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最新類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎文獻(xiàn)速遞活動(dòng)性RA的新療法；這些生物標(biāo)志物可預(yù)測(cè)DMARDs在RA中的療效和不良反應(yīng)
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郭強(qiáng)主任醫(yī)師 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院（東院） 風(fēng)濕病科 本期風(fēng)濕周刊為大家整理了過(guò)去幾個(gè)月類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）的基礎(chǔ)和臨床研究前沿動(dòng)態(tài)（本文篩選時(shí)間節(jié)點(diǎn)為2022.o1~20220.4）本期看點(diǎn)：滑膜細(xì)胞代謝重編程、腸道丁酸鹽代謝菌在RA發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮了關(guān)鍵作用，提示了代謝重編程和丁酸對(duì)RA臨床治療潛力。低劑量IL-2治療RA安全有效，烏帕替尼是對(duì)甲氨蝶呤反應(yīng)不足的RA患者的有效選擇，全身冷凍療法為活動(dòng)性RA患者提供了新的治療選擇。疲勞是RA的常見(jiàn)癥狀，托法替布可顯著改善這一癥狀?；ぜ?xì)胞代謝發(fā)生顯著變化，或是RA新的治療策略?xún)?nèi)皮和免疫細(xì)胞的激活是引發(fā)RA等自身免疫性疾病的基礎(chǔ)，其可導(dǎo)致跨內(nèi)皮細(xì)胞遷移和滑膜成纖維細(xì)胞增生，從而導(dǎo)致關(guān)節(jié)破壞。在RA中，滑膜微血管高度失調(diào)，導(dǎo)致滑膜氧灌注不足，再加上激活的免疫細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞的高代謝需求，導(dǎo)致微環(huán)境嚴(yán)重缺氧。在發(fā)炎的關(guān)節(jié)中，浸潤(rùn)的免疫細(xì)胞和滑膜駐留細(xì)胞對(duì)能量和營(yíng)養(yǎng)的需求很大，它們會(huì)調(diào)整其代謝特征以產(chǎn)生足夠的能量來(lái)支持高度激活的炎癥狀態(tài)。?這種滑膜細(xì)胞代謝能力的轉(zhuǎn)變使它們能夠產(chǎn)生支持其增殖、活化和侵襲的基本構(gòu)件。此外，它還會(huì)導(dǎo)致代謝中間體的積累和氧化還原敏感通路的改變，從而影響進(jìn)一步增強(qiáng)炎癥反應(yīng)的信號(hào)通路。重要的是，發(fā)炎的滑膜是一種多細(xì)胞組織，細(xì)胞的代謝需求因復(fù)雜的細(xì)胞間相互作用、營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)、代謝中間體和轉(zhuǎn)錄調(diào)控而異。因此，了解RA滑膜細(xì)胞中代謝和炎癥通路之間復(fù)雜的相互作用將有助于深入了解疾病發(fā)病的潛在機(jī)制。在這項(xiàng)研究中，研究者發(fā)現(xiàn)：新血管生成和滑膜擴(kuò)張?jiān)赗A患者發(fā)炎的關(guān)節(jié)中誘發(fā)生物能量危機(jī)；與健康組織相比，在RA中，滑膜成纖維細(xì)胞經(jīng)歷了與侵襲能力和疾病活動(dòng)增加相關(guān)的代謝轉(zhuǎn)變；在RA中，滑膜基質(zhì)-免疫細(xì)胞相互作用導(dǎo)致相互的代謝變化，從而增強(qiáng)炎癥反應(yīng)；在RA中，骨髓細(xì)胞表現(xiàn)出與炎癥功能增加相關(guān)的代謝異常；在RA中，T細(xì)胞極化和細(xì)胞因子產(chǎn)生與代謝重編程有關(guān)，而B(niǎo)細(xì)胞對(duì)抑制缺氧誘導(dǎo)的促炎細(xì)胞因子的分泌具有抗性；代謝重編程可能是RA患者的新治療策略。腸道丁酸代謝物促進(jìn)RA自身抗體的產(chǎn)生和骨侵蝕RA是一種自身免疫性疾病，其特征是關(guān)節(jié)破壞、全身受累以及自身抗體滴度升高，尤其是抗環(huán)瓜氨酸肽抗體（ACPA）。