DBS腦深部電極刺激術，俗稱“腦起搏器“，在神經(jīng)、精神疾病領域的應用探究有十余種疾病，目前FDA批準DBS的適應癥是3種：帕金森病、肌張力障礙和原發(fā)性震顫，本文著重就DBS的臨床應用現(xiàn)狀和挑戰(zhàn)進行闡述。該文內容節(jié)選自2019年發(fā)表的綜述《Deep brain stimulation: current challenges and future directions》，見于Nature Reviews Neurology(影響因子IF：20.257)，其文章的指導者是世界立體定向與功能神經(jīng)外科主席JoachimK. Krauss教授,其著有專著《Deep brain stimulation》等書。在過去的二十年中，腦深部電極刺激術（DBS）的臨床使用是臨床神經(jīng)科學領域最重要的進展之一。作為一種外科手術工具，DBS可以直接測量病理性腦活動，并可以提供可調節(jié)的刺激，以治療與電路功能異常相關的神經(jīng)和精神疾病。DBS是一種神經(jīng)外科手術，涉及將電極植入大腦內的特定位置，并從植入的電池電源中提供恒定或間斷的電流。全球有超過160,000名因各種神經(jīng)系統(tǒng)疾病和非神經(jīng)系統(tǒng)疾病而接受過DBS的患者，并且這一數(shù)字每年都在增加。作為一種科學工具，DBS可用于研究腦功能障礙的生理基礎，從而能夠識別和糾正病理性神經(jīng)元信號，并有助于推動技術創(chuàng)新并提高安全性和臨床效果。此外，作為高度集中的具有典型毫米級解剖學靶點的干預措施，DBS證明了局部功能障礙和干預措施可對全腦網(wǎng)絡產生深遠影響。DBS作為大腦電路的探針和調節(jié)劑的這種雙重性導致人們研究了DBS在各種疾病中的治療潛力，包括影響運動，邊緣，記憶和認知功能的疾病。01帕金森綜合癥（Parkinson disease）丘腦底核 STN是功能障礙與PD癥狀相關的關鍵核團，也是過去10年來DBS最常用的目標。蒼白球內側核GPi也是一個共同的目標，STN和GPi之間的選擇通常是由多學科團隊中的討論所決定，并由患者的臨床情況和需求決定。盡管隨機研究表明，與GPi刺激相比，STN刺激對運動癥狀和多巴胺能藥物減少的影響可能更大，但在STN刺激后，不良的認知和情緒影響可能更普遍。大量研究還表明，在STN上的DBS手術，即使在術后5或10年也能持續(xù)改善癥狀，盡管由于潛在的退行性疾病的無情發(fā)展可能導致認知和步態(tài)下降。在帕金森的治療中，DBS被稱為“第二次蜜月”（多巴胺能治療是第一次）。長遠來說，特別是步態(tài)問題，變得很重要和棘手的問題，尤其在疾病的晚期很難解決。有學者提出了以腦橋核為靶目標的DBS手術，以改善結冰和姿勢不穩(wěn)定性，以減少其相關的跌倒的發(fā)生，但是選擇合適的患者和證明客觀益處的難度已成為該方法廣泛使用的主要障礙。02運動障礙（Movement disorders）在過去的25年中，DBS已成為治療難治性運動回路疾病患者（最常見的是帕金森病，肌張力障礙和原發(fā)性震顫）的治療標準。DBS在控制運動癥狀方面非常有效，但迄今為止DBS的使用常僅限于高收入國家，盡管許多發(fā)展中國家的使用正在上升。對2002年至2011年美國出院數(shù)據(jù)庫的分析表明，在此期間進行了30,000多例DBS手術。同期，關于DBS相關的論文和著作的數(shù)量也急劇增加，1991年至2014年間出版了7,000份。在過去的5年中，DBS 在帕金森治療方面的出版物數(shù)量下降，可能代表了學術上的逐漸接受，由此完善或改進設備或程序的研究數(shù)量超過了其評估初始療效的報告總數(shù)。03肌張力障礙（Dystonia）用于肌張力障礙的DBS手術治療，比其在PD中的應用落后了大約十年。幾項以盲法延遲發(fā)作刺激進行的假手術隨機對照試驗現(xiàn)已證明，蒼白球的DBS對廣泛性和節(jié)段性原發(fā)性（遺傳性和特發(fā)性）肌張力障礙和宮頸肌張力障礙的治療有效，并證明DBS在肌張力障礙的治療中起著重要作用。例如，如今在一些兒童期肌張力障礙中，蒼白球的DBS手術被認為是一線治療。已確定手術年齡和肌張力障礙持續(xù)時間是最重要的預后指標。