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安麗紅副主任醫(yī)師 北京高博博仁醫(yī)院 血液/腫瘤科 初診患兒，男，5歲7月。2018年2月因“發(fā)熱、咳嗽伴皮膚出血點(diǎn)”就診，查血白細(xì)胞30×10^9/L、血小板12×10^9/L，診斷為急性B淋巴細(xì)胞白血病，給予正規(guī)化療?；煹?3天骨髓流式殘留白血病陽性，鞏固治療前流式殘留轉(zhuǎn)陰，后規(guī)律化療至2020年1月。?白血病復(fù)發(fā)，外院治療持續(xù)不緩解且出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥2020年1月患兒出現(xiàn)骨痛、乏力，查骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)：原幼淋占80.5%，白血病復(fù)發(fā)。給予含硼替佐米、長春新堿、培門冬、米托蒽醌、地塞米松的方案再次誘導(dǎo)化療，期間出現(xiàn)急性胰腺炎、神經(jīng)損害(四肢癱瘓)、肺炎、高血壓、心肌及肝損害等嚴(yán)重并發(fā)癥，評估骨髓未緩解，后續(xù)調(diào)整用藥方案，持續(xù)未緩解。?首次就診我院情況2020年6月3日患兒首次來我院就診。入院時一般狀況差，消瘦。頭低垂、不能完全豎立。雙上肢肌力4級，雙下肢肌力3級，不能站立?？诖娇梢姵鲅c(diǎn)，上口唇散在點(diǎn)狀潰瘍。查外周血白細(xì)胞1.98×10^9/L、血紅蛋白73g/L、血小板32×10^9/L（依賴輸血）。外周血細(xì)胞形態(tài)：幼淋占70%，外周血流式：可見66.84%白血病細(xì)胞，表達(dá)CD19、CD22、CD38。339種血液腫瘤相關(guān)基因突變篩查：TP53及NRAS、KRAS基因突變。染色體檢測：復(fù)雜染色體核型。相關(guān)結(jié)果如下：?????入我院后嘗試多種治療方案仍不緩解由于患兒外周血腫瘤細(xì)胞比例過高（70%），無法采集細(xì)胞行CART治療，故給予其他抗腫瘤治療。先予以CD3/CD19雙特異性抗體治療2天，腫瘤細(xì)胞持續(xù)增加，血白細(xì)胞升至12.91×10^9/L、外周血幼淋占94%。又先后予以噻替派等化療藥、BCL-2抑制劑，以及2次CD22單抗。至6.22日外周血白細(xì)胞數(shù)降至0.21×10^9/L，但幼稚淋巴細(xì)胞比例仍為68%。?挽救性移植及嚴(yán)重并發(fā)癥處理患兒無法行CART細(xì)胞治療，其他治療均不能達(dá)到緩解，和移植科商議后考慮挽救性移植，轉(zhuǎn)入移植科。2020.7.10日行父供子異基因造血干細(xì)胞移植，期間出現(xiàn)肝靜脈閉塞（4級）合并嚴(yán)重感染(敗血癥、肺部及腸道感染)，予以去纖苷、免疫抑制劑聯(lián)合積極抗感染等治療后轉(zhuǎn)危為安。+1月評估骨髓未緩解、幼淋占8%，流式表達(dá)CD19、CD22、CD20、CD38（見下圖）。移植后供者CART細(xì)胞治療由于強(qiáng)移后疾病未能緩解，家屬仍要求積極治療，患兒又從移植科轉(zhuǎn)回血液科擬行供者CART細(xì)胞治療。轉(zhuǎn)入時患者一般情況差，伴發(fā)熱、腹水，疾病進(jìn)展肝脾迅速增大（肝大平臍、脾大肋下2指）。又給予CD38單抗、化療及靶向藥后肝脾縮小。2020.8.21日回輸供者鼠源CD19-CART細(xì)胞，期間出現(xiàn)3級細(xì)胞因子釋放綜合征，予以激素及其他對癥支持治療后體溫降至正常、癥狀緩解。CART后第17天評估，骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)完全緩解、流式轉(zhuǎn)陰、肝臟縮小至肋下1cm。?CART后嚴(yán)重GVHD的治療CART后患者出現(xiàn)移植物抗宿主?。℅VHD）。皮膚及肝臟為2級GVHD。回輸細(xì)胞后第27天開始出現(xiàn)嚴(yán)重腸道GVHD，初始腹瀉為黃色稀水樣便，逐漸變?yōu)辄S綠色稀水樣便，量增加至1430-1610ml/12-20次/天；第32天出現(xiàn)便血。轉(zhuǎn)入移植科予以免疫抑制劑、止瀉止血、抗感染及輸血制品等治療后便血停止，腹瀉好轉(zhuǎn)。逐漸減停免疫抑制劑、繼續(xù)抗感染及對癥支持治療（期間出現(xiàn)巨細(xì)胞病毒血癥、B19病毒感染），至2021.1月底開始脫離輸血。?病情穩(wěn)定后的維持定期復(fù)查骨髓形態(tài)及流式持續(xù)陰性，但TP53基因定量為0.02%-0.05%。由于CD19-CART后患兒出現(xiàn)嚴(yán)重排異及感染，無法行CD22-CART鞏固治療。遂給與利妥昔單抗，達(dá)雷妥尤單抗，地西他濱等維持治療。期間患者一般狀況逐漸好轉(zhuǎn)，體力恢復(fù)，能下地行走。2021.6.15日行CD22-CART鞏固治療，過程順利，未再出現(xiàn)嚴(yán)重排異。CD22-CART后予以小劑量阿扎胞苷聯(lián)合維納托克、奧拉帕利及曲美替尼維持治療。?目前為止令人欣慰的結(jié)局患兒目前一般狀況可，頭部、四肢肌力恢復(fù)正常，能自由玩耍。定期復(fù)查骨髓持續(xù)完全緩解狀態(tài)。?個性化治療方案討論對于復(fù)發(fā)難治性急性B淋巴細(xì)胞白血病，目前比較好的選擇是行CART細(xì)胞免疫治療，由于單次CART后很多病人會復(fù)發(fā)，所以可接另一靶點(diǎn)的CD22-CART或造血干細(xì)胞移植進(jìn)一步鞏固治療，減少復(fù)發(fā)。