結(jié)直腸分段及解剖大腸癌，又稱結(jié)直腸癌（Colorectalcancer），是人體的大腸發(fā)生的惡性腫瘤。根據(jù)部位大腸可分為盲腸、升結(jié)腸、橫結(jié)腸、降結(jié)腸、乙狀結(jié)腸及直腸，是吸收食物殘?jiān)兴植⑹澄餁堅(jiān)x形成糞便排出體外的臟器。結(jié)腸又可以分為右半結(jié)腸（盲腸、升結(jié)腸、橫結(jié)腸右2/3）、左半結(jié)腸(橫結(jié)腸左1/3、降結(jié)腸、乙狀結(jié)腸)。成人結(jié)腸全長平均約150cm(120-200cm)，直腸長度約12-15cm,結(jié)直腸是人體消化系統(tǒng)的重要組成部分，為消化道的下段。發(fā)病率在我國結(jié)直腸癌（colorectalcancer，CRC）的發(fā)病率和病死率均保持上升趨勢。2020年中國癌癥統(tǒng)計(jì)報(bào)告顯示：我國結(jié)直腸癌發(fā)病率在全部惡性腫瘤中位居第2位，死亡率位居第5位；其中2020年新發(fā)病例55.5萬例，死亡病例28.6萬例。其中，城市遠(yuǎn)高于農(nóng)村，且結(jié)腸癌的發(fā)病率上升顯著。多數(shù)病人在確診時(shí)已屬于中晚期。結(jié)直腸癌是常見的惡性腫瘤，包括結(jié)腸癌和直腸癌。病理類型以腺癌最常見，極少數(shù)為鱗癌及粘液癌。大腸癌的發(fā)病率以直腸癌最為常見，其次從高到低依次為乙狀結(jié)腸、盲腸、升結(jié)腸、降結(jié)腸及橫結(jié)腸。好發(fā)于40歲以上的中老年人，結(jié)腸癌男女發(fā)病率相近，而直腸癌以男性多見。近年有向近端（右半結(jié)腸）發(fā)展的趨勢，其發(fā)病與生活方式、遺傳、大腸腺瘤等關(guān)系密切。主要癥狀早期大腸癌無明顯的癥狀，患者有時(shí)會(huì)出現(xiàn)一些非特異性表現(xiàn)，如腹瀉、便秘等排便習(xí)慣的改變，以及血便、粘液便及糞條變細(xì)等大便性狀的改變。隨著癌腫生長到一定程度，依其生長部位不同而有不同的臨床表現(xiàn)。1.右半結(jié)腸癌的臨床表現(xiàn)：①腹痛：右半結(jié)腸癌約有70%~80%病人有腹痛，多為隱痛；②貧血：因癌灶的壞死、脫落、慢性失血而引起，約有50%~60%的病人血紅蛋白低于100g/L;?③腹部腫塊：腹部腫塊亦是右半結(jié)腸癌的常見癥狀。腹部腫塊同時(shí)伴梗阻的病例臨床上并不多見。2.左半結(jié)腸癌的臨床表現(xiàn)：①便血、黏液血便：70%以上可出現(xiàn)便血或黏液血便；②腹痛：約60%出現(xiàn)腹痛，腹痛可為隱痛，當(dāng)出現(xiàn)梗阻表現(xiàn)時(shí)，亦可表現(xiàn)為腹部絞痛；③腹部腫塊：40%左右的病人可觸及左側(cè)腹部腫塊。3.直腸癌的臨床表現(xiàn)：①直腸刺激癥狀：便意頻繁，排便習(xí)慣改變，便前有肛門下墜感，伴里急后重、排便不盡感，晚期有下腹痛；②腸腔狹窄癥狀：癌腫侵犯致腸管狹窄，初時(shí)大便變形、變細(xì)，嚴(yán)重時(shí)出現(xiàn)腸梗阻表現(xiàn)；③癌腫破潰感染癥狀：大便表面帶血及黏液，甚至膿血便。直腸癌癥狀出現(xiàn)的頻率依次為便血80%~90%；便頻60%~70%；便細(xì)40%；黏液便35%；?肛門痛20%；里急后重20%；便秘10%。伴隨癥狀：體重下降及消瘦：是大腸癌的常見伴隨癥狀，因長期腹痛、腹脹導(dǎo)致進(jìn)食減少及腸道功能減退，引起營養(yǎng)不良，體重明顯下降，后期可出現(xiàn)嚴(yán)重消瘦。腫瘤局部浸潤癥狀：癌腫侵犯前列腺、膀胱時(shí)，可出現(xiàn)尿頻、尿痛、血尿等表現(xiàn)。侵犯骶前神經(jīng)可出現(xiàn)骶尾部持續(xù)性劇烈疼痛。腫瘤轉(zhuǎn)移癥狀：大腸癌可通過血液轉(zhuǎn)移至肝臟、肺臟、骨等部位，轉(zhuǎn)移至肝臟可出現(xiàn)肝功能損害、黃疸等，轉(zhuǎn)移至肺部可出現(xiàn)呼吸困難、咳血等，轉(zhuǎn)移至骨骼可出現(xiàn)轉(zhuǎn)移部位骨骼痛等。晚期出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移時(shí)可有腹水、肝大、黃疸、貧血、消瘦、水腫等。????就醫(yī)當(dāng)出現(xiàn)大便帶血、排便習(xí)慣及大便性狀改變、明顯消瘦等癥狀時(shí)，應(yīng)及時(shí)醫(yī)院就診。就診科室可選擇胃腸外科、結(jié)直腸外科、普外科。醫(yī)生結(jié)合病史、癥狀及體征，一般會(huì)做一個(gè)直腸指診（用手指檢查肛門直腸有無病灶），根據(jù)病情需要會(huì)進(jìn)一步行腸鏡、腹部CT或MRI檢查。如腸鏡發(fā)現(xiàn)病灶，醫(yī)生會(huì)同時(shí)對(duì)病灶行病理活檢，根據(jù)活檢結(jié)果可基本明確診斷。