遺傳背景也被認為具有重要作用。例如，與DYT6肌張力障礙患者相比，DYT1肌張力障礙患者的獲益可能更好。結果，有人建議對可能接受DBS的肌張力障礙患者進行基因檢測，以鑒定最有可能從該程序中受益的患者。 后腹外側GPi已成為肌張力障礙中DBS最確定的目標。 GPi刺激可顯著改善肌張力障礙的許多表現(xiàn)，且不良反應的發(fā)生頻率較低。然而，在節(jié)段性肌張力障礙的患者（尤其是成年人）中發(fā)現(xiàn)對DBS的反應良好的運動遲緩和步態(tài)問題。這種現(xiàn)象尚未被完全理解，但是它為基底神經(jīng)節(jié)的功能開辟了新的觀點。正在針對肌張力障礙進行研究的DBS的其他目標包括STN和丘腦。然而，盡管STN的DBS手術初步結果令人鼓舞，但迄今為止其臨床應用仍然受到限制。另一個有趣的靶標是感覺運動性丘腦核團，在射頻損傷時代，它被認為是肌張力障礙的標準靶目標。未來研究的挑戰(zhàn)之一是確定腹側丘腦核團中的哪個區(qū)域將是DBS的理想目標-前部（即Hassler所說的Voa），后部（Vim）或中間區(qū)域（以前稱為Vop的區(qū)域））。04震顫(Tremor)原發(fā)性震顫是DBS在1997年被FDA批準使用的第一個運動障礙適應癥，并且在眾多研究中證明其功效后，它已成為常規(guī)治療方法。在長期隨訪中，部分患者的生活習慣，諸如構音障礙（dysarthria）和步態(tài)共濟失調 (gaitataxia)之類的長期不良反應的出現(xiàn)，仍然是DBS治療原發(fā)性震顫患者的挑戰(zhàn)。刺激丘腦底核或直接瞄準該區(qū)域的纖維束是否會提供更好的長期改善仍不清楚。盡管DBS是安全有效的，但也經(jīng)?？紤]使用諸如射頻消融(radiofrequency ablation)，放射外科以及越來越多的磁共振引導聚焦超聲等病灶療法。丘腦DBS也已用于其他類型的震顫，包括多發(fā)性硬化癥(multiple sclerosis)，對此，一項隨機盲法試驗驗證了其巨大的臨床益處。05抽動穢語綜合征（Tourette Syndrome）用于抽動穢語綜合征的DBS最早是在1990年代末期引入的。然而，與DBS在其他運動障礙中的發(fā)展相比，這種治療方式在抽動穢語綜合征中的傳播緩慢。迄今為止，全球接受過DBS的Tourette綜合征患者人數(shù)估計少于300。在該患者組中，DBS的主要問題之一是癥狀的復雜性，其包括各種抽搐(tics)和精神障礙，例如人格障礙，焦慮，抑郁，濫用藥物等。關于靶目標的選擇的不確定性反映了對如何最佳地利用DBS治療的疑慮，其中包括運動和邊緣回路中涉及的基底神經(jīng)節(jié)和丘腦的子區(qū)域。多年來，DBS治療抽動穢語綜合征的功效已在多個病例系列中得到證實，通?；颊呷藬?shù)較少。根據(jù)薈萃分析，癥狀較重的患者比癥狀較輕的患者受益更少。2017年發(fā)表的一項隨機對照試驗未發(fā)現(xiàn)在最初的盲期研究中接受GPi刺激治療的Tourette綜合征患者的抽動明顯改善，但在研究的開放階段證實抽動得到改善。需要對隨機對照設計進行更多研究。06疼痛（Pain）慢性疼痛DBS的第一個適應癥，幾十年前才被認為是運動障礙的常規(guī)治療方法。但是，在1980年代和1990年代由于各種原因（包括招募患者的時間長久）而停止了兩項大規(guī)模研究后，DBS止痛藥未能獲得廣泛普及，其使用僅限于全球的一些專門中心。由于疼痛的自我評估具有主觀性，因此對疼痛患者的DBS結果評估本質上比運動障礙患者更加困難。盡管通?？梢酝ㄟ^鴉片劑治療很好地控制傷害性疼痛，但對于重度難治性神經(jīng)性疼痛患者，應考慮丘腦或扣帶回為靶目標的DBS治療。07癲癇（Epilepsy）幾十年來，癲癇外科治療的主要手段一直是切除手術，對于不適合病灶手術切除的患者，可以選擇采用DBS。刺激的目標包括丘腦核，如丘腦前核ANT中央核束旁核復合體（centromedian–parafascicular complex）和海馬。人們對以DBS為癲癇治療為中心策略的早期期望被削弱（或者被病灶切除術取代），在ANT靶目標的DBS研究證明了DBS的療效，但也清楚地表明多數(shù)患者術后不會再無癲癇發(fā)作。