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結(jié)締組織病

就診科室：免疫科

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抗磷脂綜合征
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姚血明主任醫(yī)師 貴州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科抗磷脂綜合征(APS) 是一種抗體介導(dǎo)的高凝狀態(tài),為非炎癥性自身免疫性疾病。臨床上以動(dòng)脈、靜脈血栓形成、習(xí)慣性流產(chǎn)和血小板減少等癥狀為表現(xiàn),血清中存在抗磷脂抗體(aPL) 。1 發(fā)病情況 APS 可分為原發(fā)性抗磷脂綜合征(PAPS) 和繼發(fā)性抗磷脂綜合征(SAPS) 。PAPS 多見年輕人,男女發(fā)病比率為1∶9。SAPS多繼發(fā)于系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等自身免疫病。對(duì)于APS 的發(fā)生,目前已經(jīng)提出一些假說來解釋與這些抗體相關(guān)的高凝狀態(tài)的分子基礎(chǔ)。據(jù)報(bào)道,aPL 可以結(jié)合并激活內(nèi)皮細(xì)胞,干擾天然的抗凝通路,阻斷Annexin Ⅴ與磷脂的陰離子表面的結(jié)合,從而阻礙纖溶過程。2 臨床表現(xiàn)2. 1 靜脈和動(dòng)脈血栓形成 APS 血栓形成的臨床表現(xiàn)取決于受累血管的種類和部位,可以表現(xiàn)為單個(gè)或多個(gè)血管受累。APS 靜脈血栓比動(dòng)脈血栓多見。靜脈血栓以下肢深靜脈血栓(DVT) 最常見,還可見于腎臟、肝臟和視網(wǎng)膜等。動(dòng)脈血栓多見于腦部、上肢,還可以累及腸系膜、腎臟及冠狀動(dòng)脈等。肢體靜脈血栓可以導(dǎo)致局部水腫,肢體動(dòng)脈血栓會(huì)引起壞疽。年輕人發(fā)生腦卒中或心肌梗死必須排除PAPS 的可能。在臨床上50 %DVT 患者可以發(fā)生肺栓塞。APS 的肺部表現(xiàn)還包括肺梗死及肺動(dòng)脈高壓,其發(fā)生與aPL 陽性滴度高度相關(guān)。APS 的腎損害比較常見,臨床上以蛋白尿最為多見,可伴血尿、高血壓,可引起血栓性微血管病、腎動(dòng)脈或腎靜脈血栓形成,導(dǎo)致腎功能急劇惡化。導(dǎo)致腎功能損害的主要原因包括腎動(dòng)、靜脈血栓形成、腎動(dòng)脈狹窄、APS 腎病等。國內(nèi)統(tǒng)計(jì)血栓的好發(fā)部位為消化系統(tǒng)、肺、神經(jīng)系統(tǒng)和深靜脈。其他部位還有眼部血栓形成、心肌梗死、肢端壞疽和皮膚的慢性潰瘍,少見的有腎上腺血栓和缺血性骨壞死等。2. 2 病態(tài)妊娠胎盤血管出現(xiàn)血栓形成可導(dǎo)致胎盤功能不全,引起習(xí)慣性流產(chǎn)、胎兒宮內(nèi)窘迫、發(fā)育遲緩或死胎等。典型的APS 流產(chǎn)常發(fā)生在妊娠10 周以后,也可發(fā)生更早,并與抗心磷脂抗體(aCL) 滴度無關(guān)。一般妊娠發(fā)生反復(fù)流產(chǎn)的概率為1 % ,APS 女性患者中其發(fā)生率高達(dá)20 % ,且未經(jīng)治療的更高。APS 的孕婦可發(fā)生先兆子等嚴(yán)重并發(fā)癥。2. 3 血小板減少的表現(xiàn) 血小板減少是APS 的重要表現(xiàn)。患者在發(fā)生血栓的同時(shí)可以出現(xiàn)皮膚、黏膜出血。2. 4 其他 APS 的心臟表現(xiàn)包括冠心病、心臟瓣膜病、假性感染性心內(nèi)膜炎、心內(nèi)血栓、左心室功能不全。還可有神經(jīng)精神癥狀:偏頭痛、癲、舞蹈病、一過性球麻痹等。SAPS 除有原發(fā)病的表現(xiàn)外,其自身免疫性溶血性貧血、心臟瓣膜病、白細(xì)胞減少等發(fā)生率較高。APS 也增加腎衰血液透析中動(dòng)靜脈瘺栓塞的危險(xiǎn)。80 %的患者皮膚出現(xiàn)網(wǎng)狀青斑。3 實(shí)驗(yàn)室檢查 PAPS 和SAPS 血栓形成的臨床表現(xiàn)相同,而抗核抗體陽性是作為除外SAPS 的標(biāo)準(zhǔn)之一。狼瘡抗凝物(LA) 、aCL、抗β2-GPI 抗體等是確診各種APS 的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。3. 1 LA LA 作用于凝血酶原復(fù)合物,能延長磷脂依賴的凝血時(shí)間。因此檢測(cè)LA 可采用凝血酶原時(shí)間(PT) 、活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT) 、白陶土凝集時(shí)間(KCT) 和蝰蛇毒磷脂時(shí)間(DRVVT) ,其中以KCT 和DRVVT 較敏感。其延長值不能被正常血漿糾正,但能被磷脂糾正。在抗凝治療后,尤其是肝素治療后LA 難以檢測(cè)到。3. 