王玉猛NCCN指南解讀摘要：結(jié)腸癌MSI-H/dMMR腫瘤術(shù)后是否需要化療？-2022V3版NCCN指南解讀-（2023-3-7）★一、總結(jié):（注：本文涉及的內(nèi)容均為結(jié)腸癌的術(shù)后輔助治療環(huán)節(jié),，若非特別表明均為N0M0情況下）T3，T4伴有MSI-H/dMMR，治療上直接降級(jí)為T1，T2水平結(jié)腸癌T分期有T1，T2，T3，T4，臨床分期T1-2N0M0為I期；T3-4N0M0為II期；任何T，只要N+為III期；M1為IV期。（見下圖）在術(shù)后輔助治療環(huán)節(jié)，MSI-H/dMMR只對(duì)T3，T4腫瘤有意義，即只對(duì)II期患者有意義。T3，T4腫瘤要區(qū)分MSI-H/dMMR和MSS/pMMR，T3，T4腫瘤伴有MSI-H/dMMR，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移幾率低，治療等同于T1，T2腫瘤，不需要化療，密切監(jiān)測即可?！綿MMR（DeficientDNAMismatchRepair）；d（缺陷）M（錯(cuò)）M（配）R（修復(fù)）；（dMMR錯(cuò)配修復(fù)缺陷）】★二、NCCN指南算法術(shù)后輔助治療導(dǎo)讀導(dǎo)讀★三、結(jié)腸癌術(shù)后輔助治療通俗解讀：T1，T2，T3，T4是四個(gè)敵人，對(duì)應(yīng)武力值1,2，3,4級(jí)；T3、T4武力強(qiáng)，武力值是3、4級(jí)；有缺陷（dMMR）等于有破綻，武力值降到1,2級(jí)；武力值減弱敵人可忽略，術(shù)后化療不需要，密切監(jiān)測，隨訪觀察。反轉(zhuǎn)T3、T4雖然有缺陷（dMMR），但是如果懷里揣著兩炸彈（淋巴結(jié)陽性，N+），缺陷彌補(bǔ)，武力值恢復(fù)，爆表成勁敵，若想打敗他，化療3到6個(gè)月。結(jié)腸癌術(shù)后輔助治療通俗解讀（注釋）T1，T2，T3，T4是四個(gè)敵人，把T1，T2，T3，T4想象成4個(gè)敵人，是患者健康的敵人。對(duì)應(yīng)武力值1,2，3,4級(jí)；T1，T2，T3，T4分期不同，預(yù)后各不相同，T1，T2復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移可能性低，術(shù)后不需要化療。T3、T4武力強(qiáng)，T3，T4復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移可能性大，武力值是3、4級(jí)；對(duì)患者的威脅大。有缺陷（dMMR）等于有破綻，如果T3，T4伴有MSI-H/dMMR，腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移的可能性降低，對(duì)患者健康的威脅減小。武力值降到1,2級(jí)；T3，T4伴有MSI-H/dMMR，腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移的可能性降低，武力值減弱敵人可忽略，指南對(duì)T3，T4伴有MSI-H/dMMR腫瘤的輔助治療，推薦參照T1，T2腫瘤對(duì)待。術(shù)后化療不需要，術(shù)后不需要化療。密切監(jiān)測，隨訪觀察。密切監(jiān)測即可?？偨Y(jié):MSI-H/dMMR只對(duì)T3，T4腫瘤有意義，即只對(duì)II期患者有意義。反轉(zhuǎn)T3、T4雖然有缺陷（dMMR），T3，T4伴有MSI-H/dMMR的腫瘤，雖然復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移幾率低，但是如果懷里揣著兩炸彈（淋巴結(jié)陽性，N+），但是一旦出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（N+），MSI-H/dMMR的“良好本質(zhì)”就被忽略不計(jì)，腫瘤馬上變成了“惡魔”，惡性程度等同于MSS/pMMR腫瘤，缺陷彌補(bǔ)，武力值恢復(fù)，爆表成勁敵，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的幾率變高，若想打敗他，化療3到6個(gè)月。術(shù)后需要常規(guī)化療，事實(shí)上指南對(duì)所有T3，T4伴N+的患者一視同仁，一樣對(duì)待，不再區(qū)分MSI-H/dMMR和MSS/pMMR，術(shù)后都推薦化療。附：NCCN指南Discussion相關(guān)內(nèi)容翻譯微衛(wèi)星不穩(wěn)定性【翻譯解讀】幾個(gè)概念【摘自2020CSCO指南】MMR---錯(cuò)配修復(fù)蛋白；dMMR---錯(cuò)配修復(fù)功能缺陷；pMMR---錯(cuò)配修復(fù)功能完整；MSI---微衛(wèi)星不穩(wěn)定；MSS---微衛(wèi)星穩(wěn)定；MSI-L---微衛(wèi)星低度不穩(wěn)定；MSI-H---微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定；錯(cuò)配修復(fù)（MMR）蛋白的檢測：免疫組織化學(xué)方法檢測4個(gè)常見MMR蛋白（MLH1、MSH2、MSH6和PMS2）的表達(dá)，陽性表達(dá)定位于細(xì)胞核。任何1個(gè)蛋白表達(dá)缺失為dMMR（錯(cuò)配修復(fù)功能缺陷），所有4個(gè)蛋白表達(dá)均陽性為pMMR（錯(cuò)配修復(fù)功能完整）。微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI）：建議采用美國國家癌癥研究院（NCI）推薦的5個(gè)微衛(wèi)星（MS）檢測位點(diǎn)（BAT25、BAT26、D5S346、D2S123和D17S250）。