此患兒白血病復(fù)發(fā)時外院予多療程化療持續(xù)不緩解，并且出現(xiàn)嚴(yán)重毒副作用。入我院時外周血白血病比例高，無條件采集外周血淋巴細(xì)胞進(jìn)行CART治療，嘗試抗體、靶向藥物、既往未使用過的化療藥物治療，仍持續(xù)不緩解。我院檢測發(fā)現(xiàn)患兒伴TP53基因突變及復(fù)雜染色體核型，可能是持續(xù)不緩解的重要原因。鑒于各種治療均不能使患者達(dá)到緩解，經(jīng)與移植科會診討論后決定先行異基因造血干細(xì)胞移植，移植后再行供者CART細(xì)胞治療，也告知家屬治療的風(fēng)險和挑戰(zhàn)，家屬充分知情并要求積極治療。正是患兒父母的理解和支持，血液科和移植科醫(yī)護(hù)的共同努力，才使得奄奄一息的孩子如今能正常生活。雖然患兒整個治療過程非常艱難曲折，但結(jié)局鼓舞人心。???綜上，白血病個性化精準(zhǔn)治療，可以為每位不同情況的患者制定優(yōu)化的治療方案，突破傳統(tǒng)方案的束縛，為仍有治療手段可以嘗試又不放棄的患者/家屬帶來希望。2024年08月08日
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郭榮主任醫(yī)師 鄭大一附院 血液內(nèi)科 前言目前移植后復(fù)發(fā)仍是高危難治白血病異基因造血干細(xì)胞移植(allo-HSCT)面臨的重大挑戰(zhàn)。不同于傳統(tǒng)化療后復(fù)發(fā)，allo-HSCT后白血病細(xì)胞的清除主要依賴于移植物抗白血病（GVL）效應(yīng)，即來源于供者的T細(xì)胞識別白血病細(xì)胞上不相容的人類白細(xì)胞抗原（HLA）分子表達(dá)的免疫原性多肽來清除殘留的白血病細(xì)胞[1]。主要組織相容性復(fù)合體（MHC）II類分子在人類中被稱為HLA-II類分子，其通過向CD4+T輔助細(xì)胞遞呈抗原肽，在觸發(fā)適應(yīng)性免疫反應(yīng)中起著關(guān)鍵作用[2]。移植后復(fù)發(fā)的機(jī)制之一是表觀遺傳學(xué)沉默所致HLA-Ⅱ類分子下調(diào)從而降低GVL效應(yīng)[3,4]，其中不相容的HLA-II類分子作為GVL效應(yīng)的優(yōu)先靶點(diǎn)[5,6]，CD4+T細(xì)胞在移植后白血病免疫監(jiān)視中發(fā)揮核心作用。目前移植后復(fù)發(fā)的治療手段主要包括化療、二次移植、供者淋巴細(xì)胞輸注（DLI）以及嵌合抗原受體Ｔ細(xì)胞治療等，其中DLI應(yīng)用最為廣泛。然而，HLA-II類分子下調(diào)導(dǎo)致供體來源的T細(xì)胞對白血病細(xì)胞無法識別，使得DLI在急性髓系白血病（AML）移植后復(fù)發(fā)的治療中受到一定限制[3,4]，且3年總體生存期（OS）僅為10％-20％[7]。尤其DLI治療急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）移植后復(fù)發(fā)的效果并不理想，相比于棘手的復(fù)發(fā)后治療，預(yù)防復(fù)發(fā)顯得為重要。因此，亟待探討新的預(yù)防allo-HSCT后白血病復(fù)發(fā)的方案。HLA-II類分子在大多數(shù)急性早幼粒細(xì)胞白血病和部分AML中不表達(dá)[8]。大多數(shù)T-ALL患者會出現(xiàn)HLA-II類分子表達(dá)缺失[9],僅有5%~17%的T-ALL表達(dá)HLA-DR[10]。在T細(xì)胞白血病細(xì)胞株及原代細(xì)胞中，啟動子CIITA（MHC-II類分子基因轉(zhuǎn)錄的主要調(diào)控因子）的過甲基化導(dǎo)致的HLA-II表達(dá)下調(diào)可能是白血病細(xì)胞免疫逃逸的機(jī)制之一[10]。在B細(xì)胞淋巴瘤株中也觀察到HLA-II類分子表達(dá)缺失的相似機(jī)制[11]。因此，CIITA啟動子的去甲基化是增強(qiáng)HLA-II表達(dá)和移植后GVL效應(yīng)的一種很有前途的方法。Trino等[12]對AML、ALL、霍奇金淋巴瘤移植后患者進(jìn)行1年內(nèi)DNA甲基化動態(tài)測序發(fā)現(xiàn)，與完全嵌合者相比，混合嵌合者骨髓造血干祖細(xì)胞的甲基化程度更高，提示造血干祖細(xì)胞的甲基化狀態(tài)可作為移植后復(fù)發(fā)的預(yù)測指標(biāo)。地西他濱作為一種去甲基化劑（HMAS）已被批準(zhǔn)用于治療高危骨髓增生異常綜合征(MDS)，慢性粒單核細(xì)胞白血病和AML。去甲基化藥物地西他濱和阿扎胞苷也已經(jīng)被安全地應(yīng)用于AML和MDS移植后維持治療[13-19]。Allo-HSCT后去甲基化治療的主要作用是預(yù)防AML復(fù)發(fā)同時減輕移植物抗宿主?。℅VHD），機(jī)制主要包括增加T調(diào)節(jié)（Treg）細(xì)胞的數(shù)量和誘導(dǎo)細(xì)胞毒性CD8+T細(xì)胞[20,21]。綜上，結(jié)合小劑量地西他濱用于AML/MDS移植維持治療時血液學(xué)毒性小，減少復(fù)發(fā)同時不影響GVHD的優(yōu)勢，我們將小劑量地西他濱用于34例ALL移植后維持治療，目前國內(nèi)外尚無此類文獻(xiàn)報道。