2 aCL 酶聯(lián)免疫吸附法是標(biāo)準(zhǔn)的檢測(cè)方法。持續(xù)中高滴度的IgGPIgM型aCL 與血栓的關(guān)系密切,IgG型aCL 與中晚期流產(chǎn)相關(guān)。aCL 的出現(xiàn)不一定都發(fā)生血栓,正常老年人可以出現(xiàn)aCL 陽性。艾滋病、梅毒、結(jié)核、丙型肝炎和EB 病毒、巨細(xì)胞病毒感染等可出現(xiàn)aPL 陽性。藥物如肼苯達(dá)嗪、苯妥英鈉、氯丙嗪、普萘洛爾和口服避孕藥等可誘導(dǎo)產(chǎn)生aCL。惡性腫瘤如腎母細(xì)胞癌、肺癌、黑色素瘤、淋巴瘤和白血病等也可出現(xiàn)aCL 或抗β2-GPI 抗體陽性。感染或腫瘤疾病中的aCL 多數(shù)是IgM 型,多不引起血栓。通常,LA 的出現(xiàn)比aCL抗體升高與發(fā)生血栓栓塞的危險(xiǎn)更具相關(guān)性。3. 3 梅毒血清試驗(yàn) 生物學(xué)假陽性,由于梅毒抗體與aCL結(jié)合的是同一磷脂結(jié)構(gòu),但抗原特異性不同,故只有aCL 抗體導(dǎo)致血栓形成。3. 4 抗β2-GPI 抗體應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)?？功?-GPI抗體具有LA 活性,與血栓的相關(guān)性比aCL 強(qiáng)。雖然目前它未列入診斷標(biāo)準(zhǔn),但認(rèn)為對(duì)該病更具有特異性。中、高度滴度的陽性抗β2-GPI 抗體患者應(yīng)高度懷疑PAPS 的可能。3. 5 其他檢查影像學(xué)檢查對(duì)血栓的診斷很有意義,如血管造影、MRI、血管超聲多普勒等,超聲心動(dòng)圖檢測(cè)心臟瓣膜結(jié)構(gòu)和贅生物的變化。B 超監(jiān)測(cè)妊娠中胎盤功能和胎兒變化。皮膚、胎盤等部位的組織活檢表現(xiàn)為血管內(nèi)血栓形成,腎活檢可表現(xiàn)腎小球和小動(dòng)脈的微血栓形成。4 診斷與鑒別診斷4. 1 診斷標(biāo)準(zhǔn) PAPS 的診斷依靠臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查,同時(shí)需要排除其他結(jié)締組織病和感染、腫瘤等引起的血栓形成。目前最常用的PAPS 診斷是Sapporo 標(biāo)準(zhǔn)。臨床標(biāo)準(zhǔn)(至少具備1 項(xiàng)以上) 。(1) 血管栓塞:1 個(gè)或1 個(gè)以上動(dòng)脈、靜脈或小血管發(fā)生血栓,累及任何組織或器官。(2) 病態(tài)妊娠:在妊娠10 周或10 周以上發(fā)生的無法解釋的正常形態(tài)胎兒流產(chǎn);在妊娠34 周或之前因先兆子、子或?qū)m內(nèi)窘迫引起的正常形態(tài)胎兒早產(chǎn);3 次以上發(fā)生在妊娠10 周之內(nèi)的無法解釋的習(xí)慣性流產(chǎn)。實(shí)驗(yàn)室檢查標(biāo)準(zhǔn)(至少具備1 項(xiàng)以上) 。(1) IgGPIgM2aCL 中、高水平,需兩次以上陽性,時(shí)間間隔> 6周。(2)LA 陽性,需兩次以上陽性,時(shí)間間隔> 6 周。遇到一個(gè)有中高滴度aCL 或LA 陽性的患者,伴有如下表現(xiàn)時(shí)應(yīng)考慮APS 的可能:難以解釋的動(dòng)脈或靜脈血栓;年輕人發(fā)生的血栓栓塞;反復(fù)發(fā)作血小板減少;發(fā)生在不常見部位的血栓;反復(fù)發(fā)生血栓栓塞;妊娠中晚期發(fā)生流產(chǎn)。4. 2 鑒別診斷靜脈血栓需要與蛋白C、蛋白S 和抗凝血酶Ⅲ缺乏癥、纖溶異常、血栓性血小板減少性紫癜、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿、腎病綜合征、白塞病及口服避孕藥物相關(guān)的血栓等疾病鑒別。動(dòng)脈血栓需要與糖尿病、血脂異常、血栓性脈管炎、血管炎、高血壓等疾病相鑒別。5 治療美國血液學(xué)會(huì)建議APS 患者的靜脈血栓的治療如下:(1) 確定基礎(chǔ)PT時(shí)間是否正常; (2) 對(duì)初發(fā)患者口服抗凝治療目標(biāo)國際標(biāo)準(zhǔn)化比率( INR) 為2. 0～3. 0 ,至少持續(xù)治療12個(gè)月; (3) 治療其他高凝因素,如葉酸治療高同型半胱氨酸血癥; (4) 對(duì)于復(fù)發(fā)患者采用更高INR3. 0～4. 0 ,或替代抗凝治療如低分子量肝素或免疫抑制,特別是對(duì)于SAPS 患者。APS患者的動(dòng)脈血栓的治療: (1) 確定基礎(chǔ)PT時(shí)間是否正常; (2)對(duì)初發(fā)患者口服抗凝治療目標(biāo)INR 為2. 5～3. 5 ,至少持續(xù)治療12 個(gè)月; (3) 治療其他的高凝因素,如高膽固醇血癥和高血壓; (4) 復(fù)發(fā)患者,采用INR 3. 0 以上,抗血小板治療、替代抗凝藥物如低分子量肝素或免疫抑制。隨機(jī)研究發(fā)現(xiàn)維持更高的目標(biāo)INR 對(duì)APS 患者的靜脈血栓沒有必要。