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許加軍主任醫(yī)師 山東省立醫(yī)院 神經外科 分析第五版中樞神經系統(tǒng)腫瘤WHO分類即將于今年正式出版。為了讓大家能夠及時了解新版分類中的主要變化，許加軍老師特推出2021版中樞神經系統(tǒng)腫瘤WHO分類解述的系列文章，今天就讓許加軍老師來帶領大家一起分析了解一下此版本中總體變化的第二部分。 總體變化(二) CNS腫瘤命名法 CNS腫瘤命名被盡可能簡化，僅有具有臨床價值的部位、年齡或基因改變被使用（如腦室外中樞神經細胞瘤vs中樞神經細胞瘤）。重要的是，對于具有高度特征性特征的腫瘤（如第三腦室脊索樣膠質瘤），這些都包含在腫瘤定義和描述中，即使它們不是腫瘤名稱的一部分。此外，有時反映形態(tài)特征的腫瘤名稱并非在該類型的所有病例中都很突出；如有些黏液乳頭狀室管膜瘤僅有少量黏液，而有些可能沒有明顯的乳頭。這樣的名稱代表特征性而不是普遍性表現(xiàn)。有些術語也可反應歷史的關聯(lián)性，它們已經根深于常規(guī)使用中，如髓母細胞在發(fā)育研究中并沒有被確定，但術語髓母細胞瘤已經在腫瘤術語中根深蒂固，改變這個名稱對臨床治療和科學研究造成極大的破壞。最后，隨著腫瘤類型內分級的改變（見下文），象“間變性”修飾性術語通常不包括，因此，“間變性星形細胞瘤”和“間變性少突膠質細胞瘤”等熟悉的名稱將不出現(xiàn)在這個分類中。 CNS腫瘤分類的基因和蛋白質命名法 WHO腫瘤分類第五版對基因符號和基因名稱使用HUGO基因命名委員會(HGNC)系統(tǒng)(https://www.genenames.org/)，對序列變異采用人類基因組變異協(xié)會(HGVS)的建議(http://varnomen.hgvs.org/)，以及2020年國際人類細胞遺傳學命名系統(tǒng)的染色體改變報告指南?；蚍栆孕斌w顯示，但蛋白質和基因組（如IDH基因家族）不以斜體顯示。 CNS腫瘤分級 WHO CNS5中CNS腫瘤分級存在2個具體方面的變化：使用阿拉伯數(shù)字（而不是羅馬數(shù)字）和腫瘤在類型內分級（而不是跨不同的腫瘤類型）。由于CNS腫瘤分級仍然不同于其他腫瘤分級系統(tǒng)，當應用分級時WHO CNS5采用了“CNS WHO分級”這個術語。 阿拉伯對羅馬數(shù)字 CNS WHO腫瘤分級傳統(tǒng)上采用羅馬數(shù)字，然而，第五版WHO藍皮書強調對腫瘤分類和分級采用更加一致的方法，支持采用阿拉伯數(shù)字用于腫瘤分級。在腫瘤內分級系統(tǒng)中使用羅馬數(shù)字的危險在于“II”和“III”或“III”和“IV”可能會被誤認為彼此，并且未發(fā)現(xiàn)的印刷錯誤可能會導致臨床后果。當每種腫瘤類型有不同的名稱時，這不太可能，如除了“III 級”之外，還存在“間變性”。鑒于這些考慮，WHO CNS5已將所有CNS WHO腫瘤分級更改為阿拉伯數(shù)字（表3）。 表3.選定類型CNS WHO分級，涵蓋有新分級方法、更新分級或新認可的具有可接受分級的腫瘤的實體 分級是根據(jù)自然病程，對于有些腫瘤類型，定義性的分級標準和自然病程的理解還不清楚，注意阿拉伯數(shù)字的使用。 a對于形態(tài)學明確的室管膜瘤。 類型內的分級 CNS腫瘤傳統(tǒng)上對每種疾病實體分配一個分級，分級在不同實體之間被應用。