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嚴匡華主任醫(yī)師 醫(yī)生集團-河南 線上診療科 一、初治兒童ALL臨床路徑標準住院流程（一）標準住院日為35天內。（二）進入路徑標準。1.第一診斷必須符合兒童急性淋巴細胞白血?。ˋLL）疾病編碼（ICD10：C91.002）的標危、中危組患者。2.當患者同時具有其他疾病診斷時，但在住院期間不需要特殊處理也不影響第一診斷的臨床路徑流程實施時，可以進入路徑。（三）明確診斷及入院常規(guī)檢查需 3-5天（指工作日）。1.必需的檢查項目：（1）血常規(guī)、尿常規(guī)、大便常規(guī)；（2）肝腎功能、電解質、凝血功能、血型、輸血前檢查； （3）胸部X線平片、心電圖、超聲檢查（包括頸、縱隔、心臟和腹部、睪丸等）、眼底檢查；（4）發(fā)熱或疑有感染者可選擇：病原微生物培養(yǎng)、影像學檢查；（5）骨髓檢查（形態(tài)學包括組化）、免疫分型、細胞遺傳學、白血病相關基因檢測；（6）腦脊液常規(guī)、生化和細胞形態(tài)學檢查，在治療開始4天內，鞘內注射化療藥物；2.根據(jù)情況可選擇的檢查項目：頭顱、頸胸部MRI或CT、脊柱側位片、腦電圖、血氣分析等。3.患者及家屬簽署以下同意書：病重或病危通知書、骨穿同意書、腰穿及鞘內注射同意書、化療知情同意書、輸血知情同意書、靜脈插管同意書（有條件時）。 （四）化療前準備。1.發(fā)熱患者建議立即進行病原微生物培養(yǎng)并使用抗菌藥物，可選用頭孢類（或青霉素類）抗炎治療，3天后發(fā)熱不緩解者，可考慮更換為碳青酶烯類和/或糖肽類和/或抗真菌治療；有明確臟器感染患者應根據(jù)感染部位及病原微生物培養(yǎng)結果選用相應抗菌藥物。2.對于Hb﹤80g/L，PLT﹤20×109/L或有活動性出血的患者，分別輸濃縮紅細胞、單采或多采血小板，若存在彌散性血管內凝血（DIC）傾向則當PLT﹤50×109/L即應輸注單采或多采血小板，并使用肝素等其他DIC治療藥物。有心功能不全者可放寬輸血指征。3.有凝血功能異常的患者，輸注相關血液制品。纖維蛋白原﹤1.5g/L，輸新鮮血漿或濃縮纖維蛋白原。（五）化療開始于診斷第1-5天。（六）化療方案。VDLP（D）方案：長春新堿（VCR）1.5mg·m-2·d-1，每周1次，共4次，每次最大絕對量不超過2mg；柔紅霉素（DNR）30mg·m-2·d-1，每周1次，共2-4次；左旋門冬酰胺酶（L-asp）5000-10000u·m-2·d-1，共6-10次；潑尼松（PDN）45-60mg·m-2·d-1，d1-28，第29-35天遞減至停?；蛘逷DN 45-60mg·m-2·d-1，d1-7,地塞米松（DXM）6-8mg·m-2·d-1，d8-28，第29-35天遞減至停。PDN試驗d1-7,從足量的25%用起，根據(jù)臨床反應逐漸加至足量，7天內累積劑量>210mg·m-2，對于腫瘤負荷大的患者可減低起始劑量（0.2-0.5mg·kg-1·d-1），以免發(fā)生腫瘤溶解綜合征，第8天評估。（七）化療后必須復查的檢查項目。 1.血常規(guī)、尿常規(guī)、大便常規(guī)。2.化療第8天外周血涂片中幼稚細胞計數(shù)。3.化療第15天和第33天骨髓形態(tài)學，有條件者做微小殘留病變檢測。4.腦脊液檢查。5.肝腎功能、電解質和凝血功能。6.臟器功能評估。7.治療前有白血病細胞浸潤改變的各項檢查。8.出現(xiàn)感染時，需多次重復各種體液或分泌物培養(yǎng)、病原學檢查、相關影像學檢查。（八）化療中及化療后治療。1.感染防治：（1）給予復方磺胺異噁唑預防卡氏肺孢子蟲肺炎。（2）發(fā)熱患者建議立即進行病原微生物培養(yǎng)并使用抗菌藥物，可選用頭孢類（或青霉素類）抗炎治療，3天后發(fā)熱不緩解者，可考慮更換碳青酶烯類和/或糖肽類和/或抗真菌治療；有明確臟器感染的患者，應根據(jù)感染部位及病原微生物培養(yǎng)結果選用相應抗菌藥物。（3）嚴重感染時可靜脈輸注丙種球蛋白。2.臟器功能損傷的相應防治：止吐、保肝、水化、堿化、防治尿酸腎?。