對(duì)于抗凝治療時(shí)間,英國血液學(xué)會(huì)為6 個(gè)月,美國胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)為12 個(gè)月。但對(duì)患者個(gè)體的治療應(yīng)當(dāng)依據(jù)血栓栓塞事件的嚴(yán)重程度、其他的高凝因素、潛在的出血并發(fā)癥等危險(xiǎn)因素而綜合考慮。根據(jù)國內(nèi)患者的情況,一般建議對(duì)PAPS 主要是對(duì)癥治療、防止血栓和流產(chǎn)的再次發(fā)生。多數(shù)不用激素或免疫抑制劑治療,但對(duì)SAPS 或伴發(fā)血小板明顯減少、溶血性貧血時(shí)應(yīng)當(dāng)使用激素或免疫抑制劑?？鼓委熤饕糜赼PL 陽性伴發(fā)血栓或反復(fù)流產(chǎn)的患者。對(duì)無癥狀的抗體陽性患者不宜進(jìn)行抗凝治療。APS 未出現(xiàn)癥狀者,在出現(xiàn)高危因素的情況下,可使用低劑量血栓預(yù)防藥物,手術(shù)期間短期使用肝素。常用的抗凝藥物: (1) 普通肝素或低分子量肝素。監(jiān)測(cè)肝素治療的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)為APTT,治療劑量應(yīng)控制在正常對(duì)照的1. 5～2. 0 倍。但由于APS 患者常規(guī)測(cè)定的APTT 值已延長,所以肝素治療監(jiān)測(cè)采用LA 不敏感的試驗(yàn)做APTT 監(jiān)測(cè)。肝素過量可用魚精蛋白對(duì)抗。(2) 華法林:從小劑量開始,逐漸增加。用藥中用PT( INR) 監(jiān)測(cè)。因?yàn)镻T( INR) 測(cè)定受LA 干擾,所以LA 陽性者應(yīng)同時(shí)測(cè)定維生素K依賴性凝血因子的抑制水平來判斷華法林的療效。若華法林過量可以用維生素K拮抗。本藥孕婦禁用。(3) 抗血小板藥物用以抑制血小板黏附、聚集和釋放功能,防止和抑制血栓形成。常選用阿司匹林75～325 mgPd。急性期治療:急性期血栓可行取栓術(shù),靜脈血栓在72 h 內(nèi)進(jìn)行,動(dòng)脈血栓在12 h 內(nèi)進(jìn)行或血管旁路手術(shù)。不能手術(shù)患者可行溶栓治療,常用尿激酶、鏈激酶等,溶栓后用肝素或華法林繼續(xù)抗凝治療。妊娠期治療:既往無流產(chǎn)史或妊娠前10 周發(fā)生流產(chǎn)者,以小劑量阿司匹林治療。既往有妊娠10 周后流產(chǎn)病史,確定妊娠后可皮下注射肝素5 000 U ,2 次Pd ,直到分娩前停用。APS 患者在產(chǎn)后前3 個(gè)月發(fā)生血栓的危險(xiǎn)性極高,因此在產(chǎn)后應(yīng)該繼續(xù)抗凝治療6～12 周,可選擇肝素或華法林。APS 婦女(未進(jìn)行華法林治療的) 應(yīng)避免口服避孕藥和激素替代治療。雖然已經(jīng)對(duì)有靜脈血栓危險(xiǎn)的婦女單用孕激素避孕治療,但是否較安全尚不清楚。雖然在APS 患者使用小劑量肝素、阿司匹林似乎可以改善APS 婦女的妊娠結(jié)果,但許多經(jīng)治的孕婦出現(xiàn)胎兒發(fā)育遲緩、妊娠高血壓及早產(chǎn)等并發(fā)癥。血小板減少的治療:對(duì)輕度血小板減少而不合并血栓的患者,可以觀察不予治療。對(duì)出現(xiàn)血栓而血小板< 100 ×109PL 患者抗凝治療應(yīng)慎重。血小板< 50 ×109PL 的患者禁用抗凝治療,可以應(yīng)用潑尼松聯(lián)合大劑量丙種球蛋白靜脈注射治療,血小板上升后再予抗凝治療。反復(fù)復(fù)發(fā)的血栓栓塞治療:3 個(gè)回顧性研究顯示APS 患者復(fù)發(fā)血栓栓塞的發(fā)生率分別為52 %、69 %、51. 8 % ,分別隨訪了5、6、6. 4 年。前瞻性研究在靜脈血栓發(fā)生后完成口服抗凝治療6 個(gè)月以上的血栓復(fù)發(fā)情況,aCL 抗體陽性的復(fù)發(fā)率為29 % ,而無抗體者為14 %。不能堅(jiān)持抗凝治療患者復(fù)發(fā)血栓事件在最初幾個(gè)月內(nèi)。復(fù)發(fā)性靜脈血栓應(yīng)長期口服抗凝劑,在INR 2. 0～3. 0 時(shí)復(fù)發(fā)的,應(yīng)增加華法林治療的強(qiáng)度至INR 3. 5(適宜3. 0～4. 0) 。免疫抑制治療包括類固醇激素、環(huán)磷酰胺、利妥昔單抗等,但常常聯(lián)合積極的抗栓治療。對(duì)于嚴(yán)重的患者已有采用造血干細(xì)胞移植治療成功的報(bào)道。高達(dá)50 %的APS 患者合并其他高凝的危險(xiǎn)因素,包括手術(shù)、長期制動(dòng)、高膽固醇血癥、高血壓等,升高的同型半胱氨酸對(duì)狼瘡患者也增加了動(dòng)脈血栓的危險(xiǎn)。6 預(yù) 后通過隨訪發(fā)現(xiàn),正規(guī)治療下APS 患者仍有29 %再發(fā)血栓,APS 患者4 年的病死率達(dá)15 %。因此必須注意長期、合理治療的重要性。