判斷標(biāo)準(zhǔn)為三級(jí)：所有5個(gè)位點(diǎn)均穩(wěn)定為MSS（微衛(wèi)星穩(wěn)定），1個(gè)位點(diǎn)不穩(wěn)定為MSI-L（微衛(wèi)星低度不穩(wěn)定），2個(gè)及2個(gè)以上位點(diǎn)不穩(wěn)定為MSI-H（微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定）。MSI多由MMR基因突變及功能缺失導(dǎo)致，也可以通過檢測MMR蛋白缺失來反映MSI狀態(tài)。一般而言，dMMR相當(dāng)于MSI-H，pMMR相當(dāng)于MSI-L或MSS。NCCN指南要點(diǎn)：●II期結(jié)直腸癌患者在術(shù)后決定是否輔助化療時(shí)，必須考慮MSI狀態(tài)。●MSI-H腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移的可能性降低，在分期越晚的患者中發(fā)現(xiàn)MSI-H的比例越低?！裨贗I期患者中，MSI-H狀態(tài)可作為預(yù)后標(biāo)志物，這樣的患者預(yù)后好?！馡I期dMMR結(jié)直腸癌患者5-FU輔助化療非但無益，反而有害。然而也有不同的結(jié)論，有研究表明dMMR不能預(yù)測輔助化療有益還是有害?！?-FU輔助化療對(duì)III期dMMR結(jié)直腸癌患者無害?！駥?duì)于MSI-H的II期結(jié)直腸癌患者組織學(xué)低分化不被認(rèn)為是高風(fēng)險(xiǎn)特征。●NCCN指南專家組的最終意見，II期MSI-H腫瘤患者可能預(yù)后良好，不能從5-FU輔助治療中獲益，低危II期MSI-H腫瘤患者不應(yīng)進(jìn)行輔助治療。NCCN指南原文翻譯（節(jié)選）【1】在決定是否對(duì)II期結(jié)直腸癌患者進(jìn)行輔助化療時(shí)，MSI是要考慮的重要因素。MMR基因的突變或修飾（例如，甲基化）可導(dǎo)致MMR蛋白缺失和微衛(wèi)星不穩(wěn)定。MSI的腫瘤被歸類為MSI-H或MSI-Low(MSI-L)，這取決于所測試標(biāo)志物的不穩(wěn)定性程度，而沒有這種特征的腫瘤被歸類為MSS。具有MMR缺陷(dMMR)的患者在生物學(xué)上與MSI-H的患者相同?！?】MMR基因MLH1、MSH2、MSH6和/或PMS2或EpCAM中的種系突變見于林奇綜合征患者，占結(jié)腸癌病例的2%至4%。據(jù)報(bào)道，大約19%的結(jié)直腸腫瘤發(fā)生了體細(xì)胞MMR缺陷，據(jù)報(bào)道MLH1基因啟動(dòng)子的體細(xì)胞高甲基化（與MLH1基因失活有關(guān)），發(fā)生于多達(dá)52%的結(jié)腸腫瘤?！?】來自PETACC-3試驗(yàn)的數(shù)據(jù)顯示，以MSI-H為特征的腫瘤標(biāo)本在II期疾病中比在III期疾病中更常見（分別為22%和12%；P<.0001）。在另一項(xiàng)大型研究中，以MSI-H為特征的IV期腫瘤的百分比僅為3.5%?！窘庾x】：結(jié)直腸癌期別MSI-H發(fā)生率II期22%III期12%IV期3.5%這些結(jié)果表明MSI-H（即dMMR）腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移的可能性降低。事實(shí)上，大量證據(jù)表明，在II期患者中，MMR蛋白表達(dá)缺失或MSI-H狀態(tài)可作為預(yù)后標(biāo)志物預(yù)示著更好的結(jié)果。相反，錯(cuò)配修復(fù)缺陷（dMMR）的“利好”似乎在III期結(jié)腸癌中很有限，并且可能因原發(fā)腫瘤位置而異?！?】這些研究還表明，MMR蛋白表達(dá)缺失或MSI-H的II期患者單獨(dú)使用氟尿嘧啶類輔助治療獲益減少甚至可能產(chǎn)生不利影響。一項(xiàng)涉及根據(jù)MSI狀態(tài)評(píng)估的II期和III期疾病患者的長期隨訪的回顧性研究表明，MSI-L或MSS的患者通過5-FU輔助治療改善了結(jié)果。然而，MSI-H的腫瘤患者并未顯示在手術(shù)后5-FU輔助化療有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著獲益，相反，比單獨(dú)接受手術(shù)的患者5年生存率更低。同樣，另一項(xiàng)來自Sargent等人的輔助試驗(yàn)匯總數(shù)據(jù)的回顧性研究結(jié)果表明，在特征為dMMR的腫瘤中，5-FU輔助化療似乎對(duì)II期患者有害，但對(duì)III期患者無害?！?】然而，與Sargent等人的發(fā)現(xiàn)相反，最近對(duì)QUASAR研究中1913名II期CRC患者（其中一半接受了輔助化療）的研究表明，盡管dMMR具有預(yù)后作用（dMMR腫瘤的復(fù)發(fā)率為11%vs.pMMR腫瘤的26%），但是它不能預(yù)測化療有益還是有害。最近在CALGB9581和89803試驗(yàn)中對(duì)患者進(jìn)行的一項(xiàng)研究得出了類似的結(jié)論。MMR狀態(tài)可預(yù)測II期結(jié)腸癌患者的預(yù)后，但不能預(yù)測輔助治療（伊立替康+推注5-FU/LV[IFL方案]）的益處或害處。【6】專家組建議對(duì)所有有結(jié)腸癌或直腸癌個(gè)人史的患者進(jìn)行MMR或MSI檢測，以識(shí)別林奇綜合征患者，以告知轉(zhuǎn)移性疾病患者使用免疫療法，并為II期疾病患者的決策提供信息。II期MSI-H腫瘤患者可能預(yù)后良好，不能從5-FU輔助治療中獲益，低危II期MSI-H腫瘤患者不應(yīng)進(jìn)行輔助治療。應(yīng)該注意的是，對(duì)于MSI-H的II期疾病患者組織學(xué)低分化不被認(rèn)為是高風(fēng)險(xiǎn)特征。