腸道菌群在維持機(jī)體免疫穩(wěn)態(tài)方面起重要作用，雖然已有研究表明腸道微生物與RA發(fā)病相關(guān)，但其機(jī)制尚未完全明確。個(gè)體腸道微生物的組成高度多樣性，影響疾病相關(guān)的微生物特征識(shí)別。這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)RA患者腸道中丁酸代謝菌群通過(guò)影響腸道內(nèi)丁酸凈含量參與RA疾病活動(dòng)、抗體生產(chǎn)和關(guān)節(jié)變形，揭示了腸道內(nèi)丁酸代謝菌在RA發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵作用，以及丁酸調(diào)節(jié)RA患者免疫反應(yīng)的分子機(jī)制，提示了丁酸對(duì)RA臨床治療潛力。研究者使用基于鳥(niǎo)槍法的宏基因組測(cè)序?qū)ξ唇邮苤委煹幕颊哧?duì)列和“準(zhǔn)配對(duì)隊(duì)列”方法，發(fā)現(xiàn)了多種產(chǎn)丁酸菌和耗丁酸菌在RA患者與健康人群的腸道組成中呈現(xiàn)相反的分布趨勢(shì)，并且這些丁酸代謝相關(guān)物種豐度與ACPA抗體、類(lèi)風(fēng)濕因子等臨床指標(biāo)呈現(xiàn)強(qiáng)關(guān)聯(lián)性。基于這些丁酸代謝菌種的豐度建立的診斷模型，可以準(zhǔn)確區(qū)分患者和健康人群，預(yù)測(cè)患者發(fā)生關(guān)節(jié)變形的準(zhǔn)確率高達(dá)98.6%。為了驗(yàn)證丁酸代謝在RA發(fā)病和炎癥反應(yīng)中的作用，研究者進(jìn)一步開(kāi)展糞便及血液的代謝組、RA患者的免疫細(xì)胞功能以及膠原蛋白誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎動(dòng)物模型研究，從側(cè)面證實(shí)了RA患者的血、糞便丁酸濃度低于健康人，而正常的丁酸濃度可以下調(diào)多種促炎因子的表達(dá)，誘導(dǎo)Treg細(xì)胞分化，抑制Th17和濾泡輔助T細(xì)胞（Tfh）以及破骨細(xì)胞活性；在RA模型小鼠膳食中添加丁酸鹽補(bǔ)充劑，可以顯著抑制關(guān)節(jié)炎的發(fā)生，促進(jìn)Tfh和Treg的平衡，減少自身抗體產(chǎn)生。該研究揭示了腸道中丁酸鹽代謝物種在RA發(fā)病及發(fā)展過(guò)程中的關(guān)鍵作用，為未來(lái)通過(guò)飲食或微生物治療改善RA提供了理論基礎(chǔ)。低劑量IL-2聯(lián)合甲氨蝶呤治療RA安全有效RA是一種以進(jìn)行性關(guān)節(jié)破壞為特征的自身免疫性疾病，由于低緩解率和明顯的不良反應(yīng)，目前的治療方法仍不能令人滿意。低劑量白介素-2（Ld-IL2）可能是進(jìn)一步改善該疾病的治療方法。這項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅱ期臨床試驗(yàn)旨在評(píng)估Ld-IL2在活動(dòng)性RA患者中的療效和安全性。?在12周的試驗(yàn)中，患者被隨機(jī)分配（1:1）接受Ld-IL2（定義為100萬(wàn)IU的劑量）或安慰劑，并隨訪12周。每隔一天皮下注射Ld-IL2或安慰劑，持續(xù)2周（共7劑)，休息2周，共3個(gè)周期。所有患者均接受了穩(wěn)定劑量的甲氨蝶呤（MTX）。主要結(jié)果是達(dá)到ACR20、DAS28-ESR<2.6的患者比例，以及24周時(shí)臨床疾病活動(dòng)指數(shù)（CDAI）或簡(jiǎn)化的疾病活動(dòng)指數(shù)（SDAI）較基線的變化。次要終點(diǎn)包括其他臨床反應(yīng)和安全性。?結(jié)果顯示，在第12周（70.6%vs43.5%）和第24周（76.5%vs56.5%），Ld-IL2+MTX組（n=17）達(dá)到ACR20反應(yīng)的患者明顯多于安慰劑+MTX組（n=23）（P=0.014）；在第24周時(shí)，Ld-IL2+MTX組和安慰劑+MTX組分別有35.3%和26.1%的患者達(dá)到DAS28-ESR<2.6；與基線相比，Ld-IL2+MTX組的CDAI（P=0.018）和SDAI（P=0.015）在各時(shí)間點(diǎn)上的改善顯著大于安慰劑+MTX組（圖1）。與安慰劑組相比，Ld-IL2組在疼痛、醫(yī)生和患者疾病活動(dòng)度整體評(píng)估方面有所改善。