-
宋燕主任醫(yī)師 鄭大一附院 血管外科 患者，劉某，女，54歲，發(fā)現(xiàn)右下肢腫脹2月余，先后在多家醫(yī)院就診，曾行多次下肢彩超等檢查，均未發(fā)現(xiàn)異常?；颊唛T診就診 ，建議其復(fù)查下肢彩超，并特別強調(diào)注意髂血管周圍有無腫大淋巴結(jié)。果其然，在其髂血管周圍及腹主動脈周圍發(fā)現(xiàn)多發(fā)腫大淋巴結(jié)。CT檢查發(fā)現(xiàn)脾臟多發(fā)結(jié)節(jié)。在其左側(cè)鎖骨上發(fā)現(xiàn)一個腫大淋巴結(jié)，于今日活檢送病理，高度懷疑淋巴瘤，免疫組化結(jié)果回示：B淋巴細(xì)胞瘤。2011年08月11日
17288
0
0
-
楊學(xué)軍主任醫(yī)師 北京清華長庚醫(yī)院 神經(jīng)外科 （作者聲明：本文的任何轉(zhuǎn)載需經(jīng)作者同意，引用需注明出處）楊學(xué)軍,張斌,于圣平. 原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤診斷與治療新認(rèn)識[J]. 中國現(xiàn)代神經(jīng)疾病雜志,2010,05:513-520. 原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤（primary central nervous system lymphoma ，PCNSL）是一種臨床少見的結(jié)外非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL），主要侵犯腦實質(zhì)，少數(shù)累及腦脊膜、脊髓和眼，占非霍奇金淋巴瘤的1%～2%【1】和原發(fā)性腦腫瘤的3.10%【2】。我們已經(jīng)知道：（1）免疫缺陷是原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤肯定的危險因素，其發(fā)病率在獲得性免疫缺陷綜合癥（AIDS）人群是普通人群的數(shù)千倍【3】，在其他類型免疫缺陷患者和長期服用免疫抑制劑患者中亦高發(fā)【4】。（2）免疫功能正常的原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤患者顱內(nèi)多表現(xiàn)為單發(fā)病灶，而AIDS患者幾乎全部為發(fā)多病灶。（3）在免疫功能正常的原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤患者中，彌漫性大B細(xì)胞表型占所有組織學(xué)類型的90%，其余為其他B細(xì)胞或T細(xì)胞表型。（4）在組織學(xué)相同的情況下，原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤的總體預(yù)后差于全身淋巴瘤；而有些用于全身性淋巴瘤的主要化療藥物，如阿霉素和環(huán)磷酰胺對原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤無效。原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)的高惡性腫瘤，神經(jīng)外科手術(shù)往往只是診斷步驟，其治療主要為細(xì)胞毒性藥物、放射治療及免疫治療的綜合方案。 目前，我國對原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤的診斷與治療模式為：以神經(jīng)外科為主導(dǎo)，多學(xué)科參與的綜合治療。因而神經(jīng)外科醫(yī)生對疾病的發(fā)病、診斷、治療及轉(zhuǎn)歸的認(rèn)識，無疑會直接影響到原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤的診斷和治療水平。盡管原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤在專業(yè)書刊中不乏講述，但臨床醫(yī)生可能在如下方面仍存困惑：（1）原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤與全身性淋巴瘤有何不同？究竟發(fā)生于何處、又如何進入到中樞神經(jīng)系統(tǒng)？（2）原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤是否必須經(jīng)活檢確診？有無特異性的生物標(biāo)志物？（3）功能核磁共振對鑒別診斷和療效判定方面有何幫助？（4）放療、化療及其新療法如何選擇和組合？難治性和復(fù)發(fā)性原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤如何進行治療補救？本篇將試圖引用最新的基礎(chǔ)和臨床研究進展，圍繞上述問題展開綜述。 一、原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤與全身性淋巴瘤在細(xì)胞和分子水平上的區(qū)別 盡管原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤具有顱外淋巴瘤的某些特性，但其本身具有自身獨特的基因和蛋白質(zhì)表達模式，從細(xì)胞及分子水平來說，原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤與全身性淋巴瘤是不同。 1.中樞神經(jīng)系統(tǒng)大B細(xì)胞淋巴瘤（CNS large B-cell lymphoma,CNSLBCL）同全身性大B細(xì)胞淋巴瘤（systemic large B-cell lymphoma,SLBCL）具有一些共同免疫分子表型標(biāo)志，但他們的生物學(xué)特點不同。全身性大B細(xì)胞惡性淋巴瘤有二種亞型：生發(fā)中心來源的B細(xì)胞型和激活的外周B細(xì)胞型【5】。生發(fā)中心來源的B細(xì)胞型淋巴瘤表達免疫標(biāo)志分子BCL-6（B-cell lymphoma 6 protein），臨床預(yù)后明顯好于激活的外周B細(xì)胞型淋巴瘤。中樞神經(jīng)系統(tǒng)大B細(xì)胞淋巴瘤（CNSLBCL）也有表達BCL-6的傾向，但臨床預(yù)后卻又比生發(fā)中心來源的B細(xì)胞型淋巴瘤差很多。DNA測序研究發(fā)現(xiàn)，CNSLBCL細(xì)胞中免疫球蛋白可變區(qū)存在體細(xì)胞的常見突變形式，提示腫瘤細(xì)胞雖表達生發(fā)中心來源的B細(xì)胞型淋巴瘤的特異分子標(biāo)志BCL-6，但他們卻是來源于成熟的B細(xì)胞，已在生發(fā)中心的微環(huán)境中經(jīng)歷過T細(xì)胞依賴的親和力成熟【6】。CNSLBCL還常常表達激活的外周B細(xì)胞型淋巴瘤的免疫分子表型標(biāo)志MUM-1（Mutated melanoma-associated antigen 1），而MUM-1從不在生發(fā)中心來源的B細(xì)胞型淋巴瘤中表達【7】。 2.中樞神經(jīng)系統(tǒng)大B細(xì)胞淋巴瘤同全身性大B細(xì)胞淋巴瘤具有不同的基因表達模式。微列陣研究發(fā)現(xiàn)，與全身性大B細(xì)胞淋巴瘤相比，中樞神經(jīng)系統(tǒng)B細(xì)胞淋巴瘤至少有100個基因表達上調(diào)，包括MYC 和PIM1，以及在原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤中發(fā)生突變的一些原癌基因【8】。IL-4（interleukin-4）在原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤細(xì)胞和腫瘤血管內(nèi)皮中均表達，而一般認(rèn)為IL-4信號可能同腫瘤進展有關(guān)。STAT6在原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞中的表達也增加，而STAT6恰是IL-4信號的下游介導(dǎo)分子。在接受了高劑量的甲氨喋呤（methotrexate，MTX）治療的原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤患者中，STAT6的表達預(yù)示著腫瘤會發(fā)生早期進展及患者生存期縮短。有些原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤和全身性淋巴瘤差異表達的基因產(chǎn)物是腦組織中細(xì)胞外基質(zhì)的構(gòu)成成分，而并非淋巴結(jié)微環(huán)境所需，如骨橋蛋白（osteopontin）、幾丁質(zhì)酶3-樣1（chitinase-3-like 1）、VI型膠原蛋白α1（collagen, type VI, alpha 1）、層粘連蛋白α4（laminin, alpha 4）。在原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤中差異上調(diào)的RGS13也值得注意，因為這種蛋白在對化學(xué)趨化因子的反應(yīng)中起調(diào)節(jié)作用。原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤中還存在一些特殊的基因?qū)W改變。例如，40%的原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤病變存在CDKN2A基因的缺失，而CDKN2A基因編碼抑癌蛋白p14ARF14【9】。p14ARF14的作用是促進TP53基因的穩(wěn)定和滅活某些周期依賴性激酶來抑制細(xì)胞周期循環(huán)。在20%～40%原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤患者，TP53基因發(fā)生失活，而TP53基因突變卻很少見。這說明了p14ARF14在原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤發(fā)病中的重要性【10】。原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤患者中還觀察到染色體12q的改變，而細(xì)胞周期基因如鼠雙微體2（murine double minute 2，MDM2）與細(xì)胞周期素依賴型激酶4（cyclin-dependent kinase 4，CDK4）和癌基因GLI1均定位于此【11】。66%的原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤病變存在染色體6q缺失，這同受體型蛋白酪氨酸磷酸酶K（protein tyrosine phosphatase, receptor type, K，PTPRK）（一個候選抑癌蛋白）的表達減少有關(guān)。