2014年10月14日 10606 0 0
結(jié)締組織病并發(fā)血管炎的研究進(jìn)展
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邸慶國主任醫(yī)師 滄州市中心醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科系統(tǒng)性血管炎是以血管壁炎癥和纖維素樣壞死為病理特征，具有多種臨床表現(xiàn)的一組疾病。本病可分為原發(fā)和繼發(fā)，繼發(fā)因素包括結(jié)締組織病、感染和惡性腫瘤等?？衫^發(fā)血管炎的結(jié)締組織病包括類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis,RA）、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus,SLE）、干燥綜合征（Sjogren's syndrome, SS）、系統(tǒng)性硬化癥(systemic sclerosis,SSc)和結(jié)節(jié)病(sarcoidosis)等。近幾年，有關(guān)結(jié)締組織病并發(fā)血管炎的發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)和治療等方面已有不少的進(jìn)展，現(xiàn)綜述如下。一、發(fā)病機(jī)制結(jié)締組織病并發(fā)血管炎的發(fā)病機(jī)制主要包括細(xì)胞介導(dǎo)、免疫復(fù)合物介導(dǎo)及自身抗體介導(dǎo)性炎癥三大類，三者相輔相成，以后兩者為主。內(nèi)皮細(xì)胞經(jīng)自身抗體或免疫復(fù)合物黏附而活化是常見的發(fā)病途徑。 1．自身抗體研究表明，自身抗體包括抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體、抗內(nèi)皮細(xì)胞表面黏附分子抗體和抗內(nèi)皮細(xì)胞表面誘導(dǎo)性自身抗原抗體在結(jié)締組織病誘發(fā)血管炎中發(fā)揮了重要作用。有報(bào)道顯示，46%-80%的SLE患者中存在抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體，該抗體還可存在于合并血管炎的RA患者血清中，并與RA的關(guān)節(jié)外表現(xiàn)相關(guān)。能與抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體結(jié)合并產(chǎn)生特異性反應(yīng)的血管內(nèi)皮抗原包括結(jié)構(gòu)性肝素樣分子（constitutive heparin-like molecules）(25 ~ 200 kDa)和核抗原等，其中熱休克蛋白60、自身抗原SSA和SSB最具代表性。內(nèi)皮細(xì)胞在炎癥和凝血中發(fā)揮了關(guān)鍵作用。很多其他因素（包括可變區(qū)結(jié)合有表達(dá)抗原的抗體，或恒定區(qū)通過FC受體結(jié)合有抗原的抗體，內(nèi)皮細(xì)胞膜上Tool樣受體的配體等）可導(dǎo)致核因子-κB依賴的內(nèi)皮細(xì)胞活化，并誘導(dǎo)黏附分子如細(xì)胞間黏附分子-1、內(nèi)皮白細(xì)胞黏附分子-1和血管細(xì)胞黏附分子-1及主要組織相容性分子II的表達(dá)增高，當(dāng)有自然殺傷細(xì)胞存在時(shí)，可觸發(fā)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡或誘發(fā)抗體依賴性細(xì)胞毒作用及補(bǔ)體活化效應(yīng)。一項(xiàng)對(duì)394例患結(jié)締組織病患者的研究發(fā)現(xiàn)，抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（ANCA）除多見于ANCA相關(guān)性血管炎外，還可見于13.9%的SLE患者、14.7%的RA患者、13.1%的原發(fā)性SS患者及9.5%的SSc患者；與ANCA陰性的患者相比，ANCA陽性者出現(xiàn)血管炎的概率明顯增高，且預(yù)后較差。ANCA可直接使中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞生成的酶類失活，加速白細(xì)胞向血管外滲出，導(dǎo)致微血管出血。2．免疫復(fù)合物: 疾病發(fā)生發(fā)展過程中所形成的免疫復(fù)合物可黏附于內(nèi)皮細(xì)胞表面，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞活化，這是RA和SLE并發(fā)血管炎的重要原因。免疫復(fù)合物僅與受體結(jié)合就可激活內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致血漿外滲，血管周圍白細(xì)胞增多，內(nèi)皮細(xì)胞旁分泌介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)增強(qiáng)，最終激活凝血系統(tǒng)，轉(zhuǎn)化為凝血前狀態(tài)。