原創(chuàng)醫(yī)悅匯在臨床真實(shí)世界對(duì)醫(yī)師最有啟發(fā)意義的就是病例分享，面對(duì)千變?nèi)f化的病人如果能夠抓住臨床診治的核心，那么萬變不離其宗，病人是否獲得良好的長期生存，往往就在醫(yī)師的一個(gè)關(guān)鍵選擇，因此作為腫瘤臨床醫(yī)師不斷學(xué)習(xí)最新知識(shí)，不斷總結(jié)臨床經(jīng)驗(yàn)，用心細(xì)致分析病情變化極為重要。我們消化腫瘤團(tuán)隊(duì)病床數(shù)達(dá)到200張，每年收治消化腫瘤1500人次，為我省消化腫瘤病人解除病痛努力拚博，獲得廣泛好評(píng)。本期病例分享，青年醫(yī)師不約而同選擇了自己行醫(yī)歷程中印象深刻的，給病人帶來較好療效的成功病例，我們看到從掌握基礎(chǔ)知識(shí)出發(fā)，推理臨床實(shí)踐和應(yīng)用，在多線治療病情仍然進(jìn)展危害病人生命時(shí)，盡可能根據(jù)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)指導(dǎo)，選擇最新的免疫治療或靶向治療，使病人峰回路轉(zhuǎn)柳暗花明重獲新生。正文如下摘要免疫檢查點(diǎn)抑制劑的出現(xiàn)為晚期結(jié)直腸癌患者的治療帶來了新的希望。在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中，高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定（highmicrosatelliteinstability，MSI-H）/DNA錯(cuò)配修復(fù)缺陷（mismatchrepairdefect，dMMR）人群占有5%，MSI-H/dMMR患者是免疫治療的“敏感人群”。國內(nèi)外權(quán)威指南推薦PD-1單抗單藥可有效用于MSI-H/dMMR轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的治療，但如何進(jìn)一步提高M(jìn)SI-H/dMMR患者的療效和預(yù)后仍值得進(jìn)一步探討。本文介紹1例RAS野生、dMMR的左半結(jié)腸癌患者，經(jīng)過多線化療及靶向治療進(jìn)展后，四線治療給予信迪利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗取得了令人驚喜的腫瘤退縮效果，病灶完全消失，持續(xù)CR（完全緩解）中，PFS（疾病無進(jìn)展時(shí)間）已經(jīng)超過17個(gè)月，且不良反應(yīng)輕。本例報(bào)道提示，在晚期結(jié)直腸癌的治療中，應(yīng)結(jié)合二代測序基因檢測和多學(xué)科討論，為患者爭取最合適的治療，以取得較長的疾病控制時(shí)間和長期的生存獲益。前言結(jié)直腸癌在全球范圍帶來沉重的疾病負(fù)擔(dān)，據(jù)估算，2018年全球有近185萬例患者新發(fā)結(jié)直腸癌，有88萬例患者因結(jié)直腸癌導(dǎo)致死亡。中國新發(fā)結(jié)直腸癌病例數(shù)超過52萬，結(jié)直腸癌嚴(yán)重危害我國居民健康[1]。超過半數(shù)結(jié)直腸癌患者在診斷時(shí)已為晚期（Ⅲ～Ⅳ期）[2，3]，預(yù)后不佳，存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者5年總生存率(overallsurvival，OS)＜15%[4]。近年來免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immunecheckpointinhibitors，ICI）在多種惡性腫瘤的治療中取得了突破性的進(jìn)展，包括晚期結(jié)直腸癌。免疫治療成為繼傳統(tǒng)放化療、靶向治療之后能為腫瘤患者帶來生存新希望的重要治療手段。目前已有3種免疫檢查點(diǎn)抑制劑（PD-1抑制劑納武利尤單抗和帕博利珠單抗、CTLA-4抑制劑ipilimumab）在美國食品和藥品監(jiān)督管理局（FDA）獲批用于MSI-H/dMMR轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的治療。如何采用免疫聯(lián)合治療方案進(jìn)一步提高M(jìn)SI-H/dMMR的晚期結(jié)直腸癌患者的療效是未來的研究重點(diǎn)和方向。病例介紹初步診斷患者男性，61歲，身高167cm，體重63kg，美國東部腫瘤協(xié)作組（EasternCooperativeoncologyGroup，ECOG）體能狀況評(píng)分（performancescore，PS）0分。因腹脹腹痛1月余至南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院就診，無其他不適。吸煙史1包/天，20多年，既往體健，無糖尿病及高血壓等慢性疾病，否認(rèn)家族腫瘤病史。完善術(shù)前影像學(xué)等檢查示降結(jié)腸占位，累及漿膜層伴周圍淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。