閉環(huán)刺激（Closed-loopstimulation），可以通過傳感電極檢測癲癇發(fā)作活動并提供電刺激以防止癲癇發(fā)作，這是一項有前途的技術，需要進一步探索。08阿爾茨海默氏病（Alzheimer Diesease）阿爾茨海默氏病(AD)是最常見的神經(jīng)退行性疾病，其特征是記憶力和認知功能的逐漸下降。盡管在過去的三十年中，我們在組織學，遺傳學和放射學上對AD的病理學標志的理解取得了實質性進展，但是在治療上幾乎沒有取得進展。當前的治療策略旨在提高乙酰膽堿的利用率，逆轉已知的生化和代謝紊亂或清除或防止淀粉樣蛋白和tau蛋白沉積。DBS影響關鍵邊緣回路傳導活動中的能力推動了其在AD中的研究。最初的研究報告說，對海馬外流途徑(hippocampaloutflow pathway)的刺激導致一些患者代謝不良和認知能力下降。已經(jīng)提出了幾種針對AD的DBS靶目標，包括穹隆前部，內嗅皮層和Meynert基底核（NBM）的區(qū)域。 迄今為止，大多數(shù)報告都是前瞻性的，并且已經(jīng)表明，記憶傳導通路中的DBS可能會導致生理性的、全網(wǎng)絡范圍的代謝作用，并影響記憶功能的某些方面。一項針對輕度AD的穹隆DBS的隨機雙盲II期研究中，在12個月的主要認知結局指標中，并未發(fā)現(xiàn)主動刺激與假刺激之間的顯著差異。這項研究確實顯示了患者年齡和治療結果之間的統(tǒng)計學顯著相互作用，超過65歲的患者在術后12個月時表現(xiàn)出記憶力和腦代謝改善的趨勢。因此術前確定哪些AD患者可能是對DBS敏感的，哪些患者不宜積極DBS手術。確實，影響結果的因素是DBS臨床應用固有的挑戰(zhàn)，這些因素包括神經(jīng)解剖學基質，手術技術、導線放置、目標人群和結果測量的選擇。精神性疾病(Psychiatric disorder)在過去的二十年中，我們在最常見的神經(jīng)系統(tǒng)和精神疾病的病理基礎方面有了飛速發(fā)展。為了治療難治性精神病癥狀，已經(jīng)進行了一些前瞻性試驗來確定離散解剖靶目標處的局灶性破壞是否會影響整個電路和整個網(wǎng)絡的變化。精神病是高度異質的狀況，會影響多個重疊傳導通路。這些情況很少（如果有的話）的生物標志物來指導治療或結果，缺乏關于最佳測量結果的共識。所有這些因素阻礙了嚴格設計的臨床試驗的發(fā)展。此外，手術試驗的執(zhí)行受到招募方面的重大挑戰(zhàn)的阻礙。09重度抑郁癥（Major depressive disorder） 重度抑郁是一種常見且具有挑戰(zhàn)性的疾病，可能會嚴重影響生活質量，日常功能以及最終預期壽命。目前正在研究DBS的幾種大腦靶點，以治療抑郁癥，包括與舌下扣帶皮層（SCC）中的Brodmann區(qū)域25相鄰的白質，內囊前肢（ALIC），腹側尾狀核（ventral caudate），韁外側核（lateralhabenula）和前腦內側束（slMFB）的上外側分支。迄今為止，沒有一個令人信服的事實證明這些目標比其他目標更有效，且有一些研究人員建議所有這些領域都代表同一情感調節(jié)回路中的關鍵節(jié)點。在所有這些領域中，迄今為止，SCC的為靶目標患者數(shù)量最多。 但是，在抑郁癥中的兩項針對在SCC或ALIC 靶點的DBS手術的多中心隨機對照試驗研究均未成功。10雙向情感障礙（Bipolar Disorder） 患有雙向情感障礙的患者會在不同的時間出現(xiàn)極端強烈的情緒狀態(tài)， 這些疾病的發(fā)生頻率不及嚴重抑郁癥低，但會使人衰弱，并增加自殺風險。很少有患者被納入重度抑郁癥的DBS研究中，但是沒有證據(jù)表明DBS在雙相抑郁癥中的療效不及在單相抑郁癥中。DBS到SCC，伏隔核和slMFB似乎與雙相情感障礙的治療效果相關，但尚未完成隨機，假對照試驗。11強迫癥（Obsessive—compulsive disorder）強迫癥（OCD）是一種破壞性的精神疾病，其特征是嚴重的性欲減退性強迫癥和焦慮癥。盡管可以使用對許多患者有效的心理藥物和心理治療策略，但多達三分之一的患者對標準的指導一致的治療無反應。在1999年，有人提議采用ALIC刺激術替代不可逆囊切開術（Capsulotomy）來治療強迫癥，這是DBS最早的精神適應癥之一。早期結果導致靶標重新定義為ALIC腹側區(qū)域（腹膜和腹側紋狀體）和/或伏隔核。