雜合性缺失分析，6q缺失預(yù)示著原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤患者生存期較短【12】。 3.惡性淋巴細(xì)胞與B淋巴細(xì)胞具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)的趨向性。原發(fā)性和繼發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤在發(fā)生上不同。比較合理的推測是，全身性淋巴瘤在中樞神經(jīng)系統(tǒng)形成繼發(fā)病灶，是惡性細(xì)胞歸巢侵犯了中樞神經(jīng)系統(tǒng)的結(jié)果；而原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤，是進入到中樞神經(jīng)系統(tǒng)的B淋巴細(xì)胞受到增殖刺激發(fā)生轉(zhuǎn)化，并由于在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中缺乏T細(xì)胞的抑制作用，從而引起單克隆淋巴瘤的發(fā)生。 B細(xì)胞的趨化因子(B cell-attracting chemokine-1，BCA-1)（CXCL13基因編碼）的作用是促使B淋巴細(xì)胞歸巢到次級淋巴器官，包括腦和脊髓。近來已證實趨化因子BCA-1在原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤中廣泛表達【13】，而且也發(fā)現(xiàn)BCA-1的受體基因CXCR5在腫瘤細(xì)胞共表達，說明中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤細(xì)胞對BCA-1信號具有反應(yīng)能力【14】。此外，中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤還高水平表達另一種趨化因子，基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1（stromal cell-derived factor-1，SDF-1）（CXCL12基因編碼）及其受體【10】。除了趨化因子外，全身性B細(xì)胞據(jù)推測可能還表達特異性黏附分子，促進歸巢入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，但迄今還沒有發(fā)現(xiàn)原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤中任何特異性粘附分子。原發(fā)性中樞神經(jīng)淋巴瘤的發(fā)生與EB病毒的密切聯(lián)系，主要體現(xiàn)在AIDS患者和長期使用免疫抑制劑的患者【15】。在AIDS中，被感染了EB病毒的B細(xì)胞，由于失去了正常T細(xì)胞的抑制，出現(xiàn)增殖失控并發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化。在AIDS狀況下，EB病毒不僅在原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤的CNS趨向性方面具有作用，在EB病毒檢測陽性且同時患有AIDS的全身NHL患者，相對于EB病毒陰性者，也更傾向出現(xiàn)CNS受累。在免疫功能正常的患者中，原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤與EB病毒感染無關(guān)。 二、中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性淋巴瘤診斷中的關(guān)鍵程序 中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性淋巴瘤缺乏特征性的臨床表現(xiàn)，影像學(xué)也常需鑒別診斷。明確診斷的手段包括高分辨率的顱腦成像以及旨在除外全身性淋巴瘤的附加影像檢查，立體定向腦組織活檢術(shù)獲得的腫瘤樣本進行病理分析，腦脊液流式細(xì)胞學(xué)或細(xì)胞學(xué)分析。玻璃體活檢有助于確診眼內(nèi)淋巴瘤。 1. 原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤的影像學(xué)診斷原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤的影像學(xué)表現(xiàn)具有其病理學(xué)基礎(chǔ)。原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤內(nèi)分布有豐富的網(wǎng)狀纖維，瘤體富于細(xì)胞成分，胞核大并富含染色質(zhì)，胞質(zhì)少且細(xì)胞器缺乏，核糖體豐富，故細(xì)胞含水量較少；原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤中腫瘤細(xì)胞雖圍繞血管呈袖套樣浸潤，但瘤體中新生血管數(shù)目較少，屬乏血管腫瘤，血管周圍袖套樣瘤細(xì)胞浸潤導(dǎo)致血管內(nèi)皮受損及血腦屏障破壞。 （1）常規(guī)磁共振檢查：腦內(nèi)原發(fā)性淋巴瘤在磁共振成像中典型表現(xiàn)為，T1WI呈等或稍低信號，T2WI呈稍低、等信號或高信號。FLAIR 序列均為稍高或高信號, 且比相應(yīng)的T2WI 信號高。對比增強檢查常表現(xiàn)為明顯的均一對比增強，為血腦屏障破壞使對比劑滲透到細(xì)胞外間隙的結(jié)果。值得注意的是，腦淋巴瘤是浸潤性腫瘤，病灶的強化部分只是瘤體中有血腦屏障破壞的部分，而已發(fā)生瘤細(xì)胞浸潤但未引起血腦屏障破壞的部分則不出現(xiàn)強化，甚至T1WI、T2WI信號亦無異常。原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤出血少見，在使用皮質(zhì)類固醇激素后會出現(xiàn)特征性的中心壞死。T2WI和FLAIR序列可以展示非強化的腫瘤區(qū)域和血管源性的腦水腫。（2）功能影像學(xué)檢查：功能影像學(xué)檢查在顱內(nèi)腫瘤的鑒別診斷、療效觀察和預(yù)后判定方面已經(jīng)發(fā)揮越來越重要的作用, 也逐漸得到臨床的認(rèn)可。①磁共振彌散加權(quán)成像：磁共振彌散加權(quán)成像（Diffusion -weighted MR Imaging，DWI）上，表現(xiàn)為稍高或高信號, 亦可為等信號, 以前者更多見；在表觀彌散系數(shù)（apparent diffusion coefficient，ADC）圖上為等信號或低信號。DWI和ADC上的表現(xiàn)與原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤內(nèi)網(wǎng)狀纖維含量豐富、核漿比大以及腫瘤細(xì)胞密集、細(xì)胞外間隙小等水分子的擴散運動受限有關(guān)。由于惡性淋巴瘤細(xì)胞排列緊密，未經(jīng)類固醇激素治療的病灶很少發(fā)生囊變和壞死，因此其ADC值一般低于高級別神經(jīng)上皮腫瘤，雖然目前仍沒有公認(rèn)的ADC閾值來區(qū)分兩者，但ADC值較低的病灶趨向于腦惡性淋巴瘤的診斷。在非霍奇金淋巴瘤小鼠模型中，ADC值與腫瘤細(xì)胞的增殖有關(guān)，還與治療中引起的腫瘤細(xì)胞密度的變化及治療反應(yīng)相關(guān)【16】。ADC值低，表明腫瘤細(xì)胞密度高，原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤生存期短【17】；ADC值還可以用于預(yù)測原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤患者的化療效果。②灌注成像：CT灌注和磁共振灌注成像（perfusion-weighted MRI, PWI）均可以反映腫瘤所引起的血流動力學(xué)改變，常用的指標(biāo)包括腦血容量（cerebral blood volume，CBV）和表面通透性（permeability surface，PS）。CBV主要反映腫瘤血管生成所引起的微血管密度的改變，而PS主要反映腫瘤血管通透性的改變。CT灌注的定量精確性高于PWI，但是腦腫瘤術(shù)前多行MRI檢查，故PWI的使用更加廣泛。組織學(xué)上，原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤表現(xiàn)為一種血管中心性瘤細(xì)胞浸潤，腫瘤不僅乏血管還常合并小血管的閉塞，內(nèi)皮細(xì)胞損傷而出現(xiàn)血腦屏障的破壞， PWI上恰可以反映這種獨特的生長模式，特征性的表現(xiàn)為腫瘤雖然對比增強明顯而血流灌注量卻不明顯增加，但通透性明顯增加，可據(jù)此與高級別神經(jīng)上皮腫瘤鑒別。③磁共振波譜：原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤在磁共振波譜（magnetic resonance spectroscopy，MRS）上表現(xiàn)為N-乙酰天冬氨酸（N-acetylaspartate，NAA）下降，脂質(zhì)、乳酸和膽堿峰增高，但不具特異性，因此單獨依靠MRS很難與其他惡性腫瘤鑒別。考慮到大腦的高代謝背景，PET對原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤的診斷作用有限。MRS和PET可以在腫瘤殘留或病情再惡化時，作為解剖成像的補充。 原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤經(jīng)治療，由于水分子彌散限制而造成的DWI增高在幾天內(nèi)就可能消除，MRI對比增強的強度和范圍也減低然后消失或小片殘存，F(xiàn)LAIR成像雖然范圍減小，但即使在腫瘤治愈后的幾年內(nèi)仍然存在FLAIR成像上的患病證據(jù)。因此，殘存小片強化和FLAIR影像的情況下，為做出對治療“完全反應(yīng)”的結(jié)論帶來困難。 2.組織活檢及細(xì)胞學(xué)診斷的把握組織活檢術(shù)是原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤診斷的必要手段。但立體定向腦組織活檢術(shù)有4%的顱內(nèi)出血的危險【18】，而且仍有8%～９%的腦內(nèi)病變的患者活檢也未能確診【19】。此外，由于皮質(zhì)類固醇激素治療會引起原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤短暫的有效反應(yīng)，降低立體定向腦組織活檢術(shù)的診斷能力，因此在活檢術(shù)前盡量避免使用，或推延活檢術(shù)至停藥2周后進行【20】。