另外，其他因素如切應(yīng)力、血管假性血友病因子聚集，內(nèi)皮素-1(ET-1)、血栓調(diào)節(jié)素和凝血酶受體調(diào)節(jié)、黏附分子和血小板激活等也參與了內(nèi)皮細(xì)胞的活化，但其具體機(jī)制還需要進(jìn)一步研究。自身抗體和免疫復(fù)合物與內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合，促使ET-1釋放增加。ET-1可活化內(nèi)皮素A亞型受體，而導(dǎo)致單核細(xì)胞活化，并促使間質(zhì)重構(gòu)。RA、SLE、過敏性紫癜急性期和巨細(xì)胞動(dòng)脈炎早期患者的血漿ET-1明顯增高。ET-1也參與了肺動(dòng)脈高壓的發(fā)病機(jī)制，其濃度的增高可使SLE患者伴發(fā)的肺動(dòng)脈高壓癥狀加重，應(yīng)用內(nèi)皮素受體拮抗劑波生坦使肺動(dòng)脈高壓患者的癥狀好轉(zhuǎn)。因此，有學(xué)者認(rèn)為，ET-1水平增高可能是血管損傷的重要標(biāo)志。目前很多研究發(fā)現(xiàn)，ET-1在腎臟微血管損傷、蛋白尿形成及腎缺血壞死等方面起了重要作用。除已發(fā)現(xiàn)的RA和SLE患者ET-1水平升高外，肺部受累的白塞病患者的肺泡灌洗液中ET-1水平較對(duì)照組顯著升高，提示ET-1也參與了白塞病肺血管炎癥反應(yīng)。二、臨床表現(xiàn)RA、SLE、SSc和SS等結(jié)締組織病繼發(fā)血管炎的臨床表現(xiàn)有所不同，并各有其特點(diǎn)。1．類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎：血管炎是RA的嚴(yán)重并發(fā)癥，臨床上的發(fā)生率僅1%-5%，而尸檢的發(fā)生率高達(dá)25%，多見于類風(fēng)濕因子陽性、病程超過10年的RA患者。任何大小的血管均可受累，但以小動(dòng)脈受累多見。臨床上，10%-15%的類風(fēng)濕血管炎患者有心臟受累，并可以心臟受累為首發(fā)表現(xiàn)，多侵犯冠狀小動(dòng)脈，病變特征為血管壁和血管周圍的炎細(xì)胞浸潤、血管壁免疫球蛋白沉著，可有血栓形成，但無粥樣硬化斑塊，嚴(yán)重者可致心肌梗死。其他一些心血管致命并發(fā)癥包括主動(dòng)脈炎、主動(dòng)脈瘤和急性主動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全、內(nèi)臟動(dòng)脈瘤破裂伴腹腔積血等。血管炎性周圍神經(jīng)病變也較常見，其類型包括多發(fā)性單神經(jīng)病、混合型感覺運(yùn)動(dòng)性周圍神經(jīng)病和遠(yuǎn)端型感覺性周圍神經(jīng)病，可累及尺神經(jīng)、橈神經(jīng)、腓神經(jīng)和脛神經(jīng)等，表現(xiàn)為按受損神經(jīng)感覺分布區(qū)或肢端的手（襪）套狀麻木、針刺樣痛和蟻行感等。有超過半數(shù)的類風(fēng)濕血管炎患者的皮膚出現(xiàn)缺血性潰瘍，多發(fā)于下肢遠(yuǎn)端，踝部皮膚的深潰瘍是類風(fēng)濕血管炎的標(biāo)志。其他較常見的皮膚血管炎表現(xiàn)有紫癜性丘疹、瘀點(diǎn)和指/趾壞疽；較少見的有壞疽性膿皮病和持久隆起性紅斑等。潰瘍性周邊角膜炎也是RA的血管炎表現(xiàn)，可迅速導(dǎo)致角膜角質(zhì)層分離、眼球穿孔和失明。胃腸道性血管炎發(fā)生率約10%，可引起小腸和結(jié)腸缺血，導(dǎo)致致命的腸梗死或穿孔，預(yù)后差?？┭欠涡⊙苎鬃畛Ｒ姷陌Y狀，可提示彌漫性肺泡出血，嚴(yán)重者可出現(xiàn)呼吸衰竭。2.系統(tǒng)性紅斑狼瘡：狼瘡性血管炎多見于抗SSA抗體、抗DNA抗體、抗Sm、抗RNP抗體、抗HLA抗體、抗DR3抗體陽性及類風(fēng)濕因子陽性、伴單克隆IgM蛋白所致的冷球蛋白血癥和低補(bǔ)體血癥的患者。狼瘡性血管炎除表現(xiàn)為腎損害外，還可出現(xiàn)冠脈血管炎、下肢周圍神經(jīng)炎、網(wǎng)狀青斑和皮膚紫癜等表現(xiàn)。SLE合并冠脈病變既可僅表現(xiàn)為冠狀動(dòng)脈血管炎，也可與動(dòng)脈粥樣硬化合并存在。合并冠脈病變的SLE患者的特點(diǎn)是年齡較小，多為絕經(jīng)期前女性，首次發(fā)生心梗的平均年齡為49歲。SLE患者的肢體血管炎以網(wǎng)狀青斑最多見，其次為手、足點(diǎn)狀紅斑、甲周紅斑和皮膚紫癜，另有雷諾現(xiàn)象、皮膚潰瘍、四肢末端壞疽等表現(xiàn)。3.干燥綜合征：SS患者常合并血管炎，血管炎的表現(xiàn)多種多樣，最常見的皮膚血管炎表現(xiàn)是雙下肢可觸及性或不可觸及性紫癜，其次是蕁麻疹樣皮疹，部分患者下肢出現(xiàn)紅斑結(jié)節(jié)，包括持久性斑塊樣損害(多形紅斑樣皮損)和表淺斑片，有的表現(xiàn)為堅(jiān)實(shí)斑塊樣皮損，中心褪色，形成環(huán)狀損害。