到目前為止，是例數(shù)最多的前瞻性研究。?討論盡管成人ALL的allo-HSCT的效果有了很大的進(jìn)展，但移植后復(fù)發(fā)并沒有多少改善。DNA甲基化的異常在成人ALL中較為常見，且在ALL中也經(jīng)常發(fā)生TP53過甲基化、而不是TP53突變[22]。已有不少研究表明抑癌基因的甲基化程度與ALL的亞型和預(yù)后密切相關(guān)[23]。Benton等人[24]在39名難治/復(fù)發(fā)ALL患者中單獨(dú)使用地西他濱或與Hyper-CVAD聯(lián)合使用顯示出安全性和臨床活性。崔等[25]對12例移植后復(fù)發(fā)的ALL患者給予地西他濱單藥，或聯(lián)合化療及供者干細(xì)胞輸注，10例達(dá)CR，1例達(dá)PR，提示地西他濱可安全有效地作為單一藥物或與其他療法相結(jié)合治療移植后ALL復(fù)發(fā)。本研究中ALL患者2年CIR低于以前的研究報道，2年的OS和DFS是令人滿意的。我們初步觀察到，應(yīng)用地西他濱維持有利于預(yù)防成人急性淋巴細(xì)胞白血病移植后復(fù)發(fā)。啟動子CIITA過甲基化導(dǎo)致的HLA-II類分子表達(dá)下調(diào)是AML移植后白血病細(xì)胞免疫逃逸的機(jī)制之一[2,3]。HMAS通過去甲基化上調(diào)沉默的WT1腫瘤抗原及HLA-II類分子的表達(dá)，從而發(fā)揮GVL作用。綜上，從理論上支持使用HMAS作為預(yù)防ALL移植后復(fù)發(fā)的一種選擇。?LockhartS等[26]報道，一名Ph+ALL兒童在allo-HSCT后表現(xiàn)出混合嵌合體和持續(xù)BCR-ABL陽性，TKI治療無效,但經(jīng)地西他濱治療后克隆性細(xì)胞遺傳學(xué)異常消失。上文提及的崔等[25]等的研究發(fā)現(xiàn)Ph+ALL患者的生存率高于Ph-ALL患者。然而，我們的研究顯示地西他濱維持治療對Ph+ALL患者的療效并不顯著，2年CIR明顯高于Ph-ALL患者。3例Ph+ALL復(fù)發(fā)患者中有2例在復(fù)發(fā)時發(fā)現(xiàn)T315I突變，1例患者拒絕突變檢測。這3名患者在移植后接受伊馬替尼聯(lián)合小劑量地西他濱維持治療。2號患者在自行停用地西他濱僅口服伊馬替尼兩個月后復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)時檢測到T315I突變，患者由于經(jīng)濟(jì)原因無法接受第三代TKI。與正常胸腺T細(xì)胞比較,T-ALL甲基化程度明顯提高[27]。在人T細(xì)胞白血病-淋巴瘤病毒-1（HTLV-1）感染的T細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了22個因高甲基化而下調(diào)的基因，負(fù)向調(diào)控T細(xì)胞受體的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，其利于HTLV-1感染細(xì)胞優(yōu)勢生長，在T-ALL的發(fā)生中具有重要作用[28]。在HTLV-1感染細(xì)胞的小鼠異種移植模型中，地西他濱可抑制其生長[28]。有報道稱T-ALL中存在CpG島甲基化表型，并且該高甲基化譜與不良預(yù)后相關(guān)[29]。VanderMeulen等[30]也認(rèn)為逆轉(zhuǎn)DNA高甲基化狀態(tài)可能是治療T-ALL的好方法。追蹤全基因組CpG甲基化的4種分類可監(jiān)測成人T-ALL的殘留、預(yù)測復(fù)發(fā)并指導(dǎo)治療[31]。Katagiri等[32]成功地應(yīng)用阿扎胞苷在allo-HSCT后維持治療了一名被診斷為FGFR1(位于染色體8p11.2)重排的T-LBL/MPN患者。RahmatLT等[33]報道1例T-ALL患者在首次單倍體移植后復(fù)發(fā)，使用地西他濱聯(lián)合Venetoclax治療后達(dá)到CR并維持治療5個療程后成功進(jìn)行二次移植。本研究中T-ALL/LBL患者的2年CIR僅為8.3%，而OS和DFS分別高達(dá)90%和81.5%。令人驚訝的是，在T-ALL患者中，沒有一個例復(fù)發(fā)。此外，早期T細(xì)胞前體ALL(ETP-ALL)是T-ALL的一個不同亞群。ETP-ALL的突變和整體轉(zhuǎn)錄特征與髓系腫瘤相似，與典型的T-ALL相比，ETP-ALL具有更高的緩解失敗率和隨后的復(fù)發(fā)率[34,35]。Meng等[34]報道了6例難治復(fù)發(fā)ETP-ALL患者接受地西他濱聯(lián)合CAG(阿克拉霉素、阿糖胞苷和G-CSF)方案治療，5例達(dá)到CR。本研究中1例ETP-ALL患者于移植后145天開始地西他濱維持治療，至隨訪日期已完成4療程且生存良好。HMAS可上調(diào)CD4+CD25-T細(xì)胞上FOXP3的表達(dá)，從而增加Treg細(xì)胞數(shù)量，減輕GVHD[36,37]。本研究中1例患者發(fā)生了IV級aGVHD，4例患者出現(xiàn)了嚴(yán)重的cGVHD。這些病例大多發(fā)生在減停免疫抑制劑或維持治療之前。僅3例患者因GVHD停止維持治療。遺憾的是，本研究中地西他濱并未使GVHD患者病情緩解。Pusic等[14]將24例AML/MDS移植后患者分為4組，每組均給予不同劑量的地西他濱維持治療，發(fā)現(xiàn)10mg/m2/d組的血液學(xué)不良反應(yīng)較少且耐受性良好。該結(jié)果與我們的研究結(jié)果相似，進(jìn)一步表明移植后使用小劑量地西他濱維持治療的血液學(xué)毒性低，耐受性好?？傊M管本研究受到患者數(shù)量少、潛在偏倚和部分患者隨訪時間較短的限制，但這34例患者的總體結(jié)果是令人鼓舞的。提示小劑量地西他濱用于allo-HSCT后維持治療血液學(xué)毒性低，對GVHD無明顯影響，可作為成人ALL，尤其是T-ALL患者異基因移植后預(yù)防復(fù)發(fā)的一種治療選擇。為了進(jìn)一步評估移植后地西他濱維持治療的效果，需要進(jìn)行一項(xiàng)更大規(guī)模的隨機(jī)對照研究。2022年09月10日616
