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田沃土醫(yī)師 上海市第六人民醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 遺傳性痙攣性截癱（hereditaryspasticparaplegia，HSP）是一組具有高度臨床和遺傳異質(zhì)性的神經(jīng)退行性疾病，以下肢進行性痙攣為最主要的臨床特點。在臨床實踐中，如何對該疾病進行診斷和鑒別診斷，進一步在種類繁多的致病基因中進行HSP分型診斷，具有一定挑戰(zhàn)性。隨著基因檢測技術(shù)不斷發(fā)展，一方面新致病基因不斷被克隆或重新定位，另一方面如何合理利用遺傳分析輔助鑒別診斷和分型診斷，需進一步規(guī)范基因檢測技術(shù)的應(yīng)用策略。本文對HSP的臨床特點、基因分型、診斷與鑒別診斷等進行綜述。遺傳性痙攣性截癱（hereditaryspasticparaplegia，HSP或簡稱SPG）是一組具有高度臨床和遺傳異質(zhì)性的單基因遺傳性神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，以皮質(zhì)脊髓束長度依賴性軸突變性為主要病理特征，表現(xiàn)為雙側(cè)皮質(zhì)脊髓束的軸索變性和（或）脫髓鞘改變，且以胸段病變最為顯著[1-2]。1880年Strümpell報道了首例HSP，而后Lorrain對該病的臨床特點進行了更詳細的描述，因此該病又稱為Strümpell-Lorrain病[3-5]。HSP的臨床診斷主要依據(jù)：進行性雙下肢痙攣無力的核心臨床表現(xiàn)；有陽性家族史（陰性不能排除）；雙下肢錐體束征，包括雙下肢腱反射亢進、踝陣攣和髕陣攣陽性、巴賓斯基征陽性；排除其他疾病[6]。HSP有多種分類方式。①根據(jù)臨床特點，可將HSP的表型初步歸為單純型和復(fù)雜型兩大類：“單純型”僅有運動功能障礙，以雙下肢進行性痙攣無力、僵硬、步態(tài)異常為核心特點，還可能存在尿便障礙、深感覺障礙和弓形足等；“復(fù)雜型”不僅具有上述特點，還可疊加其他神經(jīng)系統(tǒng)或非神經(jīng)系統(tǒng)異常癥狀，包括智力發(fā)育遲滯、構(gòu)音障礙、吞咽障礙、癲癇發(fā)作、共濟失調(diào)、周圍神經(jīng)病變、震顫、聽覺障礙、白內(nèi)障、視神經(jīng)萎縮、色素性視網(wǎng)膜病變、皮膚病、胼胝體萎縮、腦白質(zhì)病變和小腦萎縮等[7-8]。②根據(jù)發(fā)病年齡，可分為早發(fā)型（＜35歲，Ⅰ型）和晚發(fā)型（≥35歲，Ⅱ型）[1]。③根據(jù)遺傳方式，可分為常染色體顯性遺傳（autosomaldominant，AD）、常染色體隱性遺傳（autosomalrecessive，AR）、X連鎖遺傳（X-linkedinheritance，XL）和線粒體遺傳，此外，散發(fā)病例約占總體的13%~40%[9]。HSP亞型是根據(jù)發(fā)現(xiàn)的先后順序依次編號命名的。不同亞型之間在發(fā)病年齡、病程進展、致殘程度以及是否合并其他功能障礙等方面存在異質(zhì)性[10]。某些亞型由于具有相似的發(fā)病機制，可能具有相似的表型特點[11]。除HSP以外，還有其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病也具有下肢肌張力增高、步態(tài)異常等特點，需與HSP鑒別診斷。隨著基因檢測技術(shù)的不斷發(fā)展和廣泛應(yīng)用，越來越多HSP患者得到明確的分型診斷，某些極罕見亞型獲得了更多的報道。諸多新致病基因被克隆或重新定位，也為疾病的診斷、治療和機制研究提供更多線索。即便如此，仍然有30%~50%的HSP患者尚未得到明確的分子診斷[12]。因此，如何合理利用遺傳分析方法輔助鑒別診斷和分型診斷，需進一步規(guī)范基因檢測技術(shù)的應(yīng)用策略。本文對HSP的臨床特點、基因分型、診斷與鑒別診斷等進行綜述。HSP多起病隱匿，以進行性加重的雙下肢痙攣無力、步態(tài)異常為核心臨床特點，可起病于嬰兒期、兒童期、青春期和成年期等不同年齡段，患病率為0.1/10萬~9.6/10萬[13]。兒童早期起病者，可表現(xiàn)為運動里程碑發(fā)育遲滯，因而易誤診為腦癱[9]。