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04月15日
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2024年08月18日209
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賈晉松主任醫(yī)師 北京大學人民醫(yī)院 血液病研究所 ????前體B細胞急性淋巴細胞白血?。≒recursorB-cellacutelymphoblasticleukemia,BCP-ALL）是一種進展迅速的白血病，表現(xiàn)為骨髓、外周血和其他器官存在過多B淋巴細胞母細胞。按照美國癌癥研究院2020年的數(shù)據(jù)，美國每年大約有6150人被診斷為急性淋巴細胞白血?。ˋLL），死亡人數(shù)大約為1520人[1]。得益于高強度化療方案的使用，成人新診斷ALL患者的長期生存率近30年已經(jīng)提高至30%～50%，但復發(fā)或難治性（R/R）ALL患者的中位總生存（OS）時間僅為2～6個月，3～5年生存率低于10%。成人R/RALL亟需更有效的治療方法[2]。腫瘤的免疫治療旨在利用免疫系統(tǒng)治療腫瘤，雙特異性抗體（BispecificAntibody,BsAb）被設(shè)計用于識別和結(jié)合兩種不同的抗原或表位。在過去的幾十年里，BsAb已經(jīng)在腫瘤治療的背景下發(fā)展起來，特別是用于治療血液系統(tǒng)的惡性腫瘤。到目前為止，已有一百多種不同類型的BsAb[3]。雙特異性T細胞銜接器（BispeificTcellEngager，BiTE）作為BsAb中較為成熟的技術(shù)平臺，特異性地與T細胞表面CD3和腫瘤細胞表面特異性抗原結(jié)合，通過募集和激活腫瘤附近的多克隆T細胞群，而不需要共刺激因子或主要組織相容性復合體（MHC）的識別，對腫瘤細胞進行持續(xù)地殺傷裂解[4]。貝林妥歐單抗是第一個在全球范圍內(nèi)被批準的BiTE分子，靶向B細胞上的CD19表面抗原[5]。貝林妥歐單抗于2014年12月3日被FDA批準用于治療成人Ph陰性的R/RBCP-ALL，成為第一個獲得FDA加速審批上市的BiTE。成熟的BiTE技術(shù)和有效的靶點選擇使適應(yīng)證不斷拓展，在成人R/RBCP-ALL適應(yīng)證后，F(xiàn)DA于2017年7月批準其將適應(yīng)證擴展至包含Ph陽性的成人及兒童R/RBCP-ALL，并于2018年3月加速批準用于第1次完全緩解（CR1）或CR2伴微小殘留?。∕RD）陽性的成人及兒童BCP-ALL[6]。一、BiTE概述1．BiTE技術(shù)平臺：隨著BsAb的分子模型和制備技術(shù)不斷發(fā)展，BiTE技術(shù)由于成藥穩(wěn)定性、制備工藝、治療效果等方面的前景，逐漸被廣泛應(yīng)用于腫瘤治療領(lǐng)域的研發(fā)。BiTE抗體結(jié)構(gòu)是由兩個單鏈可變區(qū)（single-chainvariablefragment,scFv）通過靈活的肽鏈連接而成，一側(cè)結(jié)合域可識別腫瘤表達抗原（如CD19、CD33、BCMA等），另一側(cè)通常特異性識別CD3，即T細胞受體復合物的成分之一，從而可以銜接T細胞和腫瘤靶細胞，引起T細胞活化并殺傷腫瘤靶細胞，因此是針對各種腫瘤的療法，并且接受再治療仍可能有效。與其他BsAb相比，BiTE具有相對分子質(zhì)量小、腫瘤穿透作用強、單鏈可變區(qū)之間的連接柔韌性更好等特點[7]。2．BiTE及貝林妥歐單抗的作用機制：當BiTE分子與細胞毒性T細胞和腫瘤細胞結(jié)合，T細胞即開始增殖，通過增加效應(yīng)細胞的數(shù)量來增強BiTE的治療效力，惡性腫瘤細胞的裂解即被觸發(fā)。由于這一過程不需要共刺激分子或典型的MHC機制，BiTE分子可以與任何T細胞結(jié)合[5]。貝林妥歐單抗（CD19×CD3BiTE）是基于BiTE技術(shù)平臺開發(fā)的免疫藥物，是首個也是目前唯一獲批的用于治療成人及兒童ALL的CD3×CD19雙抗。貝林妥歐單抗作為一種雙特異性CD19導向的CD3T細胞銜接分子（鼠源性重組單鏈），與B系細胞表面的CD19和T細胞表面的CD3結(jié)合，從而介導T細胞與腫瘤細胞間免疫突觸的形成、上調(diào)細胞黏附分子、產(chǎn)生細胞水解蛋白、釋放炎性細胞因子并促進T細胞增殖，從而定向裂解CD19陽性腫瘤細胞，可用于B系淋巴細胞惡性血液腫瘤的治療[8]。3．貝林妥歐單抗的藥代動力學特點：成人患者貝林妥歐單抗的藥代動力學特征呈線性。連續(xù)靜脈輸注后，1d內(nèi)達到穩(wěn)態(tài)血清濃度（Css），并隨時間推移保持穩(wěn)定。治療R/RALL時，在臨床劑量9μg/d或28μg/d時，平均（SD）Css分別為228（356）pg/ml和616（537）pg/ml。貝林妥歐單抗的終末相平均分布容積（Vz）為4.52L，與血漿容積相似，表明其主要分布在血管。該藥代謝途徑尚不清楚，推測可能與其他蛋白質(zhì)療法相似，即通過分解代謝途徑降解為小分子肽和氨基酸。貝林妥歐單抗的平均半衰期為2.11h，平均全身清除率估算為3.11L/h，因此需連續(xù)靜脈給藥28d以維持有效穩(wěn)態(tài)濃度[9]。在既往同時納入兒童和成人患者的研究中發(fā)現(xiàn)，貝林妥歐單抗的清除率在兒童患者（<18歲）中隨體表面積（bodysurfacearea,BSA）增加而增加，而在成人患者中，人口統(tǒng)計學特征（如體重、BSA、年齡、性別）、疾病類型、基線ALT/AST水平等均與貝林妥歐單抗的清除率無明顯相關(guān)性，并且對于輕度或中度腎功能不全的患者無需調(diào)整劑量。因此在低體重患者中采用基于BSA的給藥方案，而成人≥45kg患者給予固定劑量的給藥方案[9,10]。4．貝林妥歐單抗的藥效動力學特點：貝林妥歐單抗的藥效學反應(yīng)表現(xiàn)為T細胞活化和再分布、外周血B細胞減少和一過性的細胞因子升高。在開始連續(xù)輸注貝林妥歐單抗后，外周CD3+?T細胞于1～2d內(nèi)下降至極低水平，隨后在7～14d內(nèi)迅速恢復至基線，這種現(xiàn)象稱為"再分布"。在持續(xù)輸注2～3周后，大部分患者的T細胞數(shù)量擴增至基線的2倍以上，提示貝林妥歐單抗對T細胞有擴增作用。與T細胞的改變相反，外周血B細胞在輸注貝林妥歐單抗后的平均2d內(nèi)即迅速下降至<1個細胞/μl，且在整個治療周期中持續(xù)為無法檢測到的水平。在治療間歇期的2周未觀察到外周血B細胞計數(shù)恢復。對細胞因子IL-2、IL-4、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12、TNF-α和TNF-γ進行了測定，結(jié)果發(fā)現(xiàn)IL-6、IL-10和TNF-γ水平升高。在開始本品輸注后2d內(nèi)觀察到細胞因子升高幅度最大，在24至48h內(nèi)返回至基線。與第1治療周期的前48h相比，后續(xù)治療周期中發(fā)生細胞因子水平升高的患者更少，且強度更低，因此貝林妥歐單抗的免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)多發(fā)生在第1治療周期的7～10d內(nèi)[10,11,12]。二、貝林妥歐單抗治療成人ALL的臨床研究在臨床研究中，貝林妥歐單抗不僅在成人及兒童R/RALL的治療中顯示出了比化療優(yōu)越的療效及安全性，在獲得CR伴MRD陽性患者中同樣表現(xiàn)出了很好的清除MRD療效，顯著提高了患者的CR/CR伴部分血液學緩解（CRh）率及MRD陰性率，從而降低了疾病進展和死亡風險，延長了患者的生存期。1．R/RBCP-ALL：（1）Ph陰性R/RBCP-ALL：為驗證貝林妥歐單抗在Ph陰性R/RBCP-ALL患者中的療效及安全性，Ⅱ期臨床研究入組了189例成人原發(fā)性難治或首次緩解后1年內(nèi)復發(fā)、或接受異基因造血干細胞移植（allo-HSCT）后12個月內(nèi)復發(fā)、或在首次或更多次挽救治療后復發(fā)或難治的Ph陰性BCP-ALL患者，均接受貝林妥歐單抗單藥治療。2個周期治療后，43%的患者達到CR/CRh，其中CR率為33%，40%的CR/CRh患者后續(xù)橋接了HSCT，2%的患者發(fā)生3級細胞因子釋放綜合征（cytokinereleasesyndrome,CRS），13%的患者出現(xiàn)3～4級神經(jīng)系統(tǒng)毒性，入組的患者無一例發(fā)生致命性神經(jīng)系統(tǒng)毒性事件[13]。在Ⅱ期臨床研究基礎(chǔ)上，為進一步比較貝林妥歐單抗與目前臨床常用治療即多藥化療方案的療效及安全性，開展了一項國際多中心、隨機對照Ⅲ期研究（TOWER研究）。研究共入組405例患者，以2∶1比例隨機分配至貝林妥歐單抗組或標準化療組（研究者選擇以下四種化療方案之一：FLAG方案、大劑量阿糖胞苷為基礎(chǔ)的方案、大劑量甲氨蝶呤為基礎(chǔ)的方案、氯法拉濱為基礎(chǔ)的方案），所有患者先接受2個周期誘導治療，達緩解者繼續(xù)接受3個周期貝林妥歐單抗鞏固治療及后續(xù)1年的維持治療。兩組中將試驗方案作為首次挽救治療（firstsalvage,S1）的患者比例相似（42.1%對48.5%），且均以高腫瘤負荷患者為主（原始細胞≥50%患者比例：74.2%對77.6%）。后續(xù)根據(jù)研究者判定選擇橋接HSCT或接受其他抗腫瘤治療，貝林妥歐單抗組中位治療周期數(shù)為2，化療組中位接受1個周期治療。中位隨訪時間11.8個月，貝林妥歐單抗組的CR率（CR/CRh/CRi：44%對5%，P<0.001）、MRD陰性率（76%對48%）及生存獲益[中位OS期：7.7個月對4.0個月，HR＝0.71，P＝0.01；6個月無事件生存（EFS）率：31%對12%，HR＝0.55，P<0.001]均顯著高于標準化療組[2]。安全性方面在根據(jù)藥物暴露進行校正后對比顯示，貝林妥歐單抗組≥3級不良事件的發(fā)生率顯著低于標準化療組（10.73對45.27事件/患者年，P<0.001）[14]，≥3級的CRS及神經(jīng)毒性事件發(fā)生率為4.9%和9.4%，值得注意的是，化療組8.3%的患者出現(xiàn)3級及以上神經(jīng)毒性事件。鑒于從貝林妥歐單抗組觀察到的顯著獲益，在入組病例死亡數(shù)達到預估的75%時，獨立數(shù)據(jù)和安全監(jiān)測委員會建議提前結(jié)束了該研究。進一步亞組分析顯示，接受研究方案作為S1的167例患者中，貝林妥歐單抗較化療更顯著地改善12周內(nèi)的CR率（CR/CRh/CRi：51%對36.5%，P＝0.069），并延長中位OS期（11.1個月對5.5個月，HR＝0.59，P＝0.016），而將試驗用藥作為二次及以上挽救治療（S2+）的患者CR/CRh/CRi率為39.5%和14.1%（P<0.001）[15]。