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鄧偉副主任醫(yī)師 甘肅省婦幼保健院 小兒血液腫瘤科 很不幸，有一部分的兒童急淋通過化療以后是會復(fù)發(fā)的，對于這部分患兒，2022的CSCO有專門的章節(jié)做了化療相關(guān)的闡述，當(dāng)然，如果條件容許，也可以做細(xì)胞免疫治療，或者異基因造血干細(xì)胞移植，但三種方法都不能保證100%的解決問題；摘錄下來各位家長仔細(xì)閱讀，希望對您有幫助。雖然對于專業(yè)人員來說，下面的可能是小白知識，但是對于患兒家屬來講，我把2022的CSCO、近期的二篇文章，還有就是人民衛(wèi)生出版社的書籍摘錄到一起，可能你有一定的幫助。有個參考。大致的方向選擇有個基本的參考。2022年08月31日469
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楊麗華副主任醫(yī)師 南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院 小兒血液科 急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL）是兒童白血病中最常見的一種類型（約占75%），化學(xué)療法（簡稱化療）是最主要的治療方法，可以使80%以上的患兒獲得治愈。其他聯(lián)合應(yīng)用的治療方法還有免疫治療、放射療法（簡稱放療）和造血干細(xì)胞移植移植（簡稱移植）等。治療方案的選擇取決于許多因素，比如ALL的危險度分類、侵犯的器官、對治療的反應(yīng)、方案的可及性等。一、化療 化療是通過口服、靜脈或者鞘內(nèi)注射藥物，殺滅腫瘤細(xì)胞或者阻止腫瘤細(xì)胞生長。為了增加治療效果，每個化療方案通常由兩種或者幾種藥物聯(lián)合組成。受制于化療藥物的毒副反應(yīng)（骨髓抑制、感染、肝腎功能損害等），通常每個化療方案后要有1-2周的休息期。我們通常將化療分為誘導(dǎo)緩解、鞏固、再誘導(dǎo)和維持治療4個階段。 二、通過腰椎穿刺（腰穿）鞘內(nèi)注射化學(xué)藥物（鞘注）三、免疫治療 針對某個基因或靶點(diǎn)，采用已經(jīng)上市的靶向藥物（伊馬替尼、達(dá)沙替尼等針對BCR/ABL基因）或者臨床研究（比如CART細(xì)胞治療），治療特定類型的白血病。四、放療 由于放療的遠(yuǎn)期毒性（影響患兒的生長發(fā)育、內(nèi)分泌，甚至可能導(dǎo)致二次腫瘤等），現(xiàn)在已極少使用。僅僅用于白血病已經(jīng)擴(kuò)散到腦、脊髓等，且經(jīng)過化療未能取得很好療效的患兒。五、造血干細(xì)胞移植 異基因造血干細(xì)胞移植最常用于經(jīng)常規(guī)的化療方案未能獲得分子學(xué)緩解或者骨髓復(fù)發(fā)、且有合適供者的患者，不建議將移植作為初始治療手段。 總之，白血病的治療已經(jīng)進(jìn)入精準(zhǔn)和個體化治療時代，您的醫(yī)生會根據(jù)您孩子的具體情況給出個體化的治療建議，并根據(jù)孩子的病情變化做出適時的調(diào)整。長按二維碼掃一掃，微信可以關(guān)注我們喲2021年01月09日2548
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左英熹主任醫(yī)師 北京大學(xué)人民醫(yī)院 血液病研究所 急性淋巴細(xì)胞白血病的維持治療中，主要包括以下三種藥物：1、巰嘌呤：每天睡前空腹服用（晚餐后至少2小時，勿再加餐，但可少量飲水）2、甲氨蝶呤：每周一次給藥1）國產(chǎn)甲氨蝶呤：多為100mg/支的干粉劑型，使用時用4ml注射用水配制甲氨蝶呤100mg，可得到濃度為25mg/ml的溶液2）進(jìn)口甲氨蝶呤（輝瑞）：有500mg/20ml和50mg/2ml兩種劑型，濃度均為25mg/ml以上兩種注射劑型均需要由醫(yī)生計算好劑量后，每周一次進(jìn)行肌肉注射3）口服的片劑：2.5mg/片，由醫(yī)生計算好劑量后，每周一次口服3、長春地辛或長春新堿（T-ALL維持用）：靜脈小壺，每4周一次，用藥過程需要保持靜脈通路通暢，注意避免藥液外滲，一旦外滲，需立即請醫(yī)護(hù)人員處理。注意事項(xiàng)：1、用藥期間應(yīng)每周檢查血常規(guī)、肝腎功能。2、因?yàn)閹€嘌呤的代謝存在個體差異，口服巰嘌呤的劑量需要根據(jù)血象情況進(jìn)行調(diào)整，希望盡量維持白細(xì)胞在2-3×109/L，中性粒細(xì)胞1×109/L左右。具體如何調(diào)整可咨詢主管醫(yī)生。3、日常生活的護(hù)理要求與化療期間大致相同。