圖1Ld-IL2聯(lián)合MTX治療的臨床療效注：a，在第12周和第24周時(shí)達(dá)到ACR20/50/70反應(yīng)的患者比例；b和c，CDAI和SDAI較基線的平均變化；d，疼痛、疾病活動(dòng)的PtGA和PhGA較基線的平均變化研究發(fā)現(xiàn)，該治療可明顯降低IL-17A，腫瘤壞死因子（TNF）-α及干擾素（IFN）-γ等炎癥因子水平，明顯增加Treg細(xì)胞。體內(nèi)、體外試驗(yàn)證明IL-2可糾正MTX造成的Treg下降，從作用機(jī)制上提供了低劑量IL-2治療RA的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。此外，還發(fā)現(xiàn)RA患者對(duì)Ld-IL2良好的治療反應(yīng)與基線低Tregs（P=0.036）和高IL-21（P=0.012）血清水平顯著相關(guān)。在整個(gè)試驗(yàn)期間，Ld-IL-2耐受性良好，未發(fā)生與藥物相關(guān)的嚴(yán)重不良事件（SAE）。這些結(jié)果表明Ld-IL2在RA中是有效和安全的烏帕替尼是對(duì)MTX反應(yīng)不足的活動(dòng)性RA患者的合理選擇JAK抑制劑是一種新型口服小分子抑制劑，是對(duì)傳統(tǒng)合成改善病情抗風(fēng)濕藥（csDMARDs）或生物DMARDs（bDMARDs）反應(yīng)不足或不耐受的RA患者的有效替代藥物。其中，烏帕替尼（upadacitinib）的安全性和有效性已在6項(xiàng)全球隨機(jī)III期試驗(yàn)的RA患者中進(jìn)行了評(píng)估。SELECT-COMPARE是一項(xiàng)針對(duì)MTX反應(yīng)不足的活動(dòng)性RA患者的研究，接受MTX的RA患者以2:2:1的比例隨機(jī)分配至烏帕替尼15mg、安慰劑或阿達(dá)木單抗40mg組。反應(yīng)不足的患者在第26周從安慰劑轉(zhuǎn)換為烏帕替尼，烏帕替尼轉(zhuǎn)換為阿達(dá)木單抗或阿達(dá)木單抗轉(zhuǎn)換為烏帕替尼。完成48周雙盲期的患者可以進(jìn)入長(zhǎng)達(dá)10年的擴(kuò)展研究。?前期研究結(jié)果顯示，與阿達(dá)木單抗＋MTX組相比，烏帕替尼＋MTX組RA患者的體征和癥狀有所改善，且持續(xù)至72周。這項(xiàng)研究報(bào)告了3年的長(zhǎng)期安全性、耐受性和有效性，并根據(jù)對(duì)烏帕替尼和阿達(dá)木單抗的暴露情況總結(jié)了治療中出現(xiàn)的不良事件（AE）。?結(jié)果顯示，烏帕替尼和阿達(dá)木單抗的AE發(fā)生率大致相當(dāng)，包括停藥、嚴(yán)重感染、惡性腫瘤、主要心臟不良事件、靜脈血栓栓塞和死亡等。與阿達(dá)木單抗相比，烏帕替尼報(bào)告的帶狀皰疹、淋巴細(xì)胞減少、肝病和CPK升高的發(fā)生率更高。在療效方面，與阿達(dá)木單抗相比，烏帕替尼在3年內(nèi)持續(xù)表現(xiàn)出更好的臨床反應(yīng)，包括緩解率和低疾病活動(dòng)度、身體機(jī)能和疼痛嚴(yán)重程度的改善，并在一定程度上抑制放射學(xué)進(jìn)展。基于其對(duì)治療活動(dòng)性RA患者有利的獲益-風(fēng)險(xiǎn)特征，研究者認(rèn)為烏帕替尼15?mg是對(duì)MTX反應(yīng)不足的RA患者的合理治療選擇。全身冷凍療法為活動(dòng)性RA患者提供了新的治療選擇這項(xiàng)單中心、單盲、RCT研究評(píng)估了全身冷凍療法（WBC）在RA中的作用。接受16天多模式風(fēng)濕病綜合治療的活動(dòng)性RA患者被隨機(jī)分配到WBC組（-130℃，14天應(yīng)用6次，每次3分鐘）或不治療。主要結(jié)果是干預(yù)后兩組患者在疼痛數(shù)值評(píng)定量表上的差異；次要結(jié)果是其對(duì)疾病活動(dòng)性、功能、細(xì)胞因子水平和鎮(zhèn)痛藥物使用的影響。?共56名RA患者完成了試驗(yàn)，其中干預(yù)組（IG）31名，對(duì)照組（CG）25名。干預(yù)后，IG組疼痛評(píng)分顯著較低，IG和CG組的疼痛平均變化值分別為－2（95%CI：-2.75~-1.31，P<0.001）和－0.8（95%CI：-1.43~-0.33，P=0.003），根據(jù)基線調(diào)整的組間差異為-1.31±0.4（95%CI：-2.1~-0.53，P=0.002）。