國(guó)內(nèi)八大PD-1/PD-L1已上市！這份詳盡的用藥指南快收藏 前天 13:35 · 優(yōu)質(zhì)健康領(lǐng)域創(chuàng)作者 以往，抗癌藥進(jìn)入國(guó)內(nèi)至少需要3~5年的時(shí)間，而近兩年，隨著政府的重視，我國(guó)加快了抗癌藥入市的步伐： 在2019年的最后一個(gè)月，國(guó)內(nèi)首款PD-L1免疫抑制劑Durvalumab（度伐利尤單抗，英飛凡）注射液獲批上市； 緊接著，百濟(jì)神州12月28日宣布，其抗PD-1抗體藥物百澤安?批準(zhǔn)用于治療至少經(jīng)過(guò)二線系統(tǒng)化療的復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤（R/R cHL）患者，這也標(biāo)志著第4款國(guó)產(chǎn)PD-1終于獲批； 而在2月13日，國(guó)內(nèi)小細(xì)胞肺癌患者也終于迎來(lái)了首款PD-L1免疫檢查點(diǎn)抑制劑。 至此，國(guó)內(nèi)已有8款免疫檢查點(diǎn)抑制劑上市，包括4款國(guó)產(chǎn)PD-1，2款進(jìn)口PD-1和2款進(jìn)口的PD-L1。中國(guó)的患者終于迎來(lái)了真正的免疫治療元年！ 國(guó)內(nèi)已上市的八款PD-1/PD-L1用藥信息大盤(pán)點(diǎn) PD-1和PD-L1究竟誰(shuí)的抗癌效果更好？ 說(shuō)到PD-1，大家都不陌生，近兩年，多個(gè)PD1扎堆國(guó)內(nèi)上市，讓大家?guī)缀跽J(rèn)為免疫治療=PD1，但其實(shí)PDL1單抗近期也在不斷的爆出數(shù)據(jù)，甚至更為亮眼。 與PD1類似，PD-L1可以阻斷PDL1與T細(xì)胞表面的PD1結(jié)合介導(dǎo)的免疫抑制，重新激發(fā)T細(xì)胞識(shí)別殺傷腫瘤細(xì)胞，從而抑制腫瘤生長(zhǎng)。與PD1單抗不同的是，它與腫瘤細(xì)胞或腫瘤浸潤(rùn)免疫細(xì)胞上表達(dá)的PDL1結(jié)合，而PD-1單抗與PD-1結(jié)合。 ? PD-L1單抗的優(yōu)勢(shì)是： 第一，只阻斷PD-1～PD-L1通路，并不影響PD-1～PD-L2通路，避免間質(zhì)性肺炎等副作用的發(fā)生。 第二，PD-1的臨床研究顯示，EGFR/ALK突變陽(yáng)性的肺癌患者耐藥后使用PD1獲益更大，而PD-L1對(duì)EGFR/ALK陽(yáng)性的PDL1表達(dá)≥25%的肺癌患者也能明顯獲益。 第三，PD-L1單抗除了可以抑制PD-1 - PD-L1通路外，還可以通過(guò)阻斷B7.1和PD-L1的共抑制功能，有利于全面激活T細(xì)胞功能和細(xì)胞因子產(chǎn)生。因此，理論上PD-L1單抗可更全面激活免疫系統(tǒng)殺傷腫瘤，這也使得部分PD-1單抗治療無(wú)效或耐藥的患者，換用了PD-L1單抗后竟能神奇起效。 PD-1國(guó)產(chǎn)好還是進(jìn)口好? 目前，國(guó)內(nèi)上市的六款免疫檢查點(diǎn)抑制劑包括三種國(guó)產(chǎn)的和三種進(jìn)口的，那么究竟是國(guó)產(chǎn)的效果好還是進(jìn)口的好呢？（備注：不同藥物在某個(gè)病種中 的療效數(shù)據(jù)不能簡(jiǎn)單對(duì)比，因?yàn)椴煌芯康娜虢M條件，人口信息分布，臨床分期，觀察指標(biāo)等不能完全匹配，請(qǐng)讀者謹(jǐn)慎看待。） ? 中國(guó)的癌癥疾病流行病學(xué)特點(diǎn)與西方有很大不同。以美國(guó)為例，肺癌發(fā)病率高，是PD-1/PD-L1的適應(yīng)癥開(kāi)發(fā)的重點(diǎn)，目前，肺癌，胃癌，肝癌和食道癌是國(guó)內(nèi)最常見(jiàn)的四種實(shí)體瘤。中國(guó)的臨床開(kāi)發(fā)應(yīng)側(cè)重于這四種主要適應(yīng)癥的一線綜合治療。而實(shí)際上，中國(guó)四大國(guó)內(nèi)制藥公司恒瑞，信達(dá)，百濟(jì)和君實(shí)則是通過(guò)國(guó)內(nèi)不太普遍的適應(yīng)癥，例如黑素瘤，淋巴瘤等，作為其快速進(jìn)入市場(chǎng)的途徑。比如國(guó)內(nèi)上市的三款PD-1第一個(gè)批準(zhǔn)的適應(yīng)癥是黑色素瘤和霍奇金淋巴瘤，但是從數(shù)據(jù)上看，對(duì)于特定疾病的療效國(guó)產(chǎn)藥優(yōu)于進(jìn)口藥。 黑色素瘤 ? 霍奇金淋巴瘤 ? 當(dāng)然，臨床中具體選擇哪種藥物，還是要讓醫(yī)生根據(jù)獲批的適應(yīng)癥，臨床經(jīng)驗(yàn)和數(shù)據(jù)，患者的情況等綜合因素選擇，我們也期待國(guó)產(chǎn)藥物能早日在更多的癌癥中取得優(yōu)異的臨床成果，早日斬獲更多的適應(yīng)癥造福國(guó)內(nèi)的患者。 如何預(yù)測(cè)用藥效果？ 購(gòu)買PD-1藥仍是一筆很大的開(kāi)支，但最最讓人心塞的是，有些患者花了這么多錢，卻沒(méi)有得到較好的治療效果。臨床研究表明，只有約20%的患者能從PD-1藥物中獲益，換一句話說(shuō)，那些不能獲益的患者錢白花了。我們總結(jié)了最近關(guān)于預(yù)測(cè)PD-1療效的相關(guān)研究，找出以下五種預(yù)測(cè)因子，希望能夠幫助患者節(jié)約時(shí)間和金錢。 1、PD-L1表達(dá)水平 PD-1與PD-L1如同一對(duì)“情侶”，其中PD-1位于免疫細(xì)胞的表面，而PD-L1則主要位于腫瘤細(xì)胞的表面。這對(duì)“情侶”一旦結(jié)合，負(fù)責(zé)殺傷腫瘤細(xì)胞的免疫細(xì)胞就會(huì)把腫瘤細(xì)胞當(dāng)作“朋友”，從而不再對(duì)其進(jìn)行攻擊。 研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)腫瘤細(xì)胞表面有PD-L1的表達(dá)，那么使用PD-1抑制劑或者PD-L1抑制劑抑制腫瘤的概率就會(huì)增加，所以，腫瘤組織中PD-L1的表達(dá)情況，就成為預(yù)測(cè)PD-1/PD-L1抑制劑有效率的一個(gè)指標(biāo)。 高表達(dá)PD-L1的患者使用PD-1藥物效果較好。 PD-1表達(dá)程度： 高表達(dá)（≥50%） 表達(dá)（≥1%） 不表達(dá)（＜1%） 2、腫瘤突變負(fù)荷（TMB） TMB是一種定量的生物標(biāo)志物，它表示了人體內(nèi)每百萬(wàn)個(gè)堿基中發(fā)生錯(cuò)誤的數(shù)量。具有高TMB的腫瘤細(xì)胞具有較高的新抗原水平，這被認(rèn)為可以幫助免疫系統(tǒng)識(shí)別腫瘤并刺激抗腫瘤T細(xì)胞的增殖和抗腫瘤反應(yīng)。 《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》曾發(fā)表過(guò)一個(gè)有趣的數(shù)據(jù)，作者將TMB及PD-1治療有效率的臨床結(jié)果，匯成一張圖，結(jié)果顯示：各大常見(jiàn)腫瘤接受PD-1治療的有效率和TMB大小幾乎是線性關(guān)系。 TMB越大，PD-1藥有效率就越高。 ? 而《Nature》子刊近日發(fā)表了一項(xiàng)重要的研究結(jié)果，美國(guó)紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心（簡(jiǎn)稱MSKCC）的研究人員發(fā)現(xiàn)腫瘤突變負(fù)荷（tumor mutational burden，TMB)是可以預(yù)測(cè)哪些患者最適合采用免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療。