▌e嘌呤醇）、抑酸劑等。3.成分輸血:適用于Hb﹤80g/L，PLT﹤20×109/L或有活動性出血的患者，分別輸濃縮紅細胞、單采或多采血小板，若存在DIC傾向則PLT﹤50×109/L即應輸注血小板，并使用肝素等其他DIC治療藥物。有心功能不全者可放寬輸血指征。4.造血生長因子:化療后中性粒細胞絕對值（ANC）≤1.0×109/L，可使用粒細胞集落刺激因子（G-CSF）5μg·Kg-1 ·d-1。（九）出院標準。1.一般情況良好。2.沒有需要住院處理的并發(fā)癥和（或）合并癥。（十）變異及原因分析。1.治療前、中、后有感染、貧血、出血及其他合并癥者，需進行相關的診斷和治療，可能延長住院時間并致費用增加。2.誘導緩解治療未達完全緩解者退出路徑。2011年06月19日
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呂躍主任醫(yī)師 中山大學腫瘤防治中心 血液腫瘤科 急性淋巴細胞白血病治療的思維轉化－來自2010年ASH會議研究報告的啟迪中山大學附屬腫瘤醫(yī)院血液腫瘤科 呂躍 王華急性淋巴白血病是一種常見的血液系統(tǒng)腫瘤，嚴重危害人類健康，其發(fā)病年齡垮度大，從嬰兒至老年人均可發(fā)生。但其治療策略和效果相差很大。兒童ALL的治療已取得巨大成功，約80%以上的患者可以長期生存。成人ALL盡管也取得了一些進展，但遠期生存仍十分不理想。隨著循證醫(yī)學和基礎醫(yī)學研究的發(fā)展，人們對成人ALL尤其是Ph+患者的治療有了一些新的認識，發(fā)展一些新的治療規(guī)范。在2010年的第52屆美國血液學會對ALL治療最新研究成果進行了報告，下面就結合2010年第52屆美國血液學會的部分研究報告和近年來急性淋巴細胞白血病的治療進展做一簡單敘述，以啟迪我們的思維。1，Ph-的ALL急性淋巴細胞白血病的治療過去的10年，費城染色體陰性成人急性淋巴細胞白血病的治療取得了一些進展。包括用兒童的強化療方案治療青少年和年輕人；G-CSG在化療中的作用；B－ALL化療進展；ALL患者進行異基因移植，強調有效的移植物抗白血病作用，降低移植前預處理強度，使無復發(fā)死亡率降低；研究靶向作用新的基因（如NOTCH1）和CD22單克隆抗體靶向治療；微小殘留病灶監(jiān)測指導高?；颊叻謱又委煹?。1.1 誘導和緩解后治療過去幾十年里，治療兒童ALL取得了很大的成功，主要是通過改變藥物的劑量和化療方案，而不是因為新藥的出現(xiàn)。鑒于成人ALL化療的強度明顯低于兒童，為探討兒童ALL方案是否可以改善年輕成人ALL的治療效果，美國腫瘤白血病研究組B（CALGB）和兒童腫瘤研究組（CCG）首次提出關于16-20歲的青少年患者（AYA）是接受CALGB還是CCG的的問題。2000年開始研究，16-20歲的青少年患者分為兩組，一組用CALGB方案治療，另一組用CCG方案治療療。2008年發(fā)表研究結果：盡管兩組中接受治療的AYA患者的CR率是一致的，但CCG組無事件生存率63%，7年總存活率67%，而CALGB組分別為34%和46%。CALGB組中18-20歲患者的無事件生存率僅29%，而CCG組則為57%（P=0.01）。在2010ASH會議上報道了16－29歲年齡組年輕急淋患者采用兒童急淋BFM方案治療，可以取得70%以上的5年生存率，相比之下即便采用成人較強烈的化療方案hyper-CVAD只取得 35%－40%的5年生存率。研究者認為，是增加了糖皮質激素和L-ASP等藥物的劑量提高療效。由此可見，運用類似于兒童ALL方案可以改善年輕成人ALL的治療效果。G-CSF在ALL治療的應用是否可以通過縮短患者化療粒細胞缺乏的時間，有利于化療的按時和按執(zhí)行而使患者獲益，2010ASH會議上公布了，5個多中心前瞻性、隨機研究結果，總共入組病人347名，中位年齡33歲，其中185名患者接受預防性的G-CSF治療，162例患者未接受G-CSF支持治療。G-CSF采用與化療平行使用或序貫使用的模式。中位隨訪3.2年，接受G-CSF治療組較對照組的持續(xù)緩解時間明顯延長（(33 vs. 17 months, p=0.007).