此外，疾病活動(dòng)和功能能力顯示出具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和臨床意義的改善，但在12周的隨訪中并不顯著。IG組中RA患者的TNF和IL-6水平發(fā)生顯著變化。在12周的隨訪中，31名IG患者中有18名（58%）減少或停止使用鎮(zhèn)痛劑。沒(méi)有報(bào)告與WBC相關(guān)的副作用。?以上數(shù)據(jù)表明，WBC可顯著降低RA患者的疼痛和疾病活動(dòng)性，并減少了鎮(zhèn)痛劑的使用，而這些影響可能是基于細(xì)胞因子水平的變化預(yù)測(cè)DMARDs在RA中的療效和不良反應(yīng)的生物標(biāo)志物近年來(lái)，生物標(biāo)志物作為一種診斷和評(píng)估RA患者病情的有效手段，已逐漸應(yīng)用于評(píng)估RA的臨床治療效果，并在不斷改善以便RA的精準(zhǔn)治療。DMARDs是RA的一線治療藥物，包括csDMARDs、bDMARDs以及靶向合成DMARDs（tsDMARDs）。本文綜述了一系列可預(yù)測(cè)DMARDs在RA中的療效和不良反應(yīng)的潛在生物標(biāo)志物，以減少DMARDs的不當(dāng)使用、減輕患者的身體疼痛和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。?1）預(yù)測(cè)MTX治療反應(yīng)的潛在生物標(biāo)志物：S100A9蛋白、血清MRP8/14、血漿IL-6、基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）-3、CD39、聚谷氨酸、SNPs、DNA甲基化。?2）預(yù)測(cè)bDMARDs治療反應(yīng)的潛在生物標(biāo)志物：血清MRP8/14、血清淀粉樣蛋白A（SAA）、SNPs、MiRNA-5196、LRPAP1甲基化、血清可溶性葉酸受體（SFR）可預(yù)測(cè)TNF抑制劑的治療反應(yīng)。依那西普（ETA）的生物標(biāo)志物：可溶性IL-18受體復(fù)合物、rs6427528、S100A9蛋白；英夫利西單抗（IFX）的生物標(biāo)志物：MMP-3、血栓形成單元5（ADAMTS5）、吸煙、SFRβ、抗酒石酸酸性磷酸酶5B（TRACP-5B）；阿達(dá)木單抗（ADA）的生物標(biāo)志物：p38/IL-10信號(hào)通路、S100蛋白、血清可溶性尿激酶型纖溶酶原激活物受體（uPAR）；軟骨寡聚基質(zhì)蛋白（COMP）是首次抗TNF-α治療失敗的RA患者對(duì)阿巴西普（ABA）治療反應(yīng)的強(qiáng)預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物；血清mir-125b可作為預(yù)測(cè)利妥昔單抗反應(yīng)的生物標(biāo)志物；血清IL-6、CRP、血清富含亮氨酸α2糖蛋白（LRG）水平可作為預(yù)測(cè)托珠單抗（TCZ）反應(yīng)的生物標(biāo)志物。RA患者普遍存在疲勞癥狀，早期實(shí)現(xiàn)臨床緩解可降低疲勞發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)疲勞是RA的常見(jiàn)癥狀，不僅嚴(yán)重患者的生活質(zhì)量，還會(huì)增加社會(huì)成本。目前關(guān)于疲勞的原因的知識(shí)有限，且尚不確定疲勞與疾病活動(dòng)之間的關(guān)聯(lián)。Holten等的研究探討了早期RA患者在靶向治療的最初24個(gè)月內(nèi)疲勞與疾病活動(dòng)度之間的關(guān)系以及24個(gè)月隨訪后疲勞的預(yù)測(cè)因素。?數(shù)據(jù)來(lái)自針對(duì)RA靶向治療、嚴(yán)格控制：一項(xiàng)檢查超聲在臨床嚴(yán)格控制制度（ARCTIC）試驗(yàn)中益處的隨機(jī)試驗(yàn)。采用視覺(jué)模擬量表（VAS）測(cè)量RA患者的疲勞程度，范圍為0~100mm，如果VAS≥20mm，則定義為具有臨床相關(guān)性。通過(guò)多變量邏輯回歸方程分析24個(gè)月時(shí)疲勞的基線預(yù)測(cè)因素。?