥 目前病例報道超過10例病例的醫(yī)療單位已經(jīng)有多個，本篇文章已經(jīng)提供了數(shù)據(jù)證明血管化骨瓣修復(fù)MRONJ骨缺損與其他頜骨缺損修復(fù)病例的成功率無明顯差別。整體看采用這種技術(shù)進(jìn)行治療后復(fù)發(fā)率低（6.02%），5例復(fù)發(fā)患者中有2例是在對側(cè)發(fā)生的，僅有2例是在手術(shù)切緣發(fā)生的，因此提示在手術(shù)頜骨切除時應(yīng)充分截骨達(dá)正常頜骨切緣。 術(shù)后并發(fā)癥少（6.02%），最常見的并發(fā)癥為術(shù)后感染。因為MRONJ本身就是感染性疾病，手術(shù)過程中應(yīng)充分清創(chuàng)，術(shù)后給與足量抗生素。 進(jìn)一步的文獻(xiàn)信息，請參考PMID: 29977926

三、腫瘤疾病患者化療前口腔（牙科）治療所有化療前的患者，即使口腔衛(wèi)生良好，也需要養(yǎng)成每4個月進(jìn)行口腔科常規(guī)檢查的就診習(xí)慣?？谇豢漆t(yī)生可評估口腔內(nèi)軟硬組織情況，同時所有患者均應(yīng)熟悉MRONJ疾病及其預(yù)防措施，并通過口腔科就診獲得維護(hù)良好口腔衛(wèi)生的能力。如果化療前患者口腔情況不容樂觀，甚至存在牙/牙周感染疾?。ㄈ缪浪柩?、牙周炎等），最好推遲患者開始應(yīng)用MRONJ相關(guān)藥物的時間。采用有創(chuàng)傷手段治療口腔（牙齒）疾病的患者，需要待組織愈合后才能開始用藥，而軟組織獲得穩(wěn)定愈合的最短時間一般要6-8周。對于采用非創(chuàng)傷手段治療口腔（牙齒）疾病的患者，如果治療效果確切，不必要推遲患者開始用藥時間。如果應(yīng)用抗骨吸收或抗血管生成藥不能延遲（主要是惡性腫瘤患者），且又必需進(jìn)行有創(chuàng)傷手段（如牙槽外科手術(shù)）治療時，那么這類患者就可以歸類為化療中口腔（牙科）治療的組群，具體見第五部分討論。牙槽外科手術(shù)被認(rèn)為是必需性治療，因此最理想的結(jié)果是在骨損傷最小的前提下，實現(xiàn)軟組織I期愈合。而其他有創(chuàng)性治療內(nèi)容，如牙種植體植入手術(shù)、牙種植體周圍骨移植手術(shù)和膜齦手術(shù)，均被認(rèn)為是避免治療的內(nèi)容。因為此類治療的目的并非是為了消除感染灶，而是為了美觀或牙缺失/缺損修復(fù)，而且在進(jìn)行治療后還存在發(fā)生MRONJ的風(fēng)險（更多細(xì)節(jié)請看表2）。四、非癌癥患者用藥前口腔（牙科）治療這類患者進(jìn)行口腔（牙科）檢查的主要目的也是在開始應(yīng)用抗骨吸收藥物前，或用藥前半年，盡可能保持或者恢復(fù)良好的口腔衛(wèi)生。如果患者口腔衛(wèi)生良好，需要形成每6個月進(jìn)行口腔科常規(guī)檢查的就診習(xí)慣。這類患者消除口腔（牙齒）感染的治療措施是必需的，具體治療包括非創(chuàng)傷性的牙體/牙髓治療、牙周治療，牙體/牙周手術(shù)治療和牙槽外科手術(shù)。對于可嘗試性的治療包括修復(fù)治療、正畸治療，牙種植手術(shù)相關(guān)治療。這類患者，其發(fā)生MRONJ的風(fēng)險較低，風(fēng)險不明確（更多細(xì)節(jié)請看表2）。五、腫瘤疾病患者化療中口腔（牙科）治療 惡性腫瘤疾病患者從開始應(yīng)用可以引起MRONJ的藥物開始，即可被認(rèn)為處于高風(fēng)險狀態(tài)，主要是此類患者為多個風(fēng)險因素疊加出現(xiàn)。對于以去除感染灶為目的的治療，如果其他手段無法解決，就需要采用有創(chuàng)性牙齒治療（牙周/牙體手術(shù)，牙槽外科手術(shù)）。