由于常存在下肢肌肉痙攣、肌力減退、肌張力高、關(guān)節(jié)攣縮或足畸形等，大部分病程中-后期的患者可能需要借助于矯形器、拐杖、輪椅等工具行動[14]。通過生存分析模型預(yù)測（Kaplan–Meieranalysis），分別處于病程第10年、20年、30年和40年的患者在日常生活中依賴輪椅的占比分別為5%、12%、18%和29%[15]。最終，約13%的患者可能完全喪失行動能力而常年臥床[14]。單純型HSP患者壽命多不受影響，但HSP總體致殘性極高[1]。AD-HSP多表現(xiàn)為單純型，而AR-HSP以復(fù)雜型為主。此外，不少亞型兼有單純型和復(fù)雜型特征，如SPG2/3A/4/5/6/7/10/16/18/27/30/31/35/45/48/76/77/80等型。SPG3A是最常見的兒童期起病的HSP亞型，SPG4和SPG7以晚發(fā)型為主[12]，而SPG19/25/27/33幾乎均為成年期起病。部分復(fù)雜型HSP可表現(xiàn)為獨特的臨床綜合征，如SPG1的典型特征可總結(jié)為“CRASH”——胼胝體發(fā)育不良（callosalagenesis）、精神發(fā)育遲滯（mentalretardation）、拇指內(nèi)收（adductedthumbs）、痙攣性截癱（spasticparaplegia）和腦積水（hydrocephalus）[16]；SPG17和SPG20則以HSP伴顯著遠端肌萎縮為特點，分別稱為Silver綜合征和Troyer綜合征[5,10]；SPG21又稱Mast綜合征（HSP伴早老性癡呆），多于疾病后期出現(xiàn)明顯認知功能障礙[17]；SPG22表現(xiàn)為Allan-Herndon-Dudley綜合征（HSP伴甲狀腺功能異常），即精神運動發(fā)育遲滯、構(gòu)音障礙、手足徐動癥、癲癇發(fā)作以及共濟失調(diào)等，嚴重者無發(fā)音及行走能力[5,18]。在影像學(xué)上，薄胼胝體是AR-HSP常見的特征之一，以胼胝體壓部最為顯著，常見于SPG9/11/15/21/32/35等[2]。SPG11和SPG15常見“山貓耳”征，即T2和FLAIR上側(cè)腦室前角白質(zhì)（小鉗區(qū)）高信號，如“山貓耳尖”的一簇毛發(fā)[19]；腦白質(zhì)病變常見于SPG5/7/11/15/20/35等，其中50%的復(fù)雜型SPG5病例可見非特異性白質(zhì)改變[20]；小腦萎縮常見于SPG7/15/35/39/49等，其中39%~95%的SPG7患者可見小腦萎縮，以小腦蚓部為主[21-22]；鐵沉積可見于SPG35和SPG50，主要累及基底節(jié)區(qū)[23]；脊髓萎縮常見于SPG4/5/11/39等，且SPG4脊髓灰質(zhì)萎縮程度與病程呈正相關(guān)[24]。目前已定位103個與HSP相關(guān)的遺傳學(xué)位點，已明確的致病基因共計90個。其中AD-HSP包括19種亞型（表1），AR-HSP包括57種亞型（表2），兼有AD和AR兩種遺傳方式者包括5種亞型（表3），XL-HSP包括5種亞型（表4），線粒體遺傳及其他尚未分型者共有17種亞型（表5）。AD-HSP患病率為0.5/10萬~5.5/10萬[25]，最常見的亞型依次為SPG4、SPG3A、SPG31和SPG10。其中，SPG4的不完全外顯率約為5%~10%，因此散發(fā)者并不少見，該型發(fā)病年齡呈雙峰分布，即10歲之前和30~50歲發(fā)病最為常見[26]。部分患者伴有智能障礙、癲癇發(fā)作以及共濟失調(diào)等癥狀。SPG3A是兒童期起病的HSP中最常見類型[27]。SPG31的起病年齡也類似于SPG4呈現(xiàn)雙峰分布的特點，少數(shù)患者合并有遠端肌萎縮、小腦性共濟失調(diào)以及癡呆等癥狀[28]。SPG10最初被認為是嬰兒期發(fā)病的單純型HSP，亦有成年期起病者[29]，部分病例可以合并周圍神經(jīng)病變、帕金森樣癥狀、Silver綜合征以及小腦性共濟失調(diào)等[30]。AR-HSP患病率為0.3/10萬~5.3/10萬，不同人群的發(fā)病率差異顯著[25]。歐洲人群最常見的三種亞型依次為SPG11、SPG15和SPG5[25]，中國人群以SPG11、SPG35和SPG5最為常見[20,31]。