于2019年11月行機(jī)器人輔助下根治性左半結(jié)腸癌切除術(shù)，術(shù)后病理示：（左半結(jié)腸）粘液腺癌，侵及全層，潰瘍型，腸旁淋巴結(jié)21枚，其中2枚可見癌轉(zhuǎn)移（2/21）。免疫組化示：CerbB2（30%2+），MLH1（70%2+），MSH2（-），MSH6（-），PMS2（90%2+）。初診診斷為：（左半結(jié)腸）腺癌，T4N1M0，IIIB期，dMMR。第一次手術(shù)后復(fù)發(fā)2019年8月至12月期間行6周期XELOX方案化療。輔助化療接近結(jié)束之前，患者出現(xiàn)腹痛腹脹及嘔吐等腸梗阻癥狀，復(fù)查影像學(xué)CT示腫瘤復(fù)發(fā)（圖1）。為緩解患者梗阻情況，經(jīng)過多學(xué)科討論外科評(píng)估后于2020年1月再次行局部手術(shù)切除（腹腔鏡下空腸腫瘤切除術(shù)+膈肌修補(bǔ)術(shù)），術(shù)后病理示：（空腸）低分化腺癌，部分為粘液腺癌，腫瘤由漿膜層侵及粘膜層，結(jié)合病史考慮結(jié)腸來源。（兩切斷）未見癌累及。手術(shù)后，患者的梗阻緩解，腹痛癥狀較前好轉(zhuǎn)。第二次手術(shù)后復(fù)發(fā)鑒于患者第一次術(shù)后輔助治療期間出現(xiàn)疾病進(jìn)展，因此第二次術(shù)后更改為FOLFIRI方案。1周期化療后，患者手術(shù)區(qū)疼痛明顯加重，復(fù)查影像提示腫瘤再次復(fù)發(fā)，腫瘤與周圍組織無間隙（圖1）。復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移灶NGS檢測基因特征：KRAS/NRAS野生、BRAF野生、HER2突變、dMMR、NTRK1突變（圖2）。三線治療予以伊立替康、雷替曲塞聯(lián)合西妥昔單抗治療，2周期后復(fù)查CT示SD（病灶較前稍增大，圖3），但患者疼痛未見緩解，明顯加重。后線治療再次回顧患者的基因檢測結(jié)果示該結(jié)腸癌患者為dMMR，根據(jù)國內(nèi)外權(quán)威指南推薦，并與患者充分溝通后，2020年4月給予患者的四線治療方案為：信迪利單抗（200mg）聯(lián)合貝伐珠單抗（400mg）。2周期后，患者訴疼痛明顯緩解，影像復(fù)查為PR（部分緩解）。截止2021年9月，患者已接受信迪利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗治療21周期，病灶完全消失，持續(xù)CR中（完全緩解，詳見圖4）。這位RAS野生、dMMR晚期左半結(jié)腸癌患者采用免疫治療聯(lián)合抗血管靶向取得了非常好的腫瘤退縮效果，腫瘤持續(xù)得到緩解，疼痛癥狀消失，生活質(zhì)量好。用藥期間的不良反應(yīng)主要為：輕度皮疹、鼻出血等，對(duì)癥治療后減輕可耐受。討論既往MOSAIC研究中結(jié)腸癌術(shù)后輔助化療的五年DFS率是58.9%-66.4%[5]。很遺憾，這位患者在術(shù)后1年內(nèi)出現(xiàn)瘤床復(fù)發(fā)并出現(xiàn)梗阻，MDT會(huì)診討論后考慮該患者為寡病灶復(fù)發(fā)，于2020年1月再次局部手術(shù)切除，同時(shí)行復(fù)發(fā)病灶的NGS測序結(jié)果示：KRAS/NRAS/BRAF全野生型、HER2突變、dMMR、NTRK1突變。因該患者在術(shù)后1年內(nèi)出現(xiàn)腫瘤迅速進(jìn)展復(fù)發(fā)，術(shù)后輔助化療XELOX方案則作為一線治療。二線治療更改為FORFIRI方案后疾病再次進(jìn)展?；颊呒韧词褂眠^西妥昔單抗，三線治療選擇伊立替康、雷替曲塞聯(lián)合西妥昔單抗，2周期后腫瘤仍有增大。這位dMMR的晚期結(jié)直腸癌患者，既往多次化療及靶向治療都快速進(jìn)展，療效差，后線治療應(yīng)如何選擇呢？近年來，免疫治療的快速發(fā)展為晚期結(jié)直腸癌（metastaticcolorectalcancer，mCRC）的治療取得了突破性的進(jìn)展?；贙eynote-164[6]和Keynote-158[7]研究，帕博利珠單抗能給經(jīng)治的MSI-H/dMMR晚期結(jié)直腸癌患者帶來33%的客觀緩解率（ORR），并且有長期生存獲益的趨勢。此外，Checkmate142研究[8]發(fā)現(xiàn)，多線治療失敗后的MSI-H/dMMR晚期結(jié)直腸癌患者接受納武利尤單抗治療后，達(dá)到客觀緩解的患者有34.8%，持續(xù)緩解時(shí)間超過12個(gè)月。從2017年起，NCCN指南中推薦帕博利珠單抗和納武利尤單抗為MSI-H/dMMR晚期結(jié)直腸癌患者的后線標(biāo)準(zhǔn)治療。2020年6月的ASCO會(huì)議上公布的Keynote-177研究結(jié)果，改寫了MSI-H/dMMR晚期結(jié)直腸癌的一線標(biāo)準(zhǔn)治療。該研究評(píng)估了帕博利珠單抗對(duì)比標(biāo)準(zhǔn)治療一線治療MSI-H/dMMR晚期結(jié)直腸癌的療效和安全性[9]。結(jié)果顯示：免疫單藥組患者的中位PFS較標(biāo)準(zhǔn)化療組明顯延長（16.5個(gè)月vs8.2個(gè)月，p=0.0002），獲得了3年OS率達(dá)61%的喜人結(jié)果。因此，國內(nèi)外權(quán)威指南一致推薦PD-1抑制劑成為不可切除或轉(zhuǎn)移性MSI-H/dMMR結(jié)直腸癌的一線治療新標(biāo)準(zhǔn)。