SS患者出現(xiàn)紫癜或血管炎，則發(fā)展為非何杰金淋巴瘤的危險(xiǎn)性增高。雖然SS患者可出現(xiàn)間質(zhì)性肺炎和肺動(dòng)脈高壓，但肺部血管炎不常見。顱內(nèi)血管炎則主要累及小血管，以中小靜脈為主，也可累及小動(dòng)脈，皮層下白質(zhì)和腦室周圍的血管最易受累，灰質(zhì)病變通常在白質(zhì)病變基礎(chǔ)上出現(xiàn)，臨床上可表現(xiàn)為認(rèn)知異常、梗塞及神經(jīng)精神癥狀。SS性血管炎很少累及腎臟，一旦腎臟受累，常表現(xiàn)為間質(zhì)性腎炎。消化道血管受累者可表現(xiàn)為腸系膜血管炎和膽汁性肝硬化。4.系統(tǒng)性硬化癥：SSc出現(xiàn)血管炎非常少見。一旦出現(xiàn)，則表現(xiàn)為小血管病變，常與ANCA相關(guān)性血管炎有關(guān)。5.結(jié)節(jié)?。航Y(jié)節(jié)病伴發(fā)血管炎相當(dāng)少見。如累及皮膚，可出現(xiàn)白細(xì)胞破碎性肉芽腫，這常與壞死性肉芽腫相關(guān)，罕有主動(dòng)脈、肺動(dòng)脈和腸系膜動(dòng)脈受累，這種大血管性血管炎類似于大動(dòng)脈炎，可出現(xiàn)主動(dòng)脈狹窄、動(dòng)脈瘤和動(dòng)脈夾層炎，預(yù)后差。三、治療治療目的是控制病情，阻止復(fù)發(fā)，延長生存期。治療方案的選擇需依據(jù)病情而定。治療原發(fā)病與治療血管炎同等重要。1．免疫抑制劑糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑如環(huán)磷酰胺仍是治療血管炎的主要藥物。已有許多大規(guī)模臨床實(shí)驗(yàn)表明，環(huán)磷酰胺仍是RA繼發(fā)血管炎誘導(dǎo)緩解期治療的最佳藥物，另外，甲氨喋呤也可控制RA的疾病活動(dòng)，并降低致命性急性心肌梗死的發(fā)病率。SLE血管炎除使用環(huán)磷酰胺外，還可應(yīng)用嗎替麥考芬酯或來氟米特等。對(duì)于有神經(jīng)系統(tǒng)血管炎表現(xiàn)的患者，硫唑嘌呤也是常用的免疫抑制劑。2.血漿置換和免疫吸附血漿置換聯(lián)合免疫抑制劑治療SS伴發(fā)的高球蛋白性紫癜已被廣泛認(rèn)可。研究顯示，血漿置換對(duì)血管炎相關(guān)性腎衰竭療效尚可，但在嚴(yán)重血管炎中的治療作用仍存爭議。最近國外有一項(xiàng)針對(duì)有嚴(yán)重腎臟損傷的ANCA相關(guān)血管炎患者的大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照試研究表明，血漿置換治療可使患者從中受益，但其適應(yīng)證及對(duì)繼發(fā)血管炎的療效仍需進(jìn)一步來證實(shí)。免疫吸附與血漿置換同樣可清除體內(nèi)的致病介質(zhì),如自身抗體、免疫復(fù)合物等，從而緩解病情，并且免疫吸附有高度的選擇性和特異性，有對(duì)凝血因子等血漿中正常成分影響輕微，及對(duì)體內(nèi)血藥濃度影響小的優(yōu)勢(shì)。已有研究顯示，單獨(dú)使用免疫吸附不能阻止RA繼發(fā)血管炎的進(jìn)展，甚至有經(jīng)葡萄球菌蛋白A免疫吸附治療RA患者發(fā)生白細(xì)胞破碎性血管炎的報(bào)道。不過，從理論上來說，如聯(lián)合免疫抑制劑治療，繼發(fā)性血管炎應(yīng)有與ANCA相關(guān)性血管炎同樣的療效，并隨吸附柱工藝的改進(jìn)和治療時(shí)機(jī)的把握，該項(xiàng)治療會(huì)有更好的前景。3.生物制劑雖然TNF-α在RA繼發(fā)血管炎中的作用尚未清楚，但Bartolucci等應(yīng)用英夫利西單抗(5mg/kg)治療2例難治性RA繼發(fā)血管炎，獲得了完全緩解。薈萃分析發(fā)現(xiàn)，TNF-α抑制劑本身也可能導(dǎo)致血管炎的發(fā)生，還可能誘發(fā)狼瘡或狼瘡病情的加重，因此對(duì)狼瘡繼發(fā)性血管炎的應(yīng)用應(yīng)慎重。抗CD20單抗（美羅華）已應(yīng)用于系統(tǒng)性血管炎（尤其是難治性ANCA相關(guān)性血管炎）、RA和SLE等的治療，并取得較好的療效。近期有薈萃分析報(bào)道應(yīng)用抗CD20單抗（美羅華）治療HCV感染后繼發(fā)混合性冷球蛋白血癥性血管炎，絕大部分患者的血管炎癥狀得到緩解。因此，抗CD20單抗不僅對(duì)系統(tǒng)性血管炎、RA和SLE治療有效，而且對(duì)于繼發(fā)性血管炎也有效，故可以推斷其對(duì)結(jié)締組織病繼發(fā)性血管炎，尤其是RA和SLE繼發(fā)性血管炎也應(yīng)有良好的療效。4．內(nèi)皮素-1 抑制劑動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，ET-1抑制劑波生坦可通過抑制COX2和 TXA2的活性，減輕血管炎癥反應(yīng)。研究表明，ET-1抑制劑對(duì)結(jié)締組織病繼發(fā)血管炎的治療可能有益，可作為糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑的輔助用藥。ET-1抑制劑如波生坦已成功用于SLE繼發(fā)性肺動(dòng)脈高壓的治療，并被證實(shí)可降低系統(tǒng)性硬化癥的新發(fā)指端潰瘍數(shù)目，對(duì)特殊血管炎表現(xiàn)如腎血管炎，腎缺血和雷諾現(xiàn)象也可能有益。--摘自《山西醫(yī)藥雜志》,2008,37(6):530-532 作者：北京大學(xué)第三醫(yī)院風(fēng)濕免疫科劉蕊，劉湘源