研究人員在眾多類型的癌癥中發(fā)現(xiàn)一個(gè)普遍現(xiàn)象：癌細(xì)胞的突變水平越高，患者接受檢查點(diǎn)抑制劑治療后的生存率越高。 在所有患者中，較高的體細(xì)胞TMB（即每個(gè)組織學(xué)分組中最高的那20％）與更好的總體存活率相關(guān)。 ? 各類癌癥類型中，TMB越高，患者接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑后的整體生存率越高。 從大多數(shù)癌癥組織學(xué)對(duì)比結(jié)果中，研究人員觀察到較高TMB和改善的存活之間的關(guān)聯(lián)，可改善生存期的TMB切點(diǎn)值在不同癌癥類型之間存在顯著不同的差異，也就是說(shuō)，不同的癌癥類型，預(yù)測(cè)免疫治療效果的TMB值是不同的。 ? 對(duì)不同種類的癌癥和不同的用藥方案分類分析，不同癌種TMB值差異較大 （依次分別是：全部樣本；膀胱癌、乳腺癌（ER+、ER-）、不明原發(fā)灶癌、結(jié)直腸癌、食管癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、頭頸癌、黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、腎癌；聯(lián)合治療、CTLA4類、PD1/PD-L1類） 研究至此，基本已經(jīng)確定了TMB與免疫治療、患者存活率之間的關(guān)系：TMB高，免疫治療生存率高！ 那TMB是多少時(shí)才能算高呢？ 一般認(rèn)為 高：TMB>20突變/Mb 低：TMB

PD-1免疫療法使用檢查點(diǎn)抑制劑“間接地”利用患者自身的免疫系統(tǒng)進(jìn)行治療。然而，由于免疫療法會(huì)阻礙人體防止免疫過(guò)度激活的自然保護(hù)，免疫療法也會(huì)影響正常組織并產(chǎn)生副作用。免疫治療的患者需要定期監(jiān)測(cè)：·肝和腎功能檢查（生化常規(guī)），·甲狀腺功能（甲功）；·檢查心功能（心功酶，心電圖）·監(jiān)測(cè)血糖；·監(jiān)測(cè)骨髓抑制情況（血常規(guī)）；·監(jiān)測(cè)腎上腺功能不全、垂體炎、甲狀腺疾病、免疫介導(dǎo)的結(jié)腸炎、肺炎、皮疹/皮膚病毒性、腦炎（神經(jīng)功能改變）的癥狀/體征；·監(jiān)測(cè)輸液反應(yīng)。出現(xiàn)哪些副作用的時(shí)候，我需要馬上就醫(yī)？如果你出現(xiàn)下列癥狀或體征時(shí)，可能和很嚴(yán)重的副作用有關(guān)，請(qǐng)立即就醫(yī)。肺或呼吸問(wèn)題（肺炎），需要注意的事項(xiàng)包括：·新出現(xiàn)的咳嗽或咳嗽惡化·胸痛·呼吸急促或呼吸困難·發(fā)燒腸道問(wèn)題（結(jié)腸炎）：可能導(dǎo)致腸道撕裂或穿孔，需要注意的事項(xiàng)包括：·腹瀉（糞便變?。┗蚺疟惚绕綍r(shí)多·糞便帶血或發(fā)黑，柏油狀大便，糞便粘稠·嚴(yán)重的胃部（腹部）疼痛或壓痛肝臟問(wèn)題（肝炎），需要注意的事項(xiàng)包括：·皮膚發(fā)黃或眼睛發(fā)黃·嚴(yán)重的惡心或嘔吐·胃（肚子）右側(cè)疼痛·疲倦、嗜睡·尿液顏色變深（茶色）·大便顏色變淺·容易出現(xiàn)出血或瘀傷·體力和精力降低分泌激素的腺體問(wèn)題（尤其是甲狀腺、垂體、腎上腺和胰腺），注意事項(xiàng)包括：·持續(xù)的頭痛或非常嚴(yán)重的頭痛·極度疲勞·體重?zé)o故增加或體重減輕·情緒或行為的改變，如性欲減退、易怒或健忘·脫發(fā)·感到寒冷·便秘·聲音變得深沉·過(guò)度口渴或尿量過(guò)多·頭暈或昏厥腎臟問(wèn)題，包括腎炎和腎衰竭，值得注意的事情可能包括：·尿量減少或無(wú)法排尿·尿中帶血·腳踝腫脹·食欲不振皮膚問(wèn)題，需要注意的事項(xiàng)可能包括：·皮疹，蕁麻疹·瘙癢、發(fā)紅、腫脹、起皰或脫皮，伴隨或不伴隨發(fā)燒·口腔或其他粘膜潰瘍過(guò)敏反應(yīng)的跡象，需要注意的事項(xiàng)可能包括：·喘息；覺(jué)得胸部發(fā)緊或咽喉發(fā)緊；呼吸困難、吞咽困難或說(shuō)話困難；·異常的聲音嘶??；·口腔、面部、嘴唇、舌頭或喉嚨的腫脹腦部炎癥（腦炎），需要注意的事項(xiàng)可能包括：·頭痛·發(fā)熱·疲倦或虛弱·混亂·記憶力問(wèn)題·嗜睡·看到或聽(tīng)到不存在的東西（出現(xiàn)幻覺(jué)）·癲癇發(fā)作·頸部僵硬其他器官問(wèn)題，需要注意的問(wèn)題可能包括：·視力變化，這種藥物會(huì)引起眼部問(wèn)題。有些類型的眼部問(wèn)題可能需要立即治療，以降低長(zhǎng)期視力喪失的風(fēng)險(xiǎn)。如果你的視力發(fā)生變化、眼睛疼痛或非常嚴(yán)重的眼睛刺激，立刻就醫(yī)?！?yán)重或持續(xù)的肌肉或關(guān)節(jié)疼痛·嚴(yán)重的肌肉無(wú)力·胸痛·任何不明原因的瘀傷或出血?！な直刍蛲炔磕[脹?！ば奶徽！！げ徽５淖仆础⒙槟净虼掏吹母杏X(jué)。嚴(yán)重的輸液反應(yīng)，需要注意的事項(xiàng)可能包括：·寒戰(zhàn)或發(fā)抖·瘙癢或皮疹·臉紅·呼吸困難·頭暈·發(fā)熱·像是昏過(guò)去的感覺(jué)請(qǐng)記住，如果及早發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)副作用是輕微的和可逆的，所以最重要的是告訴醫(yī)生任何有關(guān)的癥狀！免疫治療副作用什么時(shí)候出現(xiàn)？免疫相關(guān)副作用主要出現(xiàn)在治療開(kāi)始后的幾周到三個(gè)月內(nèi)；但時(shí)間跨度很大，從治療開(kāi)始后的幾天到治療結(jié)束后幾年內(nèi)都有可能出現(xiàn)。免疫治療相關(guān)的副作用將如何處理？一般來(lái)說(shuō)，輕度的不良反應(yīng)可以通過(guò)口服類固醇治療及時(shí)解決。只有當(dāng)癥狀惡化時(shí)，患者需要入院接受靜脈注射類固醇或其他免疫抑制治療。每一類免疫治療副作用按嚴(yán)重程度的增加，可以分為1-4級(jí)。1級(jí)副作用被認(rèn)為是輕微的，2級(jí)中等，3級(jí)嚴(yán)重，4級(jí)非常嚴(yán)重?！ぶ委焽?yán)重或持續(xù)性副作用需要口服或靜脈注射皮質(zhì)類固醇，或其他免疫抑制藥物；·嚴(yán)重情況下，必須永久停止使用免疫治療藥物。1級(jí)或2級(jí)不良反應(yīng)需要用藥物對(duì)癥處理，不需要中斷免疫治療。有持續(xù)2級(jí)癥狀的患者可能需要多次對(duì)癥用藥治療并發(fā)癥癥狀，直到癥狀消退或消失。3級(jí)或4級(jí)癥狀的患者，需要暫停免疫治療或永久停用。常見(jiàn)免疫相關(guān)副作用的處理皮膚相關(guān)副作用處理：1級(jí)：癥狀：皮疹覆蓋小于10%的體表面積，伴隨或不伴隨癥狀處理：·局部涂抹保濕霜/軟膏，如出現(xiàn)瘙癢則口服或局部涂抹抗組胺藥和/或局部涂抹皮質(zhì)類固醇霜（中等強(qiáng)度）；·可以繼續(xù)檢查點(diǎn)抑制劑治療。2級(jí)：癥狀：皮疹覆蓋10%-30%的體表面積，伴隨或不伴隨癥狀處理：·局部涂抹保濕霜/軟膏，如出現(xiàn)瘙癢則口服或局部涂抹抗組胺藥和/或局部涂抹皮質(zhì)類固醇霜（中等強(qiáng)度）；·可以繼續(xù)檢查點(diǎn)抑制劑治療。