注意避免勞累，避免生冷、不潔凈食物，避免著涼感冒，盡量不去人多通風(fēng)不良的地方。4、維持治療期間仍需規(guī)律口服磺胺預(yù)防卡氏肺孢子菌肺炎至維持治療結(jié)束后3-6個月。一般情況下每2周吃一輪磺胺（3天），同時口服碳酸氫鈉，多喝水。若白細(xì)胞低于2×109/L，則吃三停四至白細(xì)胞＞2×109/L。5、由于巰嘌呤和甲氨蝶呤都具有肝功能損傷的副作用，因此維持治療期間需每天口服保肝藥物（天晴甘美/美能、易善復(fù)）。若仍有轉(zhuǎn)氨酶升高需加用口服雙環(huán)醇，膽紅素升高可加用茵蓮清肝合劑/茵梔黃/熊去氧膽酸/思美泰等。若肝功能指標(biāo)持續(xù)正常，也不能隨意停用所有保肝藥，需要緩慢嘗試減少用量。6、若出現(xiàn)發(fā)熱，需立即停藥，去醫(yī)院就診，查找感染灶，并查血常規(guī)+CRP，積極抗感染。若治療效果不佳，應(yīng)與主管醫(yī)生聯(lián)系。7、維持治療期間不能進(jìn)行預(yù)防接種。2020年06月05日17116
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吳彤主任醫(yī)師 北京高博博仁醫(yī)院 造血干細(xì)胞移植科 成人急性淋巴細(xì)胞白血病(acute lymphoblastic leukemia，ALL)是最常見的成人急性白血病之一，約占成人急性白血病的30%~40%，生物學(xué)特征多樣而臨床異質(zhì)性很大。精確診斷和分層治療是提高ALL治療療效的基礎(chǔ)。一、關(guān)于急性淋巴細(xì)胞白血病急性淋巴細(xì)胞白血病是一種常見的惡性的血液病，生物學(xué)特征多樣而且臨床異質(zhì)性很大，以骨髓和淋巴組織中不成熟淋巴細(xì)胞的異常增殖和聚集為特點(diǎn)。ALL占所有白血病的15％，約占急性白血病的30%~40%。ALL包括B-ALL及T-ALL，其中B-ALL中20%～30%患者染色體伴（9；22）（q34；q11.2）/BCR-ABL1重現(xiàn)性遺傳學(xué)異常，稱為Ph+ALL。二、急性白血病的臨床表現(xiàn)急性白血病的臨床表現(xiàn)包括骨髓正常造血衰竭表現(xiàn)以及白血病細(xì)胞增殖浸潤引起的異常兩大方面。（一）正常骨髓造血功能受抑制的表現(xiàn)正常骨髓造血功能受抑制的表現(xiàn)包括貧血、出血以及發(fā)熱、感染。正常的骨髓可以產(chǎn)生紅細(xì)胞、白細(xì)胞、血小板，如果病人的紅細(xì)胞受到抑制，會出現(xiàn)貧血；如果血小板進(jìn)行性下降，病人容易出現(xiàn)出血；白血病本身是一種惡性腫瘤，很多病人也會出現(xiàn)腫瘤熱。白細(xì)胞受到影響，正常的有效粒細(xì)胞減少或者功能受到抑制，往往會伴有感染，感染包括身體的各個部位，比如口腔粘膜、肛周粘膜、上呼吸道、肺部感染、消化道感染，也包括少見的一些腹腔感染，如肝臟、脾臟都可能出現(xiàn)感染。（二）白血病細(xì)胞增殖浸潤的表現(xiàn)白血病細(xì)胞隨著血液全身游走，會浸潤到全身各個部位，其中淋巴結(jié)、肝、脾、骨關(guān)節(jié)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)是最容易受累及的部位。1．肝、脾、淋巴結(jié)腫大。肝、脾、淋巴結(jié)是常見的受累部位。2．骨關(guān)節(jié)疼痛。骨和骨膜的白血病浸潤會引起骨痛，體格檢查的時候，有患者會出現(xiàn)胸骨壓痛，這一體征有助于診斷白血病。3．中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病。有些病人在發(fā)病的時候，會出現(xiàn)頭痛、頭暈、惡心，嚴(yán)重的話會有嘔吐，還有的病人有顱神經(jīng)病的表現(xiàn)，比如眼睛閉不上或者張口受限，喝水嗆咳等顱神經(jīng)受到侵犯的表現(xiàn)。4．睪丸。男性患者還容易侵犯到睪丸，表現(xiàn)為一側(cè)睪丸腫大或者兩側(cè)不對稱，會有局部腫脹感和疼痛。5.其他，白血病浸潤還會累及肺、胸膜、腎、消化道、心、腦、子宮、卵巢、乳房、腮腺和眼部等。三、白血病的診斷分型白血病的診斷分型依靠外周血和骨髓細(xì)胞的分類，主要的診斷標(biāo)準(zhǔn)是骨髓中原始幼稚的淋巴比例大于等于20%，就可以確診白血病。當(dāng)前比較主流的急性淋巴細(xì)胞白血病的分類標(biāo)準(zhǔn)是按照MICM分型診斷，把白血病整體的診斷達(dá)到一個整合診斷的目的。MICM分型包括細(xì)胞形態(tài)學(xué)（Morphology）、免疫學(xué)（Immunology）、細(xì)胞遺傳學(xué)（Cytogenetics）和分子生物學(xué)（Molecularbiology）。細(xì)胞形態(tài)學(xué)：根據(jù)細(xì)胞大小、染色質(zhì)、核仁情況、核型變化、胞漿多少，胞漿嗜堿性程度，來鑒定白血病細(xì)胞的分類情況。形態(tài)學(xué)存在一定的主觀性，所以有時不能達(dá)到完全的準(zhǔn)確率，可能在百分之七八十左右。免疫學(xué)：使用流式細(xì)胞儀來進(jìn)一步鑒定細(xì)胞是異常細(xì)胞、異常原始細(xì)胞還是正常細(xì)胞。免疫表型分析可以根據(jù)細(xì)胞大小、顆粒、抗原表達(dá)特征將細(xì)胞分為不同的群體。