2011年07月29日 10710 0 0
未分化結(jié)締組織?。ㄖ校?/a>
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金燕樑主任醫(yī)師 上海兒童醫(yī)學(xué)中心風(fēng)濕/免疫科臨床表現(xiàn)綜述本病常隱匿起病從出現(xiàn)臨床癥狀至就診的平均時(shí)間為2～3年，平均38個(gè)月。患者健康搜索的臨床表現(xiàn)常較輕，乏力、低熱、淋巴結(jié)腫大等非特異性癥狀常見。一些較大規(guī)模的臨床調(diào)查發(fā)現(xiàn)，最常出現(xiàn)的癥狀為關(guān)節(jié)腫痛、雷諾現(xiàn)象和皮膚黏膜損害，而重要臟器如腎臟和中樞神經(jīng)系統(tǒng)等受累者少見。在隨訪過程中發(fā)現(xiàn)，患者的臨床癥狀可隨病程及治療而波動(dòng)，多呈逐漸緩解趨勢(shì)，但總體而言病情活動(dòng)度變化不大。皮膚病變 1.皮膚黏膜病變。皮膚病變相當(dāng)常見，而且疹型的表現(xiàn)多樣，部分患者以皮疹為首發(fā)癥狀。盤狀紅斑比在SLE患者中更為常見，約出現(xiàn)于約34%左右的患者。各種族中均可發(fā)現(xiàn)，在黑人患者中發(fā)生率更高。表現(xiàn)為身體暴露部位的高于皮面的紅色丘疹，以頭頸部最常見健康搜索。皮疹大小不等，形態(tài)不一表面多有鱗屑愈合后常遺留疤痕局部皮膚萎縮。顴部紅斑發(fā)生率約為10%為面頰部紅色斑丘疹，可呈典型蝴蝶樣分布，也可形狀不規(guī)則健康搜索好轉(zhuǎn)后多不留疤痕。光過敏的發(fā)生率在13%～24%之間。約有18%的患者出現(xiàn)口干及眼干健康搜索。黏膜潰瘍較SLE發(fā)生率低，均在 3%～13%左右。雙手彌漫腫脹及皮下結(jié)節(jié)也有報(bào)道。關(guān)節(jié)及肌肉病變 2.關(guān)節(jié)及肌肉病變。此病變較為常見。約37%～80%的患者可出現(xiàn)關(guān)節(jié)痛或關(guān)節(jié)炎的表現(xiàn)，平均發(fā)生率為55%，而關(guān)節(jié)炎的平均發(fā)生率為42%。多為非侵襲性多關(guān)節(jié)炎，很少有發(fā)生關(guān)節(jié)破壞畸形者?？衫奂叭砀鞔笮￡P(guān)節(jié)，包括指間關(guān)節(jié)跖趾關(guān)節(jié)下頜關(guān)節(jié)等，但以大關(guān)節(jié)炎更為常見?？砂橛谐拷喟霑r(shí)間較短。關(guān)節(jié)滑液檢查多提示為炎性滲出液，細(xì)胞數(shù)少，蛋白含量高時(shí)可呈黃色，細(xì)菌培養(yǎng)為陰性。肌肉受累多見多表現(xiàn)為四肢近端肌群的肌痛和肌無力。個(gè)別報(bào)道甚至可出現(xiàn)肌酶輕中度升高但肌電圖無異?；蜉p度肌源性損害，肌活檢無明顯異常，不符合肌炎或其他結(jié)締組織病的診斷標(biāo)準(zhǔn)。血管炎雷諾現(xiàn)象 3.血管炎雷諾現(xiàn)象是UCTD最常見健康搜索的臨床表現(xiàn)之一見于約50%的患者，并可能作為惟一的臨床癥狀持續(xù)多年表現(xiàn)為發(fā)作性肢端蒼白、青紫和潮紅，伴局部疼痛或麻木發(fā)作前多有受涼或情緒激動(dòng)等誘因，數(shù)分鐘或數(shù)十分鐘后逐漸緩解小動(dòng)脈痙攣是其病理基礎(chǔ)。長期頻繁發(fā)作者可出現(xiàn)局部軟組織萎縮壞死等營養(yǎng)不良表現(xiàn)，嚴(yán)重者出現(xiàn)肢端骨吸收。另外，約有5%的患者可出現(xiàn)高血壓，影像學(xué)檢查局部血管壁有增生或狹窄重要臟器血管炎如心臟血管炎、腎動(dòng)脈狹窄、動(dòng)靜脈栓塞等、。肺及心臟病變 4.肺及心臟病變。漿膜炎最為常見，但發(fā)生率較SLE稍低，約11%，可表現(xiàn)為胸腔積液、心包積液或兩者同時(shí)出現(xiàn)。病情輕重程度不等，輕癥者可無明顯臨床表現(xiàn)，嚴(yán)重者甚至可出現(xiàn)心臟壓塞漿膜腔穿刺檢查常提示為漏出液，抗核抗體可呈陽性。其他肺部表現(xiàn)還有肺間質(zhì)纖維化和間質(zhì)性肺炎等少見表現(xiàn)如內(nèi)源性類脂性肺炎。肺間質(zhì)纖維化多起病隱匿，表現(xiàn)為進(jìn)行性呼吸困難，X線檢查可見肺紋理增粗、紊亂肺功能提示彌散功能減低。運(yùn)動(dòng)肺功能和胸部高分辨率CT較為敏感，可協(xié)助早期診斷。心臟病變可累及心臟全層，包括心包炎、心肌炎和心內(nèi)膜炎等臨床有胸悶心悸呼吸困難等癥狀，心電圖可有各種心律失常及ST-T改變等。