1級(jí)和2級(jí)（輕度到中度）癥狀的自助措施：避免接觸皮膚刺激物，避免暴露在陽(yáng)光下。3級(jí)：癥狀：皮疹覆蓋小于30%的體表面積，伴隨或不伴隨癥狀處理：·局部涂抹保濕霜/軟膏，如出現(xiàn)瘙癢則口服或局部涂抹抗組胺藥和/或局部皮質(zhì)類固醇霜（高強(qiáng)度）；加上靜脈注射皮質(zhì)類固醇；·檢查點(diǎn)抑制劑治療將被中止，但如果癥狀降至1級(jí)或2級(jí)，可重新開(kāi)始治療。4級(jí)：癥狀：皮疹覆蓋大于30%的體表面積，伴隨感染或其他并發(fā)癥處理：·靜脈注射皮質(zhì)類固醇，并進(jìn)行緊急專家會(huì)診；·檢查點(diǎn)抑制劑治療必須永久中止。胃腸道相關(guān)副作用1級(jí)：癥狀：每天水樣大便次數(shù)比治療開(kāi)始前多，增加次數(shù)不多于3次，患者感覺(jué)良好處理：·抗腹瀉藥物（如洛哌丁胺）和口服電解質(zhì)補(bǔ)充劑（如需要）；·檢查點(diǎn)抑制劑治療可以繼續(xù)。2級(jí)：癥狀：每天水樣大便次數(shù)比治療開(kāi)始前多，增加次數(shù)在4-6次之間，或腹痛、或大便出血、或惡心或夜間癥狀處理：·口服皮質(zhì)類固醇和進(jìn)一步檢查（如乙狀結(jié)腸鏡檢查/結(jié)腸鏡檢查）；·檢查點(diǎn)抑制劑治療必須中止，直到癥狀消失1級(jí)和2級(jí)（輕度到中度）腹瀉/結(jié)腸炎的自助措施包括：飲用大量液體，避免高纖維/乳糖飲食。3級(jí)和4級(jí)：癥狀：每天水樣大便次數(shù)比治療開(kāi)始前多，增加次數(shù)在6次以上，或在進(jìn)食后1小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)癥狀；也適用于排便頻率為1級(jí)或2級(jí)且有其他癥狀（如脫水、發(fā)燒或心率加快）的患者。處理：·入院、靜脈注射皮質(zhì)類固醇和進(jìn)一步檢查（如尚未進(jìn)行乙狀結(jié)腸鏡/結(jié)腸鏡檢查）；如果對(duì)皮質(zhì)類固醇沒(méi)有反應(yīng)，可使用強(qiáng)力免疫抑制藥物（如英夫利昔單抗）·必須永久停止檢查點(diǎn)抑制劑治療。肺部相關(guān)副作用1級(jí)：癥狀：無(wú)；根據(jù)胸部X光檢查結(jié)果處理：·每?jī)傻饺毂O(jiān)測(cè)一次癥狀，通過(guò)檢查排除其他原因；·檢查點(diǎn)抑制劑治療可能需要延遲。2級(jí)：癥狀：呼吸困難、咳嗽、胸痛處理：·抗生素（如果懷疑感染），口服皮質(zhì)類固醇，如果抗生素沒(méi)有改善癥狀或沒(méi)有發(fā)現(xiàn)感染，則進(jìn)一步檢查（包括CT掃描和支氣管鏡檢查）；·檢查點(diǎn)抑制劑治療將被中止。3級(jí)和4級(jí)：癥狀：癥狀惡化，呼吸困難。處理：·住院，靜脈注射皮質(zhì)類固醇，如果沒(méi)有改善使用其他免疫抑制藥物·檢查點(diǎn)抑制劑治療必須永久停止。肝臟相關(guān)副作用1級(jí)：癥狀：無(wú)；根據(jù)血檢中肝酶水平的檢測(cè)值處理：·無(wú)需立即治療，一周內(nèi)多次進(jìn)行血液檢查；·檢查點(diǎn)抑制劑治療可以繼續(xù)。2級(jí)：癥狀：無(wú)；根據(jù)血檢中肝酶水平的檢測(cè)值處理：·每三天進(jìn)行一次血液檢查，進(jìn)一步進(jìn)行肝功能檢查（如果肝酶水平升高，將給予口服皮質(zhì)類固醇治療）；·檢查點(diǎn)抑制劑治療將被中止，但如果癥狀改善（皮質(zhì)類固醇逐漸減少后），可能會(huì)重新開(kāi)始治療。3級(jí)和4級(jí)：癥狀：3級(jí)和4級(jí)，疲勞，感覺(jué)不適，輕微關(guān)節(jié)或肌肉疼痛，食欲/體重下降，惡心，瘙癢，皮疹，腹瀉，腹脹；可能很少甚至沒(méi)有癥狀。3級(jí)處理：·取決于肝酶水平，口服或靜脈注射皮質(zhì)類固醇；·檢查點(diǎn)抑制劑治療將停止。4級(jí)處理：·住院、靜脈注射皮質(zhì)類固醇和專家會(huì)診；·檢查點(diǎn)抑制劑治療必須永久中止。甲狀腺相關(guān)癥狀：·對(duì)于甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)癥（通常是暫時(shí)性的和1級(jí)或2級(jí)），如果癥狀較輕，可能沒(méi)有癥狀；嚴(yán)重程度增加的癥狀包括緊張、焦慮和易怒、情緒波動(dòng)、難以入睡、持續(xù)的疲倦和虛弱、對(duì)熱敏感、甲狀腺腫大引起的頸部腫脹、心率不規(guī)則和/或異?？欤ㄐ募拢?，抽搐或顫抖，體重減輕?！?duì)于甲狀腺功能減退（通常為1級(jí)或2級(jí)），如果癥狀較輕，則可能沒(méi)有癥狀；嚴(yán)重程度增加的癥狀包括疲勞、對(duì)寒冷的敏感性、體重增加、便秘、抑郁、運(yùn)動(dòng)和思維緩慢、肌肉酸痛和無(wú)力、肌肉痙攣、皮膚干燥和鱗屑、頭發(fā)和指甲脆弱甲狀腺相關(guān)副作用處理：·對(duì)于癥狀性甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)癥，使用β受體阻滯劑進(jìn)行治療；檢查點(diǎn)抑制劑治療將中斷，直到癥狀消失。·對(duì)于甲狀腺功能減退癥，治療方法是長(zhǎng)期激素替代療法（根據(jù)嚴(yán)重程度，使用甲狀腺激素）和口服皮質(zhì)類固醇（如果甲狀腺發(fā)炎）；檢查點(diǎn)抑制劑治療可能中斷，直到癥狀消失?！み@兩種情況都將定期進(jìn)行血液測(cè)試，以監(jiān)測(cè)甲狀腺激素水平垂體相關(guān)癥狀：對(duì)于垂體炎（通常為1級(jí)或2級(jí)），如果癥狀較輕，可能沒(méi)有癥狀，或任何/所有的各種癥狀，包括頭痛、復(fù)視、過(guò)度口渴、大量稀尿、各種激素失衡（及相關(guān)癥狀）。垂體相關(guān)副作用處理：口服或靜脈注射皮質(zhì)類固醇和適當(dāng)?shù)募に靥娲委煟ㄈQ于嚴(yán)重程度和受影響的激素）；對(duì)大多數(shù)較輕的癥狀，檢查點(diǎn)抑制劑治療可繼續(xù)，但在出現(xiàn)較嚴(yán)重癥狀時(shí)停止。

原創(chuàng) 夢(mèng)秋雪 大多數(shù)人身上都有很多痣，他們形狀和大小不一，通常是無(wú)害的，但偶爾也可能是一種嚴(yán)重疾病——黑色素瘤的征兆。 而黑色素瘤恰恰是最致命的皮膚癌。 有數(shù)據(jù)顯示，惡性黑色素瘤的發(fā)病率僅僅占皮膚惡性腫瘤的5%左右，卻構(gòu)成皮膚癌死亡率的75%。 在我國(guó)，黑色素瘤的發(fā)病率每6到10年增加一倍，而60%的黑色素瘤源于色素痣的癌變。 不同的痣，癌變幾率大不同！ 如果身上有痣，先別著急“對(duì)號(hào)入座”，不同的痣，癌變的幾率差異還是很大的： 1. 皮內(nèi)痣 皮內(nèi)痣常高出皮膚表面，圓頂或乳頭樣外觀或是有蒂的皮疹，表面光滑，可長(zhǎng)汗毛，很少有惡變。 2. 交界痣 交界痣多位于手、腳等部位，不高出皮面，顏色比較深。如果局部受到外界刺激（比如激光等），發(fā)生創(chuàng)傷/灼傷或感染，就比較容易發(fā)生惡變。 3. 混合痣 皮內(nèi)痣與交界痣會(huì)同時(shí)存在，略高出皮面，應(yīng)高度警惕惡變?yōu)楹谏亓觥? 美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)通常利用ABCDE法則從皮膚表面診斷黑色素瘤，來(lái)區(qū)分普通痣： A：皮損不對(duì)稱；色素斑的一半與另一半看起來(lái)不對(duì)稱； B：邊緣不規(guī)則；不像正常痣那么光滑，邊緣不整； C：顏色不均勻；表現(xiàn)為顏色不單一，混合色； D：直徑5毫米以上；直徑大于1厘米最好做活檢評(píng)估； E：隆起：早期黑色素瘤，瘤體會(huì)有輕微隆起。 