正常系列的細(xì)胞膜表面表達(dá)一些抗原，常見的B淋巴細(xì)胞有CD19、CD22、CD79a和CD10。T淋巴細(xì)胞表面會有CD3、CD2、CD7。髓系有抗MPO、CD13、CD33、CD117。還有一些非特異性的抗原，在淋系、髓系當(dāng)中都可以表達(dá)，包括TdT、CD34、HLA-DR。細(xì)胞遺傳學(xué)和分子生物學(xué)：目前很多大宗的報道表明，細(xì)胞遺傳學(xué)和分子學(xué)分析對于ALL的診斷和預(yù)后因素的確定均十分重要。遺傳學(xué)和分子生物學(xué)可以發(fā)現(xiàn)ALL患者的染色體和分子缺陷，評估患者的預(yù)后；此外，如果通過一些遺傳基因或者染色體的異常，可以尋找一些可能有效的靶向藥，聯(lián)合治療，能夠提高這部分患者總體的治愈率和生存。WHO淋巴細(xì)胞白血病和淋巴瘤分型2016版突出了細(xì)胞分子遺傳學(xué)異常在疾病診斷和分型中的作用，結(jié)合了更多的淋巴細(xì)胞遺傳學(xué)異常，直接以異?；騺砻耗[瘤。《NCCN臨床實(shí)踐指南：急性淋巴細(xì)胞白血?。?019）版》關(guān)于急淋危險度的分層也根據(jù)某些特定的遺傳學(xué)檢查、基因檢測結(jié)果對疾病預(yù)后進(jìn)行分層。四、急淋的鑒別診斷1.傳染性單核細(xì)胞增多癥：傳染性單核細(xì)胞增多癥主要由EB病毒感染引起，臨床表現(xiàn)有發(fā)熱、咽峽炎、淺表淋巴結(jié)及肝脾腫大，部分有皮疹，外周血淋巴細(xì)胞比例增高，異形淋巴細(xì)胞細(xì)胞升高超過10%。細(xì)胞胞體大，細(xì)胞核形態(tài)幼稚，易與原始淋巴細(xì)胞混淆。但此類患者骨髓及外周血沒有原始淋巴細(xì)胞，血液嗜異凝集試驗(yàn)陽性，血清EB病毒抗體陽性，可與急性淋巴細(xì)胞白血病鑒別。2.急性髄系白血病M0、M1及急性混合細(xì)胞白血病臨床表現(xiàn)及體征與急性淋巴細(xì)胞白血病相似，細(xì)胞形態(tài)不好區(qū)分，主要依據(jù)細(xì)胞表面抗原進(jìn)行區(qū)分。3.慢性粒細(xì)胞白血病急淋變伴有Ph染色體或者/bcr-abl融合基因急性淋巴細(xì)胞白血病與部分以淋巴細(xì)胞急性變起病的慢性粒細(xì)胞白血病患者難以區(qū)分。這個時候就需要進(jìn)行一些基因和分子的檢測，一般而言，前者的融合產(chǎn)物多為P190，后者以P210更為常見，當(dāng)然慢粒也有比較特征的一些臨床表現(xiàn)，比如很多患者發(fā)病的時候會有肝脾腫大，病史相對會比較長。4.慢性淋巴細(xì)胞白血病及幼淋細(xì)胞白血病二者均表現(xiàn)為淋巴細(xì)胞增高，可有肝脾、淋巴結(jié)腫大，但多數(shù)臨床進(jìn)展緩和，骨髓及外周血中以成熟淋巴細(xì)胞為主，后者幼稚淋巴細(xì)胞可超過55%?？赏ㄟ^細(xì)胞免疫表型分析與急性淋巴細(xì)胞白血病鑒別。五、急淋的治療患者一經(jīng)確診后應(yīng)盡快開始治療，治療應(yīng)根據(jù)疾病分型采用合適的治療方案、策略。現(xiàn)在把成人急淋分為兩大類，一類就是Ph陰性急淋的治療，一類是Ph陽性急淋的治療，分為誘導(dǎo)治療、鞏固強(qiáng)化治療和維持治療。（一）Ph陰性-ALL的治療1、誘導(dǎo)治療（1）治療原則年齡＜40歲的患者：主要主張聯(lián)合化療。①臨床試驗(yàn)；或②多藥聯(lián)合化療（優(yōu)先選擇兒童特點(diǎn)方案）。年齡≥40歲的患者：①＜60歲的患者，可以入組臨床試驗(yàn)，或采用多藥聯(lián)合化療；②≥60歲者，可以入組臨床試驗(yàn)，或采用多藥化療（不強(qiáng)調(diào)門冬酰胺酶的應(yīng)用），或糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)。（2）具體治療方案組合一般以4周方案為基礎(chǔ)。至少應(yīng)予長春新堿（VCR）或長春地辛、蒽環(huán)/蒽醌類藥物[如柔紅霉素（DNR）、去甲氧柔紅霉素（IDA）、阿霉素、米托蒽醌等]、糖皮質(zhì)激素（如潑尼松、地塞米松等）為基礎(chǔ)的方案（VDP）誘導(dǎo)治療。推薦采用VDP聯(lián)合CTX和門冬酰胺酶（L-Asp）組成的VDCLP方案，鼓勵開展臨床研究。也可以采用Hyper-CVAD方案。2、CR后的治療（1）治療原則年齡＜40歲的患者：可以繼續(xù)多藥聯(lián)合化療或著采用allo-HSCT，尤其是MRD陽性，高白細(xì)胞計數(shù)患者，伴預(yù)后不良細(xì)胞遺傳學(xué)異常的B-ALL、T-ALL的患者；年齡≥40歲的患者，如果小于60歲，繼續(xù)多藥聯(lián)合化療或考慮allo-HSCT；如果大于60歲，需要評估患者整體的精神狀態(tài)和臟器功能來選擇治療強(qiáng)度。成人急淋化療方案的一些組合和主要用藥：a.一般應(yīng)含有HD-MTX方案。MTX1～3.0g/m2（T-ALL可以用到5g/m2）。應(yīng)用HD-MTX時應(yīng)爭取進(jìn)行血清MTX濃度監(jiān)測，注意甲酰四氫葉酸鈣的解救，至血清MTX濃度0.1μmol/L（或低于0.25μmol/L）時結(jié)合臨床情況可停止解救。b.應(yīng)含有Ara-C為基礎(chǔ)的方案。Ara-C可以為標(biāo)準(zhǔn)劑量、分段應(yīng)用（如CTX、Ara-C、6-巰嘌呤為基礎(chǔ)的方案），或中大劑量Ara-C為基礎(chǔ)的方案。