針對后續(xù)接受了allo-HSCT患者的亞組分析顯示，將貝林妥歐單抗作為S1獲得MRD緩解的患者，橋接HSCT至1年時OS率100%，18個月OS率80%，提示早期使用貝林妥歐單抗以及后續(xù)橋接HSCT可獲益更多[16]。在中國發(fā)起的單臂3期研究（316研究）顯示，截至2019年4月的中期報告分析了90例與TOWER研究一致的R/RBCP-ALL患者，骨髓原始細胞比例≥50%患者占77.8%，中位接受貝林妥歐單抗治療時間為49.8d，兩個治療周期內(nèi)的CR/CRh率為45.6%，其中MRD緩解率為82.9%，中位OS期9.2個月，中位無復發(fā)生存（RFS）期4.3個月，3級及以上CRS發(fā)生率為6.7%，3級及以上神經(jīng)毒性事件發(fā)生率為5.6%，無新的安全性風險事件發(fā)生，藥代動力學結(jié)果與全球研究數(shù)據(jù)一致，驗證了在中國人群中的療效及安全性[17]。（2）Ph陽性R/RBCP-ALL：酪氨酸激酶抑制劑（TKI）是Ph陽性ALL患者的有效治療手段，但隨著TKI的廣泛應(yīng)用，TKI難治及復發(fā)的患者數(shù)量增加，為驗證貝林妥歐單抗對此類患者的療效，開展了一項Ⅱ期臨床研究（ALCANTARA研究），將貝林妥歐單抗單藥用于既往接受過至少一種二代及以上TKI治療后復發(fā)、難治或無法耐受，或?qū)σ榴R替尼無法耐受或難治的成人Ph陽性BCP-ALL患者，結(jié)果顯示45例患者中在前兩個治療周期達到CR/CRh的患者占36%（包括10例伴T315I突變的患者），其中88%的CR/CRh患者進一步獲得MRD完全緩解，44%的患者后續(xù)接受了allo-HSCT，只有3例發(fā)生1～2級CRS，無患者發(fā)生≥3級CRS，3級神經(jīng)系統(tǒng)毒性的發(fā)生率為6.7%，無4～5級神經(jīng)系統(tǒng)毒性事件發(fā)生。顯示了貝林妥歐作為新型免疫治療亦可用于TKI治療無效的Ph陽性BCP-ALL患者[18]。2．MRD清除：MRD是與ALL復發(fā)顯著相關(guān)的預測因子，30%～50%的成人ALL患者在誘導化療達到CR后，流式細胞術(shù)或PCR檢測MRD仍然為陽性，因此BLAST研究即為評估貝林妥歐單抗用于CR伴MRD≥10-3的成人BCP-ALL患者，觀察清除MRD的療效和安全性的Ⅱ期臨床研究。研究共入組116例患者，75%的患者基線MRD≥10-2，經(jīng)過1個周期貝林妥歐單抗治療后88%的患者獲得MRD緩解，其中80%為MRD完全緩解。全部患者的中位OS期為36.5個月，RFS期為18.9個月，67%的持續(xù)CR患者后續(xù)橋接了HSCT。CRS總體發(fā)生率為3%（均為3級及以下），且均發(fā)生于治療的第一周期，3級及以上神經(jīng)毒性事件發(fā)生率為13%，不良事件發(fā)生率隨治療周期增加逐漸下降[19]。在延長隨訪時間至中位59.8個月后，經(jīng)貝林妥歐單抗治療獲得MRD完全緩解患者的生存獲益更加突出：中位OS期未達到。其中，CR1的患者相比于復發(fā)后治療達到CR（CR2+）的患者使用貝林妥歐單抗治療中位OS期更長（未達到對38.8個月），后續(xù)未接受HSCT患者仍獲得中位56.4個月的長期生存。提示盡早使用貝林妥歐單抗作為MRD清除治療的生存獲益更佳，并且為無法移植的患者如老年或無合適供者的患者帶來了長期生存的可能[20]。三、貝林妥歐單抗治療兒童ALL的臨床研究1．兒童關(guān)鍵性Ⅰ/Ⅱ期臨床研究：205研究為在<18歲的R/RBCP-ALL患者中開展的Ⅰ/Ⅱ期臨床研究，49例患者入組Ⅰ期研究進行毒性限制劑量探索，兒童的最大耐受劑量為15μg·m-2·d-1，即第1個治療周期的前7d劑量為5μg·m-2·d-1，之后均接受15μg·m-2·d-1的貝林妥歐單抗直至治療結(jié)束。其中對Ⅰ期試驗中接受了推薦劑量治療的26例及入組Ⅱ期試驗的共70例患者進行療效及安全性分析顯示，入組的患者絕大多數(shù)為腫瘤負荷高（74%為骨髓原始細胞比例≥50%）、移植后復發(fā)（57%）及至末次治療間隔<6個月的患者（71%），兩個治療周期內(nèi)的CR率為39%，其中74%的患者在第1個治療周期獲得CR，MRD緩解率為52%，中位生存期為7.5個月，而在這些腫瘤負荷較高的患者中3級及以上CRS（5.7%）和神經(jīng)毒性（4%）發(fā)生率較成人患者更低，提示貝林妥歐單抗在兒童患者中應(yīng)用相對安全[21]。鑒于貝林妥歐單抗在205研究中顯示的療效及安全性，歐洲研究者在貝林妥歐單抗兒科適應(yīng)證獲批前，開展了一項在兒童BCP-ALL中的擴展用藥（同情給藥）研究即RIALTO研究，入組110例R/R及骨髓原始細胞<5%伴MRD≥10-3（12例）的兒童BCP-ALL患者，在骨髓原始細胞≥5%的98例患者中，兩個治療周期內(nèi)的CR率為59%，獲得CR患者的MRD緩解率為79%；而在原始細胞<5%伴MRD陽性的患者中，在兩個治療周期內(nèi)MRD緩解率為92%，所有獲得CR的患者中65%后續(xù)接受了HSCT。所有患者的中位OS期為13.1個月，獲得MRD緩解的患者生存期更長達21.3個月。安全性方面，≥3級CRS（2.8%）和神經(jīng)毒性事件（5.5%）發(fā)生率與205研究基本一致，進一步驗證了貝林妥歐單抗在兒童患者中應(yīng)用的安全性及療效[22]。2．兒童關(guān)鍵性Ⅲ期臨床研究：allo-HSCT是首次復發(fā)的兒童BCP-ALL的重要治療手段，但中高?；純喝缭缙趶桶l(fā)者常因化療相關(guān)不良反應(yīng)（嚴重感染等）無法接受移植，以及再誘導治療后無法獲得MRD陰性而降低移植預后，因此為評估貝林妥歐單抗與化療在首次復發(fā)的中高?；純褐杏糜陟柟讨委煂︻A后的影響，國外先后發(fā)起了兩項多中心的Ⅲ期臨床研究，近期均公布了研究結(jié)果。215研究是一項多中心隨機對照Ⅲ期研究，共納入108例年齡>28d且≤18歲的高危首次復發(fā)的B-ALL患者，經(jīng)誘導化療及兩個周期鞏固治療達到形態(tài)學CR（M1骨髓，原始細胞<5%）或M2骨髓（5%≤原始細胞<25%），1∶1隨機給予貝林妥歐單抗或化療作為第3周期鞏固治療。貝林妥歐單抗組的MRD緩解率顯著高于化療組（90%對54%），兩組獲得CR2的患者后續(xù)橋接allo-HSCT的比例分別為88.9%和70.4%；貝林妥歐單抗組EFS期顯著長于化療組，24個月EFS率分別為66.2%和27.1%（HR＝0.33，P<0.001）；貝林妥歐單抗組復發(fā)率顯著低于化療組（24.1%對53.7%，HR＝0.24，95%CI?0.13～0.46），兩組死亡率分別為14.8%和29.6%，OS的HR為0.43（95%CI?0.18～1.01）。安全性方面貝林妥歐單抗優(yōu)于化療，3級及以上不良事件發(fā)生率分別為57.4%和82.4%，貝林妥歐單抗組3級及以上CRS（1.9%）及神經(jīng)毒性事件（5.6%）發(fā)生率均較低。鑒于貝林妥歐單抗組顯示出的顯著獲益，該研究被提前終止[23]。另一項由兒童腫瘤協(xié)會（Children’sOncologyGroup,COG）在歐美155家醫(yī)院中針對中-高危首次復發(fā)的B-ALL患者開展的Ⅲ期臨床研究（COGAALL-1331研究），共納入了208例1～30歲受試者，所有患者在接受4周的誘導化療后隨機分配至貝林妥歐單抗或化療組繼續(xù)接受2個周期的鞏固治療。在第1個周期鞏固治療結(jié)束后，貝林妥歐單抗組的MRD陰性率顯著高于化療組（75%對32%，P<0.001），有更高比例的患者后續(xù)接受了allo-HSCT（70%對43%，P<0.001）；中位隨訪2.9年，貝林妥歐單抗組與化療組的2年無病生存（DFS）率分別為54.4%和39.0%（HR＝0.7，P＝0.03），2年OS率為71.3%和58.4%（HR＝0.62，P＝0.02）。貝林妥歐單抗組≥3級不良事件發(fā)生率低于化療組（61%對83%），累積感染和發(fā)熱伴粒細胞缺乏發(fā)生率分別為15%和5%，化療組為65%和58%，且貝林妥歐單抗組所有治療相關(guān)不良事件均可逆，且無不良事件相關(guān)死亡，化療組有5例患者死亡[24]。雖然COGAALL-1331研究DFS未達到預設(shè)的優(yōu)效界值P＝0.004，但由于貝林妥歐單抗組顯示出更長的DFS、OS時間，更少的毒性和更深的MRD緩解，數(shù)據(jù)和安全監(jiān)測委員會確信其可為患者帶來獲益，提前終止研究。貝林妥歐單抗在高危首次復發(fā)兒童B-ALL治療的最佳時機仍在向前探索，同時近期一項評估貝林妥歐單抗單藥或聯(lián)合納武利尤單抗用于早期復發(fā)B-ALL再誘導后伴MRD的清除治療研究也正在進行[25]。四、其他貝林妥歐單抗在ALL中的臨床探索免疫治療與小分子靶向藥及化療的聯(lián)合探索近年來受到關(guān)注，貝林妥歐單抗在B-ALL領(lǐng)域已有與TKI及化療方案聯(lián)合用于新診斷BCP-ALL的研究結(jié)果。貝林妥歐單抗與TKI聯(lián)合治療新診斷Ph陽性BCP-ALL的療效及安全性在一項Ⅱ期研究中已得到了印證。研究入組了63例24～82歲患者，誘導治療為7d激素預治療序貫達沙替尼（140mg×85d）聯(lián)合潑尼松（24d），鞏固治療階段接受達沙替尼聯(lián)合貝林妥歐單抗至少2個周期，誘導治療后98%患者獲得血液學CR，分子學緩解率29%，經(jīng)鞏固治療后分子學緩解為60%，第四周期達81%，p190和p210陽性患者在經(jīng)過2個周期貝林妥歐單抗治療后的分子學緩解率差異無統(tǒng)計學意義。中位隨訪18個月OS率95%，DFS為88%，38%的患者后續(xù)橋接了allo-HSCT?[26]。另一項2020年ASH會議上公布的針對成人新診斷Ph陰性B-ALL的Ⅱ期臨床研究顯示，在接受Hyper-CVAD方案4個周期化療后序貫4個治療周期標準劑量的貝林妥歐單抗，維持治療為POMP方案與貝林妥歐單抗交替，28例入組患者100%獲得CR，其中82%在第1個治療周期時獲得，MRD陰性率為97%（第1個周期結(jié)束時為87%）。中位隨訪22個月，2年持續(xù)緩解率為79%，2年OS率為86%，橋接allo-HSCT比例達35%。CRS發(fā)生率為10%，均為2～3級，神經(jīng)系統(tǒng)毒性發(fā)生率為41%，僅1例患者因貝林妥歐單抗相關(guān)不良反應(yīng)導致治療終止[27]。兩項研究證實貝林妥歐單抗與靶向藥或化療聯(lián)合用于新診斷成人B-ALL患者均有較好的療效及安全性。五、貝林妥歐單抗治療B-ALL的臨床應(yīng)用推薦基于以上貝林妥歐單抗在成人及兒童患者中的研究數(shù)據(jù)，各國指南針對貝林妥歐單抗在B-ALL中的應(yīng)用做了相關(guān)推薦。1．