在過去的幾年中，有學者將靶點向后移動，以終末皮層的核團為目標。與抑郁癥一樣，已經(jīng)提出了多種治療DBS的強迫癥的靶標，目前大多數(shù)處于研究階段。在北美，歐洲和其他地方，有關這些應用的研究正在進行中。12神經(jīng)性厭食癥（Anorexia nervosa） 神經(jīng)性厭食癥是一種常見，普遍且極具挑戰(zhàn)性的疾病，是任何精神疾病中死亡率最高的疾病之一。盡管疾病的身體表現(xiàn)（即嚴重的消瘦和營養(yǎng)不良）通常是最明顯的，但越來越多的文獻已經(jīng)認識到邊緣和情緒回路在觸發(fā)和維持疾病中的關鍵作用。一些公開的，前瞻性的案例系列已經(jīng)發(fā)表，以研究DBS在神經(jīng)性厭食癥中的作用。在迄今為止最大的系列研究中，有16名患者接受了SCC為靶點的DBS手術，并在臨床和影像學上接受了1年的監(jiān)測。DBS與抑郁癥和焦慮癥的統(tǒng)計學上顯著改善相關，并且還與通過PET檢查測得的與疾病相關的關鍵結構中腦葡萄糖代謝的持續(xù)變化有關。在治療開始后的幾個月，患者開始顯示出體重的逐步改善，這被認為與改善對情緒調節(jié)的控制以及增加對神經(jīng)性厭食癥特有的強化治療的參與有關。這些結果（除其他外）表明，DBS在復雜情況下（如神經(jīng)性厭食癥）的作用可能是高度難治患者綜合和多方面治療中的輔助手段。結論：DBS是一種功能強大的工具，可用于治療腦部疾病并研究其潛在的病理生理學。在過去的二十年中，DBS的飛速發(fā)展使得DBS成為神經(jīng)傳導通路障礙的治療手段，從許多方面來看，DBS臨床應用仍在不斷發(fā)展，技術創(chuàng)新將集中在實用性的改善上，包括延長電池壽命，設計更小的設備以及開發(fā)除無線技術集成之外的更具針對性和適應性的刺激。但目標始終如一，即盡可能安全有效地治療腦部疾病。

適應癥：1.不對稱、異常姿勢明顯者2.背部伸肌張力占優(yōu)勢者3.缺乏安全感的寶寶注意事項：1.進食奶拍隔、半小時后2.注意有無嘔吐3.感冒痰多咳嗽者不能平臥于鳥巢內4.清醒時用，如睡覺時用要注意觀察有無窒息可能

戰(zhàn)戰(zhàn)兢兢的眼科醫(yī)生和瑞士軍刀1977年的一天，眼科醫(yī)生斯科特（Alan Scott）和他的同事，取出在舊金山實驗室里冷凍干燥純化后的一種特殊藥物，配置后裝入注射器，再將連接肌電圖儀器的特氟龍包裹針，插入了一個斜視患者的優(yōu)勢側眼外肌。找準目標肌電信號后，醫(yī)生戰(zhàn)戰(zhàn)兢兢地將少許含這種藥物的液體緩慢推入。事后，對這次冒險，斯科特醫(yī)生回憶道，不知道是患者更緊張，還是他更緊張。但沒過多久，他們緊張的心情就意料之中地被欣喜所取代：患者斜視的眼球回到了正常的中間位，并且沒有觀察到副作用。這種欣喜的心情很好理解，因為由一側眼外肌優(yōu)勢而導致的斜視是眼科常見病，手術治療不容易根治，而非手術的重復麻痹性注射更具臨床價值。然而，一些有麻痹肌肉作用的藥物，如局部麻醉劑、酒精、酶和蛇毒素，其療效和安全性遠比不上眼前這種神奇的物質。其實，這種藥物能長時間麻痹眼外肌的作用，他們事先已在猴子身上觀察到了，并據(jù)此向美國FDA申請了探索性藥物使用的權利。不過，斯科特醫(yī)生和他的同事可能沒有預料到，這種特殊藥物在之后的幾十年中大放異彩，它就像被打磨過的鉆石，已在數(shù)以百計的醫(yī)療場合熠熠生輝。斜視盡管是發(fā)病率最高的眼病之一，卻只是它光顧的一個小角色。一個形象的比喻來自2017年美國時代周刊封面，此藥被畫成幾乎無所不能的瑞士軍刀。人類第一個商品化的肉毒毒素保妥適（BOTOX），成為了幾乎家喻戶曉的名字。如這張封面圖片所述，它已經(jīng)可以用來治療抑郁、心臟病、偏頭痛、勃起障礙、背痛、多汗、流涎等700多種疾病和臨床問題。肉腸毒素和廢棄的化學武器肉毒毒素是肉毒桿菌毒素的簡稱。肉毒毒素有多毒？研究顯示，它對生物的致死性隨使用途徑（吸入、口服或注射）不同而不同，一般認為，每公斤體重給予0.1~1ng純化的毒素，就可以使人致死，它是世界上的頂級毒物。大約200多年前，人們發(fā)現(xiàn)吃了變質的肉腸，會使人虛弱無力，乃至癱瘓。1820年，德國科學家肯納（Justinus Kerner）在進行動物試驗并以身試毒后，清晰地描繪了肉毒毒素中毒的場景，并稱其為“肉腸毒素”。