黃體是甾體激素的主要來源, 正常的黃體功能是維持妊娠所必需。黃體功能不全會導致正常妊娠難以維持。黃體支持及補充適應癥包括輔助生殖（ART）助孕后、復發(fā)性流產(chǎn)、先兆流產(chǎn)及先兆早產(chǎn)等。目前黃體支持藥物包括:黃體酮類、hCG、雌激素及GnRH-a。常用給藥途徑包括肌肉注射、經(jīng)陰道及口服給藥等。通過結(jié)合近年來國內(nèi)、外相關(guān)領域研究進展及臨床應用，對ART中黃體支持的用藥選擇、孕激素治療在先兆流產(chǎn)、復發(fā)性流產(chǎn)及早產(chǎn)預防中的應用達成部分專家共識，以指導規(guī)范的臨床應用。黃體的概念黃體是排卵后卵泡形成的富有血管的暫時性內(nèi)分泌腺體，是甾體激素的主要來源。在月經(jīng)中期內(nèi)源性黃體生成素（LH）峰的誘導下，成熟卵泡排出卵細胞，排卵后殘留的卵泡壁塌陷，卵泡基底膜完整性喪失，組織重塑，卵泡膜血管侵入顆粒細胞層，新生血管大量形成，最終分化成充滿毛細血管網(wǎng)的黃體組織。黃體由類固醇生成細胞（顆粒黃體細胞、膜黃體細胞）及成纖維細胞、免疫細胞、血管內(nèi)皮細胞等非類固醇生成細胞組成。1.黃體功能不全黃體功能不全是1949年由Jones提出，指排卵后黃體發(fā)育不良，分泌孕酮不足或黃體過早退化，致使子宮內(nèi)膜分泌反應性降低；臨床以內(nèi)膜發(fā)育與胚胎發(fā)育不同步為主要特征，與不孕或流產(chǎn)密切相關(guān)。其病因至今尚不完全清楚，對于黃體功能不全的臨床診斷目前尚無統(tǒng)一、準確的診斷標準。臨床比較常用的判定方法有：基礎體溫（BBT）測定、子宮內(nèi)膜活檢以及黃體中期孕酮水平的測定。目前認為，排卵后的第5日、第7日、第9日統(tǒng)一時間測定孕酮水平，其平均值＜15μg/L為黃體功能不全。臨床應用中，需結(jié)合各種方法的適用特點，綜合評價黃體功能。在自然月經(jīng)周期，育齡期女性黃體功能不全發(fā)病率為3%～10%；在超促排卵周期，由于多個黃體同時發(fā)育，合成并分泌超生理量的雌、孕激素，負反饋抑制下丘腦一垂體軸，抑制LH分泌，從而引起黃體功能不全，其發(fā)生率幾乎100%。2適應癥①應用超促排卵方案行體外受精／卵泡質(zhì)內(nèi)單精子注射一胚胎移植（IVF/ICSI-ET）等助孕治療，ET后存在一定程度的內(nèi)源性黃體功能不足；②自然周期排卵后實施凍融胚胎移植（FET）時，部分婦女存在自身黃體功能不全的可能；③促排卵周期實施FET時，存在潛在的內(nèi)源性黃體功能不足；④雌、孕激素藥物替代周期（人工周期）FET，完全使用外源性雌、孕激素藥物替代黃體功能；⑤既往有復發(fā)性流產(chǎn)病史；⑥先兆流產(chǎn)；⑦先兆早產(chǎn)。3黃體支持常用藥物目前黃體支持藥物包括：黃體酮類、hCG、雌激素及GnRH-a。3.2HCGhCG是由胎盤的滋養(yǎng)層細胞分泌的一種糖蛋白激素，劑型包括尿源性 hCG（uhCG）和基因重組hCG（rhCG），uhCG和thCG除了原材料來源不同外，分子結(jié)構(gòu)及藥理藥代特點完全相同。rhCG250μg相當于uhCG的6750IU。hCG與LH分子結(jié)構(gòu)高度同源，有共同的α亞單位和高含量的胱氨酸成分，區(qū)別僅在于hCG具有獨特的β亞單位結(jié)構(gòu)及最大的β亞單位，有145個氨基酸殘基及24個氨基酸簇的羧基末端，因此hCG較LH半衰期長，活性強。