SPG11和SPG15是合并薄胼胝體HSP（hereditaryspasticparaplegiawiththincorpuscallosum，HSP-TCC）的常見亞型[32]。部分SPG11患者早期就可以出現(xiàn)廣泛的認知功能障礙，可能早于運動癥狀出現(xiàn)[33]，其他常見合并癥狀包括構(gòu)音障礙、共濟失調(diào)、視神經(jīng)萎縮、左旋多巴反應(yīng)性帕金森癥狀以及癲癇發(fā)作[32,34]。SPG15可合并色素性黃斑病變，又稱Kjellin綜合征，此外還可能出現(xiàn)認知功能障礙、震顫麻痹、小腦體征和拇指內(nèi)收等表現(xiàn)[5,35]。視力受累的其他亞型包括SPG5/7/11/35等[2]。SPG35患者中構(gòu)音障礙和智能障礙發(fā)生率相對較高[36]。復(fù)雜型SPG5多合并共濟失調(diào)和視神經(jīng)萎縮[37]。兼有AD和AR兩種遺傳方式的HSP亞型包括SPG3A/7/9/30/72。絕大多數(shù)SPG7患者為晚發(fā)型，表型異質(zhì)性較大，即使在相同家系內(nèi)的不同患者之間，臨床表現(xiàn)也可能不盡相同；共濟失調(diào)在此型較為突出，還可合并構(gòu)音障礙、周圍神經(jīng)病變和嚴重的智力障礙等[38]。HSP臨床診斷主要依據(jù)患者的臨床表現(xiàn)（雙下肢痙攣、無力和步態(tài)異常），以及起病年齡、起病方式、既往病史、家族史等，神經(jīng)系統(tǒng)體格檢查多提示雙下肢腱反射亢進、踝陣攣和髕陣攣陽性、巴賓斯基征陽性。進一步需排除繼發(fā)因素所致慢性脊髓病變，如多發(fā)性硬化、脊髓空洞癥、脊髓壓迫癥（脊髓型頸椎病、寰樞椎半脫位、脊柱畸形、星形細胞瘤、室管膜瘤、脊柱腫瘤）、脊髓外傷、脊髓缺血性血管?。ɡw維軟骨栓塞、硬腦膜動靜脈畸形等）、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染（HTLV-1、HIV、梅毒等）、微量元素或營養(yǎng)素缺乏（銅、維生素B12等）、輻射性脊髓病、中毒（鉛、山黧豆）等（圖1）。還應(yīng)注意其他遺傳性疾病也可能表現(xiàn)為相似的臨床表型，如腦白質(zhì)營養(yǎng)不良、脊髓小腦性共濟失調(diào)、肌萎縮側(cè)索硬化癥、成人葡聚糖體疾病、精氨酸血癥、多巴反應(yīng)性肌張力障礙以及生物素酶缺乏癥等[9]。由于HSP與多種遺傳性疾病具有表型和基因型的重疊，加上該病的亞型眾多，分型診斷需進行基因檢測。二代測序（nextgenerationsequencing，NGS）是目前臨床應(yīng)用最廣泛的基因檢測技術(shù)，包括靶向測序（targetedsequencing，TS）、全外顯子測序（wholeexomesequencing，WES）和全基因組測序（wholegenomesequencing，WGS）。靶向測序（如HSP-panel）通過探針雜交技術(shù)，將基因組特定區(qū)域抓取下來進行測序，覆蓋靶向多種已知基因，相對節(jié)省測序成本，但不能提示panel以外其他基因突變的情況。WES可以對人類核基因組約兩萬個已知基因的外顯子及側(cè)翼序列進行捕獲富集和分析，由于WES所需樣本量和成本低于WGS，而分析覆蓋范圍遠高于panel，因而近年來得到廣泛的應(yīng)用。一代測序（Sanger）多用于指定基因檢測或已知位點的測序驗證，通常用于NGS回報陽性結(jié)果后的家系共分離驗證步驟。值得注意的是，NGS的局限性在于對大片段基因突變的檢出率較低，如染色體結(jié)構(gòu)變異、拷貝數(shù)變異（copynumbervariation，CNV），進一步可應(yīng)用針對性的比較基因組雜交（array-basedcomparativegenomichybridization,aCGH）、單核苷酸多態(tài)性微陣列分析（SNParray）或多重連接探針擴增法（multiplexligation-dependentprobeamplification，MLPA）分析。已有研究報道，SPG3A/4/11/31等亞型可由相應(yīng)基因的大片段缺失或重復(fù)導(dǎo)致疾病[28,39]，因此，臨床實踐中常見將MLPA與WES技術(shù)相結(jié)合使用、互為補充的情況。