有些特殊情況下，也可以依靠影像學(xué)檢查和CSF檢查做出診斷，而不必須進行組織活檢。原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤如具有向腦室和鄰近腦膜發(fā)生的傾向，提示腫瘤容易通過腦脊液發(fā)生播散；約10%～20%的原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤患者發(fā)生腦膜淋巴瘤。因此，除了顱內(nèi)壓增高禁忌，所有患者必須進行腰穿。重復(fù)多次的CSF細(xì)胞學(xué)檢查也有利于原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤的診斷，但僅15%～31%的患者通過這種方法明確診斷【21】。 腦脊液蛋白組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤患者腦脊液中約有80種蛋白定量增高，其中抗凝血酶 III（antithrombin Ⅲ）表達水平與再度惡化患者的總生存期降低有關(guān)，是原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤的潛在生物標(biāo)記蛋白，可作為非侵襲性診斷的指標(biāo)【22】。AIDS患者發(fā)生原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤與EB病毒感染有密切關(guān)系，EB病毒的PCR檢測對原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤具有高陽性預(yù)測價值【23】。如果AIDS患者PCR檢測到EB病毒陽性，同時PET或SPECT的結(jié)果與原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤患者表現(xiàn)一致而可除外腦弓形蟲病之類的感染，就不必進行組織活檢而直接確診原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤【24】。 3.全身性淋巴瘤的除外診斷90%的中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤患者都不同時并發(fā)全身性淋巴瘤，但由于是否存在全身性淋巴瘤對診斷和治療選擇非常關(guān)鍵，所以進行全身性評估仍是至關(guān)重要的。如果原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤患者被發(fā)現(xiàn)同時患有全身性惡性淋巴瘤的證據(jù)，應(yīng)診斷為NHL IV期伴中樞神經(jīng)系統(tǒng)累及。NCCN推薦胸、腹、盆腔的CT掃描，必要時考慮PET成像。全身性淋巴瘤的檢查還包括骨髓活檢，最近的證據(jù)表明，免疫球蛋白重鏈（IgH）基因的克隆性重排提示亞臨床的骨髓受累【25】。睪丸超聲波檢查提示大約30%的睪丸淋巴瘤轉(zhuǎn)移到腦部。血常規(guī)和肝功能檢查也應(yīng)進行。由于原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤同HIV有關(guān)，對HIV的篩查也非常重要，也為共患原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤及HIV患者的治療予以提示。血清乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）水平升高預(yù)示著預(yù)后不良【26】。ECOG行為狀態(tài)計分（Eastern Cooperative Oncology Group performance status）＞1分和年齡＞60歲，是臨床預(yù)后不良的主要影響因素。 三、中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤治療原則中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤病程短，進展快，預(yù)后差，具有高度致死性。新診斷原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤患者，如未經(jīng)治療，中位生存期僅為3個月。本病具有彌漫浸潤性特點，單純手術(shù)效果不佳，術(shù)后很快復(fù)發(fā)進展。但已經(jīng)肯定，有些治療干預(yù)對原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤有效，如類固醇皮質(zhì)激素治療、外照射、化療、免疫治療等。由于新的綜合療法實施，原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤患者5年生存率據(jù)報道上升至30%～40%【27】。但總的說來，原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤的治療目前尚無最佳方案。 １.穩(wěn)定臨床狀態(tài)的醫(yī)學(xué)處理 腦和脊髓的占位性腫瘤會引起臨床危象，造成災(zāi)難性的后果。因此，根據(jù)臨床病情的嚴(yán)重性，原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤患者可能需要及時進行藥物干預(yù)或手術(shù)減壓而挽救生命，為進一步診斷和處理贏得時間。原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤病變對皮質(zhì)類固醇激素敏感，不僅可以殺死腫瘤細(xì)胞，還可以減輕腫瘤引起的水腫，反應(yīng)率可達70%【20】。但腫瘤對類固醇激素只能維持暫時的反應(yīng)，而且類固醇激素還會因腫瘤細(xì)胞的崩解而降低手術(shù)活檢的診斷效能，反而可能拖延確診和采取明確治療的時間。所以，對擬診惡性淋巴瘤的患者，如果病情許可，類固醇激素要在活檢術(shù)完成之后再給予。手術(shù)活檢只能解決診斷問題，但當(dāng)原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤具有突出的占位效應(yīng)，導(dǎo)致顱內(nèi)壓增高、急性腦疝或其他神經(jīng)外科危象時，也可以采取直接手術(shù)干預(yù)。但必須明確的是，手術(shù)無論全切還是部分切除，均不能使患者總體生存獲益。單純手術(shù)治療的中位生存期與未經(jīng)治療患者的中位生存期相似【28】。 ２.一線治療措施 （１）放射治療：單純?nèi)X外照射曾經(jīng)是原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤的基本治療手段。一個回顧性研究的結(jié)果顯示，放射治療的總反應(yīng)率為90%，其中完全反應(yīng)率為60%。單純接受全腦外照射原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤患者的中位生存期為12～18個月【29】。由于原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤病灶呈浸潤性并可為多灶性的特點，全腦照射(whole brain radiation therapy,WBRT)為傾向性的放療措施。對沒有發(fā)現(xiàn)病灶的脊髓實施照射，無證據(jù)支持對總體治療有益；多數(shù)病灶的復(fù)發(fā)是在經(jīng)照射過的區(qū)域，提示治療的失敗是源于放射治療本身的局限，而不是照射野不夠【30】。全腦照射治療劑量降低也會減低抗腫瘤效能，當(dāng)劑量從45Gy降至30.6Gy時，無進展生存期和總生存期均降低。全腦照射常見副反應(yīng)是神經(jīng)認(rèn)知功能障礙。大約２/3接受過全腦照射的患者，會出現(xiàn)遲發(fā)性神經(jīng)毒性，導(dǎo)致腦功能失調(diào)、進展性癡呆和尿失禁。 （2）放射治療和化學(xué)治療聯(lián)合：全腦照射和全身化療聯(lián)合，可以提高原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤對治療的反應(yīng)率和患者生存率，但治療相關(guān)的神經(jīng)毒性發(fā)生率也很高。一項對非AIDS的原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤患者實施的聯(lián)合方案中，首先采用MTX全身及鞘內(nèi)注射，然后于全腦照射治療后給予兩個療程的阿糖胞苷全身化療，結(jié)果顯示中位總生存期為42.5月，遠(yuǎn)遠(yuǎn)長于單純放療的患者【27】。隨訪中，24%患者出現(xiàn)神經(jīng)毒性，并隨年增加。歐洲的一項甲氨蝶呤和全腦照射聯(lián)合治療的臨床報告顯示，盡管患者對治療具有完全反應(yīng)，63%的患者出現(xiàn)認(rèn)知功能損害【31】。放射治療腫瘤學(xué)組織（Radiation Therapy Oncology Group,RTOG）所進行的一項原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤聯(lián)合放化療研究，在實施總劑量為45Gy的全腦照射前，首先給予患者5個療程的藥物化療，方案為高劑量甲氨蝶呤+長春新堿+丙卡巴肼全身給藥以及甲氨蝶呤鞘內(nèi)給藥【32】。實驗結(jié)果顯示：患者對化療的完全反應(yīng)率為36%，對整個聯(lián)合方案的反應(yīng)率為94%，中位生存期為24個月，總生存期為36.9個月，以60歲以下患者的總生存期提高得更顯著（中位生存期為50.4個月）。本組遲發(fā)性神經(jīng)中毒發(fā)生率為15%，且常為致死原因【32】。隨后該組織進行的另一項研究，旨在通過誘導(dǎo)化療降低全腦照射劑量以減少毒性，延長患者生存期。納入者先接受5～7個療程的利妥昔單抗+甲氨蝶呤+丙卡巴肼+長春新堿（R-MPV）聯(lián)合化療；對化療完全反應(yīng)的患者隨后的全腦照射劑量降至23.4Gy，而其他患者全腦照射仍為45Gy的標(biāo)準(zhǔn)劑量；放療后，患者再接受兩個療程的高劑量阿糖胞苷化療?；颊邔Υ寺?lián)合化療方案的總反應(yīng)率為93%，對化療的完全反應(yīng)率為78%。放療前對誘導(dǎo)化療的完全反應(yīng)和非完全反應(yīng)患者的2年生存率分別是67%和57%【33】。其他放療前化療誘導(dǎo)方案還有替尼泊苷+卡莫司汀+甲潑尼龍+阿糖胞苷全身化療和甲氨蝶呤鞘內(nèi)注射，隨后再給予45Gy的全腦照射?；颊邔υ撝委煼桨缚偡磻?yīng)率為81%，中位總生存期為46個月，但治療相關(guān)性致死率較高為10%【34】。 