hCG作用于LH受體，代替LH作用，具有誘發(fā)卵子成熟、引起黃素化和支持黃體的功能。卵巢黃體的存在是hCG可用于黃體支持的先決條件，hCG黃體支持的可能機制包括：①持續(xù)刺激黃體分泌雌、孕激素；②可能刺激黃體產(chǎn)生與內(nèi)膜轉(zhuǎn)化和胚胎植入及胚胎發(fā)育相關(guān)的其他因子。hCG注射（肌肉或皮下）后約12h達血藥峰值濃度，120h后降至穩(wěn)定的低濃度。黃體支持推薦劑量：1000～5000IU，qod。理論上，hCG用于黃體支持可以刺激黃體持續(xù)分泌孕酮，并刺激黃體分泌雌激素，延長黃體壽命，改善超促排卵引起的黃體功能不足，其作用機制更符合生理，且不需每日注射，但Meta分析顯示，在ART黃體支持中，hCG在臨床妊娠率、繼續(xù)妊娠率、出生率和流產(chǎn)率上與黃體酮無差異，沒有優(yōu)越性，反而明顯增加卵巢過度刺激綜合征（OHSS）的發(fā)生，而且會干擾妊娠試驗結(jié)果，需至少停藥5～7d后進行妊娠試驗。因此，hCG不再推薦作為ART促排卵周期中黃體支持的常規(guī)用藥。3.4GnRH-aGnRH-a是將GnRH第6、10位上的氨基酸結(jié)構(gòu)替換，新產(chǎn)生的肽鏈結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，半衰期延長（1-6h），與相應受體的結(jié)合能力增加100～200倍。GnRH有雙向調(diào)節(jié)作用，自體正常情況下通過脈沖式分泌，經(jīng)下丘腦一垂體一門脈循環(huán)進入垂體前葉，引起垂體前葉的促性腺激素也呈脈沖式釋放，刺激LH與FSH的分泌，從而調(diào)節(jié)體內(nèi)的生殖內(nèi)分泌系統(tǒng)，GnRH-a持續(xù)分泌／非脈沖式分泌消耗垂體的GnRH受體數(shù)量，產(chǎn)生垂體脫敏作用，抑制促性腺激素的釋放。早期研究曾認為，GnRH-a有類似避孕藥的作用，可導致黃體溶解，影響胚胎的種植。GnRH-a可誘導腦垂體細胞脫敏，進而抑制腦垂體功能，且曾有報道描述，給予GnRH-a后引起黃體溶解。但1993年首次報道，在黃體中期意外給予GnRH-a并不影響妊娠結(jié)局，相反胚胎種植率更高。其后出現(xiàn)了大量關(guān)于GnRH-a作為黃體支持輔助用藥的研究，但結(jié)論仍存在爭議，并且關(guān)于GnRH-a黃體支持作用的詳細機制尚不清楚。主要認為GnRH-a可促進下丘腦垂體分泌LH作用于黃體，促進雌、孕激素的分泌，進而促進胚胎的種植發(fā)育。有研究表明，圍著床期的鼠胚存在GnRH受體mRNA的表達，在體外給予GnRH-a孵化可促進胚胎發(fā)育，但增加 GnRH-a濃度則抑制胚胎的生長。隨后進一步研究顯示，人類胚胎及子宮內(nèi)膜基質(zhì)細胞同樣存在GnRH受體mRNA，在黃體中期給予 GnRH-a可促進著床早期的胚胎分泌hCG。另外，LH的釋放可增加子宮內(nèi)膜基質(zhì)細胞血管生長因子及與胚胎種植相關(guān)的細胞因子（如TIMP-1、TIMP-3、MMPs等）的表達，進而促進胚胎的著床及發(fā)育。GnRH-a用于黃體支持不增加OHSS發(fā)生風險，作用于下丘腦垂體分泌LH進而促進雌、孕激素的合成，更接近自然周期；但長效長方案降調(diào)節(jié)等垂體功能抑制的患者不適用。