此外，DNA序列中某些特定三核苷酸串聯(lián)重復(fù)拷貝數(shù)增加，即動態(tài)突變，可通過Southernblot雜交、重復(fù)引物PCR技術(shù)、毛細管電泳等方法進行檢測。對于上述方法均陰性的案例，可進一步考慮WGS或三代測序等技術(shù)，用于探索部分內(nèi)含子深處或未知基因的多核苷酸動態(tài)突變等情況。三代測序也被稱為“長讀長測序”，因其讀長可達2~10kb，對于動態(tài)突變檢測十分有利，但由于成本較高以及分析儲存數(shù)據(jù)難度較大，目前仍處于技術(shù)發(fā)展期。綜上，HSP具有高度遺傳及臨床異質(zhì)性，基因檢測是分型診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。了解HSP的基因型-表型相關(guān)性，有助于臨床選擇合適的基因檢測手段。雖然，我們對各種亞型的致病機制研究程度不一，隨著越來越多的新致病基因被克隆或重新定位，將有助于我們?nèi)媪私釮SP的概貌，為基因治療和靶向藥物開發(fā)提供有力線索和新視野。姚莉,田沃土,曹立.遺傳性痙攣性截癱診斷策略.中國神經(jīng)精神疾病雜志，2023-49（2）112-119.[1]MEYYAZHAGANA,ORLACCHIOA.HereditarySpasticParaplegia:AnUpdate[J].IntJMolSci,2022,23(3):35-39.[2]DESOUZAPVS,DEREZENDEPINTOWBV,DEREZENDEBATISTELLAGN,etal.HereditarySpasticParaplegia:ClinicalandGeneticHallmarks[J].Cerebellum,2017,16(2):525-551.[3]ENGMANNB,WAGNERA,STEINBERGH.AdolfvonStrümpell:akeyyetneglectedprotagonistofneurology[J].JNeurol,2012,259(10):2211-2220.[4]FABERI,PEREIRAER,MARTINEZARM,etal.Hereditaryspasticparaplegiafrom1880to2017:anhistoricalreview[J].ArqNeuropsiquiatr,2017,75(11):813-818.[5]劉蕊,胡曉,李玫,等.特殊類型遺傳性痙攣性截癱的研究進展[J].中華神經(jīng)科雜志,2016,49(8):659-663.[6]FINKJK.Advancesinhereditaryspasticparaplegia[J].CurrOpinNeurol,1997,10(4):313-318.[7]BOUTRYM,MORAISS,STEVANING.UpdateontheGeneticsofSpasticParaplegias[J].CurrNeurolNeurosciRep,2019,19(4):18.[8]HARDINGAE.Classificationofthehereditaryataxiasandparaplegias[J].Lancet,1983,1(8334):1151-1155.[9]SHRIBMANS,REIDE,CROSBYAH,etal.Hereditaryspasticparaplegia:fromdiagnosistoemergingtherapeuticapproaches[J].LancetNeurol,2019,18(12):1136-1146.[10]FINK.Hereditaryspasticparaplegia[J].CurrNeurolNeurosciRep,2006,6(1):65-76.[11]SAPUTRAL,KUMARKR.ChallengesandControversiesintheGeneticDiagnosisofHereditarySpasticParaplegia[J].CurrNeurolNeurosciRep,2021,21(4):15.[12]BLACKSTONEC.Early-onsethereditaryspasticparaplegia:thepossibilityofageneticdiagnosis[J].DevMedChildNeurol,2020,62(9):1011.