目前，MSI-H/dMMR晚期結(jié)直腸癌的免疫治療已經(jīng)進(jìn)入了后MSI-H時(shí)代，研究者們都在竭力探索如果進(jìn)一步提高M(jìn)SI-H人群免疫治療的療效，例如選擇聯(lián)合抗血管靶向治療及局部放療等。在目前已有的抗血管靶向治療聯(lián)合免疫治療的REGONIVO、REGOTORY、或是肝細(xì)胞癌中IMbrave150、ORIENT-32等[10，11]研究中，“免疫”+“抗血管”聯(lián)合治療產(chǎn)生了“1+1>2”的抗腫瘤效果。以上研究結(jié)果為我們的臨床工作帶來了重要啟迪。結(jié)合該患者的病情，DNA錯(cuò)配修復(fù)基因狀態(tài)為缺失型（dMMR），既往分別在2次手術(shù)后短時(shí)間內(nèi)復(fù)發(fā)進(jìn)展，患者腫瘤生物學(xué)行為較差，因此我們采用了聯(lián)合治療的方案，即信迪利單抗（200mg）聯(lián)合貝伐珠單抗（400mg）。2周期治療后，患者訴疼痛明顯緩解，影像復(fù)查為PR。4周期后疼痛癥狀消失，腫瘤完全緩解（CR），患者目前已接受信迪利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗治療21周期，病灶完全消失，仍持續(xù)CR中，PFS超過17個(gè)月。本例晚期結(jié)腸癌患者得益于MDT討論及精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的臨床實(shí)踐，多學(xué)科強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)手，造福我們的腸癌患者，兩次手術(shù)后復(fù)發(fā)，多次進(jìn)展，在后線治療中采用免疫治療聯(lián)合抗血管靶向治療，腫瘤獲得完全緩解，且不良反應(yīng)輕，生活質(zhì)量好，為患者和臨床醫(yī)生提供了一個(gè)優(yōu)化的治療選擇。針對(duì)MSI-H/dMMR的晚期結(jié)直腸癌患者，免疫治療已是金標(biāo)準(zhǔn)，但仍然需要更多的數(shù)據(jù)，去進(jìn)一步提高療效、擴(kuò)大適應(yīng)癥，進(jìn)而提高患者的生存期和生活質(zhì)量。項(xiàng)曉軍、熊建萍點(diǎn)評(píng)該病例有如下特點(diǎn)：1、患者對(duì)常規(guī)化療屬于原發(fā)耐藥。患者在兩次根治術(shù)后，分別采用XELOX方案6周期后、及FOLFIRI方案1周期后即出現(xiàn)復(fù)發(fā)。2、該患者病變位于左半結(jié)腸、且KRAS/NRAS/BRAF野生，但是對(duì)于含西妥昔單抗的方案也不敏感。3、本例dMMR型患者接受PD-1單抗聯(lián)合貝伐單抗作為多線后的治療方案，獲得CR，且17個(gè)月后仍持續(xù)緩解中。研究表明，合并HER-2過表達(dá)的RAS野生型的大腸癌患者易對(duì)EGFR單抗產(chǎn)生耐藥，但HER-2僅是突變、無HER-2過表達(dá)不影響EGFR單抗的療效。本例患者合并HER-2突變，但未發(fā)現(xiàn)擴(kuò)增、且免疫組化的HER-2表達(dá)為2+，西妥昔耐藥是否與之相關(guān)值得商榷。MSI-H/dMMR可以預(yù)測PD-1單抗治療療效的優(yōu)勢患者。然而在該人群中，如何識(shí)別出其中對(duì)PD-1單抗無效的患者，或?qū)D-1單抗聯(lián)合其他治療進(jìn)一步提高療效（如在MMS型患者中，將PD-1單抗聯(lián)合化療，或抗血管藥物、或放療、或其他免疫藥物等），該患者選擇免疫聯(lián)合抗血管治療模式獲得較好療效值得在更多患者中嘗試，也丞待更多研究提供出循證依據(jù)。參考文獻(xiàn)1.BrayF,FerlayJ,SoerjomataramI,SiegelRL,TorreLA,JemalA:Globalcancerstatistics2018:GLOBOCANestimatesofincidenceandmortalityworldwidefor36cancersin185countries.CACancerJClin2018,68(6):394-424.2.LiX,ZhouY,LuoZ,GuY,ChenY,YangC,WangJ,XiaoS,SunQ,QianM,ZhaoG:TheimpactofscreeningonthesurvivalofcolorectalcancerinShanghai,China:apopulationbasedstudy.BMCPublicHealth2019,19(1):1016.3.LeeYH,KungPT,WangYH,KuoWY,KaoSL,TsaiWC:Effectoflengthoftimefromdiagnosistotreatmentoncolorectalcancersurvival:Apopulation-basedstudy.PLoSOne2019,14(1):e0210465.4.AsaokaY,IjichiH,KoikeK:PD-1BlockadeinTumorswithMismatch-RepairDeficiency.NEnglJMed2015,373(20):1979.5.TournigandC,AndreT,BonnetainF,ChibaudelB,LledoG,HickishT,TaberneroJ,BoniC,BachetJB,