他認為，毒素是在厭氧條件下產生的，只要很低的劑量就可致命，它影響軀體運動系統(tǒng)和自主神經(jīng)系統(tǒng)，但不影響感覺和神志。不可思議的是，他預測這種毒素有用于治療領域的潛力。1895年，34個人參加一次葬禮時，因食用腌制火腿中毒，而火腿提取物可以使實驗動物發(fā)生癱瘓。微生物學家馮厄蒙根（Van Ermengem）分離培養(yǎng)了火腿中的細菌，揭示了這種革蘭氏陽性、棒狀的、產芽孢和厭氧的細菌，稱之為肉毒梭狀芽孢桿菌。此后，科學家斯尼普（P Tessmer Snipe）和佐默（Hermann Sommer）將毒素進行了純化。1895~1925年間，罐頭食品開始走紅，而肉毒毒素中毒就成為了公共衛(wèi)生問題。在舊金山，科學家梅耶爾（Karl Friedrich Meyer）研究出了細菌培養(yǎng)和毒素提取技術，并發(fā)明了阻止細菌生長和毒素滅活的技術，保全了加利福尼亞的罐頭工業(yè)。滅活技術說起來并不復雜，那就是加熱。因此不難理解的是，目前傳統(tǒng)品牌的肉毒毒素注射藥物，在運輸和儲存時需要冷鏈。二次世界大戰(zhàn)時，美國馬里蘭州的德特里克（Fort Detrick）提出，肉毒毒素可以武器化。之后，尚茨（Edward J Schantz）利用濃縮和晶體技術，首次制造出了肉毒毒素產品。戰(zhàn)后，隨著軍工解散，尚茨來到威斯康辛州的食品研究所，將制作的毒素作為實驗用品，供作科學研究。之后，就有了前文中斯科特醫(yī)生的故事。從至毒到良藥在治療斜視獲得成功后，斯科特醫(yī)生把此藥命名為Oculinum（含義為眼科麻痹），并成立了同名公司。但是，因不能獲得產品責任保險，藥品庫存持續(xù)消耗，斯科特的小公司逐漸難以持續(xù)供藥，這使得需要周期性重復注射的患者非常失望。直至1989年，基于240個調查者對數(shù)千患者的資料，美國FDA批準Oculinum上市，臨床治療成人斜視和眼瞼痙攣。獲得授權的是艾爾建（Allergan）公司，商品名BOTOX（中國商品名保妥適）。由于它是第一個肉毒毒素商品，因此北美醫(yī)生習慣在注射肉毒毒素時，稱DO BOTOX（打保妥適）。薩克拉門托的整形醫(yī)生克拉克（Richard Clark），是第一個記錄將肉毒毒素用于整形的醫(yī)生。他接診了一位左額部面癱致臉部不對稱的患者，判斷患者臉部重新對稱可能需要很長時間，也可能不會自然恢復。這位醫(yī)生知道毒素有治療面肌痙攣和平滑皺紋的作用，意識到可以癱瘓其右側額部而使臉部重獲對稱，就進行了這個美容性治療。這項治療獲得了美國FDA批準，并于1989年被發(fā)表于學術刊物。同一年，達斯（Das TK）和帕克（Park DM）醫(yī)生發(fā)表了肉毒毒素治療6例腦卒中后上肢痙攣狀態(tài)的觀察報告。之后的近三十年時間里，包括雙盲隨機對照研究在內的、大量的臨床研究顯示，肉毒毒素注射可以治療腦卒中所致的痙攣狀態(tài)，即一般意義上的肌張力增高。腦卒中在成人致殘性疾病譜中排名第一位，任何改善該病殘疾的方法都會收到格外的重視。美國FDA的慎重態(tài)度是，它批準BOTOX上肢痙攣狀態(tài)適應癥的時間是2010年，批準下肢痙攣狀態(tài)適應癥的時間是2016年，而這已經(jīng)距臨床開始使用過去了二十幾年。美國FDA的這種謹慎態(tài)度也體現(xiàn)在對另一大類相似疾病——兒童腦癱肢體痙攣狀態(tài)治療適應癥的審批上，盡管有大量臨床證據(jù)和研究結果，BOTOX卻只獲批了非腦癱的兒童肢體痙攣狀態(tài)適應癥，而艾爾建公司的國際競爭對手愛普生（Ipsen）公司，卻因其肉毒毒素產品Dysport有更高質量的隨機對照研究，獲批了兒童腦癱下肢痙攣狀態(tài)的適應癥。圖示：一位腦出血女患者手指呈屈曲痙攣狀態(tài)，在注射肉毒毒素聯(lián)合康復訓練后，手指畸形發(fā)生逆轉，甚至出現(xiàn)了新的打開手指的功能動作。2002年，美國FDA批準肉毒毒素對眉間紋的美容注射。這項大家熟悉的美容注射，起源于眼科醫(yī)生和皮膚科醫(yī)生——珍（Jean）和阿利斯泰爾（Alistair）的婚姻。眼科醫(yī)生給眼瞼痙攣患者注射毒素，發(fā)現(xiàn)注射后眉間紋消失，此事隨即被枕邊的皮膚科醫(yī)生知曉。