兩者差距在T-ALL體現(xiàn)尤為明顯(中位緩解時間尚未達到 vs. 13 m., p=0.01)。G-CSF組與對照組的5年LFS（leukemia-free survival）比率分別為38%和23%，兩者差異具有統(tǒng)計學差異(p=0.01)。雖然在總生存率兩者尚無統(tǒng)計學差異(45% vs. 39%, p=0.17), G-CSF組只有延長的趨勢，但具體到T-ALL亞組分析中，還是具有統(tǒng)計學差異(54% vs. 33%, p=0.03)。經(jīng)多變量分析，發(fā)現(xiàn)年齡、初始白細胞數(shù)目、費城染色體狀態(tài)、是否運用G-CSF都是影響復發(fā)風險減小(HR=0.65, p=0.01)和治療失敗風險減小(HR=0.7, p=0.02)的因素。這些研究結果延伸至患者接受異體造血干細胞移植條件下仍可靠。由此可知，成人急性淋巴細胞白血病患者在誘導和鞏固化療期間接受G-CSF治療可明顯減小患者復發(fā)風險和提高無白血病生存率，可能原因據(jù)以往研究推測是G-CSF使患者能更好耐受化療。且在T-ALL急淋患者中，G-CSF這一作用尤為明顯。UKALLXII/E2993臨床試驗是目前世界上關于ALL臨床治療的一個極具影響的大規(guī)模長期研究。該試驗設計為經(jīng)誘導化療2程后，獲得CR，再行大劑量MTX和L-ASP強化治療后，有HLA相合供者的患者接受異基因移植；獲得CR、無HLA相合供者的患者被隨機分到自體骨髓移植組或鞏固維持化療。此臨床試驗研究組在08年初公布研究果中，已說明T－ALL患者的總生存時間較B－ALL好，兩者差異具有統(tǒng)計學差異。2010ASH會議上公布了該研究中1229例ph-B-ALL患者的不同亞型之間的療效比較結果。患者中位年齡30歲(14–65)，59%為男性。中位白細胞數(shù)是9.2x109/L (0.1–930) 且 73%患者WBC <30 x 109/L.大約4%患者初診時確定中樞神經(jīng)系統(tǒng)受侵。各免疫亞型所占比例：前前B 17%,早B 52%, 前B 14%, 早前B 或 前B 6%, 成熟B 2% ，未確定型9%。結果發(fā)現(xiàn)，各亞組CR率、OS、EFS、復發(fā)風險、5年無復發(fā)死亡率均無明顯差異。化療與自體移植相比，OS、EFS更好，復發(fā)風險更小，無復發(fā)死亡率相當。異體移植組患者OS、EFS最好，復發(fā)風險下降，但治療相關死亡率更高。在遺傳學分析中，發(fā)現(xiàn)t(4;11) (n=77, 8%), t(8;14) (n=19, 2%),復雜核型 ( 5個異常) (n=38, 5% ), or 低亞倍體 /近三倍體 (n=41, 5%) OS較短，而高超二倍體較其他患者OS長?？傊?，這個目前最大關于B-ALL研究結果提示化療比自體移植效果好，而異體移植的EFS和OS最高，但治療死亡率也最高；不同免疫亞型的B－ALL患者CR及其他治療結果無明顯差異，未來B－ALL急淋的治療效果提高有待新藥開發(fā)和異體移植的進步。1.2 ALL的異基因移植治療作用異基因移植在ALL治療中的地位，盡管在LALA-87和LALA－94的試驗中，已經(jīng)有了對于高危急淋患者行異基因造血干細胞移植明顯好于自體移植和化療的長期研究結果，但是仍然一直在不斷的討論中。 MRCALLXII.ECOG2993為目前規(guī)模最大的臨床研究之一，共收治2000多個ALL患者。經(jīng)誘導化療2程后，獲得CR、有HLA相合供者的患者接受異基因移植；獲得CR、無HLA相合供者的患者被隨機分到自體骨髓移植組或鞏固維持化療。結果發(fā)現(xiàn)，標危組患者接受HLA移植較不接受移植，有更好的5年生存優(yōu)勢（62%vs52%,p=0.02）.高危組患者接受異基因移植和接受化療或自體移植5年生存率分別為41%和35%（P=0.02），因此，這個大型研究說明ALL高危及標?；颊呔蓮囊浦参锟拱籽∽饔弥蝎@益。