共納入了205名在基線和24個(gè)月時(shí)具有疲勞數(shù)據(jù)的RA患者，所有患者在最初7周內(nèi)接受MTX和糖皮質(zhì)激素量聯(lián)合治療。在基線，癥狀持續(xù)中位時(shí)間為5.4個(gè)月，疲勞VAS為37.0mm，平均疾病活動(dòng)評(píng)分（DAS）為3.4。治療前3個(gè)月內(nèi)，患者的疲勞程度呈快速且持續(xù)地下降，疲勞發(fā)生率從基線時(shí)的69%下降到24個(gè)月時(shí)的38%（P＜0.001）。多變量分析顯示，較少的關(guān)節(jié)腫脹數(shù)（OR：0.92，95%CI：0.87~0.98，P=0.006）、較低的多普勒超聲功率評(píng)分（OR：0.95，95%CI：0.90~0.99，P=0.027）和較高的醫(yī)生整體評(píng)估（PGA）（OR：1.03，95%CI：1.01~1.04，P＜0.001）增加了24個(gè)月時(shí)臨床相關(guān)疲勞的風(fēng)險(xiǎn)。治療6個(gè)月后達(dá)到緩解的RA患者在24個(gè)月后報(bào)告臨床相關(guān)疲勞的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低。這項(xiàng)研究表明，早期RA患者的疲勞在疾病發(fā)作時(shí)普遍存在，在治療過(guò)程中迅速且持續(xù)地減輕。此外，疾病活動(dòng)和疲勞之間存在關(guān)聯(lián)，實(shí)現(xiàn)早期疾病緩解可降低疲勞風(fēng)險(xiǎn)。基線時(shí)具有低疾病活動(dòng)度和高PGA的RA患者的疲勞風(fēng)險(xiǎn)較高，這些患者可以考慮采用非藥物方法改善疲勞。托法替布可改善RA患者的疲勞、睡眠和健康相關(guān)生活質(zhì)量疲勞是RA的常見(jiàn)癥狀，會(huì)降低患者的健康相關(guān)生活質(zhì)量（HRQoL）。研究發(fā)現(xiàn)，高疾病活動(dòng)度、疼痛程度較強(qiáng)、肥胖、抑郁和睡眠不佳是疲勞的危險(xiǎn)因素，早期實(shí)現(xiàn)臨床緩解可快速改善疲勞。RCT顯示，托法替布可持續(xù)改善活動(dòng)性RA患者的疼痛程度、睡眠質(zhì)量、疲勞以及患者報(bào)告的HRQoL，但尚未研究過(guò)經(jīng)托法替尼治療的RA患者的疲勞和相關(guān)患者報(bào)告結(jié)果（PROs）之間的關(guān)系。這項(xiàng)對(duì)Ⅲ期試驗(yàn)數(shù)據(jù)的時(shí)候分析評(píng)估了托法替布與csDMARDs聯(lián)合治療對(duì)疲勞、睡眠和HRQoL的影響，并探討了至少對(duì)一種csDMARD或bDMARDs反應(yīng)不足的RA患者疲勞與PROs的聯(lián)系，以及疲勞、HRQoL和疾病活動(dòng)之間的關(guān)聯(lián)。這項(xiàng)事后分析匯總了3項(xiàng)托法替布治療RA的Ⅲ期研究數(shù)據(jù)?；颊呓邮芰送蟹ㄌ娌?mg（n=826）或10mg（n=821）每日兩次、安慰劑（n=419）或阿達(dá)木單抗（n=199）聯(lián)合csDMARDs治療。評(píng)估12個(gè)月疾病活動(dòng)、慢性病治療功能評(píng)估-疲勞（FACIT-F）評(píng)分、MOS-SS評(píng)分以及SF-36綜合/領(lǐng)域評(píng)分較基線的變化，以及報(bào)告FACIT-F總分和SF-36領(lǐng)域評(píng)分較基線改善≥最小臨床重要差異（MCID）或≥人群標(biāo)準(zhǔn)值的患者比例。?在第6個(gè)月時(shí)，與安慰劑和阿達(dá)木單抗組相比，托法替布組DAS28-ESR、CDAI、FACIT-F總分、MOS-SS睡眠問(wèn)題指數(shù)Ⅰ評(píng)分、SF-36總分和SF-36MCS和PCS評(píng)分較基線改善更大，且達(dá)到FACIT-F總分和SF-36領(lǐng)域評(píng)分較基線改善≥MCID或≥人群標(biāo)準(zhǔn)值的患者比例更多，12個(gè)月時(shí)亦是如此。此外，在積極治療的6月月內(nèi)發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)ACIT-F總分與SF-36綜合/子域評(píng)分有中度至高度相關(guān)性，與大多數(shù)MOS-SS總評(píng)分中度相關(guān)，與MOS-SS睡眠問(wèn)題指數(shù)Ⅰ評(píng)分高度相關(guān)；疾病活動(dòng)與FACIT-F總分中度相關(guān)，與SF-36一般健康評(píng)分、SF-36PCS和MCS評(píng)分存在低至中度相關(guān)性。