很多病友一定對BRAF這個字眼不陌生，因為在做細針穿刺的時候醫(yī)生往往會同時開這個基因突變檢測項目。原因是60%左右的甲狀腺乳頭狀癌是由該基因突變導致的。說起B(yǎng)RAF突變，其實并非是甲狀腺乳頭狀癌的原創(chuàng)。這個突變最早發(fā)現(xiàn)于惡性黑色素細胞瘤中（簡稱“惡黑”）。談起惡黑，大家可能印象不深，該疾病多見于歐美國家中的白種人。倒是10幾年前有個國產(chǎn)電影“非常勿擾2”，里面有個角色罹患晚期惡黑。筆者清楚的記得，電影播出后曾引發(fā)了筆者所在城市人群對黑色素痣的廣泛關(guān)注，并一度掀起預防性切除黑痣的潮流。同甲狀腺乳頭狀癌類似，約一半以上的惡黑也是由BRAF突變導致的。然而，顯著不同的是惡黑的惡性度及預后都是甲狀腺乳頭狀癌無法比擬的。惡黑不但進展快，而且極易出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移，因此預后極差。同甲狀腺乳頭狀癌類似，惡黑同樣對化療不敏感，治療方式同樣以手術(shù)為主。對于惡黑而言，不可能像甲狀腺乳頭狀癌那樣采取暫時觀察、隨訪之類的保守措施，肯定是早發(fā)現(xiàn)、早切除為妙。那為什么同樣的原癌基因突變，兩種腫瘤會表現(xiàn)出如此天差地別的臨床特性？坦率的講，原因還不是特別清楚。但是兩種腫瘤除了原癌基因BRAF突變一致，的確有個顯著的不同：惡黑的突變負荷更大。所謂的突變負荷是指每100萬個堿基中發(fā)生突變堿基的總數(shù)。也就是說相對于甲狀腺癌的基因組，惡黑基因組發(fā)生突變的概率更高（這里包含BRAF基因突變，也包含其它基因發(fā)生的突變。然而很多突變的具體意義還不明確），提示惡黑的染色體更加不穩(wěn)定。而這種不穩(wěn)定是和皮膚受紫外線過度照射導致的染色體突變密切相關(guān)的。從兩者的對比中我們可以做個簡單的，不算嚴謹?shù)耐普摚涸贐RAF突變導致腫瘤中，如果染色體突變負荷越大，腫瘤惡性度越高。事實上這個推論在甲狀腺癌中同樣成立的。在筆者治療過的病人中，部分突變負荷較高的病人腫瘤的侵襲性明顯更強，表現(xiàn)為腫瘤進展更快、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移更多。除了惡黑，BRAF突變還可見于肺癌、結(jié)腸癌及卵巢中。上述腫瘤的惡性度及預后都明顯高于甲狀腺乳頭狀癌。所以，目前比較公認的看法是BRAF突變屬于高危突變，也即攜帶該突變的腫瘤往往會有更高的惡性度，因此可能會導致更差的預后。這點在甲狀腺乳頭狀癌中同樣是成立的。既攜帶BRAF突變的乳頭狀癌整體預后更差。說到這里部分病友可能有點糊涂了。不是說甲狀腺癌預后好么，怎么又說BRAF突變甲狀腺癌預后差了？這里面有個隱秘的細節(jié)：雖然同樣攜帶BRAF突變，但是腫瘤直徑是否超過1公分，甲狀腺癌的預后截然不同。也就是說甲狀腺癌預后好的情況更多的是出現(xiàn)在腫瘤不大的情況下，尤其是對于直徑＜1cm的微小癌。而對于腫瘤直徑較大的情形，“預后佳”這個結(jié)論就要打折扣了。這個現(xiàn)象仍然是甲狀腺腫瘤治療中比較吊詭的地方。因為這個特殊性，有些歐美國家對部分小于1cm的甲狀腺癌采取密切觀察隨訪的保守措施，觀察期間一旦出現(xiàn)腫瘤進展表現(xiàn)（腫瘤增大或者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移表現(xiàn)）時再改為手術(shù)治療。這里面主要的考量是：暫時拖延手術(shù)時間，讓患者觀察隨訪期間擁有更好的生活質(zhì)量。因為對于危險度低、預后好的微小乳頭狀癌，手術(shù)的風險很可能是超過其帶來的獲益。比如手術(shù)并發(fā)癥的問題，術(shù)后頸部不適，手術(shù)切口瘢痕增生，術(shù)后甲減需長期服藥，以及手術(shù)帶來心理上的影響等等。隨著醫(yī)學的進展，微小癌的治療模式很可能會發(fā)生轉(zhuǎn)變。比如，越來越多的病人愿意選擇射頻消融的微創(chuàng)方式治療微小癌就是一個例子。在現(xiàn)有的條件下，我們還無法甄別出哪些微小癌是惡性度較高、危害較大的一類，我們依然還是要依賴超聲、CT及部分有限的分子生物學檢測來做出判斷。但好在我們目前所采用的這套方法整體上還是非?？煽壳腋咝У?。未來我們期望有更靈敏的檢測手段出現(xiàn)，讓我們能更精準的判斷腫瘤的危險度，進而做出個體化的治療方案。當然，筆者最期待的還是有一天我們能明確導致BRAF突變的高危因素，讓我們可以真正從源頭上去做好防護，避免腫瘤的發(fā)生。