2010ASH會議報道了一項系統(tǒng)回顧和meta綜合分析了14個有關異體造血干細胞移植的隨機對照試驗結果，共入選3215名患者，有供體移植患者與無供體患者總生存比較有明顯優(yōu)勢HR ：0.79 (95% CI 0.7 – 0.90; p = 0.0003)。標危HR ： 0.62 (95% CI 0.46 – 0.84), p = 0.002);高危HR ： 0.8 (95% CI 0.63 – 1.01), p = 0.06).DFS也有統(tǒng)計學差異，HR ：0.78 (95% CI 0.66 – 0.92), p = 0.003. 有供體移植患者與無供體者患者疾病復發(fā)風險比RR 0.54 (95% CI 0.4 – 0.73), p < 0.0001，但是卻是以2.8倍(95% CI 1.66 – 4.73; p = 0.001)的非復發(fā)死亡率為代價。研究認為異體造血干細胞移植是15歲以上急性淋巴細胞白血病患者第一次緩解后最佳治療選擇。從本次ASH會議報道的研究結果進一步肯定了異體移植在ALL中的作用，基本否定了自體移植的作用。 1.3疾病的新靶點 在T細胞ALL中，近年來最有趣的發(fā)現(xiàn)是在50%病例中發(fā)現(xiàn)NOTCH1和FBXW7基因的突變。其他疾病中化療和生物制劑的進展也開始在ALL的治療中得以應用。本次ASH會議上報道了多種單克隆抗體在ALL方面的運用進展。已知CD20陽性在ALL預后差的一個標記。使得利妥昔單抗試探性地應用于前B-ALL，利妥昔單抗聯(lián)合hyper-CVAD較單用hyper-CVAD治療效果要好，在兒童CD20+ALL中加用美羅華可改善預后。CD22表達于B細胞，最先出現(xiàn)于B細胞的細胞質中，在B細胞發(fā)生的后期階段，才在細胞膜表面表達。在60%－80%B細胞惡性腫瘤中均有表達。依帕珠單抗時是一個人源化的抗人CD22單抗，能迅速地和細胞上的CD22結合。研究發(fā)現(xiàn)，依帕珠單抗聯(lián)合治療ALL也取得鼓舞人心的結果 。CD19、CD52等單克隆抗體在ALL中的作用在本次會議上也有報道。尤其值得注意的一點，是對于老年患者化療耐受能力差，可在誘導方案中加入相應靶向藥物，可適當減低化療藥物劑量。另外，BCL-2抑制劑和PI3/AKT、mTOR等靶點的新藥對于一些耐藥急淋顯示良好效果。 T細胞急淋的治療中有一個有趣的藥是奈拉濱，鳥嘌呤阿糖胞苷的前藥。對于復發(fā)耐藥的成人T-ALL，有一項研究顯示，1.5g/m2 d1,3,5,22 一個周期的治療方案是安全的。在一組高?；颊哐芯恐?，CR率為41%。主要的毒副反應是血細胞減少，1/4有神經(jīng)系統(tǒng)不良反應。該藥有希望治療復發(fā)耐藥的兒童ALL患者。2010年ASH會議上COG研究組報道了在BFM方案基礎上加用奈拉濱可提高高危兒童T-ALL預后，毒性在初治患者完全可以耐受。1.4ALL的微小殘留病灶（MRD）雖然幾乎所有的新診斷ALL都能獲得形態(tài)學和細胞遺傳學的完全緩解，仍然有一部分小兒急淋和多數(shù)的成人急淋會復發(fā)。這說明在這些患者獲得完全緩解時仍存在未被發(fā)現(xiàn)的殘余病灶。敏感的分子技術，利用同種免疫球蛋白或T細胞受體基因重排，已經(jīng)被用于檢測微小殘留病灶。利用同種免疫球蛋白或T細胞受體重排研究的難點在于每個患者的基因重排必須是唯一的。不斷發(fā)展的流式細胞術已廣泛應用，能辨別患者獨特的免疫表型，從100001個正常細胞中檢測出一個白血病細胞。新的標記物WT1用作急性淋巴細胞白血病微小殘留病灶的監(jiān)測在本次會議進行了報道。PALG 4-2002研究已經(jīng)報道了微小殘留病灶是急性淋巴細胞細胞白血病獨立預后因素，但未針MRD狀態(tài)進行個體化治療(Br J Haematol 2008)。2010年ASH會議上報道了PALG ALL 5-2007 Study的中期分析結果，該研究是在測定誘導緩解后患者MRD狀態(tài)后以調整下步治療。如果第一程緩解后但MRD 水平 >0.1%，后續(xù)采取更加強烈的化療。