意大利口腔頜面外科學(xué)協(xié)會和意大利口腔病理藥理學(xué)會制定了關(guān)于此類患者牙齒拔除的操作流程，以預(yù)防MRONJ的發(fā)生。例如，在拔牙前1周開始，患者居家用0.12%的醋酸氯己定進(jìn)行含漱，在拔牙前1天開始至拔牙后6天時間段內(nèi)預(yù)防性應(yīng)用抗生素（如肌肉注射阿莫西林/舒巴坦聯(lián)合口服甲硝唑）。局部麻醉采用不含腎上腺素類麻藥，翻全厚黏膜瓣，拔牙操作盡量輕柔，必要時修整拔牙窩，采用無張力縫合傷口，以促進(jìn)傷口愈合。另外，可用超聲骨刀替代傳統(tǒng)的拔牙器械，雖然目前看傳統(tǒng)的拔牙器械并不比超聲骨刀引起MRONJ的風(fēng)險高。手術(shù)后繼續(xù)利用醋酸氯己定進(jìn)行含漱（3次/天，持續(xù)2周），還可以同期使用透明質(zhì)酸軟膏（3次/天，持續(xù)2周）。術(shù)后7-10天拆線。在拔牙后一年內(nèi)，嚴(yán)格按照醫(yī)生囑托時間（術(shù)后3/6/12月）進(jìn)行隨診。如果有多個牙齒需要拔除，建議每次只拔一顆牙，尤其是當(dāng)患者藥物沒有停用時。目前還有學(xué)者建議在拔牙操作中，也可以考慮應(yīng)用弱激光（Nd:YAG）和/或自體血小板凝集物（autologous platelet concentrates，APCs）。具體來說，應(yīng)用自體血小板凝集物的精加工物，如富生長因子血漿（plasma rich in growth factor，PRGF）和白細(xì)胞/血小板/纖維蛋白物（leucocyte-platelet-rich fibrin，L-PRF）可以減少手術(shù)操作時間和創(chuàng)傷，愈合效果不錯。當(dāng)進(jìn)行牙周/牙體手術(shù)治療時，可以應(yīng)用與拔牙相同的預(yù)防措施，包括預(yù)防性用藥和減少骨創(chuàng)傷操作?；熤械膼盒阅[瘤患者進(jìn)行種植牙相關(guān)的操作可存在遠(yuǎn)期和近期風(fēng)險，尤其是種植體植入涉及頜骨創(chuàng)傷較大，因此嚴(yán)格避免此類治療。另外全身系統(tǒng)性疾病，可加重種植體周圍炎的程度，而這可能是發(fā)生MRONJ的風(fēng)險因素。目前，還沒有針對種植前植骨操作是否會增加MRONJ風(fēng)險的文獻(xiàn)，但是作者建議應(yīng)該盡量避免這類操作。對于非創(chuàng)傷性牙科治療（如牙體充填）被認(rèn)為是必需治療，而且其可避免加重牙源性感染。盡管如此，也有些情況需要注意：用可滅菌的含漱液進(jìn)行含漱，以減少口腔內(nèi)細(xì)菌量；避免應(yīng)用含腎上腺素（可收縮血管，減少血供）的麻藥；應(yīng)用橡皮障，并避免橡皮障裝置損傷黏膜。牙體根管治療過程中，避免器械或充填物超出根管范圍。正畸治療是非創(chuàng)傷性治療，目前還沒有關(guān)于正畸患者引起頜骨壞死的病例，因此目前正畸治療可以作為嘗試性治療。但是正畸治療過程中骨移動會增加牙槽骨的骨改建活動，因此理論上藥物在頜骨的蓄積會增加。但是，癌癥患者需要進(jìn)行正畸治療的情況應(yīng)該非常少。非創(chuàng)傷性的牙周治療被認(rèn)為是強(qiáng)烈建議必需進(jìn)行的治療，牙周治療可以去除牙石，且定期牙周治療可以改善患者口腔環(huán)境。因此，化療中的癌癥患者應(yīng)該每4個月進(jìn)行口腔科復(fù)診，這有利于患者維持良好的口腔衛(wèi)生，并進(jìn)行MRONJ的早期篩查?；熤邪┌Y患者可以嘗試進(jìn)行牙齒修復(fù)治療。