成人B-ALL：2016年歐洲腫瘤內(nèi)科學會（ESMO）指南[28]指出，成人及老年ALL仍需在現(xiàn)有化療/移植條件下改善治療，B-ALL的抗體治療中貝林妥歐單抗在MRD陽性及R/RALL中均已證實有效。2021年第1版美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南[1]中，青少年和年輕成人（AYA）以及成人Ph陰性ALL在誘導治療結(jié)束獲得CR伴MRD陽性的患者，優(yōu)先推薦貝林妥歐單抗治療，Ph陽性患者優(yōu)先推薦貝林妥歐單抗聯(lián)合或不聯(lián)合TKI，后續(xù)考慮橋接allo-HSCT；R/RALL不論Ph陰性或陽性，均推薦貝林妥歐單抗治療并后續(xù)考慮橋接allo-HSCT，其中Ph陰性為一類優(yōu)先推薦。中國2021年CSCO指南[29]中同樣推薦誘導治療后CR伴MRD陽性B-ALL患者使用貝林妥歐單抗，R/RPh陰性患者推薦貝林妥歐單抗治療。治療推薦：①對于復發(fā)難治患者，越早用貝林妥歐單抗生存獲益越多，推薦首次挽救治療即選擇貝林妥歐單抗，以達到更快更深的緩解，后續(xù)橋接allo-HSCT可獲得更長生存。②對于經(jīng)誘導治療獲得CR伴MRD陽性的患者，不論CR1或CR2，均推薦以貝林妥歐單抗進行MRD清除治療，以獲得更持久的緩解和延長生存。2．兒童B-ALL：2021年第2版NCCN指南[30]中，Ph陰性或Ph-likeB-ALL在誘導治療后鞏固治療階段MRD陽性患者在經(jīng)臨床試驗或高強度化療后仍未轉(zhuǎn)陰者推薦貝林妥歐單抗治療，Ph陽性B-ALL誘導治療后高危患者推薦貝林妥歐單抗，后續(xù)橋接allo-HSCT；對難治復發(fā)患者，推薦首次復發(fā)的B-ALL，早期復發(fā)再次誘導治療后無論MRD狀態(tài)及allo-HSCT后復發(fā)者，以及難治和多次復發(fā)患者接受貝林妥歐單抗治療。2018年版中國兒童ALL診療規(guī)范在分子靶向藥物治療中也指出貝林妥歐單抗為B系A(chǔ)LL患兒帶來了激動人心的治療反應(yīng)[31]。治療推薦：難治復發(fā)患者，越早使用貝林妥歐單抗獲益越多，推薦首次復發(fā)者的挽救治療和早期復發(fā)、誘導后MRD陽性即中高危患者的鞏固治療，后續(xù)橋接allo-HSCT可獲得更長生存。六、BiTE臨床應(yīng)用的管理1．貝林妥歐單抗推薦用藥方法：貝林妥歐單抗的劑量選擇根據(jù)體重是否超過45kg進行劃分，≥45kg的患者接受固定劑量給藥，<45kg的患者根據(jù)BSA計算劑量。難治及復發(fā)患者需在第1治療周期的第1～7天從低劑量起始，體重≥45kg者給予固定劑量9μg/d，<45kg者根據(jù)BSA給予5μg·m-2·d-1；第8天起至第28天增加至足劑量即≥45kg者28μg/d，<45kg者15μg·m-2·d-1。用于MRD陽性患者無需劑量爬坡，起始即給予足劑量28μg/d（≥45kg）或15μg·m-2·d-1（<45kg）。如治療期間出現(xiàn)中斷給藥（如因不良事件發(fā)生），未超過7d可繼續(xù)該周期治療直至輸注28d，中斷給藥超過7d則需重新開始新的治療周期[9,10]。上述復發(fā)或難治ALL關(guān)鍵臨床研究中，貝林妥歐單抗中位治療1～2個周期，所有獲得CR的患者都在2個周期內(nèi)實現(xiàn)，真實世界的用藥結(jié)局[32,33,34,35,36,37,38,39,40,41]與臨床研究一致。達到緩解后可根據(jù)患者情況橋接移植或后續(xù)治療。2．早期用藥及注意事項：在開始貝林妥歐單抗治療前對患者的腫瘤負荷進行評估以避免嚴重CRS的發(fā)生，包括骨髓原始細胞比例≥50%或外周血原始細胞計數(shù)>15000/μl。針對高腫瘤負荷的患者，在開始貝林妥歐單抗治療前需給予地塞米松進行預先治療（不超過24mg/d），并在每個治療周期第1次給藥前1h、升高劑量前以及中斷治療4h后重啟輸注時，預先給予20mg地塞米松[2,32]。3．療效評估：因貝林妥歐單抗的治療周期不同于常規(guī)化療的治療周期，在臨床試驗中骨髓穿刺的監(jiān)測時間為篩選期（治療前）、每個治療周期結(jié)束時（第29天±8天）以及長期隨訪期每3個月±2周，以評估細胞形態(tài)學緩解及MRD情況[2]。貝林妥歐單抗治療過程中應(yīng)定期根據(jù)相關(guān)疾病指南進行療效評估。通常治療后1～2個月即可見相關(guān)指標的改善。4．免疫相關(guān)不良反應(yīng)管理：上述研究已證實貝林妥歐單抗總體安全性可管理，無論是≥3級不良反應(yīng)還是血液學不良反應(yīng)均低于化療，而BiTE分子在臨床應(yīng)用中值得關(guān)注的是CRS及神經(jīng)毒性，隨著包括CAR-T、免疫檢查點抑制劑、BiTE等在內(nèi)的免疫治療興起，國內(nèi)外對免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)的管理也日趨成熟[32]。（1）CRS：CRS的表現(xiàn)主要包括發(fā)熱、頭痛、惡心、乏力、低血壓、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）升高、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）升高、總膽紅素升高以及彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）等。接受免疫治療后的CRS的表現(xiàn)可能與輸液反應(yīng)、毛細血管滲漏綜合征（CLS）和噬血細胞性組織細胞增生癥/巨噬細胞激活綜合征（MAS）的表現(xiàn)重疊[42]，應(yīng)高度關(guān)注。在TOWER研究中，CRS發(fā)生率為14.2%，≥3級CRS發(fā)生率為4.9%，因CRS導致貝林妥歐單抗治療的中斷率為5%，導致治療終止率為1%。CRS發(fā)生中位時間為輸注開始后第2天，CRS消退中位時間為第5天。大多數(shù)CRS是可逆的，在貝林妥歐單抗給藥前通過識別高危患者、地塞米松預先用藥及逐步增加劑量的給藥方式進行預防，CRS發(fā)生后通過中斷貝林妥歐單抗治療、根據(jù)分級評估給予糖皮質(zhì)激素和IL-6受體阻滯劑治療和（或）支持治療，大多數(shù)患者在CRS消退后可繼續(xù)貝林妥歐單抗的治療[2,14]。低級別（1～2級）CRS無需暫停貝林妥歐單抗用藥，可在密切監(jiān)測相關(guān)指標及生命體征下給予對癥治療。對于嚴重（≥3級）CRS，3級需暫停給藥，4級永久停藥，要嚴密監(jiān)測生命體征并迅速給予積極的治療，根據(jù)臨床指征給予糖皮質(zhì)激素（首選地塞米松）和IL-6受體阻滯劑[42]。（2）神經(jīng)系統(tǒng)毒性：神經(jīng)系統(tǒng)毒性的主要表現(xiàn)為顱神經(jīng)受累的表現(xiàn)，如頭痛、抽搐、言語障礙、意識障礙、意識模糊、定向障礙、協(xié)調(diào)障礙和平衡障礙等。神經(jīng)系統(tǒng)毒性發(fā)生的確切機制目前尚不清楚，通過中斷免疫治療、給予糖皮質(zhì)激素和（或）支持治療，大多數(shù)神經(jīng)系統(tǒng)毒性是可逆的[42]。在TOWER研究中，神經(jīng)系統(tǒng)毒性發(fā)生率為45%，≥3級神經(jīng)系統(tǒng)毒性發(fā)生率為9%，因神經(jīng)系統(tǒng)毒性導致貝林妥歐單抗治療中斷率為6%，導致治療終止率為4%。在中國的Ⅲ期單臂研究（316研究）中，≥3級神經(jīng)系統(tǒng)毒性發(fā)生率為7%。神經(jīng)系統(tǒng)毒性發(fā)生中位時間為輸注開始第9天，大多數(shù)神經(jīng)系統(tǒng)事件消退。神經(jīng)系統(tǒng)毒性的最常見（≥10%）表現(xiàn)為頭痛和震顫；神經(jīng)系統(tǒng)毒性的特征因年齡組而異[2,14]。美國移植和細胞治療協(xié)會（ASTCT）并未針對神經(jīng)系統(tǒng)毒性給出處理方法和建議。在貝林妥歐單抗用于成人R/RALL的臨床試驗中，所有≥3級的神經(jīng)系統(tǒng)毒性均立即暫停給藥并進行體格檢查、生命體征監(jiān)測及安全性相關(guān)實驗室檢查，根據(jù)患者情況給予地塞米松治療，每日劑量至少24mg/d，地塞米松減量時應(yīng)于4d內(nèi)完成減量直至停藥。支持治療如癲癇發(fā)作的抗癲癇藥物應(yīng)由?？漆t(yī)師判斷酌情使用[2,42]。七、結(jié)語BiTE技術(shù)是相對成熟的雙特異性抗體技術(shù)平臺，目前首個獲得批準上市用于臨床治療的BiTE分子為貝林妥歐單抗，為BCP-ALL患者的治療帶來了新選擇。其以B淋巴系腫瘤高表達的CD19為靶點，利用自身T細胞對腫瘤的免疫作用，有效殺傷腫瘤細胞并清除MRD。在成人及兒童R/RB-ALL及MRD清除的治療中均已顯示出良好的療效，安全性優(yōu)于傳統(tǒng)化療。貝林妥歐單抗與減劑量化療方案、新型TKI以及其他免疫治療聯(lián)合可能具有協(xié)同作用，大量聯(lián)合方案的探索研究也在進行中。隨著臨床研究的深入和規(guī)范化應(yīng)用的開展，貝林妥歐單抗必將更好地用于BCP-ALL的治療，使更多患者獲益。引自：中華血液學雜志,2022,43(6)?:448-455.DOI:10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2022.06.0022023年11月12日136
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黃睿副主任醫(yī)師 南方醫(yī)科大學珠江醫(yī)院 血液科 緩解0.2%膿毒血癥患者，男性，24歲2018年11月，診斷為費城染色體陽性急性淋巴細胞白血病。經(jīng)過化療，達到形態(tài)緩解。但是多次復查BCR/ABL融合基因還是陽性，為0.082%,同時檢測到V379I突變。由于患者早期殘留病灶不轉(zhuǎn)陰，因此，必須接受異基因造血干細胞移植。2019年12月16日進行異基因造血干細胞移植，單倍體相合，供者為哥哥。移植后融合基因轉(zhuǎn)陰，后續(xù)隨訪期間，持續(xù)陰性。對于費城染色體陽性的急性淋巴細胞白血病，普遍認為需要進行移植后把靶向藥物維持治療，患者移植后進行了達沙替尼50mg/天維持，患者出現(xiàn)不耐受，包括皮疹、血小板下降，經(jīng)過反復暫停藥物、嘗試恢復等調(diào)整，逐漸耐受每天50mg達沙替尼維持。達沙替尼維持治療需要服用多久，目前沒有明確的答案。建議至少維持2-3年，即使停藥后，也需要定期監(jiān)測BCR/ABL融合基因的情況?？梢远ㄆ谕庵苎O(jiān)測，一旦出現(xiàn)殘留病灶陽性，及時啟動治療。2023年08月20日175