PALG ALL 5-2007與PALG 4-2002結果比較為3年生存率56% vs. 33% (p=0.02), 無白血病生存率53% vs. 28% (p=0.04).本次會議還報道了 UKALL2003的結果。UKALL2003是一個正在進行的隨機對照研究，目的在于探索根據(jù)兒童和青少年（小于25歲）患者在誘導結束終點或11周時MRD狀態(tài)調整治療模式或強度可行性。這項隨機研究中用于證實因MRD被歸為高風險組接受更高強度治療能獲益的部分仍在招募患者，而另一部分證實根據(jù)MRD屬于低風險組可降低治療強度的研究已在2009年8月入組完畢。后者研究篩選患者程序是患者先進行風險分層，高?；颊呓邮芎峒t霉素的四藥化療方案誘導治療，低危患者誘導方案為不含柔紅霉素的三藥方案，然后評價治療反應。如果高?；颊咴诘?5天前出現(xiàn)快速治療反應，低危患者在誘導治療第8天出現(xiàn)快速治療反應，并在誘導結束治療后MRD檢測為陰性或者小于 10–4但第11周前達到陰性即可進行隨機入組。符合標準的患者共有521例，隨機分到標準治療組（n=261）和減低劑量的強化治療組(n=260),其中高?；颊吆蜆宋；颊吒髡?5%和65%。中位隨訪33個月，標準治療組和減低劑量組在5年EFS分別為94%和96%，兩者疾病復發(fā)人數(shù)相當，治療毒性反應略有差異，尚無統(tǒng)計學差異。這個研究為我們提供了證據(jù)表明，兒童和青少年急淋患者如果在誘導治療結束后能迅速清除體內MRD，后續(xù)的強化治療可適度減量，包括不行神經(jīng)系統(tǒng)預防照射，不使用大劑量MTX和用更小量的阿糖胞苷和烷化劑。下一步研究應該是這部分患者是否可以進一步減少化療強度。2，Ph+ALL的治療進Ph染色體陽性的ALL是成人ALL最大的基因定型的亞型，并且是迄今為止預后較差的一個亞型。近來一些研究報告伊馬替尼的使用該病的療效有所提高，使人們看到此疾病治愈的希望，但仍存在不少困難。在2010年ASH會議上對此進行了一些研究報告。2.1伊馬替尼在Ph+ALL中的應用 2010年ASH會議上報告的UKALL12/ECOG2993臨床試驗是目前最大就Ph+ALL進行研究的單個研究，共有441例患者參與，這些患者前后分成三批。第一組患者共266名為未接受伊馬替尼治療，經(jīng)2個月誘導治療后盡可能進行有供者或無關供者異基因造血干細胞移植；第二組患者研究開始于2003年3月，每天600mg的伊馬替尼加入到第二程誘導化療結束后作鞏固治療一部分（稱為遲用伊馬替尼）入選86例患者；第三組患者則是從2005年開始入選，采用與第二程誘導化療開始聯(lián)合使用，共入組89名患者（稱為早用伊馬替尼）。所有伊馬替尼組患者均使用至移植后兩年，未行移植患者使用2年時間至維持治療結束。3個組之間患者性別、白細胞數(shù)、中樞腦白發(fā)生率等基線特征完全平衡。只有8名患者未完成全部治療。經(jīng)隨訪3年，3組之間的治療結果出現(xiàn)明顯差異，如表1所示。伊馬替尼組CR率明顯高于未使用組，且未接受伊馬替尼組患者后續(xù)有機會行異體移植只占28%，而伊馬替尼組患者則達44%?？傊?，以上比較非隨機對照研究，但治療效果的明顯差異只能用治療改變，即伊馬替尼所起作用來解釋。因此，在Ph+ALL的治療中伊馬替尼應盡早運用后續(xù)再行異體移植為目前最佳治療選擇，較其它方案可以明顯提高患者EFS, OS和 RS。上述研究告訴我們伊馬替尼在Ph+ ALL治療中作用巨大，伊馬替尼聯(lián)合化療后再行異體移植成為Ph+ ALL的一線治療方案。但關于伊馬替尼何時開始運用最佳，尚無隨機對照試驗研究。GMALL 研究小組最近公布一項多中心前瞻性關于伊馬替尼在Ph+ ALL運用的長期結果。335例新診斷Ph+ ALL患者分成3中不同方式口服伊馬替尼600mg每天。A1:誘導化療結束到第一療程鞏固化療之間服用，鞏固治療開始后再繼續(xù)服用（51）；A2:從誘導化療后半段開始直至干細胞移植前（105）；A3:從誘導化療開始就聯(lián)合使用伊馬替尼直至干細胞移植前。所有患者中位年齡是43歲，55歲以上患者占17%。