目前國內(nèi)常用的GnRH-a代表藥有醋酸曲普瑞林、醋酸布舍瑞林、醋酸亮丙瑞林等。在皮下單次注射0.1mg 短效醋酸曲普瑞林后，生物有效性可持續(xù) 24h，血漿半衰期約3h，給藥后1～24h血漿水平波動在0.28～1.28μg/L 之間。4.1ART 中黃體支持用藥選擇4.1.1 ART中黃體支持的特點在ART過程中超促排卵的應用，GnRH-a和促性腺激素釋放激素拮抗劑（GnRH-A）能抑制內(nèi)源性LH峰，導致內(nèi)源性LH不足，從而導致黃體期孕酮（P）水平低下；黃體早期的E2和P異常升高，通過負反饋影響垂體LH的分泌，導致LH減少，溶黃體提早發(fā)生，黃體發(fā)育不良；大劑量外源性hCG誘發(fā)排卵，可能通過負反饋降低黃體期LH濃度，導致黃體功能不全：取卵時顆粒細胞的丟失導致黃體期產(chǎn)生激素的細胞減少，而缺乏內(nèi)源性LH對黃體功能的支持，會直接影響雌、孕激素的分泌，降低胚胎種植率和臨床妊娠率，并增加流產(chǎn)率。以上原因均可能導致患者黃體功能不全，所以在黃體早期需要進行黃體支持以改善妊娠結(jié)局。4.1.2 黃體支持用法、用量及療程孕激素為最常用傳統(tǒng)黃體支持藥物，分為肌內(nèi)注射、局部應用（陰道用藥）、口服等劑型。黃體酮注射液可以達到較高的血藥濃度，價格便宜，應用最為普遍，劑量為40～100mg/d不等。陰道給予黃體酮與肌肉注射黃體酮進行黃體支持的比較，臨床妊娠率和流產(chǎn)率均未見統(tǒng)計學差異，但由于陰道給藥子宮內(nèi)膜首過效應，故陰道給黃體酮對子宮內(nèi)膜的優(yōu)化作用更佳。陰道黃體酮膠囊每日需應用三次，黃體酮陰道緩釋凝膠是微?；S體酮顆粒包裹于交聯(lián)聚合體（聚卡波非）中，聚卡波非通過氫鍵結(jié)合在陰道上皮細胞表而，緩慢釋放給藥，每日只需用藥1次（90mg）?？诜S體酮在取卵周期應用，結(jié)果顯示黃體支持作用相對不足，臨床結(jié)局較差，不推薦單獨應用。誘發(fā)排卵后第3日、第6日和第9日用hCG1500/2500IU，或1500IU隔天使用，因會增加OHSS的風險，現(xiàn)多數(shù)已被孕酮取代。還有研究認為，在IVF-ET黃體支持中，應用單劑量GnRH-a 能夠有效地提高妊娠率、種植率和出生率，用法為在常規(guī)黃體酮使用的基礎上在取卵后第6 日加用GnRH-a 0.1mg。對于黃體支持藥物的用法及用量目前尚無統(tǒng)一標準和最有力證據(jù)，因此還可考慮以上所述藥物的聯(lián)合應用。另外，中藥保胎藥物的應用也有可能起到黃體支持的作用，但機理尚不清楚。對于用藥的起止時間，目前，孕酮作為黃體支持開始的時間從取卵前至ET后 4d不等。在IVF周期中，ET時高頻率的子宮收縮可能影響胚胎定位，干擾著床，降低妊娠率。從贈卵中得出的經(jīng)驗為：ET前就使用孕酮準備內(nèi)膜，在移植時保持高濃度的血清孕酮水平對移植有好處，故建議在ET前開始使用孕酮行黃體支持。目前推薦取卵后即開始黃體支持，最晚不超過移植日。建議移植后12～14d如hCG化驗顯示妊娠，繼續(xù)應用黃體支持至ET后4～6 周行早孕期超聲檢查，確定宮內(nèi)妊娠后可考慮逐步減量至妊娠10～12周停止黃體支持。目前研究未觀察到以上所述黃體支持方案增加子代畸形的發(fā)生率。不推薦新鮮周期、自然周期FET及自然妊娠患者應用雌激素行黃體支持治療，除非有明確的使用指征。