如在以前的WHO分類中，如果腫瘤被分類為間變性星形細胞瘤，該腫瘤就自動分配為WHO III級，沒有選擇將間變性星形細胞瘤分級為WHO I，II或IV級。值得注意的是，間變性（惡性）腦膜瘤也被分配為WHO III級，即使這2種腫瘤在生物學上無關，但在這些不同分類中WHO III級腫瘤被預計有大致相似的生存時間。這些只是大致相似，但間變性星形細胞瘤的臨床處理常明顯不同于間變性（惡性）腦膜瘤。在 WHO CNS5中，向腫瘤類型內分級的轉變已擴展到許多類別（如參見表 3 和表5）。做出這種改變有幾個原因：(1) 在使用相對于腫瘤類型的分級時提供更大的靈活性，(2) 強調腫瘤類型內的生物學相似性而不是近似的臨床行為，以及 (3) 符合WHO非中樞神經系統(tǒng)腫瘤類型的分級。 “臨床病理”分級 盡管如此，由于CNS腫瘤分級幾十年來一直與總體預期的臨床生物學行為相關，WHO CNS5通常保留了先前版本中用于腫瘤類型的分級范圍。在這種情況下，IDH 突變型星形細胞瘤從CNS WHO 2-4級擴展，腦膜瘤從 CNS WHO1-3級擴展。換句話說，至少目前，既沒有CNS WHO 1級 IDH突變型星形細胞瘤，也沒有CNS WHO 4級腦膜瘤。此外，鑒于腫瘤根據(jù)其預期的自然病程進行分級，某些惡性腫瘤（例如，髓母細胞瘤、生殖細胞瘤）可能在WHO CNS5中被指定為CNS WHO 4 級，即使它們現(xiàn)在有較好生存時間相關的有效治療，特別是在某些分子定義類型的情況下，如WNT激活的髓母細胞瘤。 組合的組織學和分子分級 傳統(tǒng)上，CNS腫瘤分級完全基于組織學特征，但某些分子標記現(xiàn)在可以提供強大的預后信息。出于這個原因，現(xiàn)在已添加分子參數(shù)作為分級和進一步估計多種腫瘤類型的預后的生物標志物。如WHO CNS5包括 IDH突變型星形細胞瘤中的CDKN2A/B純合缺失，以及IDH野生型彌漫性星形細胞瘤中的TERT啟動子突變、EGFR擴增和+7/-10個拷貝數(shù)變化（即使在組織學上表現(xiàn)為較低級別的情況下，允許膠質母細胞瘤、IDH 野生型指定為CNS WHO 4 級）。換句話說，分子參數(shù)有時可以在分配等級時為組織學表現(xiàn)增加價值。同樣重要的是要注意，CNS WHO分級因此不再局限于組織學分級 NOS(非特指)和NEC(未分類)診斷 使用NOS和NEC后綴允許將標準化、特征明確的WHO診斷與因或者(1)缺乏必需診斷性(如分子)信息或(2)非診斷性(即對WHO診斷)或陰性結果的診斷區(qū)分開來。添加NOS后綴表示無法獲得指定特定WHO診斷所需的診斷信息（組織學或分子學），從而提醒腫瘤學家尚未進行分子學檢查或在技術上失敗。另一方面，增加NEC后綴提示雖然必要的診斷性檢測已經成功進行，但結果并不容易用于WHO診斷。NEC診斷是病理醫(yī)生所說的“描述性診斷”，病理醫(yī)生使用非WHO診斷來對腫瘤進行分類。在這個方面，NEC診斷給腫瘤醫(yī)生提供一個警醒，那就是盡管進行了充分的病理學檢查，但該腫瘤并不符合標準的WHO診斷。像WHO診斷一樣，NEC和NOS診斷是通過使用分層的整合報告來實現(xiàn)的（表4-6）。 表4. 分層報告結構 表5.