設(shè)計可摘局部義齒時，需要盡量減少義齒對口腔黏膜壓力，增強(qiáng)其穩(wěn)定性，以減少口腔黏膜創(chuàng)傷。同時，這類患者也要堅持每4個月復(fù)診的原則，檢查義齒是否合適，避免義齒引起創(chuàng)傷性潰瘍，根據(jù)需要進(jìn)行軟樹脂襯墊。同時，這類患者應(yīng)該避免長時間佩戴義齒，白天不超過8小時，夜間不要佩戴。在設(shè)計固定義齒時，需要著重關(guān)注牙齒的生物學(xué)寬度，避免損傷結(jié)合上皮。在滿足患者美觀的前提下，盡量設(shè)計齦上修復(fù)肩臺，利于檢查和口腔維護(hù)。六、非腫瘤疾病患者用藥中口腔（牙科）治療非腫瘤疾病患者的口腔（牙科）治療更為復(fù)雜，因為其需要評估其他因素的風(fēng)險程度（高風(fēng)險因素、低風(fēng)險因素）。在非腫瘤疾病在患者中，患者同時存在局部或全身風(fēng)險因素，據(jù)此可以分類為A、B兩類不同的MRONJ風(fēng)險水平。用藥時間在0.5~3年內(nèi)的患者，且不伴有其他局部或全身風(fēng)險因素的患者歸為A類（低風(fēng)險人群）。如果患者用藥時間超過3年，或雖短于3多年，但存在其他局部或全身風(fēng)險因素（表5），則可被歸為B類（高風(fēng)險人群），這類患者發(fā)生MRONJ的風(fēng)險要增加，且存在不確定性因素。對于A類和B類患者而言，以去除感染灶為目的的有創(chuàng)性牙齒治療（牙周/牙體手術(shù)，和牙槽外科手術(shù)）都是必需治療。對于A類患者而言，不需采用特殊藥物或手術(shù)措施，但是B類患者需要和腫瘤疾病患者一樣采取相應(yīng)預(yù)防措施。因此，B類患需要預(yù)防性應(yīng)用抗生素，每次處理單顆牙，在患者未停藥的情況下更要加倍小心。同時弱激光和/或自體血小板凝集物也可以考慮應(yīng)用。拔牙后定期進(jìn)行口腔科復(fù)診（術(shù)后1/3/6/12月）。A類和B類非腫瘤疾病患者可嘗試性進(jìn)行種植牙相關(guān)的操作（包括種植體植入術(shù)和種植前植骨術(shù)），但術(shù)前需要和患者充分溝發(fā)生MRONJ的風(fēng)險。A類患者存在遠(yuǎn)期發(fā)生種植體周圍炎的風(fēng)險，B類患者存在近期和遠(yuǎn)期發(fā)生MRONJ的風(fēng)險。因此，對于B類患者而言，建議其進(jìn)行其他的替代治療。Mozzati等人報道了1項利用體血小板凝集物預(yù)防非腫瘤疾病患者種植手術(shù)后發(fā)生MRONJ的回顧性研究，他們在235例患者1267顆植體中應(yīng)用此項技術(shù)，1年內(nèi)未見有發(fā)生MRONJ的病例。考慮這類患者發(fā)生MRONJ的時間間隔可能較長，因此還需要更長時間的隨訪以便確定此類技術(shù)的療效。對于有創(chuàng)性和非創(chuàng)傷性口腔（牙齒）治療和修復(fù)治療，對于腫瘤疾病患者化療中的MRONJ預(yù)防措施和操作注意事項也都適用于藥物治療中的非腫瘤疾病患者（表3）。七、暫停用藥策略（drug holiday）許多文獻(xiàn)討論了在有創(chuàng)性口腔（牙科）治療前暫停用藥，以減弱這種藥物對口腔創(chuàng)傷愈合的干擾。暫停MRONJ藥物的應(yīng)用（又稱為drug holiday，藥物假期）的具體策略需要考慮藥物機(jī)理，還需要與開具藥物的醫(yī)生進(jìn)行討論。這種藥物暫停使用的時間應(yīng)該以軟組織完全愈合為限。直至今日，還沒有證據(jù)表明口腔（牙科）治療前暫停用藥有利于預(yù)防MRONJ。眾所周知，二膦酸鹽藥物可以在骨骼組織中抑制破骨細(xì)胞活動，半衰期非常長，且最終存在身體里的時間也非常長（可能長達(dá)10年）。