甲狀腺乳頭狀癌是女性常見的惡性腫瘤，術(shù)后往往需要長期服用優(yōu)甲樂，部分病人需要做碘131，那么，對于想要生育的育齡期婦女，能否懷孕呢？事實上，要回答這個問題，應該要搞清楚三個小問題。1.甲狀腺乳頭狀癌術(shù)后的復發(fā)轉(zhuǎn)移與懷孕之間有沒有關(guān)系？2.術(shù)后服用優(yōu)甲樂是否影響懷孕？3.碘131治療是否影響懷孕？先看第3個問題-碘131與懷孕。碘131一般多為單次治療，治療早期可能影響卵巢功能，可能導致流產(chǎn)。因此建議碘131治療后1年內(nèi)避免懷孕，一年后不影響。再看第2個問題－優(yōu)甲樂與懷孕。優(yōu)甲樂是對孕期及哺乳期均非常安全，理論上不影響懷孕。唯一的是隨著懷孕月份的增加，胎兒對優(yōu)甲樂的需求增加。因此一旦懷孕，需要密切檢測甲狀腺功能，可能優(yōu)甲樂的用量需要增加。最后，看看第一個問題。甲狀腺乳頭狀癌與懷孕。很多甲狀腺乳頭狀癌也表達雌激素受體，在懷孕期間可能會導致乳頭狀癌的進展。但如果乳頭狀癌已切除徹底，體內(nèi)沒有證據(jù)仍有癌灶，特別是術(shù)后2年以上，則懷孕不影響乳頭狀癌的復發(fā)轉(zhuǎn)移。因此，對于沒有腫瘤殘留的甲狀腺乳頭狀癌術(shù)后，可以吃著優(yōu)甲樂懷孕。一旦懷孕，優(yōu)甲樂劑量可能需要調(diào)整。如果做了碘131，建議1年后懷孕。

手術(shù)切除標本，一定要2毫米間隔切片，仔細檢查每片組織上面是冰凍切片，中間紅色的是甲狀腺組織，每塊組織中有一個1mm左右的黃色區(qū)域，就是懷疑甲狀腺乳頭狀癌的區(qū)域。如果大體檢查不仔細，非常容易漏診，為手術(shù)方式的選擇完成困擾。 顯微鏡下兩個區(qū)域均證實為微小乳頭狀癌