另外還要注意痣的變化，身上有痣，如果發(fā)現(xiàn)它無(wú)故變大 ，邊緣不清， 顏色或形狀發(fā)生改變，表面隆起，色素痣出現(xiàn)瘙癢、疼痛、破潰、出血，指甲開(kāi)裂或是周圍出現(xiàn)新的黑點(diǎn)，都可能是黑色素瘤的警告信號(hào)！ 痣如何就變成了黑色素瘤？！ 所有的痣，都是由黑色素細(xì)胞組成的。黑色素細(xì)胞，通過(guò)產(chǎn)生黑色素，來(lái)保護(hù)皮膚細(xì)胞免受紫外線的傷害。 隨著時(shí)間的推移，黑色素細(xì)胞進(jìn)化到不太可能死于紫外線損傷，它們發(fā)生突變、生長(zhǎng)、聚集，形成痣。 幾乎所有的痣都有一種突變基因——BRAF基因，基因的額外突變，由紫外線或進(jìn)一步損害等危險(xiǎn)因素造成。 這些危險(xiǎn)因素，導(dǎo)致黑色素細(xì)胞不受控制地生長(zhǎng)，出現(xiàn)癌前病變，形成黑色素瘤。 黑色素瘤的6種危險(xiǎn)因素 年齡越大越被黑色素瘤偏愛(ài)。 我國(guó)黑色素瘤發(fā)病率從25歲開(kāi)始緩慢上升，死亡率從35歲開(kāi)始上升，而從50歲開(kāi)始，發(fā)病率和死亡率都加速上升。 目前認(rèn)為它的危險(xiǎn)因素主要有以下幾點(diǎn)： 1. 紫外線照射 紫外線是黑色素瘤最突出的風(fēng)險(xiǎn)因素，UVA和UVB兩個(gè)波段均有可能對(duì)人體造成傷害，過(guò)度暴露則增加得黑色素瘤的幾率。 如美國(guó)夏威夷地區(qū)，紫外線輻射暴露值最高，當(dāng)?shù)啬行院团院谏亓霭l(fā)病率也達(dá)到最高水平。 建議大家外出時(shí)做好防曬措施，如常年使用防曬霜，選擇高防曬指數(shù)的產(chǎn)品，早上10點(diǎn)到下午4點(diǎn)之間盡量避免日曬等。 2. 多痣、家族病史 據(jù)美國(guó)國(guó)家癌癥研究所的數(shù)據(jù)，身體上超過(guò)50個(gè)痣的人患黑色素瘤的風(fēng)險(xiǎn)增加。Meta分析結(jié)果則顯示，有家庭成員患過(guò)黑色素瘤的，是黑色素瘤的高危人群。 3. 膚色 據(jù)調(diào)查，白種人患黑色素瘤的風(fēng)險(xiǎn)是黑種人的30倍，淺膚色（包括具有金黃色等淺色頭發(fā)）是黑色素瘤的風(fēng)險(xiǎn)因素之一。 4. 對(duì)色素痣的不恰當(dāng)處理 肢端皮膚有色素痣、慢性炎癥，人為不恰當(dāng)?shù)奶幚?，比如鹽腌、切割、針挑、反復(fù)刮、擠、摳，點(diǎn)痣等，或受到其他創(chuàng)傷，均有可能使其惡變。 5. 環(huán)境污染或不良生活習(xí)慣 非編碼小RNA（Mir-21）的過(guò)度表達(dá)是惡性黑色素瘤腫瘤細(xì)胞的分子特性，而它與環(huán)境或生活習(xí)慣相關(guān)。 有害化學(xué)物質(zhì)、污染環(huán)境，吸煙、高脂高糖、肥胖、久坐不動(dòng)等生活方式，都可能導(dǎo)致Mir-21過(guò)度表達(dá)。 6. 帕金森病 學(xué)者Lauren A. Dalvin在醫(yī)學(xué)期刊《Mayo Clinic Proceedings》（梅奧診所學(xué)報(bào)）發(fā)表研究證明，帕金森病人患黑色素瘤風(fēng)險(xiǎn)增加3.8倍。 因此，如果患者有帕金森病，也應(yīng)該注意黑色素瘤篩查。 如何發(fā)現(xiàn)黑色素瘤？ 亞洲人原發(fā)于肢端的黑色素瘤約占50%，多見(jiàn)于足底、足趾、手指末端及甲下等部位；原發(fā)于黏膜的黑色素瘤占20%到30%，多見(jiàn)于直腸、肛門、外陰、眼、口鼻咽等部位。 幸運(yùn)的是，大部分早期黑色素瘤可以被手術(shù)治愈，所以早期發(fā)現(xiàn)很關(guān)鍵，如果有上述高危因素，建議定期篩查。 一般指（趾）甲、手（腳）掌、腋窩、皮帶反復(fù)擠壓摩擦區(qū)域，較大、較深的痣，建議盡早手術(shù)切除；位于其余部位的，若直徑大于 6 mm，需提高警惕；對(duì)于遷延不愈的肢端傷口，更應(yīng)注意。 PET/CT作為一項(xiàng)集PET與CT于一體的成像模式，目前已被廣泛地應(yīng)用于黑色素瘤的診斷、分期及療效的評(píng)估。 而當(dāng)高度懷疑是黑色素瘤時(shí)，則一定要做皮膚組織病理活檢，這是診斷黑色素瘤的金標(biāo)準(zhǔn)。

在黑色素瘤的治療中，我們經(jīng)常會(huì)聽(tīng)到淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移這個(gè)說(shuō)法，為什么黑色素瘤相對(duì)容易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呢？這就需要先從什么是淋巴結(jié)開(kāi)始講起。 1. 什么是淋巴結(jié)？淋巴結(jié)是由淋巴細(xì)胞組成的結(jié)構(gòu)，是人體最為重要的一種免疫性器官。它們遍布身體的各個(gè)部位，之間由淋巴管相連，內(nèi)有循環(huán)流動(dòng)的淋巴液，淋巴液有固定的流動(dòng)方向，組成淋巴系統(tǒng)。淋巴結(jié)如同身體的崗哨和烽火臺(tái)，發(fā)揮抵御外來(lái)侵害和預(yù)警的作用。細(xì)菌、病毒或癌細(xì)胞等可沿淋巴管侵入淋巴結(jié)，淋巴細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生淋巴因子和抗體有效地殺滅這些異物，結(jié)果會(huì)導(dǎo)致淋巴結(jié)內(nèi)淋巴細(xì)胞和組織細(xì)胞反應(yīng)性增生，使淋巴結(jié)腫大，稱為淋巴結(jié)反應(yīng)性增生。如果癌細(xì)胞侵入淋巴結(jié)，淋巴結(jié)雖然進(jìn)行了頑強(qiáng)的“戰(zhàn)斗”（反應(yīng)性增生或腫大），但仍不能消滅癌細(xì)胞，反而被癌細(xì)胞所“占領(lǐng)”，這時(shí)，我們稱這個(gè)腫大的淋巴結(jié)為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，而癌細(xì)胞可繼續(xù)沿淋巴管的流注方向擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移，造成更多的淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處臟器受到侵犯。腫瘤原發(fā)部位的癌細(xì)胞開(kāi)始轉(zhuǎn)移時(shí)，隨著淋巴管的固定流動(dòng)方向到達(dá)的第一站淋巴結(jié)，我們稱之為前哨淋巴結(jié)，通常為2~3個(gè)，也可以是1個(gè)。前哨淋巴結(jié)就好比在門口站崗的哨兵，如果他們能在敵人未進(jìn)門時(shí)就將其消滅，那么我們的健康就不至于受到威脅。因此，如果我們能及時(shí)發(fā)現(xiàn)并切除前哨淋巴結(jié)，仍然能夠阻止癌細(xì)胞向全身擴(kuò)散。2.黑色素瘤為何容易淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移？ 眾所周知，皮膚是人體抵御外界異物（包括細(xì)菌、病毒和癌細(xì)胞）的第一道防線，淋巴系統(tǒng)則是第二道防線（引起淋巴結(jié)腫大），血液的免疫細(xì)胞才是最后一道防線（引起血象升高、發(fā)燒等癥狀）。