暫停應(yīng)用二膦酸鹽藥物可以削弱其抗血管生成的效果，并減少骨膜和軟組織內(nèi)的藥物濃度，而這可能有利于血運改善并促進(jìn)組織愈合。同時還因為血運循環(huán)內(nèi)藥物濃度減少，而導(dǎo)致拔牙創(chuàng)內(nèi)二膦酸鹽沉積減少，拔牙窩愈合過程中需要發(fā)生骨改建，藥物減少后可以減少發(fā)生骨壞死的可能。另外，化療中的癌癥患者暫停用藥存在腫瘤快速進(jìn)展的風(fēng)險，引發(fā)骨相關(guān)事件（骨折、骨痛、高鈣血癥、脊髓壓迫等）。癌癥患者應(yīng)用二膦酸鹽藥物進(jìn)行治療時，建議在有創(chuàng)性口腔（牙科）治療前1周（提前6周更好）暫停藥物使用，但貝伐珠單抗的停藥時間要提前6周。這種藥物暫停的時間，需要持續(xù)到軟組織完全愈合。這種不同停藥時間的依據(jù)來源于藥物的半衰期和用藥方案。應(yīng)用二膦酸鹽藥物的患者在有創(chuàng)性口腔（牙科）治療后4-6周后，且口腔黏膜完全愈合后，可以開始重新用藥。對于非腫瘤疾病患者如果應(yīng)用的是狄諾塞麥則不必停藥，這類藥物常規(guī)是每半年1次，而有創(chuàng)性口腔（牙科）治療最好在狄諾塞麥用藥4周，和再次用藥前6周之間的窗口期內(nèi)。小結(jié)：目前應(yīng)用MRONJ藥物的癌癥和非癌癥患者數(shù)量龐大，這些都是罹患MRONJ的潛在人群，同時目前還存在或即將出現(xiàn)可以引起頜骨壞死的其他藥物。因此，目前需要多學(xué)科醫(yī)生共同攜手合作，以減小MRONJ發(fā)生風(fēng)險，改善原有疾病的治療效果，提高患者生活質(zhì)量。在預(yù)防和篩查MRONJ患者的過程中，口腔醫(yī)生可發(fā)揮重要的作用。早期發(fā)現(xiàn)MRONJ的病癥，有利于避免MRONJ進(jìn)展至嚴(yán)重的程度。在這個過程中，除了口腔醫(yī)生、腫瘤內(nèi)科醫(yī)生、老年科、骨科努力外，還需要患者提高意識，才可能實現(xiàn)減少MRONJ的發(fā)生。參考文獻(xiàn)：1. Di Fede O, Panzarella V, Mauceri R, et al. The Dental Management of Patients at Risk of Medication-Related Osteonecrosis of the Jaw: New Paradigm of Primary Prevention[J]. Biomed Res Int, 2018,2018:2684924.（本文意大利口腔病理和藥物協(xié)會提出的口腔（牙科）治療原則專家共識）Owosho A A, Liang S, Sax A Z, et al. Medication-related osteonecrosis of the jaw: An update on the memorial sloan kettering cancer center experience and the role of premedication dental evaluation in prevention[J]. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol, 2018,125(5):440-445.（2018年，美國斯隆凱特紀(jì)念醫(yī)院進(jìn)行化療前口腔科評估（Premedication dental evaluation, PMDE）方面的調(diào)查研究，發(fā)現(xiàn)經(jīng)PMDE處理患者發(fā)MRONJ比對照組低很多（0.9%和10.5%））