4.1.3 黃體支持療效評估所有黃體支持方案認為給予的藥物劑量已足夠，且不是所有黃體支持都會表現(xiàn)為血清孕酮水平升高，因此臨床只推薦檢測血清hCG水平以判斷妊娠絨毛活性，超聲檢測胚胎發(fā)育情況，不需要監(jiān)測血清孕酮水平及其變化。4.3孕激素在早產(chǎn)預防中的應用及藥物選擇已有越來越多的研究顯示，某些特殊類型的孕激素對預防早產(chǎn)有效。2013 年，Dodd等對36項隨機對照試驗（包括8523名孕婦和12515名嬰兒）進行了Meta分析，結(jié)果顯示肌肉注射或陰道用孕激素能夠顯著降低有自發(fā)早產(chǎn)史或?qū)m頸縮短患者的早產(chǎn)率，且在有自發(fā)早產(chǎn)史患者中能夠降低新生兒患病及死亡率。己被證實能預防早產(chǎn)的特殊類型孕酮主要有以下3種：17α-己酸羥孕酮、微?；型z囊及凝膠，但在不同藥物的適應證、治療時間及用藥劑量等方面尚無統(tǒng)一標準。目前國內(nèi)推薦的用藥指征及方案如下：①對無早產(chǎn)史。但孕24周前陰道超聲顯示宮頸縮短（宮頸長度<20mm）者，推薦微粒化孕酮膠囊200mg/d或孕酮凝膠90mg/d陰道給藥，至妊娠34-36周；②對有自發(fā)早產(chǎn)史者，此次孕24周前宮頸縮短（宮頸長度<25mm）者，推薦微?；型z囊200mg/d 或孕酮凝膠90mg/d陰道給藥，至妊娠34周。目前，有關(guān)上述用藥對子代遠期結(jié)局影響的研究較少。此外，孕激素預防多胎妊娠早產(chǎn)的作用尚不明確，且無證據(jù)顯示孕激素對先兆早產(chǎn)有治療效果；對有自發(fā)早產(chǎn)史的無早產(chǎn)癥狀者，推薦自孕16-20周起每周肌肉注射17α-己酸羥孕酮250mg，至妊娠36周。黃體支持對子宮內(nèi)膜容受性的影響:子宮內(nèi)膜容受性（endometrial receptivity，ER）是指子宮內(nèi)膜接受受精卵著床，并且發(fā)育成胚胎的能力。在正常月經(jīng)周期中，受精卵著床開始發(fā)生于月經(jīng)第19日，持續(xù)4～5d，即月經(jīng)第19～24日，臨床上將其稱為種植窗（window of implantation，WOI）。ART中，通過控制性超促排卵（COH）能獲得多個較高質(zhì)量的胚胎，但每次胚胎移植的著床率仍然只有 20%～30%，ER受損被認為是導致胚胎著床失敗的主要原因之一。正常女性排卵后黃體顆粒細胞分泌孕酮，子宮內(nèi)膜分泌各類細胞因子，并發(fā)生轉(zhuǎn)化以適應胚胎的植入。超促排卵在IVF過程中應用，多卵泡同時發(fā)育，多個卵和胚胎的獲得使得臨床妊娠幾率大大增加，但由于激素導致多卵泡發(fā)育及超生理量的類固醇激素水平，可能會干擾卵子胞質(zhì)和核的成熟，并且可能影響內(nèi)膜的發(fā)育。黃體支持對內(nèi)膜容受性至關(guān)重要，雌、孕激素使用劑量、時間及給藥方式應該更多地考慮子宮內(nèi)膜容受性的個體化特點。近年使用子宮內(nèi)膜容受性芯片（ERA）診斷子宮內(nèi)膜種植窗，對于反復著床失敗患者治療后的臨床結(jié)局改善明顯，使之與正常ART人群相當。參考文獻：孫赟，劉平，葉虹，伍瓊芳，劉欣燕，楊慧霞，李蓉、喬杰 .黃體支持與孕激素補充共識[J].生殖與避孕,2015,35(1):1-8.文章來源：生殖醫(yī)學論壇