A2、A3組CR率分別是89.4% 和85.7%，誘導死亡率分別為5.8% 和 11.3%，在鞏固化療1結束后分子生物學緩解率A3占明顯優(yōu)勢33% (26/79)vs A2 2.5% (5/40)和A1 4.2% (2/47) (p=0.01)。4年總生存率比較為A1, A2， A3：31%, 40%，50%。干細胞移植后疾病復發(fā)率A3 (11.3%) A2 (24.3%) ，A1 (30.8%)（P<0.05）及移植后治療相關死亡率A3 (20.8%)， A2 (25.7%) ，A1 (33.3%)有差異,尚無統(tǒng)計學意義。此研究結果表明，從誘導化療開始使用伊馬替尼聯(lián)合化療至鞏固化療結束并行干細胞移植，可提高Ph+ ALL近期及遠期療效，并毒副作用更小。Ph+ALL是兒童急淋中高危的一個亞型，治療失敗率很高，總生存率只有30－40%。西班牙研究小組自1994年至2010年對1－18歲兒童和青少年Ph+ALL患者進行研究，共有不同時期SHOP 94/SHOP 99/SHOP 05三個臨床研究。前兩個研究方案是化療后第一次緩解行異體造血干細胞移植，最近的SHOP 05研究是在誘導化療第15天開始予中等劑量260 mg/m2/d伊馬替尼口服，其余治療同前。經(jīng)比較，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合伊馬替尼，毒副作用方面，轉胺酶升高人數(shù)高于其余兩組（7 / 16vs2/19),血液學毒性相似； SHOP 94/99 (pre-imatinib)和 SHOP 05 (imatinib) 中位隨訪時間分別是 113 和30月。 30個月時 EFS 分別是33.3% (+/–9.1%) 和 75.2 % (+/–12.6) (p = 0.032) ；OS 分別是38.46% (+/–9.5%) 和84.6 (+/–10%) (p=0.029)。研究證明中劑量260 mg/m2/d伊馬替尼口服聯(lián)合誘導化療后序貫同胞或無關供者異體造血干細胞移植，毒性可以接受，短期EFS和OS較未接受伊馬替尼組明顯提高，長期療效尚有待觀察。2.2酶抑制劑耐藥機制與復發(fā)治療大約80%－90%服用伊馬替尼的Ph+ALL復發(fā)患者可檢測出bcr-abl基因變異，P環(huán)增加及T315I變異。2010年ASH會議報道了體外研究發(fā)現(xiàn)伊馬替尼耐藥細胞株中，abl激酶K362S點突變，PTEN 和 4EBP-1 表達下調 AKT, mTOR和 P70S6K 表達上調，這是耐藥的可能機制。達沙替尼治療復發(fā)的患者主要與T315I變異有關，P環(huán)變異較少見。在所有的病人中，還有大量的不為人知的TKI治療耐藥機制被提出來。大約1/3以上的成人白血病存在Ph染色體以外的細胞遺傳學異常，提示預后欠佳。SRC激酶家族被認為在伊馬替尼的bcr-abl陽性ALL對白血病生成和發(fā)展中有作用，提示SRC激酶和bcr-abl激酶抑制劑對于Ph+ALL可從中獲得好處。一些二代ABLTKIs有顯著的對抗伊馬替尼耐藥bcr-abl突變活性，盡管針對性各不相同。這些化合物中，達沙替尼最廣泛的在Ph+ALL中應用，并被證實可以作為bcr-abl陽性的白血病二線治療方案。達沙替尼在伊馬替尼耐藥的成人Ph+ALL中產(chǎn)生了血液學和細胞學的迅速反應。然而達沙替尼也會產(chǎn)生耐藥，與T315I變異有關。在治療中，應監(jiān)測T315I,一旦發(fā)現(xiàn)突變，應考慮試驗性治療。一種靶向針對極光激酶的小分子抑制劑，AK是在染色體有絲分裂過程中調控染色體聚集和分離的一類絲氨酸－蘇氨酸激酶，被發(fā)現(xiàn)具有對抗T315I突變的活性。部分AK抑制劑進入臨床或預臨床試驗。近來另一類化學類化合物正在被設計，針對結構基礎的藥物，可以結合不同的口袋結構，這些口袋結構由ABL激酶可以轉換這些口袋結構的活性與非活性。這些化合物能有效的通過非ATP競爭的機制，抑制包括非磷酸化、磷酸化狀態(tài)的純化ABL，影響增殖，導致表達多種TKI耐藥突變的細胞凋亡，包括T315I突變、大多P環(huán)突變，達沙替尼耐藥突變F317L。