于是，全世界出現(xiàn)了皮膚科醫(yī)生或整形醫(yī)生生意興隆通四海的情景。無巧不成書。2000年，賓得（William J Binder）醫(yī)生報告，進行臉部美容注射者，其慢性頭痛出現(xiàn)了改善。起初，大家認為這可能是因毒素對肌肉緊張的放松作用而間接引起的，但現(xiàn)在已知道，毒素可以對來自于外周的傷害性神經(jīng)遞質釋放起抑制作用，從而阻擋了偏頭痛的中樞疼痛處理進程。偏頭痛適應癥已在2010年獲美國FDA批準，肉毒毒素也對帶狀皰疹后神經(jīng)痛、三叉神經(jīng)痛、關節(jié)疼痛多種疼痛問題，顯示了一定療效。我國的肉毒毒素領域專家們根據(jù)美國神經(jīng)病學會（AAN）標準，對肉毒毒素治療適應癥進行了A、B、C三級推薦，A級最高，B、C次之。獲A級推薦的疾病包括頸部肌張力障礙、上運動神經(jīng)元損害（如腦卒中）所致的上下肢痙攣狀態(tài)、腦癱所致的上肢痙攣狀態(tài)（下肢痙攣狀態(tài)原則上相同）、腋窩多汗癥、慢性偏頭痛、神經(jīng)源性和特發(fā)性膀胱過度活動癥，獲B級推薦的是眼瞼痙攣、偏側面肌痙攣、喉肌肌張力障礙、上肢局灶性肌張力障礙、原發(fā)性手部震顫、流涎癥、手掌多汗癥、逼尿肌-括約肌協(xié)同失調，獲C級推薦的是頭部震顫、運動性抽動、口下頜肌張力障礙和味汗癥。實際上，有些疾病，如眼瞼痙攣和偏側面肌痙攣的推薦級別被人為壓低了，原因是療效太過明確，無需再行后續(xù)隨機對照研究。（肉毒毒素治療應用專家組，中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會帕金森病及運動障礙學組。中國肉毒毒素治療應用專家共識，中華神經(jīng)科雜志，2018，51（10）：779-786）目前，全世界數(shù)十個國家的FDA已批準肉毒毒素的幾十個治療性適應癥，如肌張力障礙、腦卒中后上下肢痙攣狀態(tài)、腦性癱瘓下肢痙攣狀態(tài)、偏頭痛、膀胱逼尿肌過度活動。而在國內，連同美容治療在內，中國FDA迄今只批準了眉間紋、眼瞼痙攣等少數(shù)幾個適應癥。國內神經(jīng)科和康復科醫(yī)生的日常工作，很多時候屬于適應癥外用藥（off-label），或稱同情用藥。這種內外有別，客觀上增加了醫(yī)生解釋的難度。大約6個世紀前，瑞士著名醫(yī)學家帕拉塞爾蘇斯（Paracelsus）曾說，所有的物質都有毒，沒有東西無毒，區(qū)分毒藥和良藥的關鍵是劑量。水喝多了可致死，肉毒毒素用對了可治病。精確肉毒毒素劑量，提防過量，是從至毒到良藥的一個關鍵。肉毒毒素的中位致死劑量（LD50）已在幾種動物中測定過，但沒有在人類中檢測過。以保妥適為例，通常根據(jù)其生物學效力來定義它的一個單位，例如，一個小鼠單位（MU）等于20克瑞士韋伯斯特小鼠的LD50。在不同物種中，A型肉毒毒素的LD50是不同的，如猴子的LD50為39 U/kg。根據(jù)來自靈長類動物的研究結果，對于一個70公斤的成年人來說，估計其LD50約為3000 U。目前，保妥適和衡力的藥標單次注射最大劑量為600U，推薦注射間隔不小于12周。在這種劑量下，注射毒素基本上是安全的。毒素為什么是藥，卻不是人人會用肉毒毒素相對分子質量為150KD，它由相對分子質量為50KD的輕鏈及100KD的重鏈組成。重鏈可識別神經(jīng)末梢突觸前膜上的特異性受體并與之結合，輕鏈作為鋅鈦鏈內切酶水解SNARE復合體，影響突觸囊泡與突觸前膜融合，阻滯乙酰膽堿等神經(jīng)遞質的釋放，產生肌肉松弛、腺體分泌障礙等化學性去神經(jīng)作用。此作用平均持續(xù)3個月，隨后因神經(jīng)芽生等因素消失。如果用通俗的話打比方來說，過度的肌肉動作和腺體分泌就像閃火花的電燈泡，或是爆裂的水管，注射肉毒毒素就是關掉電開關或水閘，但過一段時間，開關或閘門多半又會自動開啟。目前已知肉毒毒素有8種血清型（A～H），已經(jīng)進入商品化使用的是A型和B型，在我國上市的保妥適和衡力均為A型。衡力是國產品牌，由王蔭椿教授在1985年開始研發(fā)，于1997年獲得中國FDA認證，曾獲國家科技進步獎，也是中國第一個獨立出口的生物制品。 圖示：A型肉毒毒素結構的側面觀：LC代表輕鏈，Hc是重鏈中的結合域（50KD），HN是重鏈中的易位域（50KD）。