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吳彤主任醫(yī)師 北京高博博仁醫(yī)院 造血干細胞移植科 ALL在成人和兒童患者中有較大的區(qū)別。1、成人ALL第一次完全緩解后異基因造血干細胞移植的適應(yīng)證年齡：＞40歲；診斷時高白細胞：B-ALL：>30×109/L，T-ALL：>100×109/L；高危細胞遺傳學：t(9;22)(q34;q11)，t(4;11)(q21;q23)，t(8;14)(q24;q32)，復雜核型，低亞二倍體/近三倍體；預后差的亞型：ETP、BCR-ABL1-like、iAMP21；高危分子遺傳學：B-ALL：IKZF1缺失突變；T-ALL：NOTCH1/FBXW7、NRAS/KRAS、PTEN；未能緩解：治療4周內(nèi)不緩解的患者；MRD：2個療程后MRD＞1×10-4，MRD持續(xù)陽性或陰性轉(zhuǎn)陽性者。2、兒童ALL異基因造血干細胞移植的適應(yīng)證80%-90%的兒童青少年ALL可通過化療達到治愈，僅10%-20%兒童青少年ALL患者需要進行Allo-HSCT。兒童由于化療耐受能力及組織修復能力都比較強，一般都采取MACAllo-HSCT，移植相關(guān)死亡率較低，可有效治愈白血病。具有高危細胞遺傳學以及對化療敏感性差者在達到第一次完全緩解后就應(yīng)該進行移植；復發(fā)的T-ALL尤其是小于6個月的早期復發(fā)者，應(yīng)該盡量達到第二次完全緩解后再進行移植；對于難治/復發(fā)的疾病通常不建議挽救性Allo-HSCT?？梢韵韧ㄟ^CAR-T、抗體、靶向藥物等使疾病達到完全緩解后再進行移植。3、ALL移植的時機總之，ALL患者應(yīng)在誘導治療達完全緩解（CR）后強化4個療程再進行移植；難治/復發(fā)B-ALL采用CAR-T（CD19、CD22）或抗體（CD3/CD19雙抗、CD22抗體藥物偶聯(lián)物）等治療達到CR后移植；難治/復發(fā)T-ALL采用CAR-T（CD7、CD5）或抗體（CD38單抗）等達到CR后移植。2023年05月16日563
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安麗紅副主任醫(yī)師 北京高博博仁醫(yī)院 血液/腫瘤科 老年白血病應(yīng)該怎么治？復發(fā)后不移植可以嗎？劉雙又主任、安麗紅醫(yī)生老年病例分享——今年65歲的汪奶奶（化名），2018年6月被確診為急性B淋巴細胞白血?。˙急淋，B-ALL）伴BCR/ABL融合基因陽性，經(jīng)過9個月的治療后，在2019年3月復查時發(fā)現(xiàn)白血病殘留水平復發(fā)，繼續(xù)治療無效，全面復發(fā)，腫瘤細胞快速增殖，反復高熱，被當?shù)蒯t(yī)生建議放棄治療！幸運的是，2019年7月汪奶奶來到高博醫(yī)學（血液?。┍本┭芯恐行谋本└卟┎┤梳t(yī)院，經(jīng)過化療聯(lián)合靶向治療，以及一個療程的CD19CAR-T治療后，達到分子學水平的深度緩解，之后靶向藥維持治療，隨訪至2021年10月12日仍為持續(xù)完全緩解狀態(tài)。兩年來，汪奶奶不僅狀態(tài)特別好，生活質(zhì)量也很好，像同齡人一樣享受著應(yīng)有的幸福和快樂?！罨颊卟±罴韧委熓罚夯颊撸?，65歲，既往有高血壓及糖尿病病史。2018年6月因“乏力及骨痛”就診于當?shù)蒯t(yī)院，查血白細胞27.4×10^9/L，進一步行骨髓穿刺檢查：骨髓細胞形態(tài)見原始及幼稚淋巴細胞占87.5%，流式見83.74%異常表型幼稚B淋巴細胞，9種急性淋巴細胞白血病融合基因檢測：BCR/ABL陽性，染色體：46，XX[12]，F(xiàn)ISH：t(9；22)(q34；q11.2)，14q擴增(IGH)。診斷為急性B淋巴細胞白血?。˙急淋，B-ALL）伴BCR/ABL融合基因陽性。2018年6月26日予以VDCP方案聯(lián)合酪氨酸激酶抑制劑（TKI）伊馬替尼（格列衛(wèi)）誘導治療，2018年7月24日復查骨髓細胞形態(tài)學完全緩解、流式轉(zhuǎn)陰、BCR/ABL融合基因仍為陽性，定量0.02%，繼續(xù)化療并聯(lián)合格列衛(wèi)靶向治療。2018年9月5日查骨髓BCR/ABL融合基因仍為陽性，定量0.05%。2018年11月6日骨髓BCR/ABL定量為0%。2019年3月患者復查時發(fā)現(xiàn)白血病殘留水平復發(fā)，骨髓流式見1.29%異常幼稚B淋巴細胞，BCR/ABL定量3.375%，ABL激酶區(qū)無突變，F(xiàn)ISH：t(9；22)（q34；q11.2）。先后予以格列衛(wèi)、達沙替尼靶向治療（未化療），治療無效，復查骨髓形態(tài)學復發(fā)。2019年6月始聯(lián)合激素治療，仍無效，2019年7月2日查血白細胞53.46×10^9/L，當?shù)蒯t(yī)生建議放棄治療。北京高博博仁醫(yī)院：2019年7月11日首次入北京博仁醫(yī)院，查血白細胞59.68×10^9/L，外周血涂片見74%幼稚細胞；骨髓檢查細胞形態(tài)見93.5%原始及幼稚淋巴細胞，流式見92.04%異常幼稚B淋巴細胞，表達CD19、CD22、CD10、CD38、CD81dim和CD58，部分表達HLA-DR和CD13+33；BCR/ABL激酶區(qū)突變基因檢測顯示T315I突變；染色體：46，XX，t(9；22)(q34；q11)[16]/47，idem，+7[2]/46，XX[2]。骨髓形態(tài)及流式檢查見下圖：（骨髓細胞形態(tài)檢查）（骨髓流式檢查）☆治療、維持及隨訪☆患者入北京博仁醫(yī)院后即給予化療聯(lián)合第三代酪氨酸激酶抑制劑普納替尼治療以降低白血病負荷，第5天查血白細胞降至3.81×10^9/L、外周血幼稚細胞降至6%，符合外周血淋巴細胞采集條件，行自體淋巴細胞采集，CD19CAR-T細胞培養(yǎng)及回輸。CAR-T細胞回輸后患者出現(xiàn)嚴重的細胞因子釋放綜合征（3級），給予激素、對癥支持及抗感染等治療后好轉(zhuǎn)。2019年8月5日評估，骨髓細胞形態(tài)完全緩解、流式轉(zhuǎn)陰、BCR/ABL融合基因定量0.00%、正常染色體核型，達到分子學水平的深度緩解。鑒于患者為老年難治/復發(fā)B急淋，不移植恐難達到長期無病生存，建議其CAR-T后橋接造血干細胞移植，但患者及家屬拒絕移植。我們及其他團隊的既往研究均表明，成人一次CAR-T緩解后多數(shù)會再次復發(fā)，故給予其小劑量TKI維持。CAR-T后一年內(nèi)予以普納替尼15-30mg/d，CAR-T一年后予以普納替尼15mg/d聯(lián)合維奈托克10mg/d以減少TKI耐藥的可能。至2021年3月8日來院復查，患者骨髓細胞形態(tài)完全緩解、流式MRD陰性、BCR/ABL融合基因定量0.00%、正常染色體核型。隨訪至2021年10月12日仍為持續(xù)完全緩解?！铌P(guān)于病例的討論☆酪氨酸激酶抑制劑（TKI）抑制BCR-ABL表達，使得伴有BCR-ABL融合基因的白血病進入靶向治療新時代，但部分腫瘤細胞會通過基因突變的方式逃避TKI的殺滅，產(chǎn)生耐藥。BCR-ABL激酶區(qū)突變是導致TKI耐藥和治療失敗的最主要原因，目前已發(fā)現(xiàn)的突變類型較多，在臨床中常見的有T315I、M244V、G250E、Y253H、E255K、F317L、M351T等，其中T315I占TKI耐藥所有突變類型的4%~19%。T315I突變即ABL激酶域中315位蘇氨酸突變?yōu)楫惲涟彼?，對現(xiàn)有的一、二代TKI泛耐藥，進而出現(xiàn)白血病進展復發(fā)，常規(guī)化療緩解率低、預后差。該患者2019年3月復發(fā)后在外院查ABL激酶區(qū)無突變，繼續(xù)采用一、二代TKI及激素治療持續(xù)不緩解，白血病迅速進展出現(xiàn)外周血高白細胞。分析原因，可能是外院檢測不準確或者基因突變發(fā)生在檢測之后，故如果TKI靶向藥治療效果不佳，需復查是否發(fā)生了新的基因突變?；颊呷氡本┎┤梳t(yī)院后發(fā)現(xiàn)其ABL激酶區(qū)存在T315I突變，給予第三代TKI普納替尼為主、小劑量化療為輔方案，迅速降低了白血病負荷，滿足了行自體細胞采集的條件，進而給予了CAR-T細胞治療，使其達到完全緩解。由于該患者為老年難治/復發(fā)B急淋，雖有BCR/ABL融合基因陽性但已發(fā)生一、二代TKI均耐藥的T315I基因突變，一般需做造血干細胞移植才有望獲得長期生存。但患者拒絕移植，我們即在其CAR-T治療緩解后予以小劑量三代TKI普納替尼維持，考慮到長期服用普納替尼也可能導致耐藥，而如果出現(xiàn)普納耐藥目前沒有其他進一步的替代靶向藥，故CAR-T治療1年后聯(lián)合使用小劑量BCL-2抑制劑維納托克以降低耐藥率。目前此例患者已經(jīng)持續(xù)緩解26個月。除此患者外，我們中心還有多例BCR/ABL陽性的難治/復發(fā)B急淋經(jīng)CAR-T治療后達2年以上無病生存的病人（最長者已超過3年半），提示部分患者復發(fā)時如果沒有多部位髓外病灶，不移植也有望獲得長期生存。但伴多部位髓外復發(fā)的患者預后仍然很差，我們?nèi)詴^續(xù)努力，不懈探索，為患者朋友帶來更多的福音。2022年12月01日936