今天我們一起來看看對于甲狀腺乳頭狀癌，單側(cè)切好還是雙側(cè)切好？醫(yī)生是如何把握這個范圍的。 首先，從可能的手術(shù)并發(fā)癥來看，由于喉返神經(jīng)/喉上神經(jīng)，甲狀旁腺都是雙側(cè)的，因此，雙側(cè)切除損傷神經(jīng)和甲狀旁腺的概率至少比單側(cè)多一倍，而且雙側(cè)損傷的后果要比單側(cè)損傷的后果嚴重的多，比如單側(cè)喉返神經(jīng)受損，僅表現(xiàn)為聲音沙啞，雙側(cè)損傷可導致嚴重的呼吸困難，需要氣管切開；單側(cè)甲狀旁腺損傷僅表現(xiàn)有點低鈣，而雙側(cè)可引起持久的手足麻木抽筋等，嚴重影響患者生活。從這點看，能單側(cè)切，當然選擇單側(cè)切。 從術(shù)后優(yōu)甲樂的應用看，單側(cè)切由于還有一半甲狀腺可以有功能，優(yōu)甲樂劑量相對較小，對某些微小癌，術(shù)后5－10年后可以考慮停藥。而雙側(cè)必需一輩子吃藥，藥量往往比單側(cè)大。相對帶來的缺鈣，心臟不適要稍微高一些。 雙側(cè)切比單側(cè)切并發(fā)癥多，嚴重，且術(shù)后藥量也多，可能的副作用也多，那么，為什么有些甲狀腺乳頭狀癌還需要雙側(cè)切？ 1.雙側(cè)切除是碘131治療的前提。也就是需要碘131治療的一定需要雙側(cè)切除。哪些情況需要碘131治療，主要包括已經(jīng)發(fā)現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移的，發(fā)現(xiàn)頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的，明顯中央組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的，甲狀腺腫塊累及周圍器官如氣管壁，頸前肌肉的。這些情況下，只能行雙側(cè)切。2.一側(cè)癌，對側(cè)有結(jié)節(jié)，不能排除對側(cè)結(jié)節(jié)也是癌的。我們不能切一側(cè)癌而留一側(cè)癌。3.雙側(cè)切除后甲狀腺球蛋白就可以作為復發(fā)轉(zhuǎn)移的指標了。4.有認為一側(cè)癌，對側(cè)甲狀腺這個土壤不好，將來再長癌的概率很高，雙側(cè)切則可以一勞永逸，不用考慮對側(cè)再新發(fā)癌了。 因此，單側(cè)切還是雙側(cè)切，各有優(yōu)缺點。對于單側(cè)甲狀腺微小癌，沒有對側(cè)結(jié)節(jié)，沒有遠處轉(zhuǎn)移和明顯淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的，可以考慮單側(cè)切。而對于其它情況，一般建議雙側(cè)切。對于甲狀腺外科?？漆t(yī)生來說，其手術(shù)并發(fā)癥還是很低，可以被接受的。臨床上，不建議一味的考慮能不吃藥/少吃藥，或手術(shù)并發(fā)癥少，而進行單側(cè)切。

大部分甲狀腺乳頭狀癌是全身實體惡性腫瘤中惡性程度最低的。在沒有出現(xiàn)明顯淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠處轉(zhuǎn)移及累及周圍氣管食管之前，可以通過手術(shù)－TSH抑制治療達到治愈目的。 部分發(fā)現(xiàn)時已經(jīng)是局部晚期（累及氣管或周圍大血管）或出現(xiàn)明顯頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，手術(shù)如果能夠達到徹底切除，配合碘131及TSH抑制治療，仍有大概率達到治愈（10年不復發(fā)轉(zhuǎn)移）。 部分發(fā)現(xiàn)時已經(jīng)有遠處轉(zhuǎn)移，可通過手術(shù)切除甲狀腺和轉(zhuǎn)移頸淋巴結(jié)，隨后進行碘131治療，也可以達到很好的效果。尤其是單純肺轉(zhuǎn)移。（有遠處轉(zhuǎn)移，也是優(yōu)先進行甲狀腺手術(shù)，為后續(xù)治療做基礎。） 此外，甲狀腺乳頭狀癌晚期治療方法也在快速進展中。目前以小分子靶向藥為主，如安羅替尼在進行臨床研究，初步表現(xiàn)出很好的療效。 總結(jié):1.大部分甲狀腺乳頭狀癌可以獲得治愈。2.對于局部晚期甲狀腺乳頭狀癌，首次手術(shù)非常關(guān)鍵，其徹底性影響到能否治愈。3.很多遠處轉(zhuǎn)移甲狀腺乳頭狀癌，經(jīng)過規(guī)范的手術(shù)-碘131-TSH抑制治療，也可以長期生存。

甲狀腺球蛋白在雙側(cè)甲狀腺全部切除術(shù)后可以作為甲狀腺乳頭狀癌復發(fā)轉(zhuǎn)移的腫瘤標志物，也可以作為甲狀腺組織是否切除干凈或碘131清甲后的效果評價。 1.甲狀腺球蛋白可以是正常甲狀腺組織分泌，也可以是甲狀腺乳頭狀癌腫瘤細胞分泌。 2.甲狀腺雙側(cè)切除術(shù)后，甲狀腺球蛋白很低，代表正常甲狀腺組織和甲狀腺癌組織也基本切除干凈。 3.甲狀腺雙側(cè)切除術(shù)后，甲狀腺球蛋白不低，代表要么甲狀腺組織殘留較多，要么仍有甲狀腺癌組織（淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,遠處轉(zhuǎn)移），往往需要碘131清甲。 4.甲狀腺雙側(cè)切除術(shù)后，甲狀腺球蛋白開始很低，隨訪中逐漸升高，提示甲狀腺乳頭狀癌的復發(fā)轉(zhuǎn)移。如果一直很低，提示出現(xiàn)復發(fā)轉(zhuǎn)移的概率很低。 5.甲狀腺雙側(cè)切除術(shù)后，應定期檢測甲狀腺球蛋白，早期預警轉(zhuǎn)移復發(fā)。 6.甲狀腺單側(cè)切除時存在較多甲狀腺正常組織，這時甲狀腺球蛋白的檢測意義明顯下降。