HNbelt是輕鏈和重鏈間起鏈接作用的二硫鍵。HCC和HCN是重鏈結合域中的兩個子域。（摘自：Montal, M. Botulinum Neurotoxin:A Marvel of Protein Design. Annu Rev Biochem.2010 ;79 :591-617.）由于肉毒毒素可以抑制乙酰膽堿釋放，它就可以抑制以乙酰膽堿為神經(jīng)遞質的肌肉運動、血管收縮和腺體分泌。因此，除前述推薦的適應癥外，魚尾紋、額紋、咬肌肥大、磨牙癥、雷諾現(xiàn)象、前列腺增生、環(huán)咽肌失弛緩、賁門失弛緩、變應性鼻炎等都符合其藥物機理。研究還發(fā)現(xiàn)，肉毒毒素可以抑制P物質、降鈣素基因相關肽等疼痛遞質，因而慢性疼痛成為了肉毒毒素注射的又一重要適用對象。此外，報告有效的還有瘢痕、抑郁癥和脫發(fā)等疾病或臨床問題，其中也存在解釋得通的藥理。肉毒毒素治療上存在一個特點，即需要注射者技巧。進行注射的醫(yī)生不僅要熟悉注射部位的解剖，而且很多情況下，必須掌握至少一項引導工具，如肌電圖、電刺激，或超聲波。這好比要求醫(yī)生不僅要有透視眼，還要會用瞄準鏡。這種技巧要求提高了入行門檻，使真正掌握這項技術的人并不多。鑒于這項技術的實用性和有效性，美國和中國康復科住院醫(yī)師規(guī)范化培訓均要求掌握毒素注射技術。此超聲圖像顯示肩胛下肌的注射，用于改善腦損傷后肩的內收內旋畸形和肌張力增高。箭頭所示的注射針準確找到了位于肩胛窩里的肌肉，不會傷及肺臟。此超聲圖像顯示髕上隱窩注射，用于治療膝關節(jié)骨關節(jié)炎所致的難治性膝痛。箭頭所示的注射針，準確地插入了股四頭肌肌腱下，厚度不足2毫米的髕上隱窩，該隱窩連通膝關節(jié)腔。注射其他藥物（如玻璃酸鈉、富血小板血漿）時，也推薦使用這種超聲引導技術。興致盎然的“程靈素”們金庸筆下有個與其他人物形象迥異的程靈素，機智聰敏，料事如神，善于使毒。她“初會時那么肌膚黃瘦，黯無光彩，但一言一笑，自有一股嫵媚風致，頗覺俏麗”。這段描述，差不多也可以用來描述肉毒毒素的研究者和使用者們。這群人皓首窮經(jīng)，對毒素的醫(yī)學研究孜孜不倦，興致盎然。截至2020年4月12日，用Pubmed搜索引擎，輸入肉毒毒素的英文詞“botulinum toxin”，可以找到21076篇科學文獻，且數(shù)量呈逐年上升態(tài)勢。其中，基礎科學家正在鉆研毒素的作用機制和藥理，發(fā)明新的更有效的毒素產品，琢磨如何使它不容易出現(xiàn)中和抗體、使它過敏性減少，使藥效時間延長。臨床醫(yī)生則正在探索各種適應癥，證明或否定某方面的療效，以及磨練更精益求精的注射技術。相信這些努力，終將使更多受眾獲益。

治療選擇盡管肌張力障礙無治愈方法，不過有大量的治療方法可進行緩解。如您患有慢性、難治性（藥物難治性）原發(fā)性肌張力障礙，包括全身型和/或節(jié)段型肌張力障礙、偏身型肌張力障礙和頸部肌張力障礙（斜頸），并且采用藥物治療無法控制癥狀，年齡為7歲或以上，那么可以嘗試腦深部電刺激（DBS）。藥物注射直接將藥物注射至患病肌肉。藥物療法有許多藥物常用于治療肌張力障礙。沒有哪種藥物對所有人都有效，為了確定最適合您的藥物，可能需要進行多項藥物治療試驗。絕大多數(shù)用于治療肌張力障礙的藥物，都是通過影響執(zhí)行大腦的肌肉運動及運動控制指令的神經(jīng)系統(tǒng)內神經(jīng)遞質等化學物質來起作用。1神經(jīng)根切斷術和蒼白球切開術諸如神經(jīng)根切斷術和蒼白球切開術等手術涉及摧毀或去除大腦的特定部分（蒼白球切開術）或脊髓內神經(jīng)的切除（神經(jīng)根切斷術）。關于DBS手術和其他肌張力障礙手術不同，DBS治療是可逆和可調節(jié)的。它采用一種植入器械來刺激大腦的特定區(qū)域。這種方式有助于控制您的某些癥狀。什么是DBS？治療肌張力障礙的DBS治療采用腦深部電刺激技術，對患有包括全身型和/或節(jié)段型肌張力障礙、偏身型肌張力障礙和頸部肌張力障礙（斜頸）在內的慢性、難治性（藥物難治性）原發(fā)性肌張力障礙，并且采用藥物治療無法控制癥狀，年齡為7歲或以上患者的一種癥狀管理輔助手段。DBS的工作原理在DBS治療期間，植入一根或兩根電極向一側或兩側大腦中控制運動的某個區(qū)域發(fā)送電信號。