分層報告示例說明：(1)在診斷中使用部位；(2)不使用“間變”但報告仍然進行分級的組織學診斷的使用；(3)NOS術語的使用(這里因為病例在分子水平上不能進行充分檢查) 縮寫：CNS，中樞神經系統(tǒng)；FFPE，福爾馬林固定的石蠟包埋；FISH，熒光原位雜交技術；NOS，非特指型 表6.分層報告示例說明：(1)具有亞型的腫瘤類型；(2)缺乏明確的分級；(3)整合診斷不一定包括組織學名稱 新的診斷技術 在過去的幾十年，基于核苷酸方法(如DNA和RNA測序、DNA熒光原位雜交技術、RNA表達譜)，正如在更新的第4版(2016)和WHO CNS5內的變化一樣，被明確顯示可促進腫瘤診斷和分類。WHO CNS5已納入更多的分子方法進行CNS腫瘤的分類。在過去的十年里，甲基化譜分析——使用陣列來確定整個基因組的DNA甲基化模式——正如過去幾年的各種出版物中所詳述的那樣，已經成為一種強大的CNS腫瘤分類方法。大多數(shù)CNS腫瘤類型可以通過它們的甲基化組譜可靠地識別，盡管需要注意的是，甲基化組譜的最佳方法學和監(jiān)管問題尚未得到解決，而且該技術目前尚未廣泛使用。拷貝數(shù)譜也可能源自甲基化數(shù)據(jù)，如1p/19q共缺失、+7/-10標記、擴增、純合缺失和提示融合事件的基因譜。此時，甲基化譜當與其他標準技術包括組織學一起使用對腦和脊髓腫瘤分類是一種有效的輔助方法。甲基化譜對于明確一些具有少見形態(tài)學特征的腫瘤可能是非常有效的方法，或許是確定一些罕見腫瘤類型和亞型的目前唯一的方法。當小活檢標本采用標準技術有限時該方法也有價值。甲基化組譜也可用于遺傳學實踐的替代標記物，如在缺乏IDH突變檢測時甲基化組標記是IDH野生型膠質母細胞瘤的特征。 整合和分層診斷 由于分子信息在CNS腫瘤分類中的重要性日益增加，診斷和診斷報告需要將不同的數(shù)據(jù)類型組合成一個單一的“整合”性診斷。這種整合診斷已經隱含在WHO CNS5的使用中。即使不包含分子術語的診斷術語也可能需要分子特征來進行診斷（如AT/RT）。因此，為了顯示所有可用的診斷信息，強烈鼓勵使用分層（或逐級）診斷報告，這得到國際神經病理學學會哈勒姆共識指南和國際癌癥報告合作組織的認可。這樣報道特征為頂部是一個整合性診斷，隨后分層顯示組織學、分子和其他關鍵的信息類型（表4）。 對于WHO CNS5中的某些腫瘤類型，列出的診斷術語是通用的（如彌漫性高級別兒童型膠質瘤、H3-野生型和IDH-野生型和彌漫性低級別膠質瘤、MAPK通路改變型）；對于這些類型，從相關組織學和分子異常的矩陣中提取的診斷特征的組合對于達到特定的整合診斷是必要的。 在WHO CNS5中，針對每種腫瘤類型給出了基本和理想的診斷標準，主要以表格形式給出，希望這種形式使讀者更容易評估是否存在關鍵診斷標準以及這些標準的組合是否足以診斷?；驹\斷標準被認為是“必須具備”的特征，但可能存在允許診斷的不同組合，即并非診斷需要所有標準。對于這些診斷類型，讀者應特別注意基本診斷標準表中“AND”與“OR”名稱的使用。另一方面，理想的診斷標準是“可有可無”的特征，即它們明確支持診斷但本身并不需要。 新認識的實體和修改的名稱 許多新認識的類型被WHO CNS5中接收（表7），一些比較獨特的鏡下特征如圖1-8所示。此外，還對某些實體的命名法進行了更改，以闡明分子變化并遵循cIMPACT-NOW Update 6中的命名法指南（表8）。還進行了其他命名法的更改，以使類型名稱與其他藍皮書的名稱標準化，如周圍神經和其他軟組織腫瘤。 表7.