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趙德峰副主任醫(yī)師 北京高博博仁醫(yī)院 血液/腫瘤科 急性T淋巴細胞白血?。═-ALL）約占所有白血病類型的20%，是一種侵襲性極強的惡性血液腫瘤。因疾病進展迅速，患者復發(fā)率和死亡率都很高。目前，白血病的化療、靶向治療、造血干細胞移植等方面均取得了長足進步。但整體而言，白血病的生存率還是比較低。約50%的患者在接受一線治療后2年內(nèi)會復發(fā)，而復發(fā)型T-ALL患者預后較差，治療選擇非常有限，5年生存率小于10%，亟需更好的療法。急性淋巴細胞白血?。ˋLL）是淋巴造血細胞的一種高侵襲性惡性疾病，表現(xiàn)在異常T/B原始淋巴細胞骨髓、外周血及髓外組織的克隆性增生。ALL較常見于兒童，成人發(fā)病率較低，但成人ALL治療效果差，復發(fā)率達40%，長期無瘤生存率僅為30%～40%。CD19作為常見的靶點之一，在急性淋巴細胞白血?。ˋLL）、慢性淋巴細胞白血?。–LL）、非霍奇金淋巴瘤（NHL）等B細胞系的腫瘤中持續(xù)表達，CD19-CART細胞治療B細胞血液腫瘤已經(jīng)取得良好的效果。高博醫(yī)學（血液?。┍本┭芯恐行谋本└卟┎┤梳t(yī)院，運用鼠源CD19-CART細胞治療難治復發(fā)急性B淋巴細胞白血病，1次CART細胞治療的緩解率可達90%，而CD19抗原在少部分急性T淋巴細胞白血病患者中也有表達，我們在一例表達CD19的急性T淋巴細胞白血病患者治療中，應(yīng)用CD19-CART細胞治療，1次治療，達到了完全緩解（CR），取得令人滿意的效果?！畈±Y料☆因“胸悶氣短”就醫(yī)，輾轉(zhuǎn)多個科室患者老年女性，2019-08因“胸悶氣短”就診當?shù)蒯t(yī)院，查胸部CT示右側(cè)后上胸壁皮下、縱隔占位，心包、胸腔積液，就診北京某醫(yī)院縱隔穿刺病理結(jié)果未明確病變性質(zhì)，經(jīng)對癥治療效果欠佳。2019-10-28再次就診于當?shù)蒯t(yī)院胸外科，頸胸部增強CT示縱隔內(nèi)多發(fā)不規(guī)則軟組織密度影，融合、包繞升主動脈，心包多發(fā)結(jié)節(jié)樣增厚，心包積液，考慮惡性腫瘤。2019-11-04行胸腔鏡取病理活檢，術(shù)后第2日出現(xiàn)乳白色引流液，考慮乳糜胸，2019-11-20行胸腔鏡下胸導管結(jié)扎術(shù)；同時活檢病理送往北京另一知名醫(yī)院病理科會診考慮“反應(yīng)性增生”。2019-11-25轉(zhuǎn)入風濕免疫科治療，予“激素、免疫抑制劑”等藥物治療以及引流處理后病情改善。2020-04-06再次因多種不適于風濕免疫科住院，超聲檢查示大量胸腔積液、心包積液，心包積液穿刺送流式細胞學檢測：可見20.64%的腫瘤細胞，該群細胞表達CD5、CD7，部分表達CD2、CD3。查骨髓穿刺示“淋巴瘤浸潤骨髓”，頸部淋巴結(jié)活檢示“非霍奇金淋巴瘤，傾向T淋巴母細胞淋巴瘤”，遂轉(zhuǎn)入血液科，查骨髓MICM細胞形態(tài)：原始淋巴細胞占81.5%；免疫分型：原始細胞占有核細胞總數(shù)約81.92%，該群細胞表達CD34、CD2、CD5、CD7、CD19、CD33、CD38，部分表達cCD3、TdT、HLA-DR；染色體：46XX[20]；淋系白血病常見融合基因均陰性；基因突變：JAK3、PHF6、PTEN突變?；熀?，復查骨髓緩解2020-04-30起予VDCLP方案化療，心包積液、胸腔積液予閉式引流術(shù)?；熎陂g出現(xiàn)感染、骨髓抑制，經(jīng)對癥治療后均改善?；焏20復查骨髓細胞形態(tài)示6%淋巴瘤細胞，免疫殘留見約8.62%的異常T淋巴母細胞；胸部CT示縱隔內(nèi)、頸部、腋窩多發(fā)腫大淋巴結(jié)較前變小，胸腔、心包積液較前吸收。2020-06-15復查骨髓達免疫學緩解，胸部CT示縱隔腫大淋巴結(jié)大小從前，予VICLP方案化療。2020-8-10復查骨髓免疫學緩解，予VTCLP方案化療。院外患者口服中藥治療（具體不詳）。2020-10-13、2020-11-12、2020-12-14復查骨髓疾病仍緩解。免疫殘留可見腫瘤細胞，疾病復發(fā)2021-01-10復查骨髓細胞形態(tài)緩解，免疫殘留可見1.27%腫瘤細胞，胸部CT示縱隔內(nèi)腫大淋巴結(jié)較前增大，考慮病情復發(fā)，2021-01-13再次予VDCLP方案化療。2021-03-10骨髓免疫殘留0.25%異常T淋巴母細胞，予VTCLP方案化療。2021-05-15骨髓免疫殘留可見0.2%T淋巴母細胞，胸部CT示縱隔及左鎖骨多發(fā)腫大淋巴結(jié)部分較前略縮小。2021-05-19予HyperCVADB方案化療。2021-07-08骨髓免疫學緩解，2021-07-14予VDCLP方案化療。2021-10-15復查骨髓細胞形態(tài)未見異常，免疫殘留可見7.82%的殘留T淋巴母細胞，再次予HyperCVADB方案化療。2021-12-05復查骨髓細胞形態(tài)原始淋巴細胞占59%，疾病全面復發(fā)，外院建議其就診博仁行CD7-CART治療?！钊朐褐委煛钊朐焊黜棛z查狀況2021-12-13首次入我院后完善外周血涂片見13%幼稚淋巴細胞；骨髓MICM檢查細胞形態(tài)：原始及幼稚淋巴細胞占67.5%；免疫分型：異常幼稚T淋巴細胞占62.80%，表達TdT、CD34、CD5、CD7、CD38、CD19和CD33，胞漿染色表達cCD3，部分表達CD99、HLA-DR，不表達MPO；染色體：46，XX[20]；339種血液腫瘤基因突變：JAK3、PTEN、PHF6、WT1、MPL、FGFR1、EZH2、BRCA1；56種融合基因陰性。全身PET-CT示：雙側(cè)頸部、鎖骨上窩、縱隔及雙肺門區(qū)多發(fā)代謝增高淋巴結(jié)，結(jié)合病史考慮腫瘤活性病變（德維爾評分5分）；骨/骨髓葡萄糖代謝彌漫性增高；脾大，代謝彌漫性增高；均考慮彌漫性細胞浸潤表現(xiàn)；余未見髓外浸潤征像。頭顱MRI平掃+增強提示腦內(nèi)散發(fā)腔隙性梗塞灶，顱骨異常強化。胸部CT提示縱隔多發(fā)腫大淋巴結(jié)，大者約1318mm，右肩背部皮下結(jié)節(jié)。心臟彩超示左室舒張功能減低、主動脈瓣鈣化、主動脈瓣少量反流。免疫、靶向、化療治療，骨髓緩解至今2021-12-14予地西他濱、維奈克拉、蘆可替尼口服；2021-12-15予達雷妥尤單抗輸注；2021--17起予地西他濱聯(lián)合西達苯胺、維奈克拉、蘆可替尼靶向治療。2021-12-22復查外周血腫瘤細胞未轉(zhuǎn)陰，加用地西他濱；2021-12-23予VLD化療，依據(jù)腫瘤細胞基因突變加用奧拉帕利。2021-12-29查外周血原幼淋占2%，骨髓細胞形態(tài)：原幼淋巴細胞占38.5%；免疫分型：異常幼稚T淋巴細胞占16.24%，表達CD19；繼續(xù)西達本胺、維奈克拉、蘆可替尼、奧拉帕利。2022-01-06外周血涂片未見異常細胞。2022-01-11起予氟達拉濱、阿糖胞苷、粒細胞集落刺激因子，01-17回輸鼠源CD19-CART，回輸后粒缺伴反復發(fā)熱、一過性指脈氧輕度低，給予抗感染、小劑量激素、吸氧等對癥支持治療后逐漸恢復正常。2022-01-30復查骨髓免疫學緩解。后繼續(xù)口服靶向藥物治療，監(jiān)測骨髓仍緩解。圖.CART前骨髓細胞形態(tài)圖.CART后骨髓細胞形態(tài)個性化治療方案討論雖然，目前CD19-CART細胞治療主要用于B細胞血液腫瘤，且已經(jīng)取得良好的效果，但我們驚喜的發(fā)現(xiàn)，少部分T淋巴細胞白血病、急性髓系白血病也表達CD19抗原。CD19-CART細胞治療其實只針對CD19陽性的細胞，只要腫瘤細胞表達CD19，CD19-CART就可以殺傷此類腫瘤，并不拘泥于哪一類疾病，達到“異病同治”的效果。急性T淋巴細胞白血病，腫瘤細胞常表達CD4、CD5、CD7、CD1a，目前也有相應(yīng)的CART細胞治療，仍在探索中。這例患者應(yīng)用CD19-CART細胞治療取得良好的療效，說明在表達CD19的急性T淋巴細胞白血病應(yīng)用CD19-CART細胞治療是安全可行的，為將來在T淋巴細胞白血病治療上提供新的治療思路。這例老年女性患者，以T淋巴母細胞淋巴瘤起病，發(fā)病時侵犯重要臟器，后診斷急性T淋巴細胞白血病，經(jīng)多次化療緩解，多次復發(fā)，疾病高危復發(fā)難治，可行CD7-CART治療，CD7-CART治療后常引起長期免疫缺陷，后需橋接異基因移植術(shù)治療；但其不同意移植。之后選擇了行CD19-CART治療，成功使患者達到完全緩解，給她帶來新的希望，未來聯(lián)合靶向藥物治療，仍有治愈的可能。（本文僅針對該病例進行分享，不作為其他治療參考或指導。）■??專家介紹高博醫(yī)學（血液?。┍本┭芯恐行谋本└卟┎┤梳t(yī)院血液一科（普通血液病）九病區(qū)；副主任醫(yī)師；第二軍醫(yī)大學碩士。在原海軍總醫(yī)院從事血液內(nèi)科臨床工作20多年，發(fā)表中英文論文10余篇。具有豐富的血液科臨床經(jīng)驗，對于各種類型的貧血、急慢性白血病、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤等血液科常見疾病的診治和新進展方面有深入了解，對于難治復發(fā)白血病，淋巴瘤，中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤的診治具有自己獨到的見解。擅長白血病，淋巴瘤的診斷與治療，骨髓移植后并發(fā)癥的處理，以及惡性血液腫瘤的免疫治療。2022年11月23日793
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賈晉松主任醫(yī)師 北京大學人民醫(yī)院 血液病研究所 嵌合抗原受體T細胞（CAR-T細胞）是腫瘤治療的新興技術(shù)，通過基因工程將針對腫瘤抗原的單鏈可變區(qū)與共刺激分子的基因片段（CAR）整合至T細胞基因組并在T細胞上表達，CAR蛋白的胞外結(jié)構(gòu)特異識別腫瘤抗原，并啟動下游信號通路，使CAR-T細胞增殖、活化，發(fā)揮靶向腫瘤殺傷效應(yīng)[1]。2017年8月，美國食品和藥物管理局批準全球首個商業(yè)化CAR-T細胞產(chǎn)品用于治療難治/復發(fā)急性B淋巴細胞白血?。╮/rB-ALL），兒童及年輕成人r/rB-ALL完全緩解（CR）率達85%，1年總體生存率及無病生存率分別達72%及51%[2]。截至2021年11月30日，國內(nèi)醫(yī)療機構(gòu)共開展209項CAR-T細胞治療r/rB-ALL的臨床研究，其中8項為國家藥品監(jiān)督管理局批準開展的新藥臨床研究，其余為研究者發(fā)起的臨床研究。目前CAR-T細胞在r/rB-ALL的常用靶點為CD19和CD22。鑒于國內(nèi)已開展多項CAR-T臨床研究，并有2項CAR-T產(chǎn)品上市，但臨床工作者對CAR-T細胞治療的指征、細胞制備、療效評估、并發(fā)癥診斷與處理等缺乏系統(tǒng)認識。為此中華醫(yī)學會血液學分會白血病淋巴瘤學組、中國抗癌協(xié)會血液腫瘤專業(yè)委員會造血干細胞移植與細胞治療學組組織相關(guān)專家編寫本項共識，旨在提高臨床醫(yī)護工作者對CAR-T細胞治療r/rB-ALL的實踐能力，為進一步開展臨床研究和治療提供指導意見。一、入選及排除標準本共識的入選與排除標準參考目前已上市的CD19CAR-T細胞治療ALL臨床應(yīng)用說明[3]，鑒于國內(nèi)外大部分工作尚處于臨床研究階段，本項共識也匯集了臨床研究目前常用的入排標準[4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16]。以下入排標準作為參考建議，研究者可根據(jù)臨床研究的目標進行調(diào)整。（一）入選標準1．根據(jù)中國抗癌協(xié)會血液腫瘤專業(yè)委員會、中華醫(yī)學會血液學分會白血病淋巴瘤學組制定的《中國成人急性淋巴細胞白血病診斷與治療指南（2021年版）》[17]診斷為r/rB-ALL。難治性白血病：誘導治療結(jié)束（一般指4周方案或Hyper-CVAD方案）未能取得CR/血細胞未完全恢復的CR（CRi）；白血病復發(fā)：已取得CR的患者外周血或骨髓又出現(xiàn)原始細胞比例>5%或出現(xiàn)髓外疾病。2．白血病細胞經(jīng)免疫學檢測確診靶抗原陽性。3．血清總膽紅素、血肌酐≤正常值范圍上限2倍，血清ALT和AST≤正常值范圍上限3倍。