[13]FINK.Hereditaryspasticparaplegia:clinico-pathologicfeaturesandemergingmolecularmechanisms[J].ActaNeuropathologica,2013,126(3):307-328.[14]VANLITHBJH,KERSTENSH,VANDENBEMDLAC,etal.Experiencedcomplaints,activitylimitationsandlossofmotorcapacitiesinpatientswithpurehereditaryspasticparaplegia:aweb-basedsurveyintheNetherlands[J].OrphanetJRareDis,2020,15(1):64.[15]SCHüLER,WIETHOFFS,MARTUSP,etal.Hereditaryspasticparaplegia:Clinicogeneticlessonsfrom608patients[J].AnnNeurol,2016,79(4):646-658.[16]LINNEBERGC,TOFTCLF,KJAER-SORENSENK,etal.L1cam-mediateddevelopmentalprocessesofthenervoussystemaredifferentiallyregulatedbyproteolyticprocessing[J].SciRep,2019,9(1):3716.[17]SIMPSONMA,CROSSH,PROUKAKISC,etal.Maspardinismutatedinmastsyndrome,acomplicatedformofhereditaryspasticparaplegiaassociatedwithdementia[J].AmJHumGenet,2003,73(5):1147-1156.[18]MARANDUBACM,FRIESEMAEC,KOKF,etal.DecreasedcellularuptakeandmetabolisminAllan-Herndon-Dudleysyndrome(AHDS)duetoanovelmutationintheMCT8thyroidhormonetransporter[J].JMedGenet,2006,43(5):457-460.[19]PASCUALB,DEBOTST,DANIELSMR,etal.“EarsoftheLynx“MRISignIsAssociatedwithSPG11andSPG15HereditarySpasticParaplegia[J].AJNRAmJNeuroradiol,2019,40(1):199-203.[20]DONGEL,WANGC,WUS,etal.ClinicalspectrumandgeneticlandscapeforhereditaryspasticparaplegiasinChina[J].MolNeurodegener,2018,13(1):36.[21]HEWAMADDUMACA,HOGGARDN,MALLEYR,etal.Novelgenotype-phenotypeandMRIcorrelationsinalargecohortofpatientswithSPG7mutations[J].NeurolGenet,2018,4(6):279-281.[22]PFEFFERG.SPG7mutationsareacommoncauseofundiagnosedataxia[J].Neurology,2015,84(18):1911.[23]ROUBERTIEA,HIEUN,ROUXCJ,etal.AP4deficiency:Anovelformofneurodegenerationwithbrainironaccumulation?[J].NeurolGenet,2018,4(1):217-220.[24]SERVELHEREKR,CASSEBRF,DELIMAFD,etal.SpinalCordGrayandWhiteMatterDamageinDifferentHereditarySpasticParaplegiaSubtypes[J].AJNRAmJNeuroradiol,2021,42(3):610-615.[25]RUANOL,MELOC,SILVAMC,etal.TheGlobalEpidemiologyofHereditaryAtaxiaandSpasticParaplegia:ASystematicReviewofPrevalenceStudies[J].Neuroepidemiology,2014,42(3):174-183.