摘要：藥物相關(guān)性頜骨骨髓炎（MRONJ）是應(yīng)用抗骨吸收藥物或抗血管生成藥物引起的嚴(yán)重并發(fā)癥，患者可以出現(xiàn)頜面部軟組織炎癥、頜骨骨折，可嚴(yán)重干擾口腔功能，降低患者生活質(zhì)量。與MRONJ發(fā)病明確相關(guān)的風(fēng)險因素可以分為三類：1）可以引起頜骨壞死的抗骨吸收藥物和抗血管生成靶向藥物；2）藥物所治療的疾?。[瘤疾病和非腫瘤疾?。?）口腔（牙齒）治療的措施和時機(jī)。本章以意大利口腔病理和藥物協(xié)會提出的治療原則為基礎(chǔ)，提出在不同用藥階段（用藥前、用藥中、用藥后）預(yù)防MRONJ發(fā)生的口腔（牙齒）治療原則。口腔醫(yī)生和患者了解并運用這些治療原則，有利于預(yù)防MRONJ發(fā)生。同時，口腔醫(yī)生還需要與腫瘤科、骨科、風(fēng)濕科等多學(xué)科醫(yī)生攜手，利用多學(xué)科協(xié)作機(jī)制，共同擬定預(yù)防和治療MRONJ的措施，提高患者原有疾病治療效果的同時避免或降低MRONJ的發(fā)生。一、多學(xué)科協(xié)作應(yīng)貫穿患者用藥全周期MRONJ是一種相對少見，但臨床癥狀嚴(yán)重的藥物并發(fā)癥。其特點為應(yīng)用抗骨吸收藥物或抗血管生成藥物后，患者出現(xiàn)進(jìn)展性頜骨骨質(zhì)破壞。近年來，受益于MRONJ的研究進(jìn)展，規(guī)范處理局部風(fēng)險因素（如牙周炎、牙髓炎、根尖周炎和種植體周圍炎等炎癥性疾?。┛蓪崿F(xiàn)預(yù)防MRONJ的目的。預(yù)防性牙齒治療的最終目標(biāo)即消除口腔局部風(fēng)險因素，保持口腔健康，并益于原發(fā)疾病的治療。這種就需要在患者用藥全周期（用藥前、用藥中、用藥后）進(jìn)行有效干預(yù)。 在2003年和2004年最早關(guān)于MRONJ的文獻(xiàn)報道中，學(xué)者發(fā)現(xiàn)MRONJ的患者中有很多人有拔牙史。近些年，越來越多的學(xué)者相信牙齒周圍及種植體周圍的感染性炎癥是MRONJ發(fā)生的重要局部因素，而這也是進(jìn)行拔牙或去除種植體的主要原因。牙周疾病與MRONJ發(fā)病兩者間的相關(guān)性已經(jīng)被廣泛證實，如細(xì)菌沿牙周袋侵襲是感染牙槽骨的主要機(jī)制。牙周袋中的牙齦牙齦卟啉單胞菌及IgG產(chǎn)物可以加速骨轉(zhuǎn)換（bone remodeling）活動，且可加重炎癥狀態(tài)，而這種改變會減弱牙周組織的愈合能力，最終引起MRONJ的發(fā)生。因此，重度牙周炎預(yù)后極差，而拔牙也就成了唯一的解決方法，而拔牙又被認(rèn)定為是MRONJ的激發(fā)事件（trigger for the development），許多口腔臨床醫(yī)生因顧慮MRONJ的風(fēng)險不愿進(jìn)行治療（圖1）。圖1 拔牙操作可促使慢性牙周炎患者快速進(jìn)展為藥物相關(guān)性頜骨骨髓炎許多研究證實在用藥前進(jìn)行口腔科篩查并處理口腔疾病可顯著減少MRONJ的發(fā)生。2009年，有學(xué)者采用這種策略后，發(fā)現(xiàn)MRONJ的發(fā)生減少了1/3。2018年，美國斯隆凱特紀(jì)念醫(yī)院進(jìn)行化療前口腔科評估（Premedication dental evaluation, PMDE）方面的調(diào)查研究，發(fā)現(xiàn)經(jīng)PMDE處理的872患者僅有8例發(fā)生MRONJ（0.9%），而對照組1344例患者中有141例發(fā)生MRONJ（10.5%），兩組間有顯著性差異。