甲狀腺乳頭狀癌，是甲狀腺最常見的惡性腫瘤，近年來由于環(huán)境及遺傳因素的影響，再加上超聲引導細針穿刺細胞病理學檢查技術(shù)的迅猛發(fā)展，甲狀腺乳頭狀癌的檢出率逐年上升，發(fā)病年齡，也是越來越小。我從事甲狀腺細胞病理學診斷工作近十年來，診斷最最年輕的孩子僅僅9歲。雖然甲狀腺乳頭狀癌，惡性程度低，罕見遠處轉(zhuǎn)移的報道，但是早診斷，精準診斷，有利于及時的根治手術(shù)治療，達到治愈目的，大大降低復發(fā)的風險?；仡欋t(yī)院近十年來約2萬例甲狀腺細針穿刺，雖然只占總的細胞病理學病例的6.2%，但是近年來增長迅速，2020年達到3334例，2021年就達到了4039例，復合年增長率超過了20%，2022年可能會達到5000例。 甲狀腺乳頭狀癌的診斷，需要有經(jīng)驗敢擔當?shù)募毎麑W病理醫(yī)生；而目前，甲狀腺細針穿刺細胞病理學診斷的醫(yī)生，在國內(nèi)大部分都是大病理醫(yī)生兼職的，其診斷經(jīng)驗參差不齊。在上述約2萬例病例中，首診甲狀腺乳頭狀癌3796例，首診惡性率，19.4%；我和我的團隊參與了其中1989例的甲狀腺乳頭狀癌的診斷，涵蓋的總病例的35%，首診惡性率為，29.10%，在這1989例病例中，手術(shù)回訪不足以診斷甲狀腺乳頭狀癌的病例為4例，誤診率0.2%。 回顧總結(jié)了我10年來甲狀腺細針穿刺細胞病理學診斷的經(jīng)歷和經(jīng)驗，希望在后面的工作中，繼續(xù)提升自己診斷水平，2022年（農(nóng)歷春節(jié)后）將在新的工作平臺（上海市靜安區(qū)臨床病理診斷中心），服務患者和臨床，希望可以繼續(xù)得到大家的信賴與支持?。?/p>

甲狀腺微小乳頭狀癌（PTMC），是指腫瘤最大直徑≤1.0cm的甲狀腺乳頭狀癌。根據(jù)2014年世界衛(wèi)生組織公布的全球癌癥報告，甲狀腺癌新發(fā)病例中＞50%為 PTMC。 對于PTMC的治療，可以觀察或者可以直接進行手術(shù)，那么對于手術(shù)的患者來說，術(shù)后還需要其他治療嗎？ 答案是肯定的。 1、碘131治療 大多數(shù)PTMC屬于低危的甲狀腺癌，因此術(shù)后不常規(guī)做碘131治療，但是不能一概而論。根據(jù)長期的臨床實踐以及國內(nèi)外的相關(guān)研究報道顯示，有些 PTMC 可有不同程度的頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，個別病例甚至存在遠處轉(zhuǎn)移。 PTMC進行全/近全甲狀腺切除術(shù)后，有以下幾種情況，需要做碘131治療： ①查明確有遠處轉(zhuǎn)移灶； ②腫瘤未能完整切除、術(shù)中有殘留； ③ 仍存在不易解釋的異常血清甲狀腺球蛋白（Tg，這在甲狀腺功能里可以體現(xiàn)）持續(xù)升高。 2、TSH抑制治療 碘131治療后，必須進行TSH抑制治療，一方面補充甲狀腺切除后人體必需的甲狀腺激素，另一方面也是分化型甲狀腺癌治療“三部曲”所必須的步驟。 總體而言，PTMC 術(shù)后 TSH 抑制治療的原理、用藥、控制目標和副作用，均與非微小 PTC 的 TSH 抑制治療相同。具體而言： ①根據(jù)患者的雙風險——腫瘤復發(fā)風險和TSH抑制治療副作用風險評估結(jié)果，制訂TSH 抑制治療目標； ②對復發(fā)危險度為低危的 PTMC 患者而言，口服優(yōu)甲樂將 TSH保持在0.1~0.5mU/L即已足夠，不需要過度激進（加大藥量）的將 TSH控制在0.1以下； ③ 部分低危 PTMC 患者經(jīng)過手術(shù)治療后，如甲狀腺球蛋白（Tg）水平非常低，甚至檢測不到，且 TgAb（抗甲狀腺球蛋白抗體）陰性，相關(guān)影像學檢查未見明確的復發(fā)或轉(zhuǎn)移病灶等情況，則將TSH抑制的目標值設定為 0.5~2.0 mU/L即可； ④抑制治療的 TSH 目標并非從一而終，宜通過動態(tài)評估患者對治療的反應進行調(diào)整，也就是說要定時復查，根據(jù)結(jié)果調(diào)整優(yōu)甲樂的用量。 3、隨訪 對 PTMC 患者應進行長期隨訪。 ①長期隨訪的目的在于早期發(fā)現(xiàn)腫瘤復發(fā)和轉(zhuǎn)移，動態(tài)觀察病情的進展和治療效果，調(diào)整治療方案； ②監(jiān)控 TSH 抑制治療的效果和副作用，并及時調(diào)整優(yōu)甲樂的服用劑量； ③B超檢查是常用的監(jiān)測手段，一般初始觀察周期可設為 3至 6 個月，后根據(jù)病情進行調(diào)整，如病情穩(wěn)定可適當延長(如 2~3 年后改為 6~12 個月復查)。

