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付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 1概述進(jìn)行性肌營(yíng)養(yǎng)不良是一類由于基因缺陷所導(dǎo)致的肌肉變性病，以進(jìn)行性加重的肌肉無力和萎縮為主要臨床表現(xiàn)。由于基因缺陷的不同，臨床癥狀出現(xiàn)的早晚不同，可以早至胎兒期，也可以在成年后。從疾病名稱就可以知道，肌營(yíng)養(yǎng)不良的病程一般是進(jìn)行性加重的，但疾病進(jìn)展的速度快慢不一。2018年5月11日，國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)等5部門聯(lián)合制定了《第一批罕見病目錄》，進(jìn)行性肌營(yíng)養(yǎng)不良被收錄其中。2疾病介紹Duchenne肌營(yíng)養(yǎng)不良又稱假肥大型肌營(yíng)養(yǎng)不良、杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良，為X連鎖隱性遺傳的疾病。年發(fā)病率約為每3500個(gè)活產(chǎn)男嬰中有1個(gè)。致病基因DMD位于Xp21，男性發(fā)病，女性為致病基因攜帶者。DMD患兒一般3~5歲出現(xiàn)肌無力癥狀，病情進(jìn)行性加重，大約12歲左右失去獨(dú)立行走能力，20歲左右由于肌無力、呼吸衰竭而死亡。Becker肌營(yíng)養(yǎng)不良也是由DMD基因缺陷所導(dǎo)致的，臨床癥狀出現(xiàn)較Duchenne肌營(yíng)養(yǎng)不良晚，進(jìn)展相對(duì)慢，18歲后都還能獨(dú)立行走，多可存活至成年40~50歲甚至更長(zhǎng)壽命。3疾病分類根據(jù)臨床表現(xiàn)和基因缺陷的不同，臨床分為先天性肌營(yíng)養(yǎng)不良、Duchenne肌營(yíng)養(yǎng)不良（DMD）、Becker肌營(yíng)養(yǎng)不良（BMD）、肢帶型肌營(yíng)養(yǎng)不良等類型。其中，Duchenne肌營(yíng)養(yǎng)不良和Becker肌營(yíng)養(yǎng)不良是最常見的臨床類型，二者均是由DMD基因缺陷所導(dǎo)致的，下面重點(diǎn)介紹DMD基因缺陷所導(dǎo)致的肌營(yíng)養(yǎng)不良。4病理生理DMD基因所編碼的蛋白稱為抗肌萎縮蛋白（Dystrophin，Dys）,分布于骨骼肌和心肌的細(xì)胞膜上，起支架作用，保護(hù)肌細(xì)胞膜在肌肉收縮時(shí)不受損傷。由于DMD基因缺陷，導(dǎo)致肌細(xì)胞膜上的抗肌萎縮蛋白功能異常，肌細(xì)胞受損傷，出現(xiàn)進(jìn)行性壞死、萎縮等，臨床出現(xiàn)肌無力的癥狀與體征。某些DMD基因缺陷導(dǎo)致Dystrophin完全缺失，臨床表現(xiàn)為Duchenne肌營(yíng)養(yǎng)不良，某些DMD基因缺陷導(dǎo)致Dystrophin功能部分缺陷，臨床表現(xiàn)為Becker肌營(yíng)養(yǎng)不良。肌營(yíng)養(yǎng)不良的病理改變?yōu)榧±w維大小不一，脂肪結(jié)締組織增生，可見肌纖維壞死和再生。Dystrophin免疫組織化學(xué)染色可見抗肌萎縮蛋白表達(dá)缺失，具有診斷意義。5臨床表現(xiàn)Duchenne肌營(yíng)養(yǎng)不良患兒多于3~5歲逐漸出現(xiàn)癥狀，嬰幼兒期多無癥狀，也有部分細(xì)心的家長(zhǎng)可能發(fā)現(xiàn)患兒其實(shí)從小運(yùn)動(dòng)發(fā)育就較同齡兒童稍有落后，比如，正常兒童生后1歲獨(dú)立行走，患兒可能1歲半~2歲開始獨(dú)立行走，或者一直行走不穩(wěn)，往往被誤認(rèn)為缺鈣或體質(zhì)弱等原因而被忽視。隨患兒年齡長(zhǎng)大，癥狀逐漸明顯，常在入托后發(fā)現(xiàn)患兒運(yùn)動(dòng)能力較同齡兒差，動(dòng)作不協(xié)調(diào)、笨拙，奔跑跟不上同齡兒童?；純褐饾u出現(xiàn)步態(tài)異常，行走搖擺，俗稱鴨步，上樓困難，蹲下起來困難。