這些信號阻斷了會導致令人沮喪的運動障礙癥狀的大腦信息。脈沖發(fā)生器被放置在胸部皮膚之下（并非大腦內）。極細的電線將該器械連接至大腦，令信號能夠到達癥狀的源頭。治療過程中會發(fā)生什么？手術后，您的醫(yī)生會調整設置來為您優(yōu)化治療?？赡苄枰啻握{整才能獲得適合您的初始設置。隨著時間的推移，之后會根據(jù)您的癥狀變化對設置進行調整。在刺激發(fā)生作用并減少癥狀時，大部分人根本不會感覺到這種刺激。有些人可能會在刺激剛開始時感覺到短暫的刺痛。手術數(shù)周后，您可以恢復正常的日?；顒?。您的臨床醫(yī)生會對系統(tǒng)進行編程來管理您的個人癥狀。此外，您的臨床醫(yī)生可能會向您提供一個小型手持式患者編程器。這種編程器可以讓您調整、開啟或關閉系統(tǒng)。在絕大多數(shù)情況下，神經(jīng)刺激儀始終處于開啟狀態(tài)。風險及可能的益處治療肌張力障礙的DBS療法采用一種和心臟起搏器相似的手術植入醫(yī)療器械，向大腦內的靶向區(qū)域精確傳遞電刺激?？赡艿囊嫣嶥BS療法有助于控制您的癥狀，但并非治愈療法。當您開啟DBS系統(tǒng)時，它會傳遞可減少您的部分或全部癥狀的刺激。當系統(tǒng)關閉時，您的癥狀將會恢復。根據(jù)您的需求進行編程您的醫(yī)生會對器械進行編程來實現(xiàn)您個人癥狀的最佳控制。這種操作通過無線方式完成。如有必要，也可以關閉系統(tǒng)。您可以擁有一個控制器，可允許您打開和關閉系統(tǒng)、調整刺激、以及檢查電池情況。讓您未來有更多選擇DBS療法不會減少您未來的治療選擇。DBS療法是可逆的，且在絕大多數(shù)情況下該系統(tǒng)可被取出或關閉（和其他手術選擇不同）。未來，您可以繼續(xù)接受藥物治療，采用新的治療方法。風險放置DBS系統(tǒng)需要大腦手術，可能會導致嚴重甚至致死性并發(fā)癥，包括昏迷、腦內出血、中風、癲癇、以及感染。一旦被植入，該系統(tǒng)可能會被感染，部件會穿透皮膚，并且導聯(lián)和/或延長連接器可能會移動。關于這種治療的疑問和回答1. 這種治療的工作原理是？DBS采用一種置于胸部皮膚下的小型起搏器樣器械，向導致癥狀的腦部區(qū)域傳送電信號。2. 是否可以調節(jié)器械設置？器械設置和刺激水平可由臨床醫(yī)生利用編程裝置無創(chuàng)調整。3. DBS可提供哪些益處？肌張力障礙的DBS療法有助于控制您的癥狀，但不能治愈。當開啟腦電刺激系統(tǒng)時，它會傳遞可減少您部分或全部癥狀的刺激。當系統(tǒng)關閉時，您的癥狀將會恢復。4. DBS的風險是什么？DBS的風險可包括手術風險、副作用或器械并發(fā)癥等。

腦出血占全部腦卒中的20%～30%，急性期病死率為30%～40%，嚴重威脅人類健康安全。多數(shù)患者即使采取急救措施治療后仍遺留諸多后遺癥，肌張力高就是臨床比較多見的一種后遺癥。那么，腦出血肌張力高怎么治療？肌張力高主要表現(xiàn)為：下肢伸直、內收交叉、呈剪刀狀。不少新生兒表現(xiàn)為易激惹，聞聲驚嚇，持續(xù)哭叫，入睡困難，穿衣時難以將其手臂插入袖內，換尿布時不易把兩腿分開，洗澡時難將拳頭掰開，當下肢剛觸及浴盆或水面時，孩子全身立即成僵硬姿勢，嚴重影響患兒的肢體功能。藥物治療、康復訓練、手術治療是治療肌張力高的幾種方式，藥物多適用于輕型患兒，效果因人而異?？祻陀柧毷歉纳萍埩Ω吆椭w癱瘓的常見方式，形式多樣化，前期包括活動肢體的大關節(jié)和按摩肌肉，并采取針灸、推拿等中醫(yī)理療進行干預。待病情穩(wěn)定下來，接著進行坐起、站立，直到行走的訓練，大多數(shù)患者的肢體功能在一定程度上可得到有效改善。少數(shù)人效果欠佳，這個時候需要進一步考慮手術治療。對于肌張力肌張力2-3級或以上，痙攣較嚴重，影響日常生活的病人，或者腦外傷后肢體異?；位颊撸煽紤]行周圍神經(jīng)縮窄術，恢復正常的肌張力，恢復患者肢體的功能。越早的進行手術干預，肌張力增高的情況往往也可以得到有效的改善。另外，選擇性脊神經(jīng)后根切斷術、頸動脈交感神經(jīng)網(wǎng)剝脫術也是治療肌張力高的先進手術，建議患者在治療前進一步明確手術指征，然后選擇合適手術方式，達到良好效果。