血液系統(tǒng)病變 5.血液系統(tǒng)病變。約20%的患者有此病變可表現(xiàn)為白細(xì)胞、血小板減少及貧血以白細(xì)胞中度降低和非溶血性貧血最為常見健康搜索。約7%的患者出現(xiàn)血小板減少，且可相當(dāng)嚴(yán)重。個(gè)別病例有明顯出血傾向，甚至造成死亡。溶血性貧血少見，多為慢性病性貧血和缺鐵性貧血。全血細(xì)胞減少也可見。腎損害 6.腎損害發(fā)生率在11%左右，在伴盤狀紅斑及ANA陰性的患者較為少見。臨床表現(xiàn)可有水腫、高血壓蛋白尿、血尿和血清肌酐水平升高等，但很少有造成嚴(yán)重腎功能不全者。其他神經(jīng)系統(tǒng)損害 7.其他神經(jīng)系統(tǒng)損害少見，可表現(xiàn)為偏頭痛、抽搐行為異常和幻覺等精神病癥狀也可出現(xiàn)器質(zhì)性神經(jīng)系統(tǒng)疾病表現(xiàn)，如外周神經(jīng)炎、頭痛、偏盲、感覺和活動(dòng)障礙等。并發(fā)癥 1.雷諾現(xiàn)象長期頻繁發(fā)作者可出現(xiàn)局部軟組織萎縮壞死等營養(yǎng)不良表現(xiàn)，嚴(yán)重者出現(xiàn)肢端骨吸收約有5%的患者可出現(xiàn)高血壓，還可出現(xiàn)重要臟器血管炎如心臟血管炎、腎動(dòng)脈狹窄動(dòng)靜脈栓塞等。 2.胸腔積液、心包積液或兩者同時(shí)并發(fā)。 3.個(gè)別病例有明顯出血傾向，甚至造成死亡。

2010年09月06日 13543 0 1
未分化結(jié)締組織病
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王平主任醫(yī)師 綏化市第一醫(yī)院風(fēng)濕免疫科未分化結(jié)締組織?。║CTD）是指按當(dāng)今已知的結(jié)締組織病診斷（或分類）標(biāo)準(zhǔn)和檢查手段、難以歸屬于某一特定的結(jié)締組織病。臨床表現(xiàn) 患者具有結(jié)締組織病常見的癥狀：多關(guān)節(jié)炎、雷諾現(xiàn)象、肌炎、血管炎、漿膜炎、肺間質(zhì)變等，及血清免疫學(xué)等檢查常有抗核抗體、類風(fēng)濕因子或LE細(xì)胞陽性，免疫球蛋白增高等。就某個(gè)體而言，他具有臨床上SLE、RA、PSS或PM／DM等結(jié)締組織病的常見癥狀，但不存在與這些疾病相關(guān)的特異性抗體，亦不符合其獨(dú)特疾病，（如SLE，RA，PSS，PM／DM或MCTD）的診斷標(biāo)準(zhǔn)。臨床癥狀可能是某一獨(dú)特疾病的早期表現(xiàn)，隨著疾病的進(jìn)展可以演變成某一確定的結(jié)締組織病，或維持這些癥狀很長的時(shí)間不變，或治療后癥狀減輕、好轉(zhuǎn)或消失。所以把臨床上診斷不明的結(jié)締組織病稱這為UCTD。診斷; 在作出UCTD診斷之前，必須詳細(xì)詢問病史、全面的體格檢查和必要的實(shí)驗(yàn)室儉查。以避免漏診、誤診而延誤治療。 1、對(duì)于雷諾現(xiàn)象，要分析是一孤立癥狀，抑或某種結(jié)締組織病的一部分，應(yīng)進(jìn)一步檢查ANA，抗dsDNA 抗體，抗休Sd-70抗體和抗著絲點(diǎn)抗體等。 2、對(duì)于多關(guān)節(jié)炎的患者，如ANA陰性，類風(fēng)濕因子陰性，且又無關(guān)節(jié)骨質(zhì)改變，應(yīng)密切隨訪。 3、對(duì)于有溶血性貧血或血小板減少，伴有腎小球腎炎，中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的年輕女性，要高度警惕SLE，進(jìn)一步檢測(cè)ANA，抗dsDNA和抗Sm抗體。 4、對(duì)有指端皮膚增厚、變粗、變緊、手關(guān)節(jié)腫脹者，應(yīng)檢查心、肺、腸道、腎等有無病變，并檢查抗Scl-70和抗著絲點(diǎn)抗體等。肌炎是許多結(jié)締組織病中的常見癥狀．但在PM／DM中更多見，應(yīng)及時(shí)進(jìn)行肌酶譜、肌電圖檢查，必要時(shí)作肌活檢以除外PM。總之，在診斷UCTD前，作詳細(xì)和必要的檢查，弄清這些臨床表現(xiàn)和免疫學(xué)異常是否為某一疾病的部分表現(xiàn)或早期表現(xiàn)。有人提出，因MCTD遲早會(huì)分化，故應(yīng)把MCTD列入U(xiǎn)CTD范圍。我們認(rèn)為，MCTD有其獨(dú)有的診斷標(biāo)準(zhǔn)，把它從UCTD中區(qū)分出來，進(jìn)一步追隨觀察，有利于了解和探索結(jié)締組織病的發(fā)病機(jī)制。治療 UCTD的治療一般予以對(duì)癥治療，必要時(shí)以少量激素，抑或免疫抑制劑治療。密切隨訪其分化與否，更為重要。相信隨臨床免疫學(xué)和分子生物免疫學(xué)進(jìn)展，UCTD可能是某一獨(dú)特的結(jié)締組織病的一個(gè)亞型，或另一個(gè)新型的獨(dú)立的結(jié)締組織病。

2009年09月25日 13155 2 3

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