[26]PARODIL,FENUS,BARBIERM,etal.SpasticparaplegiaduetoSPASTmutationsismodifiedbytheunderlyingmutationandsex[J].Brain,2018,141(12):3331-3342.[27]KHANTN,KLARJ,TARIQM,etal.EvidenceforautosomalrecessiveinheritanceinSPG3AcausedbyhomozygosityforanovelATL1missensemutation[J].EurJHumGenet,2014,22(10):1180-1184.[28]BEETZC,SCHüLER,DECONINCKT,etal.REEP1mutationspectrumandgenotype/phenotypecorrelationinhereditaryspasticparaplegiatype31[J].Brain,2008,131(Pt4):1078-1086.[29]BLAIRMA,MAS,HEDERAP.MutationinKIF5Acanalsocauseadult-onsethereditaryspasticparaplegia[J].Neurogenetics,2006,7(1):47-50.[30]QIUY,ZHONGS,CONGL,etal.AnovelKIF5Agenevariantcause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付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 遺傳性痙攣性截癱是種比較特殊的疾病，其臨床表型眾多，癥狀復(fù)雜多樣，與許多疾病其他疾病重疊，需要鑒別區(qū)分的疾病。2018年5月11日，國家衛(wèi)生健康委員會等5部門聯(lián)合制定了《第一批罕見病目錄》，遺傳性痙攣性截癱被收錄其中。遺傳性痙攣性截癱（hereditaryspasticparaplegia，HSP）也被叫做家族性痙攣性截癱，是一組以雙下肢進行性肌張力增高、肌無力和剪刀步態(tài)為特征的神經(jīng)系統(tǒng)遺傳變性疾病。遺傳性痙攣性截癱不是一種疾病，而是混為一組引起廣泛重疊性臨床特征的遺傳異質(zhì)性疾病。其臨床表型可分為單純型和復(fù)雜型兩大類，遺傳方式分為常染色體顯性、隱性和X連鎖遺傳。嬰幼兒期至老年期均可起病，但通常以兒童期和青少年期為主，其中男性患者略多于女性患者。總體患病率約在2/10萬～6/10萬。01遺傳性痙攣性截癱病因目前已發(fā)現(xiàn)的致病基因超過70種，還有部分類型已經(jīng)在染色體初步定位，但尚未明確具體致病基因。其中，最常見的是HSP4型（SPG4），是由于SPAST基因缺陷所致的單純型常染色體顯性HSP(autosomaldominantHSP,AD-HSP)，占所有AD-HSP的40％～45％，愛爾蘭的流行病學(xué)研究顯示，AD-HSP患病率為1.27/10萬。02遺傳性痙攣性截癱病癥遺傳性痙攣性截癱的臨床表現(xiàn)也具有高度異質(zhì)性，發(fā)病年齡和嚴重程度在不同病例差距較大。典型癥狀是緩慢進行性痙攣性雙下肢無力，但是嚴重程度不一。有些患者最后可能需要坐輪椅，而有些患者則不需要任何輔助工具。單純型和復(fù)雜型癥狀有所不同。單純型HSP神經(jīng)系統(tǒng)受累較為集中，以緩慢進行性雙下肢痙攣性癱瘓為主要表現(xiàn)，可合并高張力性排尿障礙和輕度深感覺障礙。復(fù)雜型HSP異質(zhì)性強，疾病表型與肌萎縮側(cè)索硬化、共濟失調(diào)、腦白質(zhì)病變、周圍神經(jīng)病存在重疊，在分類有一定爭議，診治方法也差異較大。03遺傳性痙攣性截癱檢查診斷輔助檢查對診斷和鑒別診斷對于HSP非常重要。1、誘發(fā)電位檢查下肢體感誘發(fā)電位（SEPs）顯示后索神經(jīng)纖維傳導(dǎo)速度減慢。皮質(zhì)運動誘發(fā)電位顯示皮質(zhì)脊髓束傳導(dǎo)速度顯著下降。相比而言，上肢誘發(fā)電位卻是正常的，或僅顯示輕度的傳導(dǎo)速度減慢。