從平臥位起來時(shí)，患兒往往先翻身呈俯臥位，先抬頭，以雙手扶膝蓋、大腿，緩慢直起軀干，站立，也就是所謂的Gower征陽性。患兒體檢除肌力和肌張力減低外，?？梢婋枘c肌肥大。肥大的腓腸肌觸之質(zhì)地較硬，缺乏肌肉的彈性，是由于其內(nèi)充填了大量增生的脂肪結(jié)締組織，故稱為假性肥大。隨病情進(jìn)展，肌無力癥狀越來越重，大約12歲左右患兒失去獨(dú)立行走能力。之后，由于長(zhǎng)期臥床，容易并發(fā)褥瘡、墜積性肺炎等。由于呼吸肌無力、或合并心臟受累等原因，在20歲左右可由于呼吸衰竭、心力衰竭而死亡。Becker型肌營(yíng)養(yǎng)不良較Duchenne肌營(yíng)養(yǎng)不良臨床癥狀輕，肌無力癥狀出現(xiàn)晚且進(jìn)展緩慢，多數(shù)于18歲后仍保持獨(dú)立行走的能力，壽命不受影響或輕度受影響。6并發(fā)癥心肌受累是Duchenne肌營(yíng)養(yǎng)不良患者最常見的并發(fā)癥，患兒心臟收縮功能較同齡兒低下，部分患兒可見心率增快、心律失常。大約1/3的Duchenne肌營(yíng)養(yǎng)不良患兒可能會(huì)存在不同程度的智力低下。但頭顱MRI檢查多無顯著異常，不像某些類型先天性肌營(yíng)養(yǎng)不良患者，常存在腦發(fā)育畸形或腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良改變。7診斷鑒別輔助檢查①肌酸磷酸激酶（CK）：顯著升高，數(shù)十倍至數(shù)百倍于正常值。在疾病早期甚至無癥狀期即可出現(xiàn)顯著升高。②肌電圖：提示為肌源性損害。③肌肉活檢：提示肌營(yíng)養(yǎng)不良樣改變，肌纖維大小不一，脂肪結(jié)締組織增生，可見肌纖維壞死和再生，肌活檢標(biāo)本中可見散在嗜酸性肥大肌纖維，缺乏炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)。Dystrophin免疫組織化學(xué)染色呈陰性反應(yīng)。④DMD基因檢查：DMD基因是人類比較龐大的基因之一，包括79個(gè)外顯子?；蛲蛔兊念愋桶ㄈ笔?、重復(fù)和點(diǎn)突變等。大約65%的Duchenne肌營(yíng)養(yǎng)不良和大約85%的Becker型肌營(yíng)養(yǎng)不良是由DMD基因一個(gè)或多個(gè)外顯子缺失所導(dǎo)致的；6~10%的Duchenne和Becker肌營(yíng)養(yǎng)不良是由DMD基因一個(gè)或多個(gè)外顯子重復(fù)所導(dǎo)致的。經(jīng)典的多重PCR技術(shù)可以檢測(cè)大約98%的基因缺失。MLPA（multiplexligation-dependentprobeamplification）是目前最常用的方法，可以用于全部外顯子缺失和重復(fù)的檢查。⑤超聲心動(dòng)和心電圖：診斷DMD的患兒應(yīng)定期進(jìn)行心臟方面的檢查，包括超聲心動(dòng)和心電圖，以評(píng)估心臟功能。8鑒別診斷1.脊肌萎縮癥少年型：由于具有類似的臨床癥狀和體征：肌無力、肌肉萎縮，腱反射消失和病理征陰性，因此，DMD肌營(yíng)養(yǎng)不良臨床需要與脊肌萎縮癥的少年型進(jìn)行鑒別。后者肌酸磷酸激酶水平正常，肌電圖表現(xiàn)為失神經(jīng)性改變，一般不難鑒別。2.肌炎：在DMD時(shí)，肌酸磷酸激酶顯著升高是重要檢查項(xiàng)目之一。在某些肌炎如皮肌炎時(shí)肌酸磷酸激酶也顯著升高，故臨床需要與之進(jìn)行鑒別。首先臨床表現(xiàn)不同，肌炎為獲得性疾病，起病比較急，在發(fā)病之前患兒多數(shù)運(yùn)動(dòng)發(fā)育正常。其次病理改變不同，肌炎時(shí)肌肉活檢標(biāo)本可見肌纖維壞死與再生，炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，而肌營(yíng)養(yǎng)不良時(shí)多無炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，突出的病理改變是肌纖維直徑變異增大和脂肪結(jié)締組織增生。9疾病治療肌營(yíng)養(yǎng)不良多數(shù)預(yù)后不良，最終可以導(dǎo)致患兒的傷殘和死亡。目前，尚無根治方法，主要是對(duì)癥和支持治療。