在放療和化療聯(lián)合方案中，究竟是先放療還是先化療？化療在放療前實施是傾向性的方案，原因為：化療在先的聯(lián)合方案較放療在先的聯(lián)合方案神經(jīng)毒性更低；原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤血腦屏障被破壞利于藥物分布，而放療在先所致的腫瘤縮小和血腦屏障關(guān)閉會降低藥物在腦中分布；化療在先有利于在無放療變量共存的情況下，判斷化療的有效性。 （3）單純化學(xué)治療：盡管原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤具有全身性淋巴瘤的許多病理學(xué)特點，但原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤對已知化療藥物的反應(yīng)性卻同全身性淋巴瘤有明顯不同。例如，環(huán)磷酰胺、阿霉素、長春新堿、皮質(zhì)類固醇的全身聯(lián)合化療對全身性大B細(xì)胞淋巴瘤非常有效，但對原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤無效，即使聯(lián)合了全腦照射也無法增加原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤患者的生存獲益【35】。盡管研究提示原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤和全身性淋巴瘤具有明顯的分子差異，但兩者治療反應(yīng)的不同主要歸咎于化療藥物對血腦屏障的低通透性。藥物的分布與藥物動力學(xué)對原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤療效非常關(guān)鍵。甲氨蝶呤作為原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤細(xì)胞毒性治療的主要藥物，在腦膜白血病或腦膜癌患者中，CNS中甲氨蝶呤水平僅是全身的1／30?？朔?腦屏障對藥物進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)阻礙的方法，包括鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤、高劑量的甲氨蝶呤全身給藥、滲壓性藥物開放血-腦屏障。臨床和藥物動力學(xué)數(shù)據(jù)顯示，高劑量的甲氨蝶呤全身給藥對維持腦脊液中細(xì)胞毒藥物濃度更佳【36】。回顧性研究還發(fā)現(xiàn)，已經(jīng)接受全身性高劑量甲氨蝶呤治療的原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤患者，甲氨蝶呤的鞘內(nèi)給藥并無額外的生存獲益。對以甲氨蝶呤為基礎(chǔ)的單純化療方案所進行的評價認(rèn)為，單純化療方案也非常有效，并且可以降低與全腦照射聯(lián)合治療的不良作用。紐約Sloan-Kettering紀(jì)念癌癥中心的一項研究中， 13例接受甲氨蝶呤為基礎(chǔ)藥物的化療方案的老年患者（中位年齡74歲），12例對治療有反應(yīng)，11例行為狀態(tài)改善；9名治療前即存在認(rèn)知障礙的患者中，8例認(rèn)知功能有所改善，僅1例在疾病進展?fàn)顩r下出現(xiàn)新的認(rèn)知損害，可能發(fā)生了甲氨蝶呤誘導(dǎo)的白質(zhì)腦病【37】。麻省總醫(yī)院1999年對高劑量甲氨蝶呤單藥治療原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤的效果、毒性和患者治療后生存質(zhì)量進行了評價【38】。31名免疫功能正常的原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤患者接受8g∕m2高劑量甲氨蝶呤單藥治療，每2周為一個療程；腎功能欠佳患者減小劑量。其結(jié)果顯示，所有的患者對治療均有反應(yīng)，65%的患者具有完全反應(yīng)；患者的行為狀態(tài)明顯改善，中位卡氏評分從40增至90分；中位總生存期＞30個月；90%對治療具有完全反應(yīng)的患者，治療2年時仍存活。藥物毒性包括白細(xì)胞減少、非少尿型急性腎功能衰竭和粘膜炎，但并不常見。對一組完全反應(yīng)的11名患者的生存質(zhì)量和認(rèn)知能力所進行的為期2年觀察，顯示全部患者的認(rèn)知和記憶功能保存。既然以高劑量甲氨蝶呤為基礎(chǔ)的化療方案，比放療及放化療聯(lián)合方案的毒性更低，則高劑量甲氨蝶呤和其他藥物的組合方案又被提出，如高劑量氨甲喋呤、替莫唑胺、利妥昔單抗（MTR）聯(lián)合化療，隨后繼續(xù)行阿糖胞苷、依托泊苷的聯(lián)合化療；其他方案還有，高劑量的全身性甲氨蝶呤及鞘內(nèi)甲氨蝶呤、異環(huán)磷酰胺、環(huán)磷酰胺、阿糖胞苷、潑尼松、長春花生物堿。 3.眼內(nèi)淋巴瘤治療 適用于眼內(nèi)淋巴瘤的治療方案基本上與顱內(nèi)原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤的治療方案相似。24小時持續(xù)靜脈注射高劑量甲氨蝶呤可在7小時內(nèi)使眼前房內(nèi)藥物達到細(xì)胞毒性水平。甲氨蝶呤和阿糖胞苷對眼內(nèi)淋巴瘤均有效【39】。一項全身應(yīng)用甲氨蝶呤治療眼內(nèi)淋巴瘤的臨床研究表明，9例患者中的7例具有客觀反應(yīng)性，4例在8～36個月的隨訪中一直維持藥物反應(yīng)性。眼部放射治療也同樣有效【40】，但與顱內(nèi)原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤的放射治療一樣，放射治療引起的致殘反應(yīng)也很常見，例如白內(nèi)障、視網(wǎng)膜損傷、視力下降。采用多次玻璃體內(nèi)注射甲氨蝶呤的臨床資料顯示，36例眼部淋巴瘤患者幾乎全部獲得臨床癥狀緩解，而且均未復(fù)發(fā)。應(yīng)用玻璃體內(nèi)注射利妥昔單抗治療眼部淋巴瘤，在72天內(nèi)藥物濃度保持在＞10ng∕ml。對2名不能耐受玻璃體內(nèi)注射甲氨蝶呤的眼部淋巴瘤患者，應(yīng)用利妥昔單抗治療也顯示客觀有效【41】。 4.補救治療 對于難治性或復(fù)發(fā)性病變患者,可采取的補救措施，包括以高劑量甲氨蝶呤再次治療、替莫唑胺治療或聯(lián)合化療方案；全腦照射補救治療；免疫治療；強化補救化療+自體干細(xì)胞移植等。 麻省總醫(yī)院使用高劑量甲氨蝶呤對此類患者進行再治療，患者均可達到較高的治療反應(yīng)性，病情持續(xù)緩解，且能夠耐受藥物毒性反應(yīng)【42】。22例患者（中位年齡為58歲）均于病灶首次復(fù)發(fā)后接受高劑量甲氨蝶呤治療，其中20例達到完全緩解，中位總生存期為61.90個月。在一項研究中，給予7例復(fù)發(fā)患者包括丙卡巴肼+洛莫司汀+長春新堿的聯(lián)合化療方案，治療總反應(yīng)率為86%，4例于復(fù)發(fā)后1年仍保持無進展生存。一項觀察替莫唑胺補救化療效果的臨床試驗結(jié)果顯示，36例患者對治療的總反應(yīng)率為31%、一年生存率為31%【43】。對高劑量甲氨蝶呤誘導(dǎo)治療失敗的患者，給予36Gy的全腦照射補救治療，總反應(yīng)率可達74%，中位總生存期為10.90個月。在9例接受立體定向放射手術(shù)補救治療的患者中，5例照射遠(yuǎn)隔部位出現(xiàn)復(fù)發(fā)病灶，4例生存一年【44】。免疫療法是難治性和復(fù)發(fā)性原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤的一種有前途的治療方法。利妥昔單抗是針對CD2O的單克隆抗體。CD20是一種僅表達于成熟B細(xì)胞表達的細(xì)胞表面蛋白，在神經(jīng)元或神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞不表達。臨床試驗已經(jīng)完全證實，利妥昔單抗治療全身性B細(xì)胞淋巴瘤有效，聯(lián)合利妥昔單抗的綜合方案已經(jīng)成為標(biāo)準(zhǔn)的治療措施。采用利妥昔單抗治療原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤的主要問題是其在中樞中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的生物利用度低，腦脊液中的藥物濃度僅是血清濃度的0.1%【45】，但已發(fā)現(xiàn)，利妥昔單抗可在腦膜淋巴癌患者的腦脊液中維持較高的藥物濃度。鞘內(nèi)注射利妥昔單抗治療9名復(fù)發(fā)性原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤患者的一項I期臨床試驗顯示,4例獲得完全反應(yīng)，2例呈現(xiàn)部分反應(yīng)；其中，2例接受50mg利妥昔單抗治療后引發(fā)劑量限制性毒性反應(yīng)，出現(xiàn)Ⅲ級高血壓【46】。然而，對14例淋巴瘤性腦膜炎患者進行鞘內(nèi)注射利妥昔單抗和脂質(zhì)體介導(dǎo)的阿糖胞苷聯(lián)合治療，并未發(fā)現(xiàn)這種聯(lián)合治療具有附加毒性，具有中等程度的療效。利妥昔單抗和替莫唑胺聯(lián)合也為補救治療措施之一。自身干細(xì)胞移植是一種新的治療模式，其治療復(fù)發(fā)性和高危性全身淋巴瘤患者的效果已經(jīng)得到臨床認(rèn)可，并已應(yīng)用于原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤的治療。對年輕的復(fù)發(fā)患者尤其有效，但治療較年長的患者可引發(fā)較高的治療相關(guān)性死亡率。在一項旨在觀察增強補救化療后自體干細(xì)胞移植手術(shù)治療難治性和惡化的原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤患者療效的臨床研究中，先采用兩個療程的高劑量依托泊苷+阿糖胞苷進行治療，然后給予對化療敏感的患者白消安+塞替派+環(huán)磷酰胺預(yù)處理，最后進行自體干細(xì)胞移植。43例納入者中27例接受了預(yù)處理和自體干細(xì)胞移植手術(shù)，26例病情完全緩解；所有患者的中位總生存期為18.30個月，而接受增強化療和干細(xì)胞解救的患者中位生存期為58.60個月；其中3例在補救治療后死于治療相關(guān)毒性反應(yīng)，2例死于敗血癥，1例死于神經(jīng)毒性反應(yīng)，1例死于補救治療后腦活檢導(dǎo)致的出血。該實驗結(jié)果表明，年齡＞60歲的患者不可采用此種補救性治療。