因此，在開始用抗骨吸收藥物或抗血管生成藥物前，臨床醫(yī)生有義務(wù)向患者交代用藥后出現(xiàn)MRONJ的風(fēng)險。同時，他們還應(yīng)該建議患者到口腔科進(jìn)行相關(guān)的口腔檢查及治療，以起到預(yù)防MRONJ發(fā)生的目的。患者到口腔科的就診應(yīng)該貫穿全用藥周期，包括用藥前、用藥中和用藥后。口腔科醫(yī)生應(yīng)該準(zhǔn)確評估發(fā)生MRONJ的風(fēng)險因素，同時盡可能消除這些風(fēng)險因素。同時口腔科醫(yī)生應(yīng)該向患者宣教，交代保持口腔健康的重要性。因此，維持口腔健康、消除口腔局部風(fēng)險、發(fā)現(xiàn)MRONJ早期癥狀這三者是預(yù)防MRONJ的有效措施。二、MRONJ風(fēng)險因素對于專注于初級預(yù)防（primary prevention）的口腔科醫(yī)生而言，必須要充分認(rèn)識下面介紹的三方面MRONJ風(fēng)險因素。引起MRONJ的藥物：抗骨吸收藥物（AR）或抗血管生成藥物（AA）抗骨吸收藥物：主要有兩類。1）二膦酸鹽藥物，可抑制骨代謝和骨轉(zhuǎn)換。這類藥物在血液循環(huán)內(nèi)的半衰期約0.5-2小時，但其與骨組織結(jié)合后，可長期存在。有報道說可存在10年以上，這主要和骨轉(zhuǎn)換的速度有關(guān)。2）地諾單抗（Denosumab），是單克隆抗體，與RANKL結(jié)合后造成破骨細(xì)胞無法分化成熟、失功能和凋亡。其半衰期一般為25-30天。抗血管生成的藥物中可引起MRONJ的藥物包括VEGF抑制劑（貝伐珠單抗）、酪氨酸及酶抑制劑（TKIs，如舒尼替尼、安羅替尼）和雷帕霉素靶點抑制劑（mTOR，依維莫司）。這些藥物主要用于惡性腫瘤，可通過抑制腫瘤內(nèi)血管生成達(dá)到治療目的。這些藥物和地諾單抗一樣，其半衰期比較短，如依維莫司0.5小時，貝伐珠單抗大約3周。2.不同風(fēng)險的患者：腫瘤疾病和非腫瘤疾病根據(jù)流行病學(xué)數(shù)據(jù)，腫瘤患者發(fā)生MRONJ的風(fēng)險遠(yuǎn)大于非腫瘤患者。腫瘤患者發(fā)生MRONJ的發(fā)生率約為0.2%~6.7%；而非腫瘤患者（以骨質(zhì)疏松為主）的發(fā)生率則非常底，通常認(rèn)為低于0.4%。但由于骨代謝疾病的患者人數(shù)眾多，因此在MRONJ整體患者中約有40%為非腫瘤患者。3.牙齒治療的具體措施和治療時機(jī)預(yù)防性牙科治療的主要目的是發(fā)現(xiàn)并消除口腔局部風(fēng)險因素。在牙科治療的預(yù)防受益和MRONJ發(fā)生風(fēng)險之間如何進(jìn)行平衡非常困難（表1）。下面將牙科治療的內(nèi)容按引起MRONJ的風(fēng)險分為三類：a必需治療（indicated），即不處理意味著發(fā)生MRONJ風(fēng)險極高；b嘗試治療（possible），即不處理也可能是安全的；c避免治療（contraindicated），即處理后極有可能引起MRONJ。 圖2 牙科治療的內(nèi)容按引起MRONJ的風(fēng)險分為三類：必需治療、嘗試治療和避免治療關(guān)于牙齒治療的時機(jī)，可以分為化療前口腔（牙科）治療和化療中口腔（牙科）治療。在患者化療前，口腔科醫(yī)生應(yīng)該仔細(xì)檢查患者口腔狀況，并做影像學(xué)檢查（腫瘤患者尤其要做），以便評價患者牙周狀態(tài)，并設(shè)計治療方案，該方案應(yīng)該結(jié)合患者疾病狀態(tài)，并與腫瘤醫(yī)生（或內(nèi)科醫(yī)生）進(jìn)行商討。