中樞神經系統(tǒng)腫瘤2021WHO分類中新認識的腫瘤類型 圖1.青年人多形性低級別神經上皮腫瘤(PLNYT)是一種與年輕人有癲癇病史相關的膠質腫瘤，呈彌漫性生長方式，常有少突膠質細胞瘤樣成分，鈣化，CD34陽性和MAPK通路活化基因異常。(A)常見少突膠質細胞瘤樣改變(HE×200)，但是(B)腫瘤內組織學改變非常大(HE×400)。（C）CD34在腫瘤內典型強而彌漫性陽性(×100)和(D)常見于腫瘤周圍皮質(×200)。 圖2.彌漫性大腦半球膠質瘤，H3 G34突變型是一種惡性浸潤性膠質瘤，典型位于大腦半球，伴有H3F3A基因的錯義突變導致組蛋白H3 G34R/V替換。(A)高級別間變性特征，有時伴有胚胎性成分(HE×200)和(B)H3 G34R/V免疫組化核陽性(×100)。 圖3.黏液樣膠質神經腫瘤是一種通常發(fā)生于中隔區(qū)域并累及側腦室的腫瘤，特征表現(xiàn)為明顯黏液樣間質內有少突膠質細胞樣細胞增生，常包括混合性漂浮的神經元、神經細胞菊形團和/或血管周圍神經氈，以及PDGFRA基因的二核苷酸突變。(A)常位于中隔區(qū)域（MRI，T1增強）和(B)具有小圓細胞和黏液樣間質的特征性組織學改變(HE,×200)。 圖4.多結節(jié)性和空泡性神經元腫瘤是一種有單形性神經元成分組成的良性腫瘤，形成散在和融合的結節(jié)，腫瘤細胞和神經氈均有空泡改變。(A)多結節(jié)表現(xiàn)(HE,×40)。(B)腫瘤細胞和神經氈內空泡改變(HE,×200)。 圖5.具有BCOR內串聯(lián)重復的CNS腫瘤是一種大多數(shù)呈實性生長方式，一致的卵圓形或梭形細胞、致密毛細血管網、局灶假菊形團形成和BCOR外顯子15內串聯(lián)重復(ITD)的腫瘤。(A)具有血管周圍菊形團的高級別腫瘤(HE,×200)和(B)BCOR免疫組化呈強而彌漫核陽性(×100)。 圖6.松果體區(qū)促纖維增生性黏液樣腫瘤，SMARCB1突變型是一種罕見的松果體區(qū)腫瘤，特征為促纖維增生和黏液樣改變(HE,×200)(A)以及INI1表達缺失(×200)(B)。 圖7.新認識的組織發(fā)生未定的間葉性，非腦膜上皮性腫瘤。(A)顱內間葉性腫瘤，F(xiàn)ET-CREB融合陽性(HE,×200); 這些腫瘤具有不同的形態(tài)和FET RNA結合蛋白家族基因與CREB轉錄因子家族成員融合.(B,C) CIC重排肉瘤，伴有(B)差分化細胞(HE,×200)和(C)ETV常在這些腫瘤中上調(×200)。(D)原發(fā)性顱內肉瘤，DICER1突變型，具有特征性嗜酸性胞質小滴(HE,×200)。 圖8.垂體母細胞瘤是一種惡性胚胎性鞍區(qū)腫瘤，有原始胚基細胞、神經內分泌細胞和Rathke上皮組成，通常發(fā)生于小孩，與DICER1基因的胚系或體細胞變異有關。(A)神經內分泌細胞排列呈小葉狀、菊形團和腺體，散布著未分化、小的胚基細胞(HE,×100)，有些細胞ACTH陽性(×200)。 表8.中樞神經系統(tǒng)腫瘤2021 WHO分類中修訂命名或修訂位置的腫瘤類型 一些提議的腫瘤類型被討論并暫定作為一個類型被接受，是由于它們似乎具有獨特的臨床病理，但需要額外發(fā)表的研究才能完全接受。這3種暫定的實體在表內以斜體形式表現(xiàn)：伴有少突膠質細胞瘤樣特征和核簇的彌漫性膠質神經腫瘤（DGONC）；篩狀神經上皮腫瘤（CRINET）和顱內間葉性腫瘤，F(xiàn)ET-CREB融合陽性。