早先的研究顯示，7例接受這種治療的老年患者，其中5例死于治療相關(guān)原因。另一項研究對28例原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤患者進行為期兩天的甲氨蝶呤（3.5g∕m2）和阿糖胞苷（3g∕m2）的聯(lián)合誘導(dǎo)化療，然后給予卡莫司汀+依托泊苷+阿糖胞苷+美法侖（melphalan）預(yù)處理，最后施行自體干細(xì)胞移植術(shù)進行解救。結(jié)果顯示，客觀反應(yīng)率為57%，中位無進展生存期僅為9.30個月，一例治療相關(guān)性死亡【47】。2008年的一項臨床研究，給予對一線治療不完全反應(yīng)而需全腦照射患者補救治療和干細(xì)胞移植，其聯(lián)合化療方案為：先行高劑量甲氨蝶呤誘導(dǎo)化療，而后白消安+塞替派預(yù)處理治療和自體干細(xì)胞移植術(shù)。對誘導(dǎo)化療無反應(yīng)或干細(xì)胞移植術(shù)后癥狀未完全緩解者繼續(xù)實施全腦照射治療；23例患者中3例治療期間死亡，均死于全腦照射治療后的遲發(fā)性神經(jīng)毒性反應(yīng)。兩年總存活率為48%，而接受自體干細(xì)胞移植者兩年生存率為61%【48】。 目前用于治療原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤的細(xì)胞毒性藥物和放射治療具有神經(jīng)毒性，尤以全腦照射為甚,所以研究更有效和低毒的新療法及治療策略非常有意義。正在評估的方案包括應(yīng)用培美曲塞螯合劑（一種新獲批使用的葉酸拮抗劑）、聯(lián)合使用甲氨蝶呤、丙卡巴肼、長春新堿之前應(yīng)用利妥昔單抗、開放血腦屏障的評估等。（作者聲明：本文的任何轉(zhuǎn)載需經(jīng)作者同意，引用需注明出處）2011年08月04日6870
0
0
-
楊春杰主任醫(yī)師 寧津縣人民醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 原發(fā)性皮膚T細(xì)胞淋巴瘤(cutaneous T cell lymphoma,CTCL) 曾稱為蕈狀肉芽腫(granuloma fungoid)，是T淋巴細(xì)胞(特別是T輔助細(xì)胞亞群)起源的一種皮膚原發(fā)淋巴癌。呈慢性進行性經(jīng)過，可累及淋巴結(jié)和內(nèi)臟?！九R床表現(xiàn)】 可分為紅斑期、斑塊期和腫瘤期，但各期表現(xiàn)可重疊 1.紅斑期 皮損無特異性，可類似于慢性單純性苔蘚樣變、濕疹、慢性接觸性皮炎、脂溢性皮炎、特應(yīng)性皮炎、副銀屑病等，多伴有劇烈頑固性瘙癢。 2.斑塊期 可由紅斑期發(fā)展而來或直接在正常皮膚上發(fā)生。皮損呈形態(tài)不規(guī)則、境界清楚、略高起的浸潤性斑塊，顏面暗紅至紫色，可自行消退、也可以融合形成大的斑塊，邊緣呈環(huán)狀，弓形或匍行性，顏面受累時皮膚皺褶加深形成獅面樣。 3.腫瘤期 皮損呈褐紅色隆起性結(jié)節(jié)，大小、形狀各異，易早期破潰，形成深在性卵圓形潰瘍，基底被覆壞死性灰白色物質(zhì)，潰瘍邊緣卷曲；繼發(fā)感染可伴有疼痛及惡臭?；颊叱Ｔ跀?shù)年內(nèi)死亡。偶亦見開始既表現(xiàn)為腫瘤而未經(jīng)紅斑期或斑塊期皮損者，稱暴力型皮膚T細(xì)胞淋巴瘤，預(yù)后差。 除皮膚外，淋巴結(jié)最常受累，其他依次為脾、肺、肝、骨髓、腎臟、舌會厭、心臟、胰腺和甲狀腺，內(nèi)臟受累往往在尸檢時才能發(fā)現(xiàn)。【診斷】 紅斑期皮損及組織病理均無特異性，往往難于作出診斷。臨床上對擬診其他慢性瘙癢性皮膚病但常規(guī)治療方法無效者，應(yīng)考慮本病，必要時多次及多部位取材，并作連續(xù)切片觀察，以早期作出診斷。斑塊期及腫瘤期根據(jù)臨床表現(xiàn)，結(jié)合組織病理表現(xiàn)可作出診斷。 原發(fā)性皮膚T細(xì)胞淋巴瘤真皮浸潤中多數(shù)T細(xì)胞(80%~90%) 為鋪助性T細(xì)胞，僅10%~20%為抑制性T細(xì)胞，因此應(yīng)用抗T細(xì)胞單克隆抗體進行免疫過氧化酶染色有助于診斷；此外T細(xì)胞受體的基因重排亦為診斷提供了較為特異的手段。【治療】 早期皮損以增強患者免疫力和局部治療為主，可用干擾素、卡介菌或轉(zhuǎn)移因子等。局部治療可選用氮芥或芳香維A酸外用，電子束照射，X線、光化學(xué)療法等均有一定療效。晚期患者應(yīng)采用化療(如環(huán)磷酰胺等)，與局部治療聯(lián)用可獲更好療效。皮下脂膜炎樣T細(xì)胞淋巴瘤 皮下脂膜炎樣T細(xì)胞淋巴瘤(SPTCL)是指主要累及皮下脂肪組織且與脂膜炎相似的一種原發(fā)于皮膚的外周T細(xì)胞淋巴瘤，是近年來才確定的一種皮膚原發(fā)淋巴瘤的新亞型。疾病描述 此瘤局限于皮下組織，甚似脂膜炎，為原發(fā)性T細(xì)胞淋巴瘤。癥狀體征 本病主要見于成人，患者平均年齡為47歲。皮膚損害好發(fā)于肢體，其次為軀干，也可累及面、頸、踝、腋窩、腹股溝和臀部，大多為多發(fā)，黃褐至紅色，皮下結(jié)節(jié)或斑塊，直徑為0.5～13 cm，無壓痛。至少在早期無明顯淋巴結(jié)受累。噬紅細(xì)胞綜合征不出現(xiàn)時無系統(tǒng)性癥狀，但可在1／3病例初診時和絕大多數(shù)病例的病程中發(fā)生，此時表現(xiàn)全身癥狀，如體重減輕、寒戰(zhàn)、發(fā)熱、疲倦、乏力和肌痛。骨髓、淋巴結(jié)、肝、脾和肺部病變可引起貧血、中性粒細(xì)胞減少、血小板減少或全血細(xì)胞減少等異常，因而常導(dǎo)致患者死亡。 預(yù)后：Marzano等指出皮下組織T細(xì)胞淋巴瘤可區(qū)分為原發(fā)性或繼發(fā)性，有無發(fā)生噬血細(xì)胞綜合征、腫瘤的亞型以及免疫表型等與預(yù)后有關(guān)。病理生理 此瘤的特點為，細(xì)胞浸潤局限于皮下組織而極少侵犯真皮深部。低倍鏡下，瘤細(xì)胞浸潤于脂肪細(xì)胞之間，呈花邊樣方式，常見脂肪壞死和核碎裂而更加類似脂膜炎。瘤細(xì)胞多形，核大，形態(tài)不規(guī)則，染色質(zhì)致密。在較大損害中，脂肪壞死可廣泛。脂肪壞死常導(dǎo)致組織細(xì)胞反應(yīng)，包括多核巨細(xì)胞或肉芽腫。更常見者，巨噬細(xì)胞單個散布于瘤細(xì)胞之間，與瘤細(xì)胞相混合，常吞噬紅細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、血小板或核碎片。有時部分區(qū)域可見出血。雖可見血管浸潤，但不見血管中心性侵襲或破壞。瘤細(xì)胞表現(xiàn)為非MF、Sézary綜合征之外周T細(xì)胞淋巴瘤的不同類型。最近Marzano等報告瘤細(xì)胞呈多葉核形表達CD30。早期瘤細(xì)胞僅略不典型，胞核常深染和略不規(guī)則。 免疫組化示，瘤細(xì)胞表達CD45、CD2、CD3和CD45RO，也報告CD5-或CD7-；多數(shù)CD4+、TCRδ—1+/-，少數(shù)CD8+；也有報告CD8+、CD3+、CD4-；在約半數(shù)病例中CD30+。不表達B細(xì)胞相關(guān)抗原。 基因重排56％病例(5／9)皮膚損害中檢測出TCR基因重排，其中5例、2例和1例分別采用識別TCRβ、TCRγ和TCRδ探針。另1例在復(fù)發(fā)時骨髓標(biāo)本中示TCRβ基因重排。未檢測出免疫球蛋白重或輕鏈基因重排。診斷檢查 此瘤的診斷主要靠活組織病理檢查。最有助于診斷的特點為：結(jié)合細(xì)胞不典型和病變的結(jié)構(gòu)方式。常需數(shù)次活組織檢查，在隨后標(biāo)本中瘤細(xì)胞不典型性變得較明顯時即可確診。需與下列疾病鑒別：①組織細(xì)胞吞噬性脂膜炎：1980年首先報告，現(xiàn)多認(rèn)為與此瘤為同一疾?。虎诹夹苑磻?yīng)性脂膜炎(包括結(jié)節(jié)性紅斑、硬紅斑)：無不典型淋巴樣細(xì)胞；③原發(fā)性CD30+大細(xì)胞淋巴瘤：患者雙峰年齡分布，高峰為20～30歲和60～70歲，皮膚結(jié)節(jié)較淺，呈紅或紫色，可破潰，偶或自行消退。常累及淋巴結(jié)，細(xì)胞浸潤常集中于真皮，而累及皮下組織較不明顯。瘤細(xì)胞主要為大淋巴細(xì)胞，有些為多核，胞核往往排列成環(huán)狀，核仁常明顯，胞質(zhì)豐富；④多形T細(xì)胞淋巴瘤，中等大和大細(xì)胞型：見于老年人，不伴噬血細(xì)胞綜合征。瘤細(xì)胞主要在真皮。胞核明顯不規(guī)則、深染，有不同程度明顯的核仁，胞質(zhì)常透明或淡染；⑤血管中心性免疫增殖性損害：此概念由Jaffe1985年提出，包括鼻部和鼻型自然殺傷細(xì)胞(NK／T)T細(xì)胞淋巴瘤(NNK／TL)、淋巴瘤樣肉芽腫病等，病變特征為血管中心性和破壞性不典型淋巴樣細(xì)胞浸潤，常見廣泛壞死和核碎裂。NNK／TL與EB病毒(EBV)相關(guān)。NK／TL不典型細(xì)胞無克隆性TCR基因重排，CD56+，而本病的瘤細(xì)胞示克隆性TCR基因重排，與EBV無關(guān)。2011年05月27日7278
0
0
-
劉宏宇主任醫(yī)師 通遼市醫(yī)院 放療科 NK/T細(xì)胞淋巴瘤屬惡性淋巴瘤的一種少見的特殊類型。過去曾用名:壞死性(致死性)中線肉芽腫,多形性網(wǎng)織細(xì)胞增生癥,中線惡性網(wǎng)織細(xì)胞增生癥,血管中心性淋巴瘤等。絕大多數(shù)病例系NK細(xì)胞腫瘤,但少數(shù)病例不表達NK細(xì)胞標(biāo)志物而表達細(xì)胞毒性T細(xì)胞標(biāo)志物,故稱為NK/T細(xì)胞淋巴瘤。 1 流行病學(xué) 該病發(fā)病具有明顯的地區(qū)和性別差異。高發(fā)于亞洲和南美洲,黃種人發(fā)病率明顯較高,白種人患病少見,顯示該病的種族易感性。確切的發(fā)病率不清。韓國調(diào)查耳鼻喉門診每10萬人中,NK/T細(xì)胞淋巴瘤發(fā)生率1977~1989年為40人,1990~1996年為20人[1]。亞洲地區(qū)報道東方人原發(fā)鼻部或鼻咽部淋巴瘤占惡性淋巴瘤的3% ~10. 7%,北京7. 1% ~10%[2-3],廣州8. 3%[4],中國香港3% ~10. 7%[5-6]。南美洲約為2. 6% ~8%[6]而北美、歐洲等西方國家僅為0. 17% ~1. 5%[6-7]。在性別上,男性明顯多于女性,男女比例為2∶1,中位發(fā)病年齡為44歲[2]。 2 病因及發(fā)病機制 NK/T細(xì)胞淋巴瘤的病因不明。鼻腔NK/T細(xì)胞淋巴瘤與EB病毒(EBV)有關(guān),不管患者的種族如何,腫瘤細(xì)胞的EB病毒均為陽性,提示EBV在該病的致病作用。Peh等[8]認(rèn)為EBV與NK/T細(xì)胞淋巴瘤的關(guān)系密切,而且這種關(guān)系與該腫瘤發(fā)生部位及患者的族無明顯的相關(guān)性。而中國的患者,發(fā)生在鼻咽部位的所有類型的淋巴瘤則與EBV感染具有更密切的相關(guān)性。