如果患者已經(jīng)開始化療，則歸為化療中口腔（牙科）治療，其治療原則為評估口腔狀態(tài)，并將口腔局部風(fēng)險因素降至較低水平。同時需要提醒患者注意的是，患者在獲得專業(yè)咨詢意見后，日常仍需要保持口腔衛(wèi)生，一旦有臨床不適或MRONJ癥狀，應(yīng)該盡早就醫(yī)。下面將具體討論不同患者（腫瘤疾病和非腫瘤疾?。┗熐翱谇唬ㄑ揽疲┲委熀突熤锌谇唬ㄑ揽疲┲委煹膬?nèi)容。同時，基于以上不同的牙科治療分類（必要、嘗試和避免治療），進(jìn)一步討論有創(chuàng)性治療和非創(chuàng)性治療（表2和3）。

放射性頜骨骨髓炎是口腔頜面-頭頸惡性腫瘤放射治療后最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一,主要表現(xiàn)為口腔頜面部軟組織的纖維化、張口受限、頜骨壞死、死骨暴露、瘺管形成,伴有劇烈疼痛和惡臭,嚴(yán)重影響患者生存質(zhì)量。那么什么會影響放射性頜骨骨髓炎呢？有很多，比如：腫瘤的大小和位置、放射劑量、下頜骨切除術(shù)的術(shù)式、創(chuàng)傷、拔牙、感染、免疫缺陷、營養(yǎng)不良等。部分口腔癌患者通常還伴有其他嚴(yán)重疾病,并且有長期吸煙、酗酒史,外加營養(yǎng)不良和其他的高風(fēng)險因素,導(dǎo)致這些患者發(fā)生放射性骨骨髓炎的概率要高于其他放療患者。它的治療大體上分為非手術(shù)治療(保守治療)與手術(shù)治療2類。前者可以藥物治療，有人主張采用青霉素或四環(huán)素類藥物進(jìn)行抗菌治療,并在治療前進(jìn)行藥敏實驗。然而單純的抗生素治療收效甚微,并且耽誤病情,因此目前藥物治療通常作為其他治療的輔助治療手段。還有高壓氧艙療法，即HBO。實驗證明,HBO可以加速放射治療后家兔的頜骨骨質(zhì)與血管再生,并且在一段時間過后能夠愈合。而Shaw等則報道HBO能夠調(diào)節(jié)患處的血小板與炎癥相關(guān)蛋白的釋放,從而起到促進(jìn)血管愈合和抗炎的作用。最后對于手術(shù)治療，在放射性頜骨骨髓炎的治療中占據(jù)著重要的地位。外科手術(shù)治療通常是頜骨的部分或全部切除,從而徹底去除死骨,并去除已病變的軟組織,達(dá)到根治的目的。若切除范圍較大的手術(shù),需配合缺損修復(fù)重建,包括自體游離骨移植、皮瓣或骨皮瓣修復(fù)等。

（一）急性頜骨骨髓炎發(fā)病急劇，全身癥狀明顯，局部先感病源牙疼痛，迅速延及鄰牙，導(dǎo)致整個患側(cè)疼痛并放散至顳部，面部相應(yīng)部位腫脹，牙齦及前庭溝紅腫，患區(qū)多個牙齒松動，常有膿液自牙周溢出，下頜骨骨髓炎，因咀嚼肌受侵，常出現(xiàn)不同程度的張口受限，下牙槽神經(jīng)受累時，可有患側(cè)下唇麻木，上頜骨骨髓炎多見于新生兒，嬰兒，感染來源常為血源性，其局部表現(xiàn)為眶下部明顯紅腫，并常延至眼周致眼睜不開，后期可在內(nèi)眥，鼻腔及口腔穿破溢膿（二）慢性頜骨骨髓炎急性頜骨骨髓炎如未能徹底治療，可轉(zhuǎn)為慢性，常見的原因是單純采用藥物保守治療，膿液自行穿破，引流不暢，慢性頜骨骨髓炎期間，急性癥狀大部消退，全身癥狀已不明顯，疼痛顯著減輕，局部纖維組織增生，腫脹，發(fā)硬，瘺管，經(jīng)常溢膿，甚至排出小塊死骨，病變區(qū)多個牙松動，齦隙溢膿，當(dāng)機(jī)體抵抗力降低或引流不暢時，可急性發(fā)作，如拖延日久，可致消瘦，貧血，身體衰弱。預(yù)防護(hù)理為預(yù)防放射性頜骨壞死及骨髓炎的發(fā)生，要采取相應(yīng)的預(yù)防措施，根據(jù)腫瘤的性質(zhì)選擇合適的放射種類，劑量及放射野，放療前要消除口腔內(nèi)外的一切感染灶，進(jìn)行全口潔治；拔除無法治愈的病牙；治療仍能保留的齲齒，牙周炎等病牙；拆除口腔內(nèi)原有的金屬假牙；活動假牙須在放療終止后一段時期再行配戴，以防造成粘膜損傷，放射治療中，對非照射區(qū)應(yīng)用屏障物予以隔離；口腔內(nèi)發(fā)生潰瘍時，局部涂抗生素軟膏，以防感染，放射治療后，一旦發(fā)生牙源性炎癥，必須進(jìn)行手術(shù)或拔牙時，應(yīng)盡量減少手術(shù)損傷；手術(shù)前，后均應(yīng)使用有效的抗生素，控制繼發(fā)感染。