4．超聲心動圖左心室射血分數(shù)（LVEF）≥45%。5．受試者無肺部活動性感染，非吸氧狀態(tài)下經(jīng)皮動脈血氧飽和度≥92%。6．乙肝表面抗原陽性患者CAR-T治療處理參考《靶向B細胞和漿細胞的CAR-T細胞治療中防治乙型肝炎病毒再激活的中國專家共識（2021年版）》[18]。7．預估生存期在3個月以上。8．ECOG評分0~2分。（二）排除標準1．原發(fā)病廣泛累及胃腸道、呼吸道、心血管等空腔臟器導致功能障礙的患者。2．心電圖提示有QT間期延長，既往患有嚴重心律失常等嚴重心臟病者。3．嚴重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）疾患，如頻繁的癲癇發(fā)作病史。4．伴有嚴重的活動性感染（單純性尿路感染、細菌性咽炎除外）。5．篩選前4周內(nèi)有活疫苗接種。6．對細胞產(chǎn)品中任何一種成分有過敏史者。7．妊娠或哺乳期患者。二、淋巴細胞采集目前臨床治療和臨床研究主要采用患者自體淋巴細胞制備CAR-T細胞，但在患者因疾病原因無法接受淋巴細胞采集或自體淋巴細胞采集或制備失敗時，可考慮采用HLA相合或者半相合供者的淋巴細胞制備異基因來源CAR-T細胞[19]?；颊咦泽w淋巴細胞采集應(yīng)滿足以下要求[20]：采集前12周內(nèi)無其他異基因細胞治療史；采集前4周內(nèi)無聚乙二醇-門冬酰胺酶或供者淋巴細胞輸注史；采集前2周內(nèi)無抗移植物抗宿主病（GVHD）治療、免疫調(diào)節(jié)藥物、長效G-CSF或長春堿類藥物應(yīng)用史；采集前5d內(nèi)無短效G-CSF應(yīng)用史；采集前3d內(nèi)無短效細胞毒藥物或系統(tǒng)性糖皮質(zhì)激素應(yīng)用史；采集前1d內(nèi)行血常規(guī)檢測，淋巴細胞絕對計數(shù)>0.1×109/L（>0.5×109/L為佳）。一般應(yīng)用血細胞分離機單采單個核細胞，目標細胞量應(yīng)根據(jù)CAR-T細胞制備工藝而定，建議采集1×107以上T淋巴細胞。對于異基因造血干細胞移植（allo-HSCT）后復發(fā)的患者，CAR-T細胞治療具有潛在的致GVHD風險。對于allo-HSCT后復發(fā)患者，大多采用原供者的淋巴細胞進行CAR-T細胞制備，如無法獲得原供者淋巴細胞，也可采用受者體內(nèi)的淋巴細胞進行CAR-T細胞制備。國內(nèi)外多個臨床研究報道allo-HSCT后復發(fā)患者接受CAR-T細胞治療后GVHD發(fā)生率不一，供者來源CAR-T細胞治療后GVHD發(fā)生率為4.7%~71.4%[19,21,22,23]，受者來源CAR-T細胞治療后GVHD發(fā)生率為18.2%~38.5%[22,23]；另有研究報道對于半相合移植后復發(fā)患者，供者來源CAR-T細胞治療后GVHD發(fā)生風險較受者來源高[23]。為避免CAR-T細胞治療誘發(fā)或加重GVHD，建議allo-HSCT后復發(fā)患者在GVHD得到控制的基礎(chǔ)上，接受CAR-T細胞治療，并在CAR-T細胞輸注后密切觀察GVHD的發(fā)生情況。對并發(fā)GVHD的患者，臨床處理參照《中國異基因造血干細胞移植治療血液系統(tǒng)疾病專家共識（Ⅲ）——急性移植物抗宿主?。?020年版）》[24]。三、CAR-T細胞治療前橋接化療與預處理方案對于部分疾病進展迅速的ALL患者需要在淋巴細胞采集術(shù)后與CAR-T細胞治療前進行橋接化療，橋接化療方案應(yīng)充分考慮CAR-T細胞輸注時間，一般建議：CAR-T細胞輸注前4周內(nèi)不用聚乙二醇-門冬酰胺酶；CAR-T細胞輸注前1周內(nèi)不用長春堿類、6-巰基嘌呤、6-硫鳥嘌呤、甲氨蝶呤、阿糖胞苷、門冬酰胺酶；CAR-T細胞輸注前3d內(nèi)不用系統(tǒng)性糖皮質(zhì)激素、羥基脲、酪氨酸激酶抑制劑[20]。CAR-T細胞回輸前淋巴細胞清除預處理方案：目前國內(nèi)外常用預處理化療方案為氟達拉濱25~30mg·m-2·d-1×3d，環(huán)磷酰胺250~300mg·m-2·d-1×3d或30mg·kg-1·d-1×2d或500mg·m-2·d-1×2d或750mg·m-2·d-1×1d（可根據(jù)患者的情況適當調(diào)整），一般于化療結(jié)束第2~3天回輸CAR-T細胞[4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16]。如患者在接受預處理化療后合并活動性感染、新發(fā)GVHD或預處理化療相關(guān)的嚴重不良反應(yīng)（如心肺功能不全、嚴重低血壓等），需暫緩輸注CAR-T細胞，待病情控制后再回輸，CAR-T細胞輸注時間至多推遲至預處理化療結(jié)束后第14天，如超過第14天應(yīng)根據(jù)血象情況再次予以預處理方案化療[3]。四、CAR-T細胞輸注患者在輸注CAR-T細胞前應(yīng)置入雙腔或三腔中心靜脈導管。為預防輸注時與二甲基亞砜等低溫保存劑有關(guān)的輸注反應(yīng)，患者回輸?shù)蜏乇４娴腃AR-T細胞前30~60min需使用對乙酰氨基酚或苯海拉明等藥物[25]。輸注CAR-T細胞前，應(yīng)在患者床邊準備吸氧、吸痰等設(shè)備和包括腎上腺素在內(nèi)的緊急搶救藥物。告知患者如有氣促、皮疹、畏寒、胸痛和背痛等任何不適時，需及時向醫(yī)護人員報告。CAR-T細胞輸注劑量根據(jù)不同的產(chǎn)品臨床研究推薦劑量，一般為0.5×106/kg~1×107/kg。輸注CAR-T細胞時避免使用藥液過濾器或白細胞過濾輸血器[25]。輸注不良反應(yīng)包括惡心、嘔吐、腹痛、寒戰(zhàn)、發(fā)熱，以及罕見的嚴重呼吸抑制、神經(jīng)毒性和心律失常等。發(fā)生輸注不良反應(yīng)后處理原則包括減慢或暫停輸注CAR-T細胞，再次核查細胞制劑信息。如患者輸注不良反應(yīng)癥狀不能緩解或持續(xù)加重，應(yīng)立即停止輸注，如臨床判斷上述輸注不良反應(yīng)為過敏導致，應(yīng)立即進行抗過敏治療和搶救，并同時檢測CAR-T細胞制劑和患者外周血病原微生物，對患者外周血超敏C反應(yīng)蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）、血常規(guī)、細胞因子等炎癥指標進行檢測。如考慮存在病原微生物污染的可能性時，應(yīng)使用廣譜抗生素。有條件的單位在CAR-T細胞回輸后，應(yīng)使用流式細胞術(shù)或PCR定期監(jiān)測體內(nèi)CAR-T細胞動態(tài)變化，為早期判斷臨床療效、鑒別診斷CAR-T細胞相關(guān)不良反應(yīng)提供依據(jù)。CAR-T細胞回輸后患者可能會發(fā)生細胞因子釋放綜合征（CRS）和其他相關(guān)并發(fā)癥，應(yīng)定期監(jiān)測生命體征、24h出入量、血常規(guī)、凝血功能、肝功能、腎功能、電解質(zhì)、乳酸脫氫酶（LDH）、CRP、鐵蛋白、細胞因子（IL-6、IFN-γ等）；建議有條件的單位將CAR-T細胞治療后出現(xiàn)嚴重血細胞減少患者轉(zhuǎn)入全環(huán)境保護的層流病床接受治療，嚴重粒細胞缺乏患者可使用喹諾酮類或含β內(nèi)酰胺酶抑制劑的復合青霉素制劑和抗真菌藥物預防細菌與真菌感染；對既往有癲癇發(fā)作病史、白血病中樞神經(jīng)系統(tǒng)浸潤或增強MRI提示腦膜T2信號強化的患者，應(yīng)考慮進行左乙拉西坦抗癲癇預防性治療[26,27]。五、CAR-T細胞治療后并發(fā)癥評估與處理（一）CRS分級與處理CRS是CAR-T細胞輸注后最常見的并發(fā)癥，CAR-T細胞治療后細胞因子釋放導致發(fā)熱、低血壓、低氧血癥、心動過速、肝功能損害、腎功能損害、心功能損害、凝血功能障礙等一系列臨床癥狀。結(jié)合美國移植與細胞治療學會（ASBMT/ASTCT）有關(guān)CRS的分級標準[27,28]，提出以下建議：1．CRS1級：表現(xiàn)為發(fā)熱（體溫>38℃，伴或不伴其他體征），且排除其他發(fā)熱原因。臨床處理：非甾體抗炎藥控制體溫；排除可能的感染病原（血、尿、痰培養(yǎng)，肺部影像學等）；如合并粒細胞缺乏應(yīng)用廣譜抗生素；如非甾體抗炎藥應(yīng)用后體溫大于39℃超過10h或持續(xù)性發(fā)熱超過3d，可考慮應(yīng)用IL-6受體拮抗劑托珠單抗（tocilizumab），體重30kg以下每次應(yīng)用12mg/kg，體重30kg及以上每次應(yīng)用8mg/kg，單次劑量不超過800mg，每8h可重復給藥，24h內(nèi)給藥不超過3次。2．CRS2級：表現(xiàn)為發(fā)熱伴低血壓（不需應(yīng)用升壓藥）和（或）低氧血癥（需要低流量吸氧）。臨床處理：在上述1級CRS臨床處理方案基礎(chǔ)上，應(yīng)用生理鹽水10~20ml/kg加強補液治療，如有必要可重復補液以維持血壓；如低血壓經(jīng)補液治療效果不佳，可考慮應(yīng)用托珠單抗；低流量吸氧支持；如患者具有重度CRS高危因素（CAR-T細胞輸注3d內(nèi)出現(xiàn)CRS表現(xiàn)、高腫瘤負荷、合并其他基礎(chǔ)疾?。┗虻脱獕航?jīng)托珠單抗治療效果不佳或低灌注癥狀進展迅速，應(yīng)用地塞米松10mg每6h1次或甲潑尼龍1~2mg/kg每6~12h1次。3．CRS3級：表現(xiàn)為發(fā)熱伴低血壓（需要一種血管活性藥維持血壓）和（或）低氧血癥（需要高流量鼻導管、面罩吸氧，無需機械通氣）。臨床處理：在2級CRS臨床處理方案基礎(chǔ)上，應(yīng)用血管活性藥物維持血壓并進行心臟超聲評估；應(yīng)用托珠單抗聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療，如療效不佳地塞米松可加量至20mg每6h1次；應(yīng)用高流量吸氧。如果上述治療效果不佳，可考慮行血漿置換[29]。4．CRS4級：表現(xiàn)為發(fā)熱伴低血壓（需要多種升壓藥，但不包括血管加壓素）和（或）低氧血癥（需正壓機械通氣，包括CPAP、BiPAP和氣管插管）。臨床處理：患者應(yīng)轉(zhuǎn)移至ICU加強監(jiān)護治療；繼續(xù)應(yīng)用補液、托珠單抗、糖皮質(zhì)激素、血管活性藥物治療，加強血流動力學監(jiān)測；可應(yīng)用大劑量甲潑尼龍（1g/d）沖擊治療，如臨床癥狀好轉(zhuǎn)，迅速減量；應(yīng)用正壓機械通氣維持呼吸功能。如果上述治療效果不佳，可考慮行血漿置換[29]。（二）免疫效應(yīng)細胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征（ICANS）分級與處理ICANS是CAR-T細胞等免疫效應(yīng)細胞引起的神經(jīng)系統(tǒng)毒性，表現(xiàn)為神經(jīng)及精神系統(tǒng)一系列臨床癥狀，包括精神狀態(tài)的改變、失語、不同程度的意識障礙、偏癱或癲癇等[28]。