適當(dāng)?shù)目祻?fù)訓(xùn)練，適時(shí)應(yīng)用康復(fù)支具支撐患兒的肢體，盡可能保持和延長(zhǎng)患兒獨(dú)立行走的能力。小劑量皮質(zhì)類固醇激素可以降低肌酸磷酸肌酶水平，但不能阻止疾病的進(jìn)展?；蛱娲委熀托》肿又委煼椒ㄈ鏰ntisenseoligonucleotide-inducedexonskipping仍在實(shí)驗(yàn)階段，有望在將來改善疾病的預(yù)后。飲食及注意事項(xiàng)飲食均衡，營(yíng)養(yǎng)豐富即可。適當(dāng)體育鍛煉，增強(qiáng)提抗力。對(duì)于呼吸肌受累的患兒，應(yīng)盡量避免呼吸道感染，發(fā)生呼吸道感染時(shí)，要加強(qiáng)呼吸道管理。10疾病預(yù)防由于該病不可根治，產(chǎn)前診斷預(yù)防此類患兒的出生是最重要的預(yù)防方法。目前在國(guó)內(nèi)某些具有產(chǎn)前診斷資質(zhì)的醫(yī)院已開展此項(xiàng)檢查。11專家觀點(diǎn)①關(guān)于DMD的診斷程序關(guān)于疑診DMD患兒的診斷輔助方法，是同時(shí)進(jìn)行所有的檢查包括肌酶、肌電圖、肌活檢和基因檢查呢還是有選擇性地進(jìn)行某些檢查？畢竟，肌電圖檢查對(duì)孩子還是有一定痛苦的，肌活檢更是創(chuàng)傷性的檢查。如果臨床高度懷疑DMD，如學(xué)齡前男孩發(fā)病、體檢腓腸肌顯著肥大，肌酸磷酸激酶顯著升高，建議可以不做肌電圖檢查，直接進(jìn)行DMD基因片段缺失或重復(fù)的篩查，如果發(fā)現(xiàn)基因突變，則診斷明確，不必進(jìn)行肌肉活檢，如果基因檢查結(jié)果陰性，再進(jìn)行肌肉活檢dystrophin免疫組織化學(xué)染色輔助診斷。②DMD基因檢查陰性就可以排除Duchenne肌營(yíng)養(yǎng)不良嗎？答案是否定的。DMD基因龐大，有79個(gè)外顯子，目前國(guó)內(nèi)很多檢測(cè)中心應(yīng)用的檢測(cè)方法不一，檢測(cè)的外顯子部位和數(shù)量也不一樣，有些單位僅檢測(cè)某些熱點(diǎn)突變。即使應(yīng)用MLPA技術(shù)檢測(cè)了79個(gè)外顯子，也只能檢測(cè)到基因大片段的缺失或重復(fù)，不能檢測(cè)到細(xì)微的點(diǎn)突變，所以，基因檢測(cè)的陽性率不是100%，檢查結(jié)果陰性也不能排除Duchenne肌營(yíng)養(yǎng)不良的可能性。2022年07月14日
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張繼要副主任醫(yī)師 鄭大一附院 小兒內(nèi)科 在臨床工作中，以及在好大夫在線咨詢平臺(tái)，經(jīng)常能看到咨詢進(jìn)行性肌營(yíng)養(yǎng)不良的患兒家屬，很不幸，最終結(jié)局不太樂觀，這么多的家庭面臨這樣的悲劇，正說明了老百姓對(duì)常見遺傳性疾病的危害性認(rèn)識(shí)不足，明明可以終止悲劇于萌芽階段，卻偏偏一再發(fā)生。 進(jìn)行性肌營(yíng)養(yǎng)不良是一種遺傳性疾病，X連鎖隱性遺傳，往往男性患病，如果一位媽媽含有一條異常的染色體，那么她的孩子中，男孩有50%的患病可能，女孩50%的可能是攜帶者，一旦確診是患病者，就目前的醫(yī)療水平來看，并不能最終改善疾病結(jié)局，也就是不管用任何藥，病情仍然會(huì)慢慢進(jìn)展，進(jìn)展快慢不同，孩子和父母都承受很大的痛苦，尤其是孩子。如果大家早早認(rèn)識(shí)到這種疾病，尤其有這種家族史的，一定要提前完善基因檢查，明確孩子?jì)寢屖欠駭y帶異常基因，如果攜帶，在懷孕早期可以做遺傳咨詢，了解胎兒尤其男性胎兒是否為患病基因攜帶者，如果是，早期流產(chǎn)；如果不是，那么孩子將來會(huì)是一個(gè)健康的寶寶，也能避免這種家庭悲劇的發(fā)生。 在此，如果您的周圍有類似慢慢不會(huì)走路，而智力沒有問題的孩子，建議他和他的家人，進(jìn)行相關(guān)的基因檢測(cè)，避免相同的悲劇再次發(fā)生。2016年10月02日3482
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