放射性頜骨骨髓炎頜骨照射劑量超過一定程度，即有可能發(fā)生壞死，往往在放射治療后數(shù)月乃至數(shù)年才出現(xiàn)癥狀。單純放射性骨壞死并不都出現(xiàn)臨床癥狀，常有各種輕微創(chuàng)傷因素，如齲齒、牙周病、慢性根尖周炎或拔牙、手術(shù)損傷等，造成軟組織的潰瘍、壞死，繼發(fā)感染，繼而形成放射性頜骨骨髓炎。臨床表現(xiàn)：放射性骨壞死病程長，全身呈慢性消耗性衰弱、消瘦及貧血。發(fā)病初期呈持續(xù)性針刺樣劇痛，繼發(fā)感染后則在露出骨面的部位長期流膿，久治而不愈。病變部位于下頜升支部時，可出現(xiàn)明顯的牙關(guān)緊閉，甚至口腔和面頰部軟硬組織壞死脫落的洞穿性缺損畸形。牙槽骨、頜骨面外露，呈黑褐色；如繼發(fā)感染，則有露出骨面的部位流膿。病變部位于下頜升支部時，因肌萎縮及纖維化可出現(xiàn)明顯的牙關(guān)緊閉。死骨與正常骨常常界限不清。X線在早期為骨密質(zhì)增高，骨膜增厚，可有散在的透射區(qū)及骨小梁增粗；隨疾病的發(fā)展可見骨質(zhì)疏松，骨小梁模糊、消失、廣泛的不規(guī)則破壞，與周圍正常骨之間無明顯界限，周圍無硬化骨質(zhì)，最終可見死骨形成與病理性骨折。診斷要點：有放射治療史。早期有持續(xù)性劇痛，黏膜破潰，骨面暴露，如有繼發(fā)感染，則長期有膿，久治不愈?？沙霈F(xiàn)嚴(yán)重的牙關(guān)緊閉。死骨的分離速度非常緩慢，與正常骨常無明顯界限。極易因創(chuàng)傷或感染而壞死，形成與口腔相通的洞穿性缺損。全身癥狀也明顯，表現(xiàn)為衰弱、消瘦、貧血等。治療原則：放射性骨髓炎雖已形成死骨，卻常無明顯界限，而且呈進(jìn)行性發(fā)展。因此，治療應(yīng)考慮全身及局部兩方面。治療方案：1，全身治療：應(yīng)用抗菌藥物以控制感染。給藥周期較長，一般持續(xù)1~3個月，癥狀緩解后可停藥。若有急性發(fā)作應(yīng)再次用藥。本病疼痛劇烈應(yīng)對癥給予鎮(zhèn)痛劑。增強(qiáng)營養(yǎng)，必要時給予輸血、高壓氧等治療，以加速死骨的分離。2，局部治療：（1）放射性骨髓炎的死骨未分離前，每天應(yīng)進(jìn)行創(chuàng)腔沖洗，更換敷料；對已露出的死骨，可用骨鉗分次咬除，以減輕對局部軟組織的刺激。（2）外科手術(shù)方法適用于已分離后的死骨，予以摘除，原則上對正常骨質(zhì)不應(yīng)涉及，以免造成新的骨壞死，故手術(shù)多在局麻下進(jìn)行，切口適當(dāng)，以可摘除死骨為宜。（3）結(jié)核照射野范圍、臨床檢查及X線攝片資料，初步確定病變部位后，在健康骨質(zhì)內(nèi)施行死骨切除術(shù)，可達(dá)到預(yù)防病變擴(kuò)大、縮短病程的效果。遺留的組織缺損，可行血管化組織移植或待二期整復(fù)。術(shù)中注意事項：1，必須在對病變范圍充分了解的前提下進(jìn)行，才不致造成過多正常骨的切除或病變骨的殘留。2，對于放射線損傷的口腔黏膜與皮膚，根據(jù)局部具體情況，在切除頜骨的同時一并切除，以免術(shù)后創(chuàng)口不愈合。解放軍總醫(yī)院（301醫(yī)院）口腔科魏博醫(yī)師