以上數(shù)據(jù)表明，與安慰劑和阿達(dá)木單抗相比，托法替布可更大程度上改善患者的疲勞、睡眠質(zhì)量和HRQoL。在第6個(gè)月觀察到疲勞、睡眠支持、HRQoL和疾病活動(dòng)之間的相關(guān)性，強(qiáng)調(diào)了疲勞和HRQoL與身體、情緒和社會(huì)健康的多個(gè)方面的一致性。2022年05月07日
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魏琴主任醫(yī)師 新鄉(xiāng)市第一人民醫(yī)院 風(fēng)濕免疫科 在口腔中尋找一種主要影響關(guān)節(jié)的疾病的罪魁禍?zhǔn)?，似乎非常奇怪。但一?xiàng)最近的多學(xué)科研究合作顯示，在大約一半的類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）病例中，一種口腔細(xì)菌可能是一個(gè)重要的觸發(fā)因素。 該研究結(jié)果發(fā)表于2016年末的《科學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》雜志（Sci Transl Med 2016;8:369ra176），證實(shí)了至少一個(gè)世紀(jì)以來(lái)所懷疑的事情：在某些病例中，由口腔細(xì)菌所引起的牙齦疾病可能會(huì)引發(fā)一系列事件，并最終導(dǎo)致自身免疫性關(guān)節(jié)炎。 RA患者更容易罹患牙周炎。在一項(xiàng)全美代表性樣本研究（J Rheumatol 2008;35:70-76）中，滿足美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)RA 6項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)中的4項(xiàng)的患者的牙周炎風(fēng)險(xiǎn)比不滿足該閾值的患者高4倍。 在牙周炎和RA這兩種疾病中，慢性炎癥會(huì)破壞堅(jiān)硬組織——包圍和支持牙齒的牙槽骨（在牙周炎中）和關(guān)節(jié)（在RA中）。研究人員已經(jīng)在牙齦疾病中發(fā)現(xiàn)了幾種細(xì)菌，但引起RA的原因還是一個(gè)謎。由于牙周炎和RA往往合并進(jìn)展，所以研究人員懷疑口腔細(xì)菌可能參與了RA發(fā)病。 馬薩諸塞州總醫(yī)院的住院醫(yī)師、上述新研究的首席作者M(jìn)aximilian F. Konig博士表示，研究人員一直在尋找一種能誘發(fā)RA患者產(chǎn)生自身抗體的細(xì)菌。Konig博士在約翰·霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院做博士后研究員時(shí)進(jìn)行了該研究，并讓該領(lǐng)域離最終目標(biāo)更加接近。 對(duì)于RA，最精準(zhǔn)的標(biāo)記物是抗瓜氨酸蛋白抗體（anticitrullinated protein antibodies，ACPAs），該抗體已在76%的RA患者的血液中被發(fā)現(xiàn)（J Clin Invest 1998;101:273-81）。這些自身抗體靶向的是瓜氨酸化蛋白，后者由免疫細(xì)胞（如：中性粒細(xì)胞）所表達(dá)。 瓜氨酸化是一種改變蛋白的結(jié)構(gòu)和功能的正常過(guò)程。比如，約翰?霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院風(fēng)濕科副教授、該研究的資深作者Felipe Andrade博士將瓜氨酸化比喻為小的服裝變化：加一個(gè)胡子或一頂帽子。他解釋道，這些變化將給蛋白帶來(lái)新的作用，“你如何穿衣服定義了你的功能”。 這些蛋白質(zhì)的修飾是必要的，它們?cè)诿庖呦到y(tǒng)的監(jiān)控下發(fā)揮作用。但是，如果這些蛋白質(zhì)過(guò)多，就會(huì)鳴響警鐘。在RA患者中，過(guò)度瓜氨酸化（瓜氨酸化蛋白的異常堆積），會(huì)觸發(fā)免疫系統(tǒng)產(chǎn)生自身抗體，后者會(huì)攻擊這些被修飾過(guò)的自身蛋白，誘發(fā)能破壞關(guān)節(jié)的炎癥。 