TeixeiraL,deGramontA:AdjuvanttherapywithfluorouracilandoxaliplatininstageIIandelderlypatients(betweenages70and75years)withcoloncancer:subgroupanalysesoftheMulticenterInternationalStudyofOxaliplatin,Fluorouracil,andLeucovorinintheAdjuvantTreatmentofColonCancertrial.JClinOncol2012,30(27):3353-3360.6.LeDT,KimTW,VanCutsemE,GevaR,JagerD,HaraH,BurgeM,O'NeilB,KavanP,YoshinoT,GuimbaudR,TaniguchiH,ElezE,Al-BatranSE,BolandPM,CrocenziT,AtreyaCE,CuiY,DaiT,MarinelloP,DiazLA,Jr.,AndreT:PhaseIIOpen-LabelStudyofPembrolizumabinTreatment-Refractory,MicrosatelliteInstability-High/MismatchRepair-DeficientMetastaticColorectalCancer:KEYNOTE-164.JClinOncol2020,38(1):11-19.7.YapTA,NakagawaK,FujimotoN,KuribayashiK,GurenTK,CalabroL,Shapira-FrommerR,GaoB,KaoS,MatosI,PlanchardD,ChatterjeeA,JinF,NorwoodK,KindlerHL:Efficacyandsafetyofpembrolizumabinpatientswithadvancedmesotheliomaintheopen-label,single-arm,phase2KEYNOTE-158study.LancetRespirMed2021,9(6):613-621.8.OvermanMJ,McDermottR,LeachJL,LonardiS,LenzHJ,MorseMA,DesaiJ,HillA,AxelsonM,MossRA,GoldbergMV,CaoZA,LedeineJM,MaglinteGA,KopetzS,AndreT:NivolumabinpatientswithmetastaticDNAmismatchrepair-deficientormicrosatelliteinstability-highcolorectalcancer(CheckMate142):anopen-label,multicentre,phase2study.LancetOncol2017,18(9):1182-1191.9.AndreT,AmonkarM,NorquistJM,ShiuKK,KimTW,JensenBV,JensenLH,PuntCJA,SmithD,Garcia-CarboneroR,SevillaI,DeLaFouchardiereC,RiveraF,ElezE,DiazLA,Jr.,YoshinoT,VanCutsemE,YangP,FarooquiM,LeDT:Health-relatedqualityoflifeinpatientswithmicrosatelliteinstability-highormismatchrepairdeficientmetastaticcolorectalcancertreatedwithfirst-linepembrolizumabversuschemotherapy(KEYNOTE-177):anopen-label,randomised,phase3trial.LancetOncol2021,22(5):665-677.10.FukuokaS,HaraH,TakahashiN,KojimaT,KawazoeA,AsayamaM,YoshiiT,KotaniD,TamuraH,MikamotoY,HiranoN,WakabayashiM,NomuraS,SatoA,KuwataT,TogashiY,NishikawaH,ShitaraK:RegorafenibPlusNivolumabinPatientsWithAdvancedGastricorColorectalCancer:AnOpen-Label,Dose-Escalation,andDose-ExpansionPhaseIbTrial(REGONIVO,EPOC1603).JClinOncol2020,38(18):2053-2061.11.RenZ,XuJ,BaiY,XuA,CangS,DuC,LiQ,LuY,ChenY,GuoY,ChenZ,LiuB,JiaW,WuJ,WangJ,ShaoG,ZhangB,ShanY,MengZ,WuJ,GuS,YangW,LiuC,ShiX,GaoZ,YinT,CuiJ,HuangM,XingB,MaoY,TengG,QinY,WangJ,XiaF,YinG,YangY,ChenM,WangY,ZhouH,FanJ,groupO-s:Sintilimabplusabevacizumabbiosimilar(IBI305)versussorafenibinunresectablehepatocellularcarcinoma(ORIENT-32):arandomised,open-label,phase2-3study.LancetOncol2021,22(7):977-990.