c.可以繼續(xù)應(yīng)用含L-Asp的方案（大腸桿菌或歐文氏菌來源，或培門冬酶）。d.緩解后6個月左右參考誘導(dǎo)治療方案予再誘導(dǎo)強(qiáng)化一次。e.干細(xì)胞移植的問題：考慮allo-HSCT的患者應(yīng)在一定的鞏固強(qiáng)化治療后盡快移植。3、維持治療：ALL患者強(qiáng)調(diào)維持治療，維持治療的基本方案以6-MP、MTX小劑量口服為主：6-MP60～75mg/m2每日1次，MTX15～20mg/m2每周1次。6-MP晚上用藥效果較好。ALL的維持治療既可以在完成鞏固強(qiáng)化治療之后單獨(dú)連續(xù)使用，也可與強(qiáng)化鞏固方案交替序貫進(jìn)行。最后，強(qiáng)調(diào)取得CR后總的治療周期至少2年，維持治療期間應(yīng)盡量保證每3～6個月復(fù)查1次。（二）Ph陽性-ALL的治療對于Ph陽性急淋化療方案的選擇，主要是在誘導(dǎo)化療時期加用酪氨酸酶抑制劑，誘導(dǎo)化療和一般Ph陰性急淋一樣，也建議用長春新堿、長春地辛蒽環(huán)類藥物、糖皮質(zhì)激素為基礎(chǔ)的方案。1、非老年（年齡＜60歲的患者）Ph+-ALL的治療（1）誘導(dǎo)緩解治療誘導(dǎo)治療和一般Ph陰性-ALL一樣，建議予VCR或長春地辛、蒽環(huán)/蒽醌類藥物、糖皮質(zhì)激素為基礎(chǔ)的方案（VDP）誘導(dǎo)治療；鼓勵進(jìn)行臨床研究。（2）CR后的治療Ph+-ALL的緩解后治療原則上跟Ph陰性ALL的治療相似。TKI優(yōu)先推薦持續(xù)應(yīng)用，至維持治療結(jié)束（無條件應(yīng)用TKI的患者按一般ALL的治療方案進(jìn)行）。有合適供者的患者可以選擇allo-HSCT，移植后可以用TKI維持；無合適供者的患者，按計劃繼續(xù)多藥化療+TKI；無合適供者、BCR-ABL融合基因轉(zhuǎn)陰性者（尤其是3-6個月內(nèi)轉(zhuǎn)陰性者），可以考慮自體造血干細(xì)胞移植（AHSCT），移植后予TKI維持；應(yīng)定期監(jiān)測BCR-ABL融合基因表達(dá)，CNSL的預(yù)防治療參考一般ALL患者。可以應(yīng)用TKI治療者，用TKI為基礎(chǔ)的維持治療，也可以聯(lián)合VCR、糖皮質(zhì)激素，或6-MP和MTX；或聯(lián)合干擾素，至CR后至少2年。如果不能堅持TKI治療者，采用干擾素維持治療，也可以聯(lián)合VCR、糖皮質(zhì)激素和（或）6-MP、MTX，緩解后至少治療2年。維持治療期間應(yīng)盡量保證每3～6個月復(fù)查1次骨髓象、融合基因（BCR-ABL）定量和（或）流式細(xì)胞術(shù)殘留病。2.老年P(guān)h+-ALL（年齡≥60歲）的治療老年P(guān)h+-ALL的治療原則上參考一般老年P(guān)h--ALL，同時聯(lián)合TKI。TKI優(yōu)先推薦持續(xù)應(yīng)用，至維持治療結(jié)束。（1）誘導(dǎo)治療：①臨床試驗(yàn)；②TKI+糖皮質(zhì)激素；③TKI+多藥化療。（2）CR后的治療：繼續(xù)TKI+糖皮質(zhì)激素，或TKI+化療鞏固。之后參考非老年患者的維持治療方案進(jìn)行維持治療。六、ALL治療反應(yīng)臨床工作當(dāng)中比較重要的一個環(huán)節(jié)是評估治療的反應(yīng)，包括急淋治療療效或者病情狀態(tài)，稱為完全緩解（CR）。骨髓和外周血療效標(biāo)準(zhǔn)1、CR是指外周血無原始細(xì)胞，無髓外白血??；骨髓三系造血恢復(fù)，原始細(xì)胞＜5%；中性粒細(xì)胞絕對計數(shù)（ANC）＞1.0×109/L；PLT＞100×109/L；4周內(nèi)無復(fù)發(fā)。2、CR伴血細(xì)胞不完全恢復(fù)（CRi）：PLT＞00×109/L和（或）ANC＜1.0×109/L。其他應(yīng)滿足CR的標(biāo)準(zhǔn)?？偡磻?yīng)率（ORR）=CR+CRi。3、難治性疾病：誘導(dǎo)治療結(jié)束未能取得CR。4、疾病進(jìn)展（PD）：外周血或骨髓原始細(xì)胞絕對數(shù)增加25%，或出現(xiàn)髓外疾病。5、疾病復(fù)發(fā)：已取得CR的患者外周血或骨髓又出現(xiàn)原始細(xì)胞（比例＞5%），或出現(xiàn)髓外疾病?！禢CCN臨床實(shí)踐指南：急性淋巴細(xì)胞白血?。?019）版》中，針對Ph陽性急淋，治療藥物以靶向藥物為主，TKI聯(lián)合化療策略，如可以選擇達(dá)沙替尼、伊馬替尼、尼洛替尼、普納替尼。Ph陰性的急淋難治復(fù)發(fā)，采用的策略是BiTE抗體，CD22單抗，以及CD19CAR-T療法。七、總結(jié)急性淋巴細(xì)胞白血病的診斷主要是基于MICM分型診斷，從細(xì)胞形態(tài)學(xué)、免疫學(xué)、遺傳學(xué)和分子生物學(xué)四種檢測手段全方位診斷急淋這一大類病，能夠?yàn)楹罄m(xù)臨床治療、判斷預(yù)后、指導(dǎo)治療提供更多準(zhǔn)確詳細(xì)信息。成人急淋的治療方面，B急淋還是以Ph陽性和Ph陰性兩種大的分類，Ph陽性主要采用TKI聯(lián)合化療方案或后期移植，難治復(fù)發(fā)的急淋在整個血液界治療一直是治療難點(diǎn)，也是目前各大研究機(jī)構(gòu)或者各大醫(yī)院科研的一個方向。2020年04月30日8983