近期來自日本內(nèi)分泌外科學會發(fā)布的《成人低危微小乳頭狀癌的管理共識聲明》，揭示了滿足多學科診療團隊合作、規(guī)范準確評估原發(fā)腫瘤及淋巴結(jié)狀態(tài)的條件下，AS（主動監(jiān)測）可成為低危PTMC（低危微小乳頭狀癌）患者的一種安全管理策略。 共識中闡明低危PTMC患者，無下述高危特征，適合進行AS：（1）臨床上證明有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠處轉(zhuǎn)移（罕見）；（2）臨床上考慮明顯侵犯喉返神經(jīng)或氣管；（3）細胞學診斷為侵襲性PTC亞型（罕見）；（4）腫瘤臨近氣管并可能侵犯；（5）腫瘤臨近喉返神經(jīng)；（6）合并其他甲狀腺或甲狀旁腺疾病需手術(shù)；（7）年齡＜20歲（目前無該人群的證據(jù)）。 對腫瘤侵犯和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移首選超聲，并且強調(diào)超聲醫(yī)生的經(jīng)驗豐富性對于AS的決策和實施至關(guān)重要。

甲狀腺微小乳頭狀癌（PTMC），是指腫瘤最大直徑≤1.0cm的甲狀腺乳頭狀癌。根據(jù)2014年世界衛(wèi)生組織公布的全球癌癥報告，甲狀腺癌新發(fā)病例中＞50%為PTMC。 前面幾期已經(jīng)說明，部分PTMC患者如果不愿接受手術(shù)，可以動態(tài)觀察。 但是......不是所有患者都繃的住啊?。?！有問題就想趕緊處理啊?。?！ 但是這一部分患者，就是不想動手術(shù)，就是不想頸部留疤痕，這可怎么辦呢？ “醫(yī)生，我能做射頻消融嗎？” 什么叫做射頻消融？ 射頻消融是將一根可以散發(fā)熱量的穿刺針在B超引導下穿入甲狀腺內(nèi)的腫瘤組織，通過機器激發(fā)針頭產(chǎn)生熱量，使腫瘤組織發(fā)生凝固性壞死和細胞凋亡，再通過機體的免疫系統(tǒng)清除吸收，達到縮小腫瘤體積和改善臨床癥狀的目的。具有治療時間短、創(chuàng)傷小、美觀度高（僅有一個針眼）等優(yōu)勢，既往多用于甲狀腺良性結(jié)節(jié)治療，而超聲引導下射頻消融對PTMC的效果仍需相關(guān)數(shù)據(jù)證實。 為什么射頻消融目前并不適合PTMC的治療呢？主要原因有幾個方面。 1、射頻消融技術(shù)屬于局部治療，不能保證PTMC治療的徹底性。 2、不符合最小治療單位為一側(cè)葉的原則。 3、消融技術(shù)并不能解決隱匿性的中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（即便是PTMC，中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移也是很多見的?。?。 4、經(jīng)消融治療后，如果疾病復發(fā)，再行手術(shù)的難度大大增加！ 綜上所述，目前不推薦將消融技術(shù)作為治療PTMC的常規(guī)手段。 未來對于消融技術(shù)是否能在嚴格選擇甲狀腺腺內(nèi)型病例、患者充分知情、并在有資質(zhì)專業(yè)人員的規(guī)范操作下治療PTMC還有待更多的科學觀察。