ICANS的診斷主要根據(jù)免疫效應(yīng)細胞相關(guān)腦病（ICE）評分（患者定向力、命名、指令執(zhí)行、書寫、計數(shù)能力），結(jié)合患者臨床癥狀和影像學改變，共分4級。根據(jù)ASTCT有關(guān)ICANS的分級標準[27,28]，提出以下建議，此建議主要適用于成人。1．ICE評分：由醫(yī)務(wù)人員在床邊對患者能力進行測定，滿分10分：①定向力（4分）：患者準確描述當前年、月，所在城市、醫(yī)院等4項；②命名（3分）：命名三個對象，如時鐘、筆、鈕扣等；③指令執(zhí)行（1分）：可執(zhí)行簡單指令（如展示2根手指、閉眼、伸舌等）；④書寫（1分）：寫一個標準句子；⑤計數(shù)能力（1分）：從100開始以10為單位倒數(shù)。2．ICANS1級：ICE7~9分，患者可自主蘇醒。臨床處理：防止誤吸，吸氧補液，暫禁食、禁飲；評估吞咽功能，若吞咽能力受損，將所有口服藥物和（或）營養(yǎng)物質(zhì)轉(zhuǎn)換為靜脈注射；避免使用抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物；對于煩躁不安的患者，可以使用低劑量的勞拉西泮或氟哌啶醇；眼底鏡檢查以評估視乳頭水腫程度；頭顱平掃/增強MRI；診斷性腰椎穿刺，測量腦脊液壓力；如患者有局灶性周圍神經(jīng)功能缺損，則行相關(guān)椎體MRI；若無法行MRI檢查，可選擇CT；如果ICANS同時并發(fā)CRS，則考慮使用托珠單抗8mg/kg靜脈滴注進行抗IL-6治療；如有持續(xù)癲癇狀態(tài)請神經(jīng)內(nèi)科協(xié)同治療。3．ICANS2級：ICE3~6分，患者可通過聲音喚醒。臨床處理：在1級ICANS處理方案基礎(chǔ)上，可靜脈使用地塞米松10mg每6h1次，或靜脈使用甲潑尼龍1mg/kg每12h1次；若伴有≥2級的CRS，則考慮轉(zhuǎn)入ICU治療。4．ICANS3級：ICE0~2分，患者可通過疼痛刺激喚醒或癲癇發(fā)作經(jīng)臨床治療可獲得控制或神經(jīng)影像學表現(xiàn)為局灶性腦水腫。臨床處理：在2級ICANS處理方案基礎(chǔ)上，建議患者轉(zhuǎn)移至ICU；神經(jīng)內(nèi)外科會診協(xié)同診治；如患者ICANS持續(xù)≥3級，則考慮每2~3d重復神經(jīng)影像學（MRI或CT）檢查。如患者伴有3級及以上視乳頭水腫，伴影像學腦水腫征象，或腦脊液壓力≥20mmHg（272mmH2O），需進行腦水腫對癥處理：應(yīng)用大劑量糖皮質(zhì)激素如地塞米松10mg每6h1次或甲潑尼龍1g/d；將患者床頭端抬高至30度；應(yīng)用甘露醇或高滲鹽水進行脫水治療；如果患者裝有Ommaya囊，引流腦脊液至腦脊液壓力<20mmHg（272mmH2O）；每日行頭顱CT，并根據(jù)臨床情況調(diào)整用藥，以防止腦水腫復發(fā)。5．ICANS4級：ICE0分；患者不能喚醒或需要反復的疼痛刺激喚醒；危及生命的持續(xù)性癲癇發(fā)作；嚴重運動功能障礙，如偏癱或癱瘓；神經(jīng)影像學上彌漫性腦水腫。臨床處理：在3級ICANS處理方案基礎(chǔ)上，可考慮機械通氣；如患者出現(xiàn)驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)，在神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師指導下控制癲癇發(fā)作，可應(yīng)用苯巴比妥、勞拉西泮等治療，持續(xù)腦電圖監(jiān)測。（三）血細胞減少與感染B-ALL患者接受靶向CD19CAR-T細胞治療后3~4級中性粒細胞減少發(fā)生率為53%~94.3%，3~4級貧血發(fā)生率為51.4%~68.0%，3~4級血小板減少發(fā)生率為41%~53%，其中3~4級中性粒細胞減少持續(xù)時間可長達14~19.5d[4,30,31,32]。1．預防性措施：接受CAR-T細胞治療的患者應(yīng)做到全環(huán)境保護，有條件者建議在無菌層流設(shè)施中接受CAR-T細胞治療；注意保持口腔、消化道、生殖道清潔；同時避免劇烈運動。2．血制品輸注：患者貧血癥狀明顯、血紅蛋白<60g/L應(yīng)及時輸注紅細胞。對血紅蛋白≥60g/L而體能狀況較弱、耐受性較差的患者也應(yīng)根據(jù)臨床情況及時輸血。當血小板計數(shù)<20×109/L或有出血癥狀可輸注輻照血小板，當血小板輸注無效時應(yīng)輸注HLA配型血小板。合并有凝血功能異常時應(yīng)及時輸注凝血酶原復合物、新鮮冰凍血漿、纖維蛋白原或冷沉淀改善凝血功能。3．集落刺激因子：因考慮髓系集落刺激因子可能與CRS發(fā)生有關(guān)，CAR-T細胞回輸后兩周內(nèi)或CRS癥狀緩解前慎用髓系集落刺激因子，避免應(yīng)用粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子[3,33]。4．粒細胞缺乏伴發(fā)熱：對粒細胞缺乏伴發(fā)熱患者應(yīng)使用經(jīng)驗性抗生素治療，并積極進行微生物學和影像學檢查，明確病原微生物和感染部位，根據(jù)病原微生物及藥敏結(jié)果調(diào)整抗生素方案；應(yīng)至少每3d復查1次全血細胞計數(shù)、肝腎功能、電解質(zhì)、PCT和CRP；具體參考《中國中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱患者抗菌藥物臨床應(yīng)用指南（2020年版）》進行治療[34]。（四）B細胞缺陷由于CAR-T細胞靶向的CD19、CD22等抗原為B細胞特異且廣泛表達，CAR-T細胞靶向殺傷B-ALL細胞同時，還會清除表達CD19、CD22等的正常B細胞，從而導致B細胞免疫功能缺陷。建議CAR-T細胞治療后應(yīng)定期復查B淋巴細胞數(shù)量和免疫球蛋白。每月至少1次靜脈注射丙種球蛋白10g，并將IgG維持在4mg/L以上。建議患者CAR-T細胞治療后連續(xù)3個月應(yīng)用甲氧芐氨嘧啶-磺胺甲唑（如果過敏可選擇噴他脒）和阿昔洛韋/伐昔洛韋分別預防肺孢子菌和單純皰疹病毒/水痘帶狀皰疹病毒[20]。目前關(guān)于CAR-T治療后如何進行免疫接種尚缺乏足夠證據(jù)[20,27,35]。歐洲血液與骨髓移植協(xié)會（EBMT）和ASTCT聯(lián)合發(fā)布的專家共識建議在患者接受CAR-T細胞治療后至少6個月再行預防接種。應(yīng)優(yōu)先給患者接種滅活流感疫苗、13-價肺炎鏈球菌疫苗和流感嗜血桿菌疫苗[20]。（五）噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥/巨噬細胞活化綜合征（HLH/MAS）HLH/MAS是一組由于促炎性細胞因子大量釋放、巨噬細胞和淋巴細胞的過度活化、伴隨吞噬血細胞現(xiàn)象的綜合征。在CAR-T細胞治療過程中，HLH/MAS常繼發(fā)于中重度CRS，有研究者報道其發(fā)生率小于1%[27]。臨床表現(xiàn)為持續(xù)性發(fā)熱、肝脾大、全血細胞減少，以及骨髓、肝、脾、淋巴組織發(fā)現(xiàn)噬血現(xiàn)象等。傳統(tǒng)HLH/MAS診斷標準不完全適合CAR-T治療相關(guān)的HLH/MAS，國際上部分學者提出CAR-T細胞治療相關(guān)HLH/MAS往往有以下臨床表現(xiàn)：鐵蛋白水平>10000μg/L、肝功能不全（膽紅素、轉(zhuǎn)氨酶升高）、腎功能不全（尿量減少、血肌酐升高）、呼吸功能不全（影像學有肺水腫證據(jù)）以及骨髓穿刺/組織器官活檢提示組織細胞噬血現(xiàn)象[27]。CAR-T細胞治療相關(guān)HLH/MAS一線治療方案可按3級CRS處理方案，應(yīng)用托珠單抗聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療，根據(jù)病情，可考慮加用蘆可替尼5~10mg每日2次治療[36]，或行血漿置換，每次3000ml，連續(xù)3d[29]。初始治療48h后無改善者可加用依托泊苷75~100mg/m2，根據(jù)臨床表現(xiàn)和血清學檢查，4~7d后可重復使用。六、復發(fā)的預防與治療r/rB-ALL患者經(jīng)CAR-T細胞治療后可取得近90%的CR率，但接近半數(shù)患者仍將復發(fā)。有多種因素與CAR-T細胞治療后復發(fā)有關(guān)：①患者CAR-T治療前疾病狀態(tài)：CAR-T治療前高腫瘤負荷、中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病累及、髓外疾病、CAR-T治療后MRD持續(xù)陽性或轉(zhuǎn)陽、經(jīng)CAR-T治療無效或復發(fā)、allo-HSCT治療后復發(fā)、高危細胞遺傳學及分子生物學異常（如TP53突變、KMT2A基因重排）。②CAR-T細胞制備質(zhì)量與治療過程：CAR-T細胞制備轉(zhuǎn)染效率低、體外增殖能力差、應(yīng)用異基因CAR-T細胞產(chǎn)品、CAR-T治療后患者體內(nèi)CAR-T細胞擴增低下、CAR-T細胞耗竭標志表達升高[37]。目前預防復發(fā)有以下策略：①CAR-T治療后嚴密監(jiān)測MRD和B淋巴細胞，如MRD轉(zhuǎn)陽或持續(xù)升高，對有靶向藥物靶標的患者進行靶向治療，或進行聯(lián)合化療。②CAR-T細胞治療橋接allo-HSCT，CAR-T細胞治療后是否需要橋接allo-HSCT目前國際上尚無定論，國內(nèi)多家醫(yī)療機構(gòu)臨床研究表明，CAR-T細胞治療橋接allo-HSCT可以顯著減少CAR-T治療后復發(fā)，提高患者長期生存率。并且研究表明在CAR-T治療后MRD陰性階段橋接allo-HSCT更加有助于減少復發(fā)，CAR-T細胞治療不增加allo-HSCT相關(guān)并發(fā)癥[38,39,40]；另有國際專家共識建議對具有上述復發(fā)高危因素患者在CAR-T治療后3~6個月橋接allo-HSCT[37]。③國內(nèi)多家醫(yī)療機構(gòu)臨床研究表明，不同靶點CAR-T細胞序貫治療，如靶向CD19CAR-T細胞序貫靶向CD22CAR-T細胞治療顯著降低患者復發(fā)率，提高患者無病生存率[11,41]。七、CAR-T細胞治療療效評估與隨訪CAR-T治療后應(yīng)根據(jù)《中國成人急性淋巴細胞白血病診斷與治療指南（2021年版）》[17]對患者骨髓、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、髓外疾病進行原發(fā)病療效評估。