3，嬰幼兒和老年ALL治療進展嬰幼兒ALL是一種少見的白血病類型，預后較差。其療效隨著治療進步（包括強化治療和干細胞移植）也在不斷的提高。但患者一旦復發(fā)預后極差，促使我們建立該病的治療規(guī)范尤其是復發(fā)患者的治療策略。2010年ASH會議上報道了日本的兒童白血病研究小組MLL03研究結果。該小組針對嬰幼兒ALL的復發(fā)率、治療、預后及復發(fā)高危因素進行了研究。所有MLL03研究中的2004年4月至2009年6月嬰幼兒ALL復發(fā)患者 入選該研究。研究信息收集包括，復發(fā)時間、部位、復發(fā)后治療，第二次干細胞移植前是否達到完全緩解，第二次干細胞移植方案、年齡、白細胞數(shù)、初診時是否有中樞神經(jīng)系統(tǒng)侵犯。共研究63例患者，中位隨訪時間為31.8月，其中24患者在CR1復發(fā)，占38%，男7例、女17例；年齡小于6個月19例，6－12個月5例。24例患者各時間點總生存率是60.2 ± 11.1% （3 years）; 44.6 ± 12.7% （4 years）, 23.5 ± 13.4% （5 years）。21(87.5%)例患者在首次干細胞移植后復發(fā)，只有3例(12.5%)在干細胞移植前復發(fā)。所有4個非中樞神經(jīng)系統(tǒng)的髓外復發(fā)患者全部存活，說明此類患者預后較好。小于六個月患者在復發(fā)后預后較差(5年 OS 14.9 ± 13.0%)。第二次干細胞移植前是否完全緩解并非對預后產(chǎn)生重要影響(28.3 ± 21.8% versus 15.6 ± 14.2%)P>0.05。嬰兒ALL預后差很大原因與存在MLL相關的遺傳學異位導致耐藥和化療耐受性不好相關。AF4 (AFF1)和ENL (MLLT1)兩個基因與MLL異位融合時預后特別差，因此尋找新藥，提高療效顯得十分迫切。杰敏制藥公司研發(fā)的obatoclax是一種BCL-2抗凋亡蛋白抑制劑，可以BH-3結構結合形成水解口袋從而引起細胞凋亡。關于obatoclax在體外的抗嬰兒ALL活性在08年ASH會議已報道。本次會議報道了兒童腫瘤研究組(COG)的P940研究結果。該研究小組對大量嬰兒ALL臨床標本進行篩選，以確定對obatoclax敏感的MLL異位狀態(tài)和基因表達譜特點。臨床標本來自骨髓、外周血或單采，共54份標本細胞遺傳學分為四類：MLL-AF4+ (n= 28), MLL-ENL+ (n= 11), MLL+ (n= 8)或 MLL germline (MLL-) (n= 7)。MTT檢測obatoclax 作用各標本72小時后的IC50值，基因芯片（Affymetrix HG_U133 Plus2.0 arrays）檢測各自標本的基因表達譜。結果顯示，盡管四種類型遺傳學改變的標本依據(jù)IC50 值都可以在臨床上達到對obatoclax敏感程度，但MLL-AF4+標本是最不敏感的，而MLL-ENL+是最敏感的，兩者比較差異有統(tǒng)計學意義(p=0.047)，其它組也較敏感，但尚無統(tǒng)計學意義(p=0.10)。16例IC50 值較高標本（MLL-AF4+ 68.7%)經(jīng)450探針序列確定了導致不敏感的基因和信號通路，這包括糖酵解/糖異生基因，mTOR信號，eIF4 和p70S6K的調節(jié)基因，EIF2信號及果糖、甘露糖代謝基因。此前已有報道eIF4e抑制劑對t(4;11)細胞系生長呈時間和劑量依賴的抑制作用?？傊琽batoclax是一種對嬰兒ALL有廣譜抑制作用的靶向藥物，不論MLL異位亞型還是 MLL–病例，MLL的異位配對基因仍對obatoclaxIC50 值有影響，MLL-ENL最敏感，而此種亞型正好預后特別差，對常規(guī)治療耐藥。基因譜分析得出相關基因和信號通路為進一步提升obatoclax的療效奠定基礎。 2010年ASH會議上關于老年急淋患者的預后差原因也有報道。國際臨床研究 MRC UKALL XII/ECOG E2993 從1995年至2006年共招募1,914 名患者，其中100人年齡在55歲以上 (median 57, 55–65).