NHL的p53基因突變極少見,但鼻NK/T細(xì)胞淋巴瘤p53突變率相對較高。p53突變與地域有關(guān),墨西哥患者24%[9],中國和日本p53突變率高達47. 6%[10],前者為錯義突變,而后者為沉默突變。說明p53突變率和突變方式受地理、環(huán)境或種族的影響。鼻腔NK/T細(xì)胞淋巴瘤Fas(Apo-1/CD95)基因的突變率亦較高,有報道稱可達50%,表現(xiàn)為移碼突變、錯義突變和沉默突變[11]。這些突變可能與EBV有關(guān),EBV引起突變的機制目前仍然不清楚。 3 臨床表現(xiàn) 臨床以好發(fā)于面部中線伴有毀損性為其特點,早期主要發(fā)生于鼻腔內(nèi),特別鼻甲及鼻中隔等處的粘膜,也可發(fā)生于鼻腔外側(cè)壁及鼻咽、口咽,以后逐漸向附近的副鼻竇、上顎、鼻咽部及頸部淋巴結(jié)播散,甚至向皮膚、胃腸道、骨髓、肺、睪丸等播散。 3. 1 局部癥狀 常見有鼻塞、涕血、頸淋巴結(jié)腫大、惡臭、顏面部腫脹、眼癥狀、口腔潰瘍或包塊、顱神經(jīng)癱瘓、聲嘶、鼻粘膜糜爛、壞死、鼻中隔穿孔及口腔硬腭骨質(zhì)破壞穿孔、甚至鼻骨塌陷等。中國香港地區(qū)報道[5]原發(fā)于鼻部的淋巴瘤癥狀有:鼻塞、涕血、頸淋巴結(jié)腫大、鼻部腫脹、眼癥狀、口腔潰瘍或包塊、皮膚結(jié)節(jié)、顱神經(jīng)癱瘓、聲嘶,發(fā)生率分別為72%、31%、17%、10%、5%、4%、2%、2%和1%。 3. 2 局部侵犯 鼻腔病灶可由鼻腔一側(cè)向另一側(cè)、副鼻竇、硬腭、鼻咽部等臨近組織播散。Li等[2]報告北京地區(qū)175例原發(fā)鼻腔的NHL,原發(fā)鼻腔向附近擴散的組織依次如下:上頜竇74例(42% )、篩竇63例(36% )、鼻咽部43例(25% )、鼻部皮膚22例(13% )、硬腭18例(10% )、眼眶14例(8% )、口咽部12例(7% )、軟腭11例(6% )、顱骨基底、額竇及蝶竇分別為3例(2% )、2例(1% )和2例(1% )。 3. 3 系統(tǒng)性播散 鼻腔NK/T細(xì)胞淋巴瘤還可發(fā)生系統(tǒng)性播散在系統(tǒng)播散的部分患者可有嗜血細(xì)胞綜合征表現(xiàn)(hemophagocytic syndrome,HPS)或骨髓廣泛浸潤的白血病表現(xiàn)。Cheung等[6]報道鼻腔NK/T細(xì)胞淋巴瘤51例發(fā)生系統(tǒng)播散的17例,累及部位依次為皮膚(58. 8% )、肝(41. 2% )、淋巴結(jié)(35. 3% )、肺(17. 6% )、胃腸道(17. 6% )、睪丸(11. 8% )、骨髓、脾、CNS(均為5. 9% )等, 4例發(fā)生嗜血細(xì)胞綜合癥。1997年Kwong等[12]報道24例鼻腔NK/T細(xì)胞淋巴瘤有4例進展期患者有骨髓彌漫性受累及嗜血細(xì)胞現(xiàn)象,這些患者具有年齡較輕、全血細(xì)胞減少、有系統(tǒng)性癥狀(消瘦、發(fā)熱、黃疸)、病程進展快和預(yù)后差的特點。Takahashi等[13]報道發(fā)生嗜血細(xì)胞綜合征后中位生存期僅為1至2個月。 3. 4 B癥狀 NK/T細(xì)胞淋巴瘤無論局限型還是播散型均可出現(xiàn)發(fā)熱、消瘦、盜汗的B癥狀有B癥狀的患者中國報告的為33%[2],美國報告的為10%[7]。本院調(diào)查1997年至2004年的NK/T細(xì)胞淋巴瘤61例,有B癥狀的占50. 8%。 4 分期 根據(jù)Ann Arbor分期,鼻腔NK/T細(xì)胞淋巴瘤分為IE、IIE、IIIE、IVE期。部分專家建議將IE期再根據(jù)病變范圍分為IE局限組(病變局限于鼻腔內(nèi)),和IE超腔組(病變范圍超出鼻腔),以便充分估計預(yù)后[2]。 5 病理組織學(xué)特點及免疫組化表現(xiàn) 5. 1 形態(tài)特征 鼻腔NK/T細(xì)胞淋巴瘤形態(tài)特征為腫瘤細(xì)胞浸潤粘膜層,常破壞固有腺體,浸潤及破壞血管壁,組織灶性壞死。腫瘤細(xì)胞為小、中、大細(xì)胞混合型,可混合有很多炎癥細(xì)胞,如小淋巴細(xì)胞、組織細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、嗜酸性細(xì)胞和(或)漿細(xì)胞。毛細(xì)血管增生,腫瘤細(xì)胞可浸潤血管周圍和血管壁,并伴有壞死。 5. 2 細(xì)胞表型 NK/T細(xì)胞淋巴瘤的NK細(xì)胞表型為CD2、CD56、CD3ε陽性,膜CD3及CD5陰性[13]。NK/T細(xì)胞淋巴瘤的T細(xì)胞表型為CD45RO、CD43、CD3ε陽性[14]。 5. 3 細(xì)胞毒顆粒相關(guān)蛋白的表達 絕大多數(shù)患者細(xì)胞毒顆粒相關(guān)蛋白TIA-1、顆粒酶B及穿孔素陽性[8]。具有殺傷細(xì)胞免疫球蛋白樣受體譜(KIPs)表達,而沒有TCR-γ基因的重排,是鼻腔NK/T細(xì)胞淋巴瘤診斷依據(jù)[15]。T細(xì)胞內(nèi)抗原(T-cell intracel-lular antigen, TIA)是一種胞質(zhì)型RNA附著蛋白,基因定位于人類第2號染色p13上。TIA是一種細(xì)胞毒顆粒相關(guān)蛋白( cytotoxic-granule associated pro-tein),多認(rèn)為其在鼻腔NK/T細(xì)胞淋巴瘤組織中的表達可達100%[7],因而TIA-1的檢測在該類淋巴瘤的診斷中有一定的價值。 6 診斷 患者具有上述典型的鼻腔和鼻腔附近組織腫塊或壞死性潰瘍的臨床表現(xiàn),經(jīng)病變組織活檢及免疫組織化學(xué)染色,如腫瘤細(xì)胞膜CD3-、胞質(zhì)CD3ε+、CD56+及細(xì)胞毒T細(xì)胞分子(TIA,穿孔素和粒酶)陽性,EBV陽性,即可診斷為NK/T細(xì)胞淋巴瘤。但由于NK/T細(xì)胞淋巴瘤具有血管中心性和血管破壞性生長的特點,組織往往出現(xiàn)壞死,使活檢難于取得腫瘤組織,而易于漏診。因此,對疑似病例應(yīng)反復(fù)活檢。 7 治療 7. 1 放療 在局限期NK/T細(xì)胞淋巴瘤的治療中,單純放療占了很大的比重。治療通常采用常規(guī)劑量分割(1. 8~2. 0 Gy),總劑量45~50. 4 Gy。一般設(shè)3野照射,選擇性頸部預(yù)防性照射則局限在原發(fā)腫瘤位于鼻咽、韋氏環(huán)和下咽部。由于采用單純放療后,仍然有一半的患者發(fā)生局部復(fù)發(fā),因此有作者希望采用提高劑量或同期方化療的方法來增加局控率。首先, Shikama等[16]發(fā)現(xiàn)大于50 Gy的劑量能夠顯著提高局控率。其次, Cheung等[17]進行了聯(lián)合順鉑同期放化療的探索性研究。在這項中國香港的研究中,共治療了79例經(jīng)免疫學(xué)證實的Ⅰ、Ⅱ期鼻NK/T細(xì)胞淋巴瘤患者,其中69例接受了單純放療或誘導(dǎo)化療后的鞏固放療,腫瘤完全緩解率和5年總生存率分別為68. 4%和37. 9%。與上述韓國的研究不同的是,雖然大部分患者接受了化療,但是75.6%發(fā)生了系統(tǒng)性播散,而只有31. 1%的局部未控率。分析發(fā)現(xiàn),在接受大于50 Gy照射和/或同期放化療的25例患者中,只有3例(12% )發(fā)生了局673《中國癌癥雜志》2006年第16卷第8期部治療失敗。此外,由于超過1/3的患者伴有鼻旁竇的局部腫瘤侵犯,作者強調(diào)了治療前進行影像學(xué)診斷,并精確設(shè)野的重要性。隨著多學(xué)科治療淋巴瘤的進展,近年來的臨床研究更多地采用聯(lián)合放化療(誘導(dǎo)或鞏固)的方法來治療局限期NK/T細(xì)胞淋巴瘤。但遺憾的是,大部分研究均未能證明加入化療后的優(yōu)越性,相反一線放療的優(yōu)勢在部分研中得以體現(xiàn)。 7. 2 化療 方案的選擇可有CHOP、DICE、EP、NP、ProMACE/cytaBOM等,目前大多報道仍以CHOP為首選,有報道加用亞硝脲類可提高療效,難治者可采用左旋門冬酰胺酶為主的挽救方案。有人對CHO方案2個療程無反應(yīng)的難治的患者采用左旋門冬酰胺酶為主的挽救方案ADV(L-ASP 5 000~6 000 u/m2iv第1~7天,地塞米松10 mg/d,第1~7天,VCR 1 mg/m2iv第1天)治療的完全緩解率為50%,明顯優(yōu)于采用非ADV方案治療的CR 0% (P<0. 05)[3]。統(tǒng)播散的NK/T細(xì)胞以多柔比星(阿霉素)為主的聯(lián)合化療方案反應(yīng)極低。墨西哥有報道用CMED方案,即環(huán)磷酰胺(CTX) 2 g/m2,甲氨蝶呤(MTX) 200 mg/m2,依托泊苷(VP16)600mg/m2,地塞米松80 mg/m2,靜脈滴注,每2周進行1次。治療32例,其中21例達CR,追蹤69. 1個月無復(fù)發(fā)[18]。自體干細(xì)胞移植僅見個案報道。 8 預(yù)后 NK/T細(xì)胞淋巴瘤屬于較高度惡性的淋巴瘤,多發(fā)生于鼻部及其周圍組織,多具有侵襲性和高度進展的特點,常規(guī)治療療效較差。其預(yù)后可能與病變范圍和期別相關(guān):病變范圍越廣、臨床分期越晚預(yù)后越差。本院調(diào)查1997年—2004年的鼻NK/T細(xì)胞淋巴瘤的預(yù)后不良因素有一般狀況差、臨床分期晚、首次治療無效、Ki-67高表達等。也有認(rèn)為年齡大于60歲、有B癥狀、LDH、β-2微球蛋白的升高和腫瘤的耐藥也為預(yù)后不良因素[3-4]2010年12月21日24462
2
2
-