其他的疾病在WHO CNS5編寫過程中雖已被討論，但關于這個提議實體的特征發(fā)表的文獻仍有疑問。其中1個例子為神經上皮性腫瘤，PATZ1融合陽性，文獻中僅有少數(shù)報道。雖然未出版的數(shù)據(jù)提示這些病變具有獨特的分子改變，但在組織病理學表現(xiàn)和臨床過程中具有明顯的異質性，因此需要更多的發(fā)表數(shù)據(jù)來評估這些病例是否形成一個獨特的腫瘤類型。 參考文獻 1.Louis DN, Perry A, Wesseling P, et al. The 2021 WHO classification of tumors of the central nervous system: a summary. Neuro Oncol, 2021,23(8):1231-1251.2022年01月06日
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許加軍主任醫(yī)師 山東省立醫(yī)院 神經外科 第五版中樞神經系統(tǒng)腫瘤WHO分類即將于今年正式出版。相比于上一版分類，新版分類中一些腫瘤名稱及分型發(fā)生了較多變化，體現(xiàn)了分子診斷學在中樞神經系統(tǒng)腫瘤分類中的作用。為了讓大家能夠及時了解新版分類中的主要變化，許加軍老師特推出2021版中樞神經系統(tǒng)腫瘤WHO分類解述的系列文章。 概述： 摘要：2021年出版的中樞神經系統(tǒng)（CNS）腫瘤WHO分類第五版是腦和脊髓腫瘤分類國際標準的第六版。在2016年更新的第四版和中樞神經系統(tǒng)腫瘤分類分子信息和實踐方法聯(lián)盟的工作基礎上，2021年第五版介紹了一些重大變化，推動了分子診斷學在CNS腫瘤分類中的作用。同時，它仍然與其他已建立的腫瘤診斷方法相結合，例如組織學和免疫組織化學。因此，第五版為CNS腫瘤命名和分級建立了一些不同的方法，并強調了整合診斷和分層報告的重要性。新的腫瘤類型和亞型被引入，有些是根據(jù)新的診斷技術如DNA甲基化譜。本篇綜述概述了2021第五版的主要總體改變和在每個分類學類別的特異性改變。希望本概述提供一個縱覽，以促進對整個中樞神經系統(tǒng)腫瘤WHO分類第五版的更深入探索。 WHO CNS5是在2016年更新的第四版、2016年分類之后該領域的許多發(fā)展以及CNS腫瘤分類分子信息和實踐方法信息聯(lián)盟 (cIMPACT-NOW) 的建議的基礎上建立的。WHO CNS5的特點是進一步推進分子診斷在 CNS腫瘤分類中的作用，但仍植根于其他已建立的腫瘤特征的方法，包括組織學和免疫組織化學。 WHO CNS5見表1，本綜述總結了主要的總體和具體變化。 總體變化： 1、CNS腫瘤分類 CNS腫瘤分類長期以來一直是以輔助性組織檢測（如免疫組織化學、超微結構）支持的組織學發(fā)現(xiàn)為基礎。最近，分子生物標志物在提供輔助和定義性診斷信息方面變得越來越重要。因此，WHO CNS5結合了許多具有臨床病理學實用性的分子變化，這些變化對于CNS腫瘤的最準確分類很重要。表2列出了對整合CNS腫瘤分類很重要的診斷改變進行分析的關鍵基因和蛋白質。WHO CNS5不推薦對每個診斷改變進行分子評估的特定方法，除非明確需要某種方法來診斷的腫瘤類型或亞型（見下文）。 