由于多數(shù)黑色素瘤都來(lái)源于皮膚，而皮膚的淋巴管比血管更為豐富和密集，因此皮膚黑色素瘤最容易發(fā)生相應(yīng)區(qū)域的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。這里所指的區(qū)域由淋巴管的流注方向決定，就好比小溪通過(guò)固定的溪道流入河道，小溪與河道的交匯處我們稱之為區(qū)域，交匯處的水文站就相當(dāng)于淋巴結(jié)，我們把處于交匯處的淋巴結(jié)稱之為區(qū)域淋巴結(jié)。根據(jù)淋巴管的流注方向，發(fā)生于手和上臂的黑色素瘤容易發(fā)生腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，因?yàn)橐父C淋巴結(jié)為手和上臂的區(qū)域淋巴結(jié)；同理，足、腿、盆腔、會(huì)陰、下腹部的區(qū)域淋巴結(jié)位于腹股溝；頭皮的區(qū)域淋巴結(jié)則位于頸部。 張維真主任介紹，發(fā)現(xiàn)前哨淋巴結(jié)陽(yáng)性或臨床上已經(jīng)明確區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的黑色素瘤患者需要做淋巴結(jié)清掃術(shù)，以便阻止癌細(xì)胞的進(jìn)一步擴(kuò)散，因此對(duì)于黑色素瘤患者來(lái)說(shuō)，早診早治是關(guān)鍵，發(fā)現(xiàn)異常的黑痣需要及時(shí)就醫(yī)，讓醫(yī)生為您的健康保駕護(hù)航。

患者在就診時(shí)，如果醫(yī)生診斷可能是黑色素瘤，通常會(huì)建議進(jìn)行活檢。通過(guò)活檢，醫(yī)生可以準(zhǔn)確的判斷是否是黑色素瘤以及對(duì)黑色素瘤進(jìn)行分期。 活檢時(shí)醫(yī)生會(huì)盡可能將可疑組織完整切除，即完整切除活檢；如果腫物太大而不能完整切除，則取部分組織樣本做檢查。如果懷疑為黑色素瘤，醫(yī)生絕不應(yīng)隨意切割或燒灼。 活檢一般在局麻下進(jìn)行，切除的組織送至病理科。然后，病理科醫(yī)生在顯微鏡下觀察病理切片做出最后診斷，這個(gè)過(guò)程大約1周左右，有的還需要做免疫組化來(lái)確定診斷。 早期黑色素瘤一定要完整切除可疑病灶，獲取準(zhǔn)確的T分期，除顏面部等特殊部位的腫瘤可以考慮全層鑿取活檢外，盡量避免局部活檢或針吸活檢。 如果腫瘤巨大破潰，或已經(jīng)明確發(fā)生轉(zhuǎn)移，可進(jìn)行病灶的穿刺或切取活檢。如果診斷把握度非常大且有條件行前哨淋巴結(jié)活檢，可以在完整切除的同時(shí)行前哨淋巴結(jié)活檢，或分次進(jìn)行。 張維真主任介紹，一些患者擔(dān)心活檢會(huì)激發(fā)黑色素瘤細(xì)胞并導(dǎo)致更快地?cái)U(kuò)散和轉(zhuǎn)移，但實(shí)際上，并沒(méi)有證據(jù)證明這種觀點(diǎn)。準(zhǔn)確的檢查結(jié)果有助于醫(yī)生制定出更加精準(zhǔn)的治療方案，更好的保護(hù)患者的健康。

惡性黑色素瘤 術(shù)前用，緩解率70%，大幅提高生存期 2018年11月，《Nature Medicine》雜志發(fā)表了一個(gè)II期臨床試驗(yàn)，在III期惡性黑色瘤患者中，對(duì)比手術(shù)前使用雙免疫治療（PD1聯(lián)合伊匹木單抗）VS手術(shù)后使用雙免疫治療的療效。該臨床試驗(yàn)入組了20名患者，1:1分組——一組患者在手術(shù)前接受2個(gè)療程的雙免疫治療（一個(gè)療程是3周），然后再開(kāi)刀，開(kāi)完刀后12周開(kāi)始再用2個(gè)療程的雙免疫治療鞏固；另外一組患者，先開(kāi)刀，開(kāi)完后6周開(kāi)始接受4個(gè)療程的雙免疫治療進(jìn)行鞏固。 結(jié)果顯示：手術(shù)前先安排2個(gè)療程雙免疫治療的病友，均成功接受了手術(shù)，并未導(dǎo)致手術(shù)延期或者額外增加手術(shù)并發(fā)癥。10名患者，有9人可以評(píng)估手術(shù)前使用雙免疫治療的療效：7名患者達(dá)到了明顯的病理學(xué)緩解，其中3名患者手術(shù)后的標(biāo)本中已經(jīng)沒(méi)有有活性的癌細(xì)胞，也就是說(shuō)達(dá)到了病理學(xué)完全緩解，另外3名患者手術(shù)后的標(biāo)本中超過(guò)90%的癌細(xì)胞已經(jīng)沒(méi)有活性。 更重要的數(shù)據(jù)是術(shù)后復(fù)發(fā)率和生存數(shù)據(jù)。手術(shù)前就接受免疫治療的10名患者，截至目前只有2人復(fù)發(fā)；而手術(shù)后才接受免疫治療的10名患者，截止目前已經(jīng)有4人復(fù)發(fā)。從生存曲線上看，手術(shù)前使用免疫治療這一組也占上風(fēng)，不過(guò)由于樣本量小，無(wú)法得出確切的結(jié)論。

晚期黑色素瘤患者約50%～80%會(huì)出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移，尤其來(lái)源于脈絡(luò)膜、鼻腔及直腸等黏膜來(lái)源的黑色素瘤，更容易出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移。由于全身化療效果差，一旦出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移，治療機(jī)會(huì)也非常有限，預(yù)后極差，積極治療情況下中位生存期約為2～6個(gè)月，一年生存率13%。肝轉(zhuǎn)移病灶進(jìn)展的程度往往決定了患者的生存期，其對(duì)生存影響重要，意義甚至超過(guò)原發(fā)灶或其他臟器轉(zhuǎn)移。對(duì)比全身化療，單純動(dòng)脈灌注化療和肝動(dòng)脈化療栓塞三種治療方式，全身化療有效率低于1%，而以鉑類藥物為基礎(chǔ)的動(dòng)脈化療栓塞方案是唯一可獲益改善生存的治療手段，有效反應(yīng)率達(dá)36%，相對(duì)比其他兩種治療方式有顯著優(yōu)勢(shì)。 劃重點(diǎn)：以鉑類藥物為基礎(chǔ)的動(dòng)脈化療栓塞方案是唯一可獲益改善生存的治療手段。 摘自國(guó)家衛(wèi)健委《黑色素瘤診療規(guī)范（2018年版）》

皮膚是人體最大的器官，每個(gè)人都渴望它能保持白皙無(wú)暇。因此對(duì)于長(zhǎng)在自己可愛(ài)臉龐上的色素痣，愛(ài)美女生們總要想方設(shè)法地將它除去。然而，構(gòu)成色素痣的痣細(xì)胞雖然是人體內(nèi)最懶的細(xì)胞，可如果治療方法不恰當(dāng)，就會(huì)造成色素沉著，疤痕、甚至可能演變成可怕的黑色素瘤。近年來(lái)由于黑色素瘤持續(xù)增長(zhǎng)的發(fā)病率和死亡率，逐漸引起了人們?cè)絹?lái)越多的重視。 2019年12月，我和同事孫雯佳博士受邀在中央電視臺(tái)《職場(chǎng)健康課》欄目就這個(gè)話題以及如何正確護(hù)膚做了專題討論。下面我給大家分享這期節(jié)目的主要內(nèi)容。一、什么是黑色素瘤？ 黑色素瘤是黑色素細(xì)胞來(lái)源的高度惡性腫瘤。據(jù)專業(yè)統(tǒng)計(jì)，2012年全球黑色素瘤新發(fā)病例23.2萬(wàn)例，死亡人數(shù)約為5.5萬(wàn)例。目前我國(guó)黑色素瘤發(fā)病率為0.6/10萬(wàn)，而我國(guó)黑色素瘤患者有兩個(gè)顯著的群體特征：首先，從年齡來(lái)看，從20-50歲，黑色素瘤發(fā)病率隨年齡增長(zhǎng)呈上升趨勢(shì)，50歲以上發(fā)病率趨于穩(wěn)定，所以在我國(guó)黑色素瘤主要危害中青年人，給患者家庭造成極大的負(fù)擔(dān)。