李軍副主任醫(yī)師 綿陽市腫瘤醫(yī)院 放射治療科 惡性淋巴瘤規(guī)范治療 惡性淋巴瘤規(guī)范治療 一 概述 惡性淋巴瘤是淋巴結(jié)和結(jié)外部位淋巴組織的免疫細(xì)胞腫瘤，來源于淋巴細(xì)胞或組織細(xì)胞的惡變。在我國惡性淋巴瘤雖相對少見，但近年來新發(fā)病例逐年上升，每年至少超過25000例，而在歐洲、美洲和澳大利亞等西方國家的發(fā)病率可高達11／10萬～18／10萬，略高于各類白血病的總和。在美國每年至少發(fā)現(xiàn)新病例3萬以上。我國惡性淋巴瘤的死亡率為1．5／10萬，占所有惡性腫瘤死亡位數(shù)的第11～13位，與白血病相仿。根據(jù)瘤組織細(xì)胞特點可分為何杰金氏病(HL)和非何杰金氏病(NHL)兩大類。惡性淋巴瘤在我國具有一些特點：①發(fā)病和死亡率較高的中部沿海地區(qū)；②發(fā)病年齡曲線高峰在40歲左右，沒有歐美國家的雙峰曲線，而與日本相似呈一單峰；③何杰金氏病所占的比例低于歐美國家，但有增高趨向；④在非何杰金淋巴瘤中濾泡型所占比例很低，彌漫型占絕大多數(shù)；⑤近十年的資料表明我國的T細(xì)胞淋巴瘤占34％，與日本相近，遠(yuǎn)多于歐美國家。 二 病因?qū)W 惡性淋巴瘤的病因至今尚未完全闡明。但有如下相關(guān)因素：①EB病毒感染；②免疫缺陷是高危人群；③電離輻射也可引起本病的發(fā)生；④遺傳因素與本病的病因關(guān)系也有報道。有時可見明顯的家族聚集性。 三 臨床表現(xiàn) (一)惡性淋巴瘤的主要癥狀或體征是無明顯誘因的淺表淋巴結(jié)無痛性、進行性腫大。何杰金氏病通常有頸或鎖骨上淋巴結(jié)受累，NHL除橫膈上、下淋巴結(jié)受累外，經(jīng)仔細(xì)臨床檢查可發(fā)現(xiàn)其他淋巴樣組織部位如滑車、眼窩淋巴結(jié)和韋氏環(huán)受侵。 (二)可有發(fā)熱、盜汗或體重減輕等癥狀。 (三)皮癢在何杰金病較NHL多見，通常用抗組織胺藥物治療無效。 (四)何杰金病病人偶爾發(fā)生飲酒后疼痛，疼痛部位局限于受累區(qū)域。 (五)除淋巴結(jié)腫大外，體檢尚可發(fā)現(xiàn)脾腫大。且脾大的病人常并有肝腫大。晚期病人因縱隔淋巴結(jié)腫大可出現(xiàn)上腔靜脈受阻。 四 分期 目前采用分期Ann Arbor系統(tǒng) Ann Arbor系統(tǒng)雖然最初為霍奇金淋巴瘤設(shè)計，但也常規(guī)應(yīng)用于非霍奇金氏淋巴瘤的臨床分期。但應(yīng)了解對NHL來說，臨床分期不象霍奇金淋巴瘤那樣重要。特別是進展型或高度進展型NHL，即使臨床分期比較局限，仍應(yīng)視為全身性疾患，著重給予系統(tǒng)治療。 I 侵犯單個淋巴結(jié)區(qū)域（I）或單個結(jié)外部位（IE） II 侵犯2個或2個以上淋巴結(jié)區(qū)域，但均在隔肌的同側(cè)（II），可伴有同側(cè)的局限性結(jié)外器官侵犯（IIE） III 隔肌上下淋巴結(jié)區(qū)域均有侵犯（III），可伴有局限性結(jié)外器官侵犯（IIIE）或脾侵犯（IIIS）或兩者均侵犯（IIIES）。 IV 在淋巴結(jié)、脾臟和咽淋巴環(huán)之外，一個或多個結(jié)外器官或組織受廣泛侵犯，伴有或不伴有淋巴結(jié)腫大等。 各期患者按有無B癥狀分為A、B兩類。B癥狀包括：6個月內(nèi)不明原因的體重下降＞10％；原因不明的發(fā)熱（38OC以上）；盜汗。 五 診斷 (一)詳細(xì)詢問病史 包括首發(fā)癥狀、淋巴結(jié)腫大出現(xiàn)的時間與以后的增大速度、有無全身癥狀，如發(fā)熱、盜汗、皮膚搔癢、消瘦等，非何杰金淋巴瘤應(yīng)詢問有無消化道癥狀等。 (二)體征 1．全身淺表淋巴結(jié)是否腫大，皮膚及附件有否侵犯，應(yīng)注意咽淋巴環(huán)、乳腺、睪丸等有否侵犯。 2．其他靜脈或淋巴回流受阻，氣管受壓，上腔靜脈綜合癥等。 (三)特殊檢查 1．病理學(xué)檢查：淋巴結(jié)、皮膚活檢及必要時肝臟穿刺活檢； 2. 影像學(xué)檢查：普通X線檢查、CT、MRI、PET等； 3. 骨髓檢查：包括骨髓涂片和骨髓活檢； 4．細(xì)胞免疫檢查：E玫瑰花結(jié)、淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化、巨噬細(xì)胞試驗、皮膚試驗等； 5．開腹探查：只在選擇病例中進行，尤其對非何杰金淋巴瘤更應(yīng)慎重； 6．檢查影響預(yù)后的生化指標(biāo)：乳酸脫氫酶，B2微球蛋白，血沉。 六 治療 (一) 何杰金氏病 1．何杰金氏病的治療原則 (1)ⅠA、ⅡA期：以放射治療為主，如有大的縱隔腫塊，應(yīng)采用化療與放療綜合；病理為淋巴細(xì)胞消減型，應(yīng)用全淋巴結(jié)放射。 (2)ⅠB、ⅡB期：一般采用全淋巴結(jié)放射，也可采用聯(lián)合化療。 (3)ⅢA：單純?nèi)馨徒Y(jié)放射或次全淋巴結(jié)照射+化療。 (4)ⅢB：單用化療或化療加放療。 (5)Ⅳ期：化療為主 2.何杰金氏病的放射治療 放射治療原則除根據(jù)分期而定外，還要考慮病變的部位、病理、年齡等因素。若ⅠA病人病灶位于右上頸，因膈下侵犯機會較少，可單用斗篷野；如病灶位于左頸，因膈下侵犯多見，故照射范圍除斗篷野外，至少還要包括腹主動脈旁和脾臟。又如在ⅠB、ⅡB中，如病理屬于混合細(xì)胞型或淋巴細(xì)胞缺乏型，則在用全淋巴區(qū)照射后最好加用化療。對于年齡小于10歲或大于60歲的病人，因?qū)Ψ派淠褪懿睿派湟安灰颂螅话愣嗖捎镁植空丈洹? (1)腫瘤根治劑量：腫瘤根治劑量是35-45Gy／4-5周；對腫瘤較大、退縮慢，可把局部劑量提高到50Gy左右。 (2)預(yù)防照射：30-35 Gy／3-4周 (3)綜合治療者化療后放療劑量可較單純放療的根治量適當(dāng)減低10-15 Gy (4)放射線的選擇：目前多采用60Co或4～8MeVX線。 3何杰金氏病的化療： 近20年來何杰金氏病的藥物治療有了很大進步，最主要是由于治療策略上的改進和有效聯(lián)合化療方案的增多。目前多數(shù)研究單位對Ⅲ～Ⅳ期何杰金氏病的治愈率已超過50％。單藥對何杰金氏病的療效一般在40％～70％。值得重視的是某些藥物單用也能取得完全緩解，如HN2的完全緩解率為13％、CTX為12％、PCB(甲基芐肼)為38％，VCR為36％、VLB(長春花鹼)為30％，但療效很少能超過半年以上。 聯(lián)合化療主要適用于ⅠB、ⅡB、Ⅲ2A、ⅢB、Ⅳ期及縱隔大腫塊的病例。應(yīng)用的最廣泛方案是氮芥(M)、長春新堿(O)、甲基芐肼(P)、強的松(P)，簡稱MOPP方案。要獲得最佳治療效果，藥物必須足量并按規(guī)定時間給予。盡管2～3個周期治療后大多數(shù)病人已達完全緩解，通常仍要治療6個周期。獲得完全緩解后無論如何也應(yīng)再治療2周期。近年來的研究表明，最有效的聯(lián)合化療方案為按照MOPP構(gòu)成原則組成的阿霉素(A)、博萊霉素(B)、長春花堿(V)加氮烯咪胺(D)，簡稱ABVD方案。此方案的完全緩解率為75％，與MOPP方案無交叉耐藥性，對MOPP無效的病例用ABVD方案治療75％～80％可緩解。 4早期何杰金氏病的綜合治療 早期何杰金氏病是指Ⅰ、Ⅱ期病例，這類病例經(jīng)典的治療方法是單純大面積放療為主，可取得滿意療效，但是遠(yuǎn)期副作用明顯。目前治療方法有所改進，以化療為主，輔以放療，可取得同樣療效，但遠(yuǎn)期副作用明顯減少；早期何杰金氏病可采用綜合治療的方法，較好的方法是ABVD+受累野照射。 （二）非何杰金氏淋巴瘤 1．非何杰金氏淋巴瘤的治療原則 (1)低度惡性：①I、Ⅱ期：大多采用放療，放療后應(yīng)用化療不能解決數(shù)年后仍復(fù)發(fā)的問題。②Ⅲ、Ⅳ期：大多采用化療+局部放療。 (2)中度惡性：I期病人可單用放療。Ⅱ期以上采用以阿霉素為主的化療方案。 (3)高度惡性：無論何種期別，均應(yīng)采用化療為主的方案，特別是淋巴母細(xì)胞型淋巴瘤，應(yīng)采用白血病樣治療方案。 足量的化療完成后，對有殘留或懷疑有復(fù)發(fā)可能的部位作受累野照射。 2．非何杰金氏淋巴瘤的放療 (1)腫瘤的根治劑量及放療原則：非何杰金氏淋巴瘤的最適劑量，不像何杰金氏病那樣明確，諸多的臨床報道所采用的劑量亦很不統(tǒng)一。對于彌漫型非何杰金氏淋巴瘤，可給予40～50Gy／5～6周，對于濾泡型可以酌減，尤其原發(fā)于淺表淋巴結(jié)。但對于彌漫型組織細(xì)胞型，因?qū)Ψ派洳幻舾校装l(fā)生局部復(fù)發(fā)，局部控制量應(yīng)50～60Gy。若巨大腫塊或照射后殘留，局部追加劑量5～10Gy。對于原發(fā)于頭頸部的可給予45～55Gy。 (2)結(jié)內(nèi)型非何杰金氏淋巴瘤的放射治療：根據(jù)組織學(xué)上的預(yù)后好差和分期不同，其放療原則為：①預(yù)后好I、Ⅱ期：大多采用單純放療，主張采用累及野照射，不一定采用擴大野照射。②預(yù)后好，Ⅲ、Ⅳ期：大多采用化療。若治療前病灶大于7～10cm或化療后病灶不能全消的患者，可以加用局部放療。③預(yù)后差，I、Ⅱ期：采用強烈聯(lián)合化療加累及野照射，放療后再加聯(lián)合化療。④預(yù)后差，Ⅲ、Ⅳ期：本型淋巴瘤發(fā)展較快，故應(yīng)早期用強烈化療，病灶若不易全消，可以再補充局部放療。 (3)結(jié)外型非何杰金氏淋巴瘤的放射治療：原發(fā)于咽淋巴環(huán)的早期病例可用放射治療來控制，放射治療應(yīng)包括整個咽淋巴環(huán)及頸淋巴結(jié)，一般給予腫瘤量40～60Gy，原發(fā)于鼻腔的病灶，照射野包括鼻腔及受侵犯的副鼻竇，預(yù)防照射鼻咽，以鼻前野為主野，二耳前野為副野，腫瘤根治劑量為50-60Gy／5～6周，預(yù)防劑量為40～45Gy；原發(fā)于上頜竇的病灶，設(shè)野同上頜竇癌，較上領(lǐng)竇癌照射范圍大些，腫瘤根治量55Gy／5～6周，放療后不作手術(shù)治療，腹腔原發(fā)性惡性淋巴瘤的單純放射治療效果較差，多與手術(shù)或化療聯(lián)合應(yīng)用。放射治療技術(shù)因病變部位而異，可行全腹腔照射、局部區(qū)域性照射及腫瘤區(qū)照射。其適應(yīng)癥為：①根治性手術(shù)，腫瘤侵犯漿膜或有區(qū)域淋巴結(jié)受累。②根治性手術(shù)，為多中心病灶，或腫塊直徑＞7cm。③切緣有腫瘤或有周圍臟器的直接侵犯。④術(shù)后局部復(fù)發(fā)。其放射劑量，大多數(shù)作者認(rèn)為在25Gy～50Gy，而以35Gy以上較好。預(yù)防量一般要在30Gy以上，治療量一般要在40Gy以上，劑量過低，達不到預(yù)防和治療作用。 3.非何杰金氏淋巴瘤的化療 目前還沒有很成熟的治療NHL的首選化療方案。由于NHL的組織學(xué)類型復(fù)雜，病人個體的差異也很大，因此在選擇治療方案時對于腫瘤的惡性程度、發(fā)病部位、病人的一般狀況。如：年齡、有無全身癥狀及骨髓功能是否健全等因素都應(yīng)考慮到。 （1）低度惡性淋巴瘤的治療：這類淋巴瘤病情緩和、病程綿長，可觀察等待或選用較緩和的化療方案，對Ⅲ、Ⅳ期低度惡性淋巴瘤可選用多藥聯(lián)合方案。特別是初治病人一定要爭取達到完全緩解或部分緩解，還要避免不必要的治療、以防止和減少遠(yuǎn)期毒性或骨髓抑制。 該類淋巴瘤常在7年前后發(fā)生變型，由低度惡性變?yōu)橹卸然蚋叨葠盒裕@時往往較原發(fā)性中、高度惡性淋巴瘤預(yù)后更差，治療更困難。 （2）中度惡性淋巴瘤的治療：可占NHL的60％，在西方國家大部分為B細(xì)胞來源，但可有20％為T細(xì)胞來源，這些病人有時被稱之為“周圍T細(xì)胞淋巴瘤”。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，影響進展性NHL預(yù)后的重要因素有：病人的一般情況，腫塊是否超過10cm，多處結(jié)外器官受侵、B癥狀等。年齡也是影響預(yù)后的因素，可能與對治療的耐受性有關(guān)。對中度惡性的非何杰金淋巴瘤的治療目前意見比較一致。可選用的方案有COP、COPP或MOPP、CHOP等。一般完全緩解率在50％～80％。對于彌漫性組織細(xì)胞型，CHOP、COMA或COMLA方案的療效較好。 (3)高度惡性淋巴瘤的治療：這組病人的治療相當(dāng)困難，化學(xué)治療對兒童病人療效較好，有效率可達85％～95％，但多在1年內(nèi)復(fù)發(fā)。