2、肌電圖檢查主要用于復(fù)雜型HSP的檢查及與其他疾病相鑒別?？砂l(fā)現(xiàn)失神經(jīng)改變，但周圍神經(jīng)傳導(dǎo)速度正常。3、MRI檢查主要是用于與其他疾病鑒別。頭顱MRI一般無異常，但部分患者可見輕度腦白質(zhì)病變，胼胝體略變薄、小腦輕度萎縮等，但一般不具特異性。頸段或胸段脊髓MRI可顯示脊髓萎縮。4、基因檢測遺傳性痙攣性截癱亞型眾多，臨床表現(xiàn)相似，從臨床上區(qū)分非常困難，可通過包含所有HSP基因的panel一次性檢測，提高檢出率。SPAST基因大片段缺失或重復(fù)可采用多重連接探針擴增技術(shù)（MLPA）或定量PCR等方法進行檢測。青年早期起病的雙下肢痙攣性癱瘓，合并雙踝音叉震動覺減低、排尿障礙，除外脊髓炎、脊髓壓迫等其他疾病，部分患者有遺傳家族史?？膳R床疑診遺傳性痙攣性截癱。其中HSP4型為最常見類型?；驒z測發(fā)現(xiàn)SPAST基因致病性缺陷可確診。鑒別：須與頸椎病、多發(fā)性硬化、腦性癱瘓、Arnold-Chiari畸形、遺傳運動神經(jīng)元病等鑒別。04相關(guān)治療目前無特效治療，主要以藥物對癥治療和康復(fù)治療來改善患者的進行性功能殘疾。1、藥物治療根據(jù)下肢痙攣癥狀，口服巴氯芬等藥物降低雙下肢僵硬程度，改善活動能力。如治療效果欠佳，可考慮持續(xù)硬膜內(nèi)巴氯芬泵入治療。肉毒毒素治療，有助于進一步改善雙下肢痙攣癥狀。對于排尿障礙，須進行尿流動力學(xué)評估，根據(jù)病情加用抗膽堿能藥物，幫助控制尿失禁。2、康復(fù)治療康復(fù)治療對于HSP患者非常重要。在有相關(guān)疾病治療經(jīng)驗的康復(fù)科醫(yī)師指導(dǎo)下長期堅持，有助于保持關(guān)節(jié)活動度，改善雙下肢僵硬程度。3、物理治療熱敷、按摩、針灸、電加熱等物理療法，能增強日常肌肉力量，減輕肌肉萎縮的程度，從而預(yù)防肌肉痙攣。05部分相關(guān)診療機構(gòu)北京協(xié)和醫(yī)院彭斌主任醫(yī)師、教授、神經(jīng)科主任、博士研究生導(dǎo)師擅長:神經(jīng)系統(tǒng)常見病多發(fā)病。專業(yè)特長：腦血管病及神經(jīng)系統(tǒng)危重疾病中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院張朝東醫(yī)學(xué)博士、主任醫(yī)師、教授、博士生和博士后導(dǎo)師全面掌握神經(jīng)系統(tǒng)疾病的基礎(chǔ)理論和最新進展，熟練診治神經(jīng)系統(tǒng)各種疑難雜癥，對腦血管病、癡呆與神經(jīng)變性病、腦炎、遺傳病、癲癇、脊髓病、脫髓鞘病、周圍神經(jīng)病等都有頗深理解。結(jié)語：遺傳性痙攣性截癱是一種遺傳性疾病，目前不能完全治愈，主要以改善患者生活為目標(biāo)。通過適當(dāng)?shù)闹委熍c護理，有些患者預(yù)后不會影響正常生活。患者日常中，飲食需要注意均衡飲食，多吃蔬菜水果，少吃辛辣食物。還有適當(dāng)?shù)倪\動，如步行、騎自行車、游泳、水上健身操等都是不錯的選擇。2022年07月14日588
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張宇清主任醫(yī)師 宣武醫(yī)院 神經(jīng)外科 痙攣性截癱是一種神經(jīng)退行性疾病，病變部位主要在脊髓。痙攣性截癱多在兒童或青春期起病，男性比女性略多。主要特征是緩慢進展的雙下肢痙攣性截癱，剪刀步態(tài)（類似電影里阿甘的走路姿勢）。臨床上分為單純型和復(fù)雜型。單純型較多見，主要表現(xiàn)就是雙下肢痙攣性癱，患者起初會感到雙腿僵硬，小腿肚像抽筋的感覺。然后走路易跌倒，上樓困難，體檢可見下肢肌張力增高，腱反射亢進，有病理反射。隨著病情進展，雙上肢也可出現(xiàn)錐體束征，即肌張力增高，腱反射亢進。晚期有些患者會出現(xiàn)感覺障礙和括約肌功能障礙。復(fù)雜型除上述表現(xiàn)外，還會有各種脊髓外表現(xiàn)，如視神經(jīng)萎縮、視網(wǎng)膜色素變性、小腦共濟失調(diào)、智力低下、癲癇等構(gòu)成多種綜合征。 輔助檢查頭顱MRI一般無異常，頸段或胸段脊髓MRI可能顯示脊髓萎縮。電生理檢查：下肢體感誘發(fā)電位(SEP)顯示后索神經(jīng)纖維傳導(dǎo)速度減慢，皮層運動誘發(fā)電位顯示皮質(zhì)脊髓束傳導(dǎo)速度顯著下降。相比而言，上肢誘發(fā)電位通常是正常的，或僅顯示輕度的傳導(dǎo)速度減慢。 針對痙攣性截癱，目前還沒有特效的治療方法。主要是藥物治療（如巴氯芬）降低過高的肌張力，及進行合理的中醫(yī)康復(fù)治療（如針灸、按摩等）。對于痙攣狀況比較嚴重的患者，可以考慮新的治療方法，例如脊髓神經(jīng)電刺激，降低雙腿肌張力。2021年06月17日2984