表2.主要原發(fā)性CNS腫瘤內關鍵診斷性的基因、分子、通路和/或組合 縮寫：CNS, 中樞神經系統(tǒng);C19MC, 19號染色體微小RNA簇;IDH，異檸檬酸脫氫酶;SHH, 音猬因子。 這些基因中的有些對特異性診斷具有定義性的，而其他則不是定義性但在特征性已改變參考文獻 1.Louis DN, Perry A, Wesseling P, et al. The 2021 WHO classification of tumors of the central nervous system: a summary. Neuro Oncol, 2021,23(8):1231-1251.或未改變。對于每種腫瘤類型，這些區(qū)別在診斷分子病理學以及藍皮書章節(jié)中必不可少和理想的診斷標準部分中都有規(guī)定。 a在此列中，定義的分子（包括野生型分子）列在其他分子之前；對于那些沒有特異性定義變化的腫瘤類型，更常見改變的基因和分子列在其他基因和分子之前。大多數(shù)類型具有特征性的甲基化組模式，但“（甲基化組）”僅針對那些甲基化組檢測能提供特定診斷指導的類型列出，包括用于指定亞型（如髓母細胞瘤，SHH活化；髓母細胞瘤，非WNT/非SHH;和彌漫性軟腦膜神經膠質瘤）。H3是一個基因家族（例如，H3F3A、HIST1H3B）。 隨著分子生物標志物在腦和脊髓腫瘤診斷中的應用得到進一步闡明，如何進行腫瘤類型的分類出現(xiàn)了挑戰(zhàn)。有些腫瘤容易且一致地表現(xiàn)為定義性的分子特征；有些腫瘤分子參數(shù)雖不是必需的，但可以支持它們的分類；然而其他腫瘤很少或從未使用分子方法進行診斷。由此造成的疾病分類結構也是混亂。對于某些腫瘤家族，WHO CNS5根據(jù)能做出完整診斷的基因改變（如IDH和H3狀態(tài)）、松散的致癌相關性如MAPK通路、以及即使分子信號不同但組織學和組織遺傳學的相似性（如見其他膠質瘤、膠質神經腫瘤和神經元腫瘤下列出的腫瘤）而對腫瘤進行分組；或者對許多腫瘤來說，通過使用分子特征來定義新的類型和亞型（如髓母細胞瘤）。這種雜交性疾病分類改變了該領域的目前狀態(tài)，但可能僅僅是未來更加精確分類的一個中間階段。這樣過渡狀態(tài)的例子包括腫瘤家族如兒童型彌漫性低級別膠質瘤，有些腫瘤類型包含了具有共同分子特征的幾種亞型，而其他類型則由單一的特征而精確定義，這樣共識決定是基于最終編輯討論時的該領域狀態(tài)。為了將WHO CNS5與其他第五版藍皮書標準化，使用術語“類型”代替“實體”，使用“亞型”代替“變異型”。僅有類型列入在分類中（表1）。亞型列入在亞型下章節(jié)和在每個章節(jié)的組織病理學和/或診斷分子病理學中描述。例如腦膜瘤只是一種類型，分類中只有一個條目，但許多組織學亞型和分級在正文中被進一步描述。 參考文獻 1.Louis DN, Perry A, Wesseling P, et al. The 2021 WHO classification of tumors of the central nervous system: a summary. Neuro Oncol, 2021,23(8):1231-1251.2022年01月06日1680
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