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吳彤主任醫(yī)師 北京高博博仁醫(yī)院 造血干細(xì)胞移植科 王小霞護(hù)士長在線回答患者及家屬關(guān)心的相關(guān)問題。我們整理了答疑中精華，匯總?cè)缦隆栴}一：患者男，18歲，2019-12-1確診B急淋。請問，倉里發(fā)生口腔潰瘍了，請問怎么辦？王小霞護(hù)士長：在移植倉期間，口腔跟肛周這兩個部位都是非常容易引起感染的，尤其是在回輸細(xì)胞之后，大約有15天左右的細(xì)胞零期。在這個階段，感染的發(fā)生率非常高，一旦已經(jīng)發(fā)生潰瘍、感染，即使局部用各種措施，效果都不是很明顯。當(dāng)供者的細(xì)胞長起來，好轉(zhuǎn)的速度就非常快了。當(dāng)然預(yù)防大于治療，通過醫(yī)護(hù)精細(xì)化的干預(yù)，患者以及家屬良好的配合、有效的執(zhí)行，并且學(xué)會自我的觀察，及時匯報、及時給予干預(yù)，都可以降低發(fā)生率、感染率。口腔方面常規(guī)預(yù)防措施是晨起及三餐后用口泰做口腔護(hù)理，碳酸氫鈉片融入溫水中常規(guī)漱口，二者之間要間隔1小時，防止牙齒變黑?；熎陂g用300ml小瓶的冰礦泉水持續(xù)漱口，如果出現(xiàn)潰瘍的癥狀時或者出現(xiàn)不同級別的潰瘍時，會加用一些藥物來治療。我們用到的一些藥物有刺激因子類的藥物，還有思密達(dá)、金喉健、碘甘油、制霉菌素粉末、康復(fù)新液、透明質(zhì)酸、蛋黃油，以及紫外線的照射。通過基礎(chǔ)的預(yù)防，再結(jié)合醫(yī)生的靜脈用藥治療，大部分患者是可以不發(fā)生潰瘍，及時干預(yù)后僅僅表現(xiàn)為輕度的潰瘍，所以是預(yù)防大于治療。問題二：患者女，27歲，2020/1/20確診急淋。請問，請問入倉后每天都需要坐浴嗎？王小霞護(hù)士長：移植倉期間如果無特殊禁忌的話是一定要坐浴的（女患者月經(jīng)期間禁止坐浴的，防止逆行感染。嬰幼兒留置股靜脈導(dǎo)管時禁止坐浴，如果不坐浴的話，要增加會陰擦洗的次數(shù)，以及肛周護(hù)理的次數(shù)），尤其是有痔瘡、肛裂的患者更加要重視坐浴。坐浴方法：每次大便后用1：1000碘伏水坐浴（1ml碘伏加1000ml水）坐浴，之后護(hù)士協(xié)助給予肛門口涂碘仿軟膏或其它藥膏，再噴3M液體敷料保護(hù)皮膚，預(yù)防肛周感染。如果一天無大便，每天至少坐浴一次。補(bǔ)充坐浴科普知識人們應(yīng)該都知道坐浴這個詞，是能夠輔助很多患者治療疾病的一種方式。尤其是一些有肛門疾病的人們，選擇坐浴非常的不錯，能夠達(dá)到很好的輔助治療效果。但是大多數(shù)人都不知道坐浴的正確方式，用多少度的水溫才合適？下面我們一起了解看看。肛門坐浴水溫多少度1、水溫控制在40-42攝氏度之間，水溫能恒定在這個溫度上，效果最佳。2、坐浴是將臀部半浸泡水中，使肛門和會陰部位浸泡熱水中，保證局部血液循環(huán)，并不是整個臀部和大腿都浸泡水中。3、坐浴的時間要根據(jù)不同患者，坐浴的時間也就不同。一般推薦的時間在10分鐘到20分鐘。4、坐浴前，一定要把坐浴盆清洗干凈，防止感染。肛門坐浴有哪些優(yōu)勢坐浴肛門：俗話講“十男九痔”，無論是白領(lǐng)，還是經(jīng)常站立負(fù)重的農(nóng)工，都易患痔瘺肛周感染，輕者遷延難愈，重者劇痛難忍、血流如注引起貧血。排便后肛門周圍常易殘留糞跡，便后浴肛門可沖洗干凈。熱水浴肛對肛門瘙癢也有止癢防病作用。人們在肛門坐浴的時候，水溫一定要控制好，最好在40到42度之間，這樣傷不著，而且對治療肛門疾病有著非常好的輔助治療效果。不過人們在坐浴之前，一定要選擇一個專用的盆子，而且還需要把盆刷洗干凈，這樣才不會產(chǎn)生感染。如果每天堅持坐浴的話，可以對人們起到一個保健的作用。2020年04月24日2908
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吳珺主任醫(yī)師 北京大學(xué)首鋼醫(yī)院 兒科 一、維持期藥品名稱：（1）巰嘌呤（6-MP）：睡前空腹服用，服藥前2個小時、服藥后一個小時內(nèi)，不要吃食物、水果（包括果汁）、奶制品。 (2)甲氨蝶呤（MTX）: 注射液，肌肉注射，每周一次；或甲氨蝶呤片，一頓口服，每周1次。二、注意事項(xiàng)：1 、用藥期間每周檢查血常規(guī)、生化（肝功能、膽紅素等），用藥期間同時口服保肝藥物（一至兩種）。2、咨詢醫(yī)生調(diào)整藥物劑量，盡量維持白細(xì)胞在2-3×109/L，中性粒細(xì)胞1×109/L左右。若出現(xiàn)發(fā)熱或嚴(yán)重感染，或肝功大于400U/L（ALT或AST），或總膽紅素大于60umol/L，需暫時停維持治療。3、避免勞累，避免生冷、不潔凈食物，避免著涼感冒，不去人多通風(fēng)不良的地方。4、認(rèn)真填寫維持治療表格，咨詢醫(yī)生調(diào)整藥物劑量時可以網(wǎng)上上傳表格。5、每個月至少吃兩輪磺胺和碳酸氫鈉片（3天為一輪），最好與甲氨蝶呤片錯開口服的日期，以免加重甲氨蝶呤的藥物毒性。2020年02月12日7383
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2019年12月13日4498
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