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曹立主任醫(yī)師 上海市第六人民醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 病例：男性，35歲，“進行性行走困難30年伴發(fā)作性肢體抽搐10余年”，5歲起逐漸出現(xiàn)走路困難，姿勢異常，左足內(nèi)翻，吐詞欠清晰，并進行性加重。學(xué)習(xí)成績進行性下降，小學(xué)后期不能繼續(xù)學(xué)業(yè)。16歲后不能行走并出現(xiàn)發(fā)音困難。25歲出現(xiàn)癲癇發(fā)作，28歲不能言語，無法交流。體查：（12歲時資料）雙上肢輪替略差，雙下肢張力增高，腱反射亢進，踝陣攣+，雙側(cè)巴氏征+，剪刀步態(tài)。（35歲時）神清，言語不能，四肢肌肉重度萎縮，雙上肢關(guān)節(jié)屈曲攣縮，下肢張力不高。四肢腱反射未引出，雙側(cè)病理征未引出。家族史：父母非近親，其妹妹（25歲）4歲起開始出現(xiàn)類似癥狀。MRI顯示：大腦皮層，小腦，腦干等廣泛萎縮，胼胝體變薄，基底節(jié)區(qū)鐵沉積，腦白質(zhì)營養(yǎng)不良和變性。FA2H基因檢測發(fā)現(xiàn)復(fù)合雜合突變。診斷：遺傳性痙攣性截癱35型（SPG35）簡評：SPG35是一種罕見的復(fù)雜型的遺傳性痙攣性截癱，也是NBIA的一種亞型，呈常染色體隱性遺傳的方式，其臨床特點是兒童期起病，以痙攣性截癱為特點，伴有構(gòu)音障礙，與腦白質(zhì)營養(yǎng)不良相關(guān)的中等程度的智能減退，部分病人也可伴有肌張力障礙，視神經(jīng)萎縮，共濟失調(diào)和癲癇發(fā)作。該病與FA2H（脂肪酸2-羥化酶）基因突變有關(guān)。本病例是國內(nèi)報道的第1例SPG35，之前全世界僅報道了10例。在這個家系之后，我們又很快證實了第2例SPG35，同時國內(nèi)其他研究小組也證實數(shù)個SPG35家系，說明SPG35在國內(nèi)的實際發(fā)病人數(shù)要比預(yù)先估計的多，主要原因可能還是對該疾病的認識不夠。我們對典型的SPG35臨床表型進行了簡單的歸納：散發(fā)或者隱性遺傳家族史；2-6歲起病，進行性痙攣性截癱，中等程度的智能減退；12歲左右開始需要在拐杖輔助下行走，上肢也開始累及；15歲左右開始需要輪椅，發(fā)音和交流困難；20歲左右開始出現(xiàn)癲癇發(fā)作，之后長期臥床，言語功能喪失無法交流，肌肉明顯萎縮，呈重度營養(yǎng)不良的表現(xiàn)。全腦廣泛萎縮，腦白質(zhì)營養(yǎng)不良，基底節(jié)有鐵鹽沉積是影像學(xué)上典型表現(xiàn)。確診需要FA2H基因檢測。下一篇，將為大家講講本團隊發(fā)現(xiàn)該病例的過程，以及意外發(fā)現(xiàn)第2例SPG35的故事，敬請關(guān)注。感謝本團隊Shirley，Chen CJ兩位醫(yī)生為明確該病例所做的貢獻。歡迎關(guān)注遺傳性痙攣性截癱QQ群：痙攣性截癱，痙攣性截癱群歡迎患友咨詢：rjsn.sjyc@qq.com歡迎關(guān)注本微信平臺請按標(biāo)題下的 聊聊神經(jīng)遺傳吧2014年04月02日7400
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痙攣性截癱相關(guān)科普號
張在強醫(yī)生的科普號
張在強 主任醫(yī)師
首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院
神經(jīng)病學(xué)中心
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