其次，如果確診時(shí)已經(jīng)進(jìn)入晚期，5年生存率就暴跌到只有僅僅4-6%，生存期只有1.42年左右！二、如何正確識(shí)別良性的色素痣與惡性黑色素瘤？ 首先，我們需要了解痣是怎么形成的？色素痣是由痣細(xì)胞組成的良性新生物。要知道痣細(xì)胞的來(lái)源，就首先要知道黑素細(xì)胞的來(lái)源。黑素細(xì)胞是人體皮膚中的重要細(xì)胞，不但構(gòu)成了我們皮膚的顏色，也對(duì)紫外線防護(hù)起到關(guān)鍵作用。從組織學(xué)上來(lái)說(shuō)，黑素細(xì)胞來(lái)源于神經(jīng)嵴，在胚胎形成過(guò)程中一路遷移并最終留在皮膚的表皮基底層。在皮膚中，黑素細(xì)胞還會(huì)進(jìn)一步分化和成熟。但如果黑素細(xì)胞在分化過(guò)程中出現(xiàn)了異常，它的細(xì)胞形態(tài)就會(huì)發(fā)生變異，并出現(xiàn)過(guò)度增殖的現(xiàn)象,這部分細(xì)胞就稱之為痣細(xì)胞。當(dāng)大量痣細(xì)胞以巢狀聚集時(shí)，就在皮膚上筑了小窩，形成了痣。痣細(xì)胞根據(jù)其位置，分為皮內(nèi)痣，交界痣、和混合痣。痣細(xì)胞巢只在真表皮交界處的，就是我們所說(shuō)的交界痣，向下延伸至真皮的就成為混合痣，而只在真皮中有痣細(xì)胞巢的就叫做皮內(nèi)痣。 那么，痣的形成又與哪些因素有關(guān)呢？色素痣分為先天性色素痣和獲得性色素痣。先天性色痣出生即有、不遺傳。后天長(zhǎng)出的痣又稱獲得性色素痣。其發(fā)生主要有三大原因：第一，遺傳和家族因素。雖然痣是后天長(zhǎng)出來(lái)的，但卻早就受到胚胎基因多態(tài)性的影響。有研究發(fā)現(xiàn)，IRF4和TERT基因的多態(tài)性，不但會(huì)決定痣的數(shù)量，還會(huì)影響?zhàn)氲男螒B(tài)和皮膚鏡下的表現(xiàn)和特征。第二，環(huán)境因素。環(huán)境因素一方面是指兒童時(shí)期受到陽(yáng)光照射的程度，就是如果小時(shí)候曬太陽(yáng)曬得越頻繁，或者曬太陽(yáng)的時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，都會(huì)導(dǎo)致后天長(zhǎng)痣。有一項(xiàng)對(duì)學(xué)齡期兒童的研究發(fā)現(xiàn)，使用廣譜防曬霜的小孩子在三年之內(nèi)長(zhǎng)痣的數(shù)量要明顯少于不使用防曬霜的小孩子。環(huán)境因素的另一方面則是兒童時(shí)期是否健康或生病。如果兒童時(shí)期得過(guò)一些內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病，或者免疫系統(tǒng)紊亂，或者接受過(guò)化療等，也會(huì)導(dǎo)致后天長(zhǎng)痣。第三，皮膚類型。皮膚的顏色越淺或越白，那么長(zhǎng)痣的概率就越高。青年白人平均有15-30顆痣，但是青年黑人、亞洲人卻平均只有5顆左右。而在白人當(dāng)中，紅頭發(fā)的白人長(zhǎng)痣?yún)s比深色頭發(fā)的白人少。一些女性朋友也許會(huì)有疑問(wèn)：雀斑、黃褐斑是否算是色素痣？如果不是它們又是如何形成的？雀斑主要是由于表皮的黑素細(xì)胞過(guò)度活化形成的，它與基因、遺傳和紫外線照射有關(guān)，青少年多見(jiàn)，臨床表現(xiàn)為黃褐色的小斑疹，通常小于5mm，不高出于皮面。黃褐斑主要見(jiàn)于育齡期或中年女性，它與基因、遺傳、紫外線照射、內(nèi)分泌激素、化妝品使用不當(dāng)、精神緊張、情緒紊亂等諸多因素有關(guān)，表現(xiàn)為對(duì)稱蝶形分布于兩頰或顴骨處的褐色斑片。曬斑主要是由于表皮黑素細(xì)胞過(guò)度增殖，黑素顆粒過(guò)度聚集形成的，主要出現(xiàn)于成年人或中老年人的曝光部位，曬斑的形狀多不規(guī)則，為深褐色，隨著年齡增加而變多。這些面部色斑與色素痣的最大區(qū)別是，色素痣的本質(zhì)是痣細(xì)胞，更活躍，具有不穩(wěn)定性，容易長(zhǎng)大或極少部分可能惡變；然而雀斑和臉部色斑的本質(zhì)都是黑素細(xì)胞，它們更加穩(wěn)定，都是良性的色素沉著性疾病，幾乎不會(huì)惡變，只影響美觀。 那么，如何早期識(shí)別黑色素瘤呢？“ABCDE”法是黑色素瘤的經(jīng)典初篩方法， 即根據(jù)不對(duì)稱( Asymmetry) 、邊緣( Border) 、顏色( Color) 、直徑 ( Diameter)、進(jìn)展（Evolving）的臨床表現(xiàn)來(lái)判斷是否可能是黑色素瘤。因此，對(duì)于色素痣，我們要盡可能減少摩擦或外來(lái)因素?fù)p傷痣體。除美容需要外，一般無(wú)需治療。對(duì)面積較大的先天性色素痣，以及發(fā)生在掌、跖、腰圍、腋窩、腹股溝、肩部等處易摩擦刺激部位應(yīng)密切觀察，當(dāng)色素痣出現(xiàn)以下特征表現(xiàn)時(shí)，我們需要引起高度重視，及時(shí)前往正規(guī)醫(yī)院皮膚科就診：1.痣的顏色分布不均勻；2.痣的邊界不規(guī)則，向外放射或浸潤(rùn)；3.痣的邊緣皮膚有紅腫、滲液或感染；4.痣的表面有破潰、潰爛、出血或結(jié)痂等不正常表現(xiàn)；5.局部皮膚有疼痛、瘙癢、灼燒感；6.痣的周圍出現(xiàn)黑色小點(diǎn)或小結(jié)節(jié)；7.痣的附近區(qū)域皮膚的淋巴結(jié)有腫大或疼痛。 需要注意的，帶有毛的色素痣，通常是皮內(nèi)痣，絕大多數(shù)為良性，惡變概率極低，可以放心。 關(guān)于色素痣和惡性黑色素瘤基本信息和鑒別要點(diǎn)我們就說(shuō)到這兒，在下集里我們將對(duì)一些民間流傳頗廣的傳言進(jìn)行甄別，同時(shí)給大家分享一些重要的護(hù)膚信息，歡迎繼續(xù)關(guān)注！

作者簡(jiǎn)介邱立新，就職于復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科。主要從事胃癌、腸癌等惡性腫瘤的化療、靶向治療、免疫治療和研究。在International Journal of Cancer、European Journal of Cancer等發(fā)表SCI論文65篇，累計(jì)影響因子約300 分，其中第一或并列第一作者SCI論文40篇，累計(jì)影響 因子約180分。副主編《贏在論文*術(shù)篇》、參編《實(shí)用循證醫(yī)學(xué)方法學(xué)》。負(fù)責(zé)國(guó)家自然科學(xué)基金、中國(guó)臨床腫瘤學(xué)科學(xué)基金等。獲得教育部科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)、上海市醫(yī)學(xué)科技進(jìn)步獎(jiǎng)三等獎(jiǎng)、上海醫(yī)學(xué)院首屆青年學(xué)者論壇二等獎(jiǎng)等 。PD-1（程序性死亡蛋白1，programmed cell death protein 1）是一種主要表達(dá)在T細(xì)胞膜上的抑制性受體，用于調(diào)控T細(xì)胞的活性。PD-L1主要表達(dá)在抗原呈遞細(xì)胞APC和腫瘤細(xì)胞上。PD-1及其配體PD-L1/PD-L2的結(jié)合可抑制T細(xì)胞活化而引起自身免疫功能的下調(diào)。腫瘤細(xì)胞可表達(dá)PD-L1分子從而達(dá)到免疫逃逸的效果。