這100名患者同1,814 名 55 歲以下患者從性別、免疫表型和白細胞數(shù)上都有可比性，唯獨在55歲以上患者中，Ph+比例更高 (28% aged 55 vs 17% aged <55 p=0.02)。兩類患者治療方案完全一樣，兩周期的誘導化療后無供者隨機分成自體移植或化療。結果顯示，CR率、EFS、OS在老年組均更糟糕，即便是取得完全緩解患者，其5年生存率也是下降的。在誘導I化療期間的感染發(fā)生率和誘導化療的死亡率均明顯上升(67% vs 45%, p<0.0001)、(18% vs 4% p<0.0001)；此外老年組在誘導化療期藥物劑量人數(shù)比率更高47%27% <55 yrs (P=0.0006)。在老年組門冬酰胺酶因為其肝毒性是最常見劑量減低藥物。在老年組中，誘導期間感染與非感染患者EFS比較6% vs 38%, p=0.007。老年組誘導化療期間感染是個造成EFS下降的重要原因。在兩組均只接受化療未行移植的患者中，長期療效差距不那么明顯， 55 歲 5年 OS 25% vs 38% <55歲 (p=0.06), 5年 EFS 22% vs 32% (p>0.1)。老年患者在CR率及長期生存方面均較年輕患者差，這種差異能完全由疾病特征的差別來解釋，因為老年患者在誘導化療期間感染率、死亡率明顯更高，說明這部分患者對治療強度的耐受能力更差。藥物減低劑量也說明了問題。因此對誘導化療耐受能力不足是造成老年患者預后差的主要原因。在去除移植的患者后，老年患者預后與相對年輕患者的差異變得縮小，說明移植死亡患者中更多是老年人。對老年患者的治療，今后應在誘導化療期間減少骨髓抑制藥物而加用CD20+單克隆抗體或伊馬替尼。對于一些老年患者取得CR但預后仍較差的，可嘗試接受減低強度的異體造血干細胞移植，還有在緩解后定期監(jiān)測MRD據(jù)此減低進一步的治療強度也是個辦法。4，結論和展望未來過去的四十年中小兒急淋治療取得的巨大成功已經(jīng)影響到了成人急淋的治療。應用小兒急淋治療方案來治療青少年患者可能提高療效，但是這一途徑的長期療效以及成人是否能耐受這個強烈治療的毒副反應尚需進一步研究。異基因造血干細胞移植在急淋治療中，的確可以提高部分患者的長期生存率，但治療死亡率仍較高，今后發(fā)展同種異基因骨髓移植的方向是應用減低強度預處理的方法，在減低毒性同時，充分利用移植物抗白血病作用。在Ph+ALL治療中，伊馬替尼聯(lián)合化療、移植發(fā)揮的作用使該類患者長期生存明顯提高，令人備受鼓舞；今后對酶抑制劑耐藥和復發(fā)患者的研究可能使此類患者的長期生存率進一步提高。MRD檢測將繼續(xù)作為復發(fā)危險度的分層以考慮進一步的個體化治療。加強基礎研究發(fā)現(xiàn)更多的疾病靶點和預測預后的分子異常也是提高這個難治疾病的重要途徑。2011年02月28日11208
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陳鵬副主任醫(yī)師 廣州中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院 血液科 廣州中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院血液病?？脐慁i： 急性淋巴細胞白血病的治療主要有化療和骨髓移植兩種，采用何種方法、療效如何主要取決于存在何種危險因素。一般來說，急淋的危險因素有：年齡>10歲，存在不良染色體異常（Ph'），初診時白細胞較高>100，強的松試驗不敏感，以及淋巴細胞的類型等等。如果存在較多危險因素，化療不能保證長期緩解，目前主張早期做骨髓移植，如果沒有危險因素，可以首選化療。即使是高危急淋，選擇骨髓移植也要考慮幾個條件，因為移植要求經(jīng)濟條件要好，骨髓移植風險較大，失敗的風險、復發(fā)的風險、移植相關死亡的風險以及GVHD的風險都要充分考慮。2011年02月18日9370
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