Konig、Andrade及其同事發(fā)現(xiàn)了一種口腔細(xì)菌——伴放線放線桿菌（Aggregatibacter actinomycetemcomitans，Aa）能引起這種失控的蛋白質(zhì)變化并驅(qū)動(dòng)產(chǎn)生RA特異性自身抗體，這是RA病理中的關(guān)鍵性環(huán)節(jié)。 1 缺失環(huán)節(jié) 該研究始于約翰·霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院，在那里，Andrade小組一直在研究牙周病與RA之間可能存在的聯(lián)系。在與美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院的牙科和顱面研究所的合作中，研究人員收集了來(lái)自牙周炎患者和無(wú)牙周炎人群的牙齦部位的液體樣本。通過(guò)應(yīng)用質(zhì)譜儀，他們發(fā)現(xiàn)這些樣本中的瓜氨酸化模式反映出了RA受累關(guān)節(jié)中所觀察到的模式，但只限于具有牙齦病變的參與者。在牙周炎樣本中發(fā)現(xiàn)的與牙齦病變相關(guān)的6種細(xì)菌中，只有1種細(xì)菌——Aa具有在中性粒細(xì)胞中誘發(fā)過(guò)度瓜氨酸化的能力。 瓜氨酸化必須要有鈣參與。在該研究中，Aa會(huì)產(chǎn)生一種毒素，后者會(huì)在中性粒細(xì)胞膜上穿孔，從而讓鈣離子進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，達(dá)到超過(guò)正常量的水平。鈣離子過(guò)高水平會(huì)放大瓜氨酸化，導(dǎo)致RA患者中的過(guò)度瓜氨酸化。 另一項(xiàng)發(fā)現(xiàn)也支持該結(jié)果：該種毒素所誘導(dǎo)的19種修飾蛋白被認(rèn)為是自身抗原，在RA中，是自身抗體的靶標(biāo)。Konig表示，可能其名單上的修飾蛋白有更多是RA自身抗原，但在RA中，它們還未被系統(tǒng)地表征和研究過(guò)。 更重要的是，研究人員還發(fā)現(xiàn)，47%的長(zhǎng)病程RA患者的血液中存在Aa毒素抗體，而健康對(duì)照者該水平僅為11%。 綜上所述，美國(guó)加利福尼亞大學(xué)圣地亞哥分校健康科學(xué)系統(tǒng)的臨床和轉(zhuǎn)化研究所的主任Gary S. Firestein博士表示，在牙齦疾病、RA相關(guān)抗體產(chǎn)生和RA發(fā)病中，細(xì)菌可能就是那個(gè)“缺失環(huán)節(jié)”。 2 臨床轉(zhuǎn)化 該研究尚未結(jié)束。研究者們表示，他們的發(fā)現(xiàn)必須被不同的研究團(tuán)隊(duì)在不同的患者隊(duì)列中所重復(fù)。首先必須要有動(dòng)物研究能直接證明，Aa能誘導(dǎo)產(chǎn)生RA自身抗體和導(dǎo)致RA發(fā)病。在細(xì)菌和RA之間，還需要做更多的工作來(lái)解析其中的時(shí)序關(guān)系。Aa是能誘導(dǎo)發(fā)病還只是當(dāng)疾病已存在時(shí)會(huì)引起病情惡化？ Konig表示，由于從產(chǎn)生抗瓜氨酸化蛋白抗體到出現(xiàn)有癥狀的RA需要十年的時(shí)間，所以它可能給我們帶來(lái)了一個(gè)機(jī)會(huì)窗口，即可能通過(guò)去除觸發(fā)因素來(lái)預(yù)防RA。這可以通過(guò)抗生素治療、非手術(shù)的牙周治療，甚至能滅活牙齦內(nèi)的細(xì)菌毒素的靶向治療來(lái)根除Aa。 時(shí)間將告訴我們，靶向性Aa是否能改變既定的RA。數(shù)據(jù)顯示（Semin Arthritis Rheum 2014;44:113-122），治療牙周炎能降低RA的疾病嚴(yán)重程度，并且Konig指出，目前有數(shù)項(xiàng)大型前瞻性試驗(yàn)正在進(jìn)行，以進(jìn)一步評(píng)估這種可能性。 幾乎可以肯定的是，還有其他因素也涉及RA發(fā)病。畢竟，在Konig的研究中只有約一半的RA患者血液中具有Aa的體征。 Firestein（其研究主要聚焦于RA的發(fā)病機(jī)制）表示，這一特殊途徑很重要，但很可能僅僅是指向常見(jiàn)臨床表型的途徑的其中一種。 