選自：中華婦產(chǎn)科雜志2016年7月第51卷第7期第481-483頁孕激素在妊娠早期具有維持蛻膜化子宮內(nèi)膜、松弛子宮平滑肌、改善子宮血液供應以及免疫調(diào)節(jié)等重要作用，在臨床上廣泛應用于防治流產(chǎn)和輔助生育技術(shù)相關(guān)的孕激素補充，取得了良好的效果[1-2]。鑒于目前黃體功能的判斷沒有準確、適當?shù)姆椒?，且臨床上所應用的孕激素劑型和劑量存在差異，影響了藥效的觀察，至今尚缺乏循證醫(yī)學證據(jù)，因而在具體療效方面尚存在爭議[3-5]。為此，我們成立了由婦科內(nèi)分泌學、產(chǎn)科學、生殖醫(yī)學專家共同參與的孕激素維持早期妊娠及防治流產(chǎn)共識的中國專家組，就孕激素應用的適應證、禁忌證和慎用情況及臨床應用要點，專家們根據(jù)臨床研究及診療經(jīng)驗，深入交流討論，達成了本共識，旨在對婦科醫(yī)師、產(chǎn)科醫(yī)師以及生殖醫(yī)學?？漆t(yī)師在孕激素用于維持早期妊娠、預防或治療流產(chǎn)方面給出指導意見?！簟簟粢?、孕激素應用的適應證孕激素應用的適應證[2,6-9]包括：1. 早期先兆流產(chǎn)（孕12周前）。2. 晚期先兆流產(chǎn)（孕13～28周）。3. 復發(fā)性流產(chǎn)再次妊娠。4. 助孕周期?！簟簟舳⒃屑に厥褂玫慕勺C和慎用情況1. 禁忌證：（1）對藥物制劑成分（黃體酮或任何其他賦形成分）過敏者；（2）不明原因陰道流血；（3）妊娠期或應用性激素時發(fā)生或加重的疾病（或癥狀）者，如嚴重瘙癢癥、阻塞性黃疸、妊娠期皰疹、卟啉病和耳硬化癥患者；（4）異位妊娠、疑似妊娠滋養(yǎng)細胞疾病或者生殖系統(tǒng)之外的疾病引起的不明原因血hCG水平升高者；（5）胚胎已死亡或者難免流產(chǎn)，若陰道流血持續(xù)增多，考慮流產(chǎn)不可避免者；（6）腦膜瘤；（7）其他：胎膜早破、胎兒畸形、絨毛膜羊膜炎等。2. 慎用的情況：主要包括以下方面[10-12]：（1）嚴重肝損傷、腎病或心臟病性水腫、高血壓、腦血管意外的患者應慎用。（2）自身免疫性疾病：研究表明，孕激素可以促進系統(tǒng)性紅斑狼瘡的發(fā)生，系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者使用孕激素應慎重。而在其他自身免疫性疾病，包括類風濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、自身免疫性甲狀腺疾病、干燥綜合征、系統(tǒng)性硬化癥等，缺乏明確的孕激素禁忌使用的依據(jù)。（3）血栓性疾病病史者，存在或疑似發(fā)生動靜脈血栓的患者，既往有靜脈炎、腦血管意外等病史的患者應慎用?！簟簟羧?、孕激素臨床應用的要點本共識涉及的需要使用孕激素的情況，均不建議將外周血孕激素水平監(jiān)測作為常規(guī)評估指標；孕8～10周前可選擇動態(tài)監(jiān)測血β-hCG水平，以了解胚胎發(fā)育情況。（一）早期先兆流產(chǎn)1. 使用方法：孕激素的用藥途徑可分為口服、肌內(nèi)注射、局部應用(陰道用藥)等，可酌情合并用藥。（1）首選口服用藥：地屈孕酮，每日20～40mg，或其他的口服黃體酮制劑；妊娠劇吐患者應謹慎使用。（2）肌內(nèi)注射黃體酮：每日20 mg，使用時應注意患者局部皮膚、肌肉的不良反應。（3）陰道用黃體酮：微粒化黃體酮，每日200～300 mg，或黃體酮陰道緩釋凝膠，每日90 mg；陰道流血的患者應謹慎使用。2. 