1.有人說膽囊切除后，膽汁會(huì)直接進(jìn)入腸道后，膽汁長期刺激腸道，會(huì)引發(fā)腸癌，這種說法到底有沒有道理？目前，對(duì)于切除膽囊是否會(huì)引發(fā)腸癌的說法，醫(yī)學(xué)界存在兩派不同的看法。2.認(rèn)為切除膽囊會(huì)得腸癌的一派觀點(diǎn)是，進(jìn)食后膽囊會(huì)收縮并分泌膽汁，而一旦切除膽囊，膽汁就會(huì)不斷排入腸道。學(xué)者認(rèn)為，膽汁中的刺激膽汁酸會(huì)刺激腸道，從而增加腸癌的發(fā)病率。、1978年，Capron首次報(bào)道膽囊切除術(shù)會(huì)增加結(jié)直腸癌危險(xiǎn)性。后有人也給出數(shù)據(jù)，指正常人大腸癌發(fā)病率為0.13%，而切除膽囊患者大腸癌發(fā)病率為0.43%。3.另一派認(rèn)為不得腸癌的觀點(diǎn)則認(rèn)為，膽囊結(jié)石患者與腸癌患者生活習(xí)慣相似，如好食高脂肪高蛋白食物，不喜食蔬菜水果等。簡單來說，這兩種疾病有共同致病因素，從而帶來膽囊切除導(dǎo)致腸癌的假象。4.事實(shí)上發(fā)生腸癌至少需要10到15年的時(shí)間，如果擔(dān)心切除膽囊后會(huì)增加患腸癌的風(fēng)險(xiǎn)，那么在切除膽囊后可定期進(jìn)行腸鏡檢查，這樣就能做到腸癌早發(fā)現(xiàn)早治療。

1.胚胎來源不同，左半結(jié)腸來源于后腸，右半結(jié)腸來源于中腸。右半結(jié)腸包括盲腸、升結(jié)腸、2\3橫結(jié)腸，左半結(jié)腸包括1\3橫結(jié)腸、脾區(qū)、降結(jié)腸、乙狀結(jié)腸及直腸。2.臨床：右半結(jié)腸粘液腺癌和印戒細(xì)胞癌多見，見于老年患者和女性，缺鐵性貧血，腹腔轉(zhuǎn)移發(fā)生較高。左半結(jié)腸癌多見于男性、年輕患者、表現(xiàn)為便血，肺轉(zhuǎn)移較多。3.突變的差別：左半結(jié)腸和右半結(jié)腸所處的微生物環(huán)境不同，右半結(jié)腸內(nèi)侵襲性細(xì)菌較左半結(jié)腸多，膽汁酸濃度是左半結(jié)腸的10倍。右半結(jié)腸APC和TP53的突變率低于左半結(jié)腸，RAS、BRAF突變高于左半結(jié)腸，MSI-H右側(cè)高于左側(cè)，EGRF配體右側(cè)低于左側(cè)。4.分子亞型分布：CMS1亞型的特點(diǎn)是BRAF突變率高，免疫活化顯著，多發(fā)于右半結(jié)腸。CMS2型相反，WNT活化，發(fā)生于左半結(jié)腸，右半結(jié)腸癌的預(yù)后差于左半結(jié)腸，可能與微衛(wèi)星不穩(wěn)的發(fā)生率高有關(guān)。5.轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌化療差別：給以5-FU治療，右半結(jié)腸和左半結(jié)腸的生存期為5個(gè)月，右半結(jié)腸差于左半結(jié)腸。6.轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌，靶向藥物治療效果差異，F(xiàn)OLRIRI+西妥昔單抗，抗EGFR,VEGF治療右半結(jié)腸效果差。