目前尚無前瞻性研究提供CAR-T治療后隨訪方案，建議：CAR-T治療后前半年每1~2個月、半年后每3~6個月復查骨髓，其中骨髓MRD監(jiān)測除了通過常規(guī)的流式細胞術(shù)，可通過更加敏感手段評估，如融合基因或特定基因突變的實時定量PCR、Ig高通量測序等[42]。每月檢測1次外周血B細胞（流式細胞術(shù)）、免疫球蛋白水平、全血細胞計數(shù)、肝腎功能和電解質(zhì)。參考文獻[1]HuangR,LiX,HeY,etal.RecentadvancesinCAR-Tcellengineering[J].JHematolOncol,2020,13(1):86.DOI:10.1186/s13045-020-00910-5.[2]SchultzLM,BaggottC,PrabhuS,etal.DiseaseBurdenImpactsOutcomesinPediatricandYoungAdultB-CellAcuteLymphoblasticLeukemiaafterCommercialTisagenlecleucel:ResultsfromthePediatricRealWorldCARConsortium（PRWCC）[C].Blood,2020,136（Supplement1）:14-15.DOI:10.1182/blood-2020-134472.[3]PackageInsert-KYMRIAH.2020.https://www.fda.gov.[4]MaudeSL,LaetschTW,BuechnerJ,etal.TisagenlecleucelinChildrenandYoungAdultswithB-CellLymphoblasticLeukemia[J].NEnglJMed,2018,378(5):439-448.DOI:10.1056/NEJMoa1709866.[5]DaiH,ZhangW,LiX,etal.Toleranceandefficacyofautologousordonor-derivedTcellsexpressingCD19chimericantigenreceptorsinadultB-ALLwithextramedullaryleukemia[J].Oncoimmunology,2015,4(11):e1027469.DOI:10.1080/2162402X.2015.1027469.[6]HuY,WuZ,LuoY,etal.PotentAnti-leukemiaActivitiesofChimericAntigenReceptor-ModifiedTCellsagainstCD19inChinesePatientswithRelapsed/RefractoryAcuteLymphocyticLeukemia[J].ClinCancerRes,2017,23(13):3297-3306.DOI:10.1158/1078-0432.CCR-16-1799.[7]PanJ,YangJF,DengBP,etal.Highefficacyandsafetyoflow-doseCD19-directedCAR-Tcelltherapyin51refractoryorrelapsedBacutelymphoblasticleukemiapatients[J].Leukemia,2017,31(12):2587-2593.DOI:10.1038/leu.2017.145.[8]WeiG,HuY,PuC,etal.CD19targetedCAR-Ttherapyversuschemotherapyinre-inductiontreatmentofrefractory/relapsedacutelymphoblasticleukemia:resultsofacase-controlledstudy[J].AnnHematol,2018,97(5):781-789.DOI:10.1007/s00277-018-3246-4.[9]CaoJ,WangG,ChengH,etal.Potentanti-leukemiaactivitiesofhumanizedCD19-targetedChimericantigenreceptorT（CAR-T）cellsinpatientswithrelapsed/refractoryacutelymphoblasticleukemia[J].AmJHematol,2018,93(7):851-858.DOI:10.1002/ajh.25108.[10]ChenX,WangY,RuanM,etal.TreatmentofTesticularRelapseofB-cellAcuteLymphoblasticLeukemiaWithCD19-specificChimericAntigenReceptorTCells[J].ClinLymphomaMyelomaLeuk,2020,20(6):366-370.DOI:10.1016/j.clml.2019.10.016.[11]WangN,HuX,CaoW,etal.EfficacyandsafetyofCAR19/22T-cellcocktailtherapyinpatientswithrefractory/relapsedB-cellmalignancies[J].Blood,2020,135(1):17-27.DOI:10.1182/blood.2019000017.[12]GuR,LiuF,ZouD,etal.EfficacyandsafetyofCD19CARTconstructedwithanewanti-CD19chimericantigenreceptorinrelapsedorrefractoryacutelymphoblasticleukemia[J].JHematolOncol,2020,13(1):122.DOI:10.1186/s13045-020-00953-8.[13]WangS,WangX,YeC,etal.HumanizedCD19-targetedchimericantigenreceptorT（CAR-T）cellsforrelapsed/refractorypediatricacutelymphoblasticleukemia[J].AmJHematol,2021,96(5):E162-E165.DOI:10.1002/ajh.26123.[14]ZhaoXY,XuZL,MoXD,etal.Preemptivedonor-derivedanti-CD19CART-cellinfusionshowedapromisinganti-leukemiaeffectagainstrelapseinMRD-positiveB-ALLafterallogeneichematopoieticstemcelltransplantation[J].Leukemia,2022,36(1):267-270.DOI:10.1038/s41375-021-01351-w.[15]DaiH,WuZ,JiaH,etal.BispecificCAR-TcellstargetingbothCD19andCD22fortherapyofadultswithrelapsedorrefractoryBcellacutelymphoblasticleukemia[J].JHematolOncol,2020,13(1):30.DOI:10.1186/s13045-020-00856-8.[16]LiuY,LiangB,LiuY,etal.CytokineReleaseSyndromeIsanIndependentRiskFactorAssociatedWithPlateletTransfusionRefractorinessAfterCAR-TTherapyforRelapsed/RefractoryAcuteLymphoblasticLeukemia[J].FrontPharmacol,2021,12:702152.DOI:10.3389/fphar.2021.702152.[17]中國抗癌協(xié)會血液腫瘤專業(yè)委員會，中華醫(yī)學會血液學分會白血病淋巴瘤學組.中國成人急性淋巴細胞白血病診斷與治療指南（2021年版）[J].中華血液學雜志,2021,42(9):705-716.DOI:10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2021.09.001.[18]中國抗癌協(xié)會血液腫瘤專業(yè)委員會，中華醫(yī)學會血液學分會.靶向B細胞和漿細胞的CAR-T細胞治療中防治乙型肝炎病毒再激活的中國專家共識（2021年版）[J].中華血液學雜志,2021,42(6):441-446.DOI:10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2021.06.001.[19]ZhangC,WangXQ,ZhangRL,etal.Donor-derivedCD19CAR-TcelltherapyofrelapseofCD19-positiveB-ALLpostallotransplant[J].Leukemia,2021,35(6):1563-1570.DOI:10.1038/s41375-020-01056-6.[20]KansagraAJ,FreyNV,BarM,etal.ClinicalutilizationofChimericAntigenReceptorT-cells（CAR-T）inB-cellacutelymphoblasticleukemia（ALL）-anexpertopinionfromtheEuropeanSocietyforBloodandMarrowTransplantation（EBMT）andtheAmericanSocietyforBloodandMarrowTransplantation（ASBMT）[J].BoneMarrowTransplant,2019,54(11):1868-1880.DOI:10.1038/s41409-019-0451-2.[21]AnwerF,ShaukatAA,ZahidU,etal.DonororiginCARTcells:graftversusmalignancyeffectwithoutGVHD,asystematicreview[J].Immunotherapy,2017,9(2):123-130.DOI:10.2217/imt-2016-0127.[22]HuY,WangJ,WeiG,etal.AretrospectivecomparisonofallogenicandautologouschimericantigenreceptorTcelltherapytargetingCD19inpatientswithrelapsed/refractoryacutelymphoblasticleukemia[J].BoneMarrowTransplant,2019,54(8):1208-1217.DOI:10.1038/s41409-018-0403-2.[23]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