Andrade補(bǔ)充道，很多類(lèi)型的細(xì)菌都會(huì)產(chǎn)生穿孔毒素。研究人員懷疑，那些存在于其他黏膜表面的細(xì)菌——特別是肺部、腸道和泌尿道的細(xì)菌，也可以引發(fā)RA。Andrade表示，吸煙與RA關(guān)系密切，存在于吸煙者肺部的能產(chǎn)生穿孔毒素的細(xì)菌或可解釋這種關(guān)聯(lián)性。 在該研究中，遺傳因素成為另一項(xiàng)重要因素。對(duì)于ACPA陽(yáng)性的RA和總體RA，已知最強(qiáng)的遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素僅與具有Aa感染證據(jù)患者中的自身抗體產(chǎn)生之間呈正相關(guān)關(guān)系。 Konig表示，其數(shù)據(jù)表明，你需要具有一個(gè)RA發(fā)病的遺傳易感因素且發(fā)生Aa感染，才會(huì)出現(xiàn)抗瓜氨酸化蛋白抗體和可能的關(guān)節(jié)炎。 未來(lái)，對(duì)于那些處于最高風(fēng)險(xiǎn)的人群，可以直接通過(guò)干預(yù)措施來(lái)預(yù)防RA，比如應(yīng)用抗生素。Andrade表示，那些具有發(fā)病傾向性和同時(shí)感染細(xì)菌的人群，是一個(gè)很好的目標(biāo)人群，在這一人群中，有可能改變疾病的演變。 目前，他警告說(shuō)，現(xiàn)在處方抗生素來(lái)治療或預(yù)防RA還為時(shí)過(guò)早。相反，他建議，照顧好你的牙齒，看看會(huì)發(fā)生什么。2020年01月09日1811
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陳永副主任醫(yī)師 遵醫(yī)附院 風(fēng)濕免疫科 ——研究發(fā)現(xiàn)說(shuō)明類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的預(yù)期壽命較正常人短類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）的年齡似乎比沒(méi)有這種疾病的人衰老的快，而且Mayo Clinic研究人員的新研究結(jié)果表明，這與RA患者的預(yù)期壽命短相關(guān)。在這項(xiàng)研究中，研究人員訪問(wèn)了1955年至2008年之間診斷為類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的755人的病歷。在進(jìn)行了12.5年的隨訪之后，研究人員發(fā)現(xiàn)其中315例患者死亡。然后，研究人員將RA死者的數(shù)據(jù)與年齡和性別相近的非RA人群的生存率進(jìn)行了比較。發(fā)現(xiàn)健康成年人的中位生存期約為82年，而RA患者的中位生存期約為77年。研究人員發(fā)現(xiàn)，RA患者的年齡比他們?cè)\斷時(shí)的實(shí)際發(fā)病年齡大2歲。從實(shí)際發(fā)病那時(shí)起，RA患者以更快的速度老化。 RA患者每實(shí)際年齡增加10歲，身體年齡就會(huì)增加11.4歲。目前還不完全了解為什么類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的人比沒(méi)有這種疾病的人的年齡更快。但是，醫(yī)學(xué)界確實(shí)知道RA患者的細(xì)胞會(huì)加速衰老。這種預(yù)期壽命與較短預(yù)期壽命之間的聯(lián)系仍然不清楚。關(guān)于類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎如何起作用仍然存在許多問(wèn)題，需要做更多的研究來(lái)了解為什么類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者會(huì)加速衰老。進(jìn)一步的研究也將希望確定RA治療是否有助于提高患有該病的人的死亡率。目前通過(guò)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)：甘草養(yǎng)陰湯可以對(duì)RA有效，更為重要的是其7種中藥成分均具有抗衰老作用。2019年11月28日1933
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