免疫母細(xì)胞淋巴瘤是一預(yù)后差的亞型，好發(fā)于兒童及年輕人，中位年齡為24．5歲，男女之比可高達2．5～5：1。淋巴母細(xì)胞型淋巴瘤縱隔侵犯發(fā)生率高達42％，最后約50％轉(zhuǎn)為白血病。目前常采用與急性白血病相似的方案來治療此病，即積極的誘導(dǎo)治療、鞏固治療、早期中樞神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)防以及長期維持治療。 小無裂細(xì)胞淋巴瘤可以是Burkitt淋巴瘤或非Burkitt淋巴瘤。成人中小無裂細(xì)胞比彌漫型大細(xì)胞淋巴瘤更少見，較好的化療方案為COM和COMP方案。 4 生物免疫治療 （1）干擾素 主要用于低度惡性的濾泡性淋巴瘤，與化療聯(lián)合可提高化療緩解率 （2）單克隆抗體 目前較成熟的是抗CD20單抗（美羅華），對濾泡性NHL單藥有效率50%，套細(xì)胞淋巴瘤單藥有效率30%-35%，與化療聯(lián)合可提高療效。 （三）手術(shù)治療 手術(shù)作為治療手段的惡性淋巴瘤適應(yīng)癥很局限，而且治愈率也低，常需輔以放療或化療。 1．胃腸道惡性淋巴瘤的手術(shù)治療 原發(fā)性胃腸道惡性淋巴瘤應(yīng)強調(diào)手術(shù)治療?？擅鞔_病變部位、切除病變組織和制訂治療計劃，淋巴瘤的切除率較癌腫要高。胃淋巴瘤可行胃次全切除，全胃切除應(yīng)慎用。腸道淋巴瘤則可切除局部病灶腸管及相應(yīng)系膜。對于切除不盡的瘤體，可于術(shù)中置銀夾固定，以便術(shù)后放療。 2．泌尿生殖系統(tǒng)惡性淋巴瘤的手術(shù)治療 原發(fā)于腎臟、膀胱、睪丸、卵巢和子宮等器官的惡性淋巴瘤均宜早期手術(shù)切除，術(shù)后再給放療或化療。 3．脾臟惡性淋巴瘤的手術(shù)治療 原發(fā)于脾臟的惡性淋巴瘤很少見。術(shù)前與其他脾腫瘤較難鑒別，術(shù)后病理回報可以確診。I～Ⅱ期病例單純手術(shù)切除5年生存率為40％，若術(shù)后輔以化療或放療可提高到60％。 七 預(yù)后 (一)惡性淋巴瘤的療效判定標(biāo)準(zhǔn) 1．完全緩解(CR)：腫瘤完全消失達一個月以上。 2．部分緩解(PR)：腫瘤兩個最大直徑的乘積縮小50％以上，其他病灶無增大，并且維持一個月以上。 3．無變化(NC)：腫瘤兩個最大直徑的乘積縮小不足50％，或大小無明顯變化。 4．惡化(PD)：腫瘤增大超過25％以上或有新的轉(zhuǎn)移灶出現(xiàn)。 (二)惡性淋巴瘤的近期療效 絕大部分惡性淋巴瘤的病人經(jīng)適當(dāng)?shù)闹委煻伎色@得近期緩解。HD的近期緩解率高于NHL。Ⅰ～Ⅱ期的HD近期緩解率高達95％以上；NHL經(jīng)詳細(xì)檢查分型，認(rèn)真分期和選擇適宜的治療方案也可獲得80％左右的近期緩解。 (三)惡性淋巴瘤的遠(yuǎn)期療效 HD的Ⅰ～Ⅱ期病人的5年生存率已達95％以上，Ⅲ～Ⅳ期病人5年生存率也可達90％左右；低度惡性的NHI的Ⅰ～Ⅱ患者較晚期病例5年生存率在80-90％，Ⅲ的5年生存率50%左右，中高度惡性的NHI的5年生存率，Ⅰ期50-70%，Ⅱ期30-50%,Ⅲ～Ⅳ期小于30%。因此對早期的淋巴細(xì)胞為主型、結(jié)節(jié)硬化型的HD，低惡度的NHL要力爭治愈這些病例。對較晚期的惡性程度較高的惡性淋巴瘤要爭取提高5年生存率。 (四)影響預(yù)后的因素 1．年齡：何杰金氏病患者小于50歲比大于50歲生存率高，非何杰金淋巴瘤兒童和老年患者預(yù)后一般比年齡在20～50歲者差。 2．性別：在何杰金氏病患者中，女性治療后生存率較高，而在非何杰金淋巴瘤中，男女預(yù)后無多大差別。 3．病理：何杰金氏病患者中，以淋巴細(xì)胞為主型預(yù)后最好，5年生存率為95％，結(jié)節(jié)硬化型和混合細(xì)胞型次之，而以淋巴細(xì)胞削減型預(yù)后最差，5年生存率小于30％。非何杰金淋巴瘤中，濾泡型淋巴細(xì)胞分化好，6年生存率為60％；彌漫型淋巴細(xì)胞分化差，6年生存率為40％；淋巴母細(xì)胞型淋巴瘤，4年生存率為30％。 4．分期：早期明顯比晚期好，何杰金氏病患者有全身癥狀者預(yù)后差，而非何杰金淋巴瘤全身癥狀的有無對預(yù)后影響不大。 5．血沉增快提示預(yù)后差。 6. 其他影響預(yù)后因素包括：年齡≤60歲或﹥60歲；分期Ⅰ～Ⅱ期或Ⅲ～Ⅳ期；結(jié)外病變數(shù)目：0、1或﹥1處；體能狀態(tài)：1級或≥2級；LDH正常或不正常。2010年07月25日7105
0
1
-
要改琴主任醫(yī)師 河北省胸科醫(yī)院 腫瘤科 一、病理組織學(xué)與分類 （一）病理組織學(xué)特點：非霍奇金淋巴瘤病理組織學(xué)特點1.病變部位正常淋巴組織結(jié)構(gòu)全部或部分破壞：2.呈現(xiàn)大量單一異型淋巴細(xì)胞；3.異型淋巴細(xì)胞可浸潤被膜及鄰近正常組織；4.出現(xiàn)較多病理分裂相。 （二）病理組織學(xué)分類 非霍奇金淋巴瘤的病理學(xué)分類經(jīng)歷了一系列演變。20世紀(jì)60年代廣泛采用Rappaport提出的單純形態(tài)學(xué)分類。70年代隨免疫學(xué)的發(fā)展和單克隆抗體技術(shù)的應(yīng)用，出現(xiàn)了區(qū)分B淋巴細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞來源的Lukes—Collins及Keil等免疫學(xué)分類。80年代為便于國際學(xué)術(shù)交流制定了工作分類（Working Formulation）（表1）?；诮?0余年來非霍奇金淋巴瘤免疫學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)和臨床研究取得的巨大進展提出了“修改的歐洲-美洲淋巴組織腫瘤分類（REAL分類）”（1994年），在此基礎(chǔ)上由世界衛(wèi)生組織邀請有關(guān)專家制定了“造血和淋巴組織腫瘤的世界衛(wèi)生組織分類（WHO分類）”（1997年）（表2.3）。WHO分類的特點是強調(diào)根據(jù)非霍奇金淋巴瘤病理組織學(xué)、免疫學(xué)表型、細(xì)胞遺傳學(xué)和臨床表現(xiàn)、病程、原發(fā)部位諸特征將非霍奇金淋巴瘤界定為不同的疾病類型（entity）（表2.3）。新分類雖然類型繁多，但進一步闡明了非霍奇金淋巴瘤各疾病類型間的不同生物學(xué)和臨床特點，使診斷和治療可能區(qū)別對待，更具有針對性、更趨合理化、個體化，以提高療效、改善預(yù)后。目前我國正在推廣應(yīng)用“WHO分類” 。 二、臨床表現(xiàn) （一）淋巴結(jié)腫大淋巴結(jié)腫大是本病最常見的表現(xiàn)。60%-70%的患者因淋巴結(jié)腫大就診，淋巴結(jié)常呈無痛性、進行性腫大及“橡皮樣”感，常見頸部、腋窩、腹股溝部、腹部及縱隔淋巴結(jié)腫大。腫大淋巴結(jié)可壓迫臨近的淋巴管、血管、氣管等引起肢體水腫、上腔靜脈壓迫綜合征等。 （二）淋巴結(jié)外病變的表現(xiàn)約三分之一非霍奇金淋巴瘤原發(fā)于淋巴結(jié)外器官的淋巴組織。原發(fā)胃腸道淋巴瘤是最常見的結(jié)外淋巴瘤，約占結(jié)外淋巴瘤的三分之一，常表現(xiàn)腹痛、嘔吐、腹瀉、胃腸道出血、梗阻和穿孔等。原發(fā)呼吸道淋巴瘤可表現(xiàn)胸痛、咳嗽、咯血、呼吸困難。原發(fā)咽淋巴環(huán)淋巴瘤可有鼻堵、血涕、耳鳴、聽力減退，咽部不適、潰瘍、扁桃體腫大等。原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)頭疼、嘔吐、麻痹和意識障礙。累及骨骼則骨痛、活動受限或病理性骨折。淋巴瘤累及骨髓可有貧血、出血。皮膚病變可表現(xiàn)皮膚斑丘疹、腫塊、潰瘍等?？傊?，非霍奇金淋巴瘤可原發(fā)或轉(zhuǎn)移至全身任何器官導(dǎo)致出現(xiàn)相應(yīng)器官受累的癥狀、體征，使臨床表現(xiàn)多種多樣、變化多端。 （三）全身癥狀初診約10%～20%患者出現(xiàn)如發(fā)熱、盜汗、消瘦和皮膚瘙癢等全身癥狀。2009年10月25日18561
0
1
-
侯健主任醫(yī)師 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院（東院） 血液科 淋巴瘤最常見的癥狀是淺表淋巴結(jié)無痛性、進行性腫大，以頸部、腋窩和腹股溝等部位多見，患者常不在意，隨病變進展，多以脖子上有個腫塊越長越大、不痛，而到醫(yī)院看病，晚期時多個腫大的淋巴結(jié)互相融合成團塊狀。由于淋巴組織遍布全身，因此可以出現(xiàn)咳嗽、氣短、胸悶、胸腔積液；腹痛、腹部腫塊、腹水、肝大、脾大、黃疸；皮膚瘙癢、骨痛、下肢癱瘓等。全身癥狀以長期的反復(fù)發(fā)熱為特點，伴乏力、多汗、消瘦。由于臨床表現(xiàn)非常復(fù)雜，多種多樣，極易誤診，因此對原因不明的淋巴結(jié)無痛性、進行性腫大或反復(fù)發(fā)熱的患者，應(yīng)想到淋巴瘤的可能。2009年08月20日14210
1
2
-
黃海雯主任醫(yī)師 蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院 血液科 淋巴瘤的表現(xiàn)比較隱匿，不易被察覺，能夠早期發(fā)現(xiàn)癥狀，及時就診，治愈率會大大提高。一些早期信號特別值得重視：（一）無明確原因的進行性淋巴結(jié)腫大，尤其是在頸部、腋下或腹股溝等部位的淋巴節(jié)，它常是無痛性的，成串的淋巴結(jié)腫大。（二）不明原因的長期低熱或周期性發(fā)熱也應(yīng)考慮惡性淋巴瘤的可能性，特別是伴有皮癢、多汗，消瘦，以及發(fā)現(xiàn)淺表淋巴結(jié)腫大。（三）淋巴結(jié)腫大和發(fā)熱經(jīng)抗感染治療有時好轉(zhuǎn)，但經(jīng)常有反復(fù)，并且總的趨勢為進展性。（四）“淋巴結(jié)結(jié)核”經(jīng)正規(guī)療程的抗結(jié)核治療、“慢性淋巴結(jié)炎” 經(jīng)一般抗炎治療無效的。如果身體出現(xiàn)這些異常情況，千萬不要自作主張，一定要及時到正規(guī)醫(yī)院就診檢查，以免延誤病情。2009年04月29日173796
3
3
淋巴瘤相關(guān)科普號
薛愷醫(yī)生的科普號
薛愷 主任醫(yī)師
上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院
血液科
5933粉絲23.4萬閱讀
周勇醫(yī)生的科普號
周勇 主治醫(yī)師
廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院
血液內(nèi)科
131粉絲9622閱讀
周振環(huán)醫(yī)生的科普號
周振環(huán) 主任醫(yī)師
廊坊市中醫(yī)院
血液科
278粉絲13.2萬閱讀