PD-1抑制劑抗體，可與 PD-1受體結(jié)合，并阻斷其與 PD -L1 和PD -L2 之間的相互作用，從而激活 T細(xì)胞， 對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行殺傷。PD-1/PD-L1抑制劑的使用會(huì)打破免疫系統(tǒng)原有的平衡，從而引起一系列免疫相關(guān)的不良反應(yīng)免疫相關(guān)的不良反應(yīng)（irAEs）與治療相關(guān)的不良反應(yīng)（TRAEs）概念有所不同，是免疫影響引起的不良反應(yīng)，對(duì)于少部分比較嚴(yán)重的irAEs，可能會(huì)造成患者死亡，因此需要停止免疫治療。研究表明，PD-1/PD-L1抑制劑引起的irAEs的發(fā)生，與腫瘤和器官類型，還有劑量都有一定的相關(guān)性。另外，還有在治療結(jié)束后遲發(fā)的irAEs。因此，了解PD-1/PD-L1抑制劑產(chǎn)生的irAEs的機(jī)制和特點(diǎn)，對(duì)于管理irAEs非常有必要。免疫檢查點(diǎn)阻斷通過(guò)增強(qiáng)免疫系統(tǒng)的活性而引起炎癥副作用，可累及各器官系統(tǒng)免疫相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生時(shí)間如下：通常情況下，irAEs一般都發(fā)生較早，大多數(shù)在給藥后數(shù)周到3個(gè)月之間發(fā)生，也有的irAEs在終止治療后才開(kāi)始發(fā)生。盡管irAEs的發(fā)生時(shí)間不同，大體在1-6個(gè)月內(nèi)發(fā)生，但是大部分免疫相關(guān)不良反應(yīng)（irAE）是可逆的。免疫治療前應(yīng)了解的情況體格檢查發(fā)熱病史：或近期感染史，需要進(jìn)一步檢查體力狀態(tài)評(píng)估基本狀況、生命體征：體重、身體質(zhì)量指數(shù)、心率、血壓綜合征狀：疲乏、胃納等容易被影響的癥狀既往存在的癥狀：如腸道功能、呼吸困難或咳嗽、皮疹、惡心、頭痛、感覺(jué)或運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病變、關(guān)節(jié)痛等心電圖正在接受的其他治療實(shí)驗(yàn)室檢查外周血血象外周血生化檢查：電解質(zhì)如鈉、鉀、鈣、磷；尿酸、肌酐、肌酐清除率；肝功能如白蛋白、總膽紅素、ALT、AST、GGT等；血糖、C-反應(yīng)蛋白甲狀腺功能：T3、T4、TSH腎上腺-垂體功能：清晨8點(diǎn)皮質(zhì)醇、ACTH、性激素尿常規(guī)：蛋白尿、腎小管功能等病毒檢測(cè)：HIV、HBV、HCV等自身免疫性抗體：ANA、TPO自抗等如果條件允許，基線可以貯存一部分血清或血漿，當(dāng)出現(xiàn)有生物標(biāo)記物的毒性反應(yīng)時(shí)進(jìn)行回顧性分析影像學(xué)檢查胸部X線片強(qiáng)烈建議行胸部增強(qiáng)CT薄層掃描以下特殊人群使用免疫治療前，需要綜合評(píng)估治療分析：患有自身免疫疾疾病或病史的、或正在因自身免疫疾病而接受治療的患者進(jìn)行器官移植的患者HBV或HCV陽(yáng)性患者更換ICIs的患者已懷孕或者計(jì)劃懷孕的患者處于哺乳期或計(jì)劃哺乳的患者PD-1 抑制劑不良反應(yīng)譜（1）皮膚不良反應(yīng)皮膚不良反應(yīng)是與PD-1 抑制劑有關(guān)的最常見(jiàn)的irAE，可影響多達(dá)50％的患者，其中大多數(shù)為 輕度反應(yīng)。最常見(jiàn)的皮膚不良事件是紅斑、皮疹（斑丘疹、膿皰疹）、瘙癢、反應(yīng)性毛細(xì)血管增生癥 （CCEP，使用卡瑞利珠單抗的患者較常見(jiàn)）和白癜風(fēng)（白癜風(fēng)最常見(jiàn)于黑色素瘤患者）。少見(jiàn)的不 良事件包括：斑禿、口腔炎、皮膚干燥癥和光敏感；也有報(bào)道稱出現(xiàn)了銀屑病的加重，以及在既往 無(wú)皮膚病史的患者中，發(fā)生了銀屑病或苔蘚樣皮膚反應(yīng)[15]。罕見(jiàn)的有：中毒性表皮壞死松解癥（TEN）、Steven-Johnson 綜合征和嗜酸性粒細(xì)胞增多和系統(tǒng)癥狀的藥疹（Drug rash with eosinophilia and systemic symptoms，DRESS）、急性發(fā)熱性中性粒細(xì)胞增多性皮膚?。ˋcute febrile neutrophilic dermatosis，Sweet 綜合征）。皮膚不良反應(yīng)出現(xiàn)較早，通常在PD-1 抑制劑治療之后2～4 周內(nèi)出現(xiàn)。（2）內(nèi)分泌不良反應(yīng)PD-1 抑制劑相關(guān)的內(nèi)分泌不良反應(yīng)，主要包括甲狀腺功能異常（主要是甲狀腺功能減退、甲狀 腺功能亢進(jìn)和甲狀腺炎等）和急性垂體炎（導(dǎo)致垂體功能減低，包括中樞性甲狀腺功能減退、中樞 性腎上腺功能不足和低促性腺激素引起的性腺功能減退癥等），發(fā)生率分別為 5～10%與0.4%。也有 其他免疫相關(guān)內(nèi)分泌疾病的報(bào)道，但少有發(fā)生，包括原發(fā)性腎上腺功能減退、I 型糖尿病、高鈣血癥 和甲狀旁腺功能減退等。PD-1 抑制劑相關(guān)的內(nèi)分泌不良反應(yīng)出現(xiàn)時(shí)間跨度較大，但通常出現(xiàn)較慢， 一般發(fā)生在治療期間第 10～24 周左右。（3）肝不良反應(yīng)PD-1 抑制劑相關(guān)肝不良反應(yīng)為免疫相關(guān)性肝炎，主要表現(xiàn)為谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）和（或）谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）升高，伴或不伴有膽紅素升高。一般無(wú)特征性臨床表現(xiàn)，有些患者可伴有疲乏、發(fā) 熱、食欲下降、早飽等非特異性表現(xiàn)；膽紅素升高時(shí)可出現(xiàn)鞏膜黃染、茶色尿等。PD-1 抑制劑單藥 使用時(shí)肝炎發(fā)生率約為 5%，與CTLA-4 聯(lián)合治療時(shí)，肝炎發(fā)生率增至25～30%。PD-1 抑制劑相關(guān) 的肝不良反應(yīng)可出現(xiàn)在首次使用任意時(shí)間，最常出現(xiàn)在首次用藥后 8～12 周。（4）胃腸道不良反應(yīng)PD-1 抑制劑相關(guān)胃腸道不良反應(yīng)是最常見(jiàn)的不良反應(yīng)之一，主要表現(xiàn)為腹瀉、結(jié)腸炎。腹瀉是 最常見(jiàn)的胃腸道不良反應(yīng)，發(fā)生率＜19%，一般發(fā)生在平均3 次免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療后，也可能 緊隨第一次治療后。當(dāng)出現(xiàn)腹瀉合并腹痛、直腸出血、粘液便和/或發(fā)熱等癥狀時(shí)，應(yīng)警惕結(jié)腸炎的 發(fā)生。此外，腹瀉和/或結(jié)腸炎也可在中止免疫治療后數(shù)月出現(xiàn)，臨床表現(xiàn)類似于慢性炎癥性腸病。（5）肺不良反應(yīng)PD-1 抑制劑相關(guān)的肺不良反應(yīng)是一種罕見(jiàn)但有致命威脅的嚴(yán)重不良事件。臨床癥狀主要包括： 呼吸困難（53%）、咳嗽（35%）、發(fā)熱（12%）或胸痛（7%），偶爾會(huì)發(fā)生缺氧且會(huì)快速惡化以致呼 吸衰竭，但也有約 1/3 的患者無(wú)任何癥狀，僅有影像學(xué)異常（磨玻璃結(jié)節(jié)影或斑片結(jié)節(jié)浸潤(rùn)影）。目 前的研究數(shù)據(jù)顯示：接受 PD-1 抑制劑治療的患者，肺炎的發(fā)生率約為3.6%，出現(xiàn)的時(shí)間相對(duì)較晚， 中位發(fā)生時(shí)間在 2.8 個(gè)月左右。（6）類風(fēng)濕性/骨骼肌不良反應(yīng)PD-1 抑制劑相關(guān)類風(fēng)濕性/骨骼肌不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為關(guān)節(jié)的腫脹、疼痛、晨起活動(dòng)不靈/晨僵 持續(xù)約 30～60 分鐘；其它免疫治療相關(guān)類風(fēng)濕性不良反應(yīng)比較少見(jiàn)，如：干燥綜合征、腮腺炎、炎癥性肌炎，偶爾出現(xiàn)橫紋肌溶解、血管炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和結(jié)節(jié)病。使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療 的患者中，關(guān)節(jié)痛的發(fā)生率約為 15%，關(guān)節(jié)炎的發(fā)生率目前缺乏系統(tǒng)報(bào)道。類風(fēng)濕性不良反應(yīng)中位發(fā)生時(shí)間在開(kāi)始免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療后第5 個(gè)月。（7）輸注反應(yīng)PD-1 抑制劑相關(guān)的輸注反應(yīng)表現(xiàn)出一些固定的癥狀，如：發(fā)熱、僵硬、瘙癢、低血壓、胸部不 適、皮疹、蕁麻疹、血管性水腫、喘息或心動(dòng)過(guò)速，也包括需要緊急處理的過(guò)敏性反應(yīng)。PD-1 抑制 劑相關(guān)輸注反應(yīng)發(fā)生率約為 10%，其中大部分輸注反應(yīng)是輕微的，發(fā)生在首次輸液期間。（8）神經(jīng)不良反應(yīng)PD-1 抑制劑相關(guān)神經(jīng)不良反應(yīng)很少見(jiàn)，發(fā)生率約為6.1%。神經(jīng)不良反應(yīng)包括重癥肌無(wú)力、格林-巴利綜合征、周圍神經(jīng)病、無(wú)菌性腦膜炎、腦炎和橫貫性脊髓炎等，中位發(fā)生時(shí)間為用藥后第6周。（9）血液系統(tǒng)不良反應(yīng)PD-1 抑制劑相關(guān)的血液系統(tǒng)不良反應(yīng)目前很少被及，但確有發(fā)生，包括溶血性貧血、紅細(xì)胞再生障礙、嗜中性粒細(xì)胞減少癥、血小板減少癥、脊髓發(fā)育不良和 A 型血友病等?；顒?dòng)期的血液系統(tǒng)不良反應(yīng)需要與免疫治療初期暫時(shí)性檢驗(yàn)結(jié)果異常相區(qū)別。目前針對(duì)免疫相關(guān)血液系統(tǒng)不良反應(yīng)的最佳治療方式尚不明確。（10）腎臟不良反應(yīng)PD-1抑制劑相關(guān)的腎臟不良反應(yīng)發(fā)生率＜5%，可表現(xiàn)為尿少、血尿、水腫、厭食以及實(shí)驗(yàn)室檢 查異常等。一般在開(kāi)始 PD-1 抑制劑治療后3～10 個(gè)月出現(xiàn)。（11）心臟不良反應(yīng)PD-1 抑制劑相關(guān)的心臟不良反應(yīng)發(fā)生率＜1%，包括心肌炎、心包炎、心律失常和心室功能受損 等。臨床癥狀常常是非特異性的，可表現(xiàn)為胸痛、呼吸急促、肺水腫、雙下肢水腫、心悸、心率不 齊、急性心衰、心電圖發(fā)現(xiàn)的傳導(dǎo)阻滯等。一般發(fā)生在開(kāi)始 PD-1 抑制劑治療的第一個(gè)月。（12）眼不良反應(yīng)PD-1 抑制劑相關(guān)的眼不良反應(yīng)發(fā)生率＜1%。這些不良事件可劃分為眼球炎癥（包括外周潰瘍 性角膜炎、葡萄膜炎及伏格特-小柳-原田三氏綜合征）、眼眶炎癥（包括甲狀腺相關(guān)眼眶病和特發(fā)性眼眶炎癥，后者包括sceritis、肌炎、神經(jīng)炎和淚腺炎）和視網(wǎng)膜及脈絡(luò)膜的疾?。ò}絡(luò)膜新血管生成和黑色素瘤相關(guān)視網(wǎng)膜病變）。其中葡萄膜炎最常見(jiàn)（前葡萄膜炎較后葡萄膜炎和全葡萄膜炎 更常見(jiàn)）。PD-1 抑制劑不同分級(jí)不良反應(yīng)常規(guī)處理原則激素如何減量和停藥？2級(jí)irAE 靜脈使用甲基潑尼松龍1mg/kg/d，治療48-72h后，若癥狀改善，激素在4-6周內(nèi)按每周5-10mg逐步減量；若癥狀無(wú)改善，按3-4級(jí)irAE升級(jí)治療。3-4級(jí)irAE靜脈使用甲基潑尼松龍2mg/kg/d，治療48h后，若癥狀改善，繼續(xù)治療至不良反應(yīng)≤1級(jí)，然后激素在4-6周內(nèi)按每周5-10mg逐步減量；如48h激素治療后癥狀未改善或加重，在激素治療基礎(chǔ)上考慮加用英夫利昔單抗5mg/kg或嗎替麥考酚酯（1g，q12h）或靜脈注射免疫球蛋白。使用糖皮質(zhì)激素應(yīng)關(guān)注的問(wèn)題長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素，增加機(jī)會(huì)性感染的風(fēng)險(xiǎn)，建議長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素（潑尼松＞20mg/日，持續(xù)4 周以上）的患者，針對(duì)性予以預(yù)防卡氏肺孢子菌肺炎的措施。對(duì)更長(zhǎng)時(shí)間使用糖皮質(zhì)激 素（潑尼松＞20mg/日，持續(xù)6 周以上）的患者，還要考慮使用抗真菌藥物（如：氟康唑），以預(yù) 防真菌性肺炎。 長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素的患者（尤其是大劑量使用糖皮質(zhì)激素：氫化可的松＞250 mg/d；氫化可 的松與地塞米松的等效劑量：20mg:0.75mg=266.6mg:10mg；氫化可的松:地塞米松:強(qiáng)的松:甲強(qiáng)龍=20mg:0.75mg:5mg:4mg），如果正在使用非甾體類抗炎藥（Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs，NSAIDs）或抗凝藥物（出血風(fēng)險(xiǎn)增加），推薦考慮使用質(zhì)子泵抑制劑或H2 受體阻滯劑治療。 長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素的患者，增加了發(fā)生骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)，推薦口服補(bǔ)充維生素 D 和鈣劑， 以預(yù)防骨質(zhì)疏松癥。更多文章點(diǎn)擊這里腫瘤全程管理，讓患者獲益最大化晚期腫瘤長(zhǎng)期生存，維持治療是關(guān)鍵！EGFR靶點(diǎn)介紹、相關(guān)治療藥物及臨床研究ALK靶點(diǎn)介紹、相關(guān)治療藥物及臨床研究ROS1靶點(diǎn)介紹、相關(guān)治療藥物及臨床研究MET靶點(diǎn)介紹、相關(guān)治療藥物及臨床研究HER2靶點(diǎn)介紹、相關(guān)治療藥物及臨床研究BRAF靶點(diǎn)介紹、相關(guān)治療藥物及臨床研究BRCA靶點(diǎn)介紹、相關(guān)治療藥物及臨床研究MSI相關(guān)介紹、治療藥物及臨床研究免疫治療最全、最實(shí)用科普免疫治療的十萬(wàn)個(gè)為什么免疫治療太貴，怎么辦？非小細(xì)胞肺癌國(guó)內(nèi)外治療方案大比拼小細(xì)胞肺癌國(guó)內(nèi)外治療方案大比拼