停藥時機：用藥后，臨床癥狀改善直至消失，B超檢查提示胚胎存活可繼續(xù)妊娠，繼續(xù)使用1～2周后可以停藥；或者持續(xù)用藥至孕8～10周。若治療過程中，臨床癥狀加重、β-hCG水平持續(xù)不升或者下降、B超檢查提示難免流產(chǎn)，考慮流產(chǎn)不可避免，應停藥并終止妊娠。（二）晚期先兆流產(chǎn)1. 使用方法：用法、用量同早期先兆流產(chǎn)。2. 停藥時機：先兆流產(chǎn)的癥狀、體征消失后1～2 周，有晚期復發(fā)性流產(chǎn)病史的孕婦應用至孕28周，有早產(chǎn)高危因素的患者參考早產(chǎn)指南使用。（三）復發(fā)性流產(chǎn)再次妊娠1. 使用方法：用法、用量同早期先兆流產(chǎn)。2. 停藥時機：使用至孕12～16周，或前次流產(chǎn)的孕周后1～2周，若無先兆流產(chǎn)表現(xiàn)，超聲檢查正常，可予以停藥。（四）助孕周期在常規(guī)促排卵周期指導同房或人工授精治療以及體外受精(IVF)-胚胎移植治療實施過程中，患者均應補充孕激素，不論既往是否合并先兆流產(chǎn)或者自然流產(chǎn)史。孕激素的使用有一定的預防流產(chǎn)的作用。本共識將根據(jù)不同的助孕方式提出孕激素補充的建議。1. 常規(guī)藥物促排卵周期指導同房或人工授精治療后的孕激素使用方法：（1）起始時間：建議在排卵日當晚至排卵后4 d內(nèi)開始補充孕激素。（2）起始劑量：孕激素可選擇不同用藥途徑如口服、陰道用藥、肌內(nèi)注射?？诜厍型咳?0～40 mg（分2～3次給藥），或陰道用黃體酮（微?；S體酮每日200～300 mg，分2～3次給藥；黃體酮陰道緩釋凝膠每日90 mg，1次給藥），或肌內(nèi)注射黃體酮每日20 mg。（3）藥量增減：按上述劑量維持給藥，一般認為給予的藥物劑量已足夠。（4）停藥時機：孕激素使用2周后妊娠檢測結(jié)果陰性，或正常月經(jīng)來潮并排除妊娠，則停藥。妊娠檢測結(jié)果陽性者，維持用藥至排卵后35 d，行B超檢查提示正常宮內(nèi)孕，可逐漸減量或停藥；有復發(fā)性流產(chǎn)病史者，其治療同復發(fā)性流產(chǎn)患者的治療策略。如提示異位妊娠則及時停藥。2. 常規(guī)IVF或卵母細胞胞質(zhì)內(nèi)單精子注射法(ICSI)治療后新鮮胚胎移植周期的孕激素補充時機和原則：常規(guī)IVF或ICSI使用促性腺激素釋放激素（GnRH）激動劑或拮抗劑超促排卵的周期，以及取卵過程由于多個卵泡發(fā)育，超生理水平的類固醇激素的產(chǎn)生，GnRH激動劑或拮抗劑的使用抑制了內(nèi)源性LH的水平導致黃體功能不全，表現(xiàn)為黃體期縮短。大量的臨床資料證實，孕激素的使用能明顯提高妊娠率，降低流產(chǎn)率。因此，IVF或ICSI中孕激素的使用是合理的和必要的。（1）起始時間和劑量：取卵當日或次日開始補充孕激素，建議不晚于第3天。陰道用黃體酮一般是黃體酮陰道緩釋凝膠每日90 mg，或者微?；S體酮每日600 mg分3次給藥；口服黃體酮包括地屈孕酮每日40 mg分2次給藥；肌內(nèi)注射黃體酮的用法一般是每日40 mg。妊娠檢測結(jié)果陽性后繼續(xù)使用。（2）藥量增減：如出現(xiàn)少量陰道流血時，可酌情增加孕激素的劑量。（3）停藥時機：如超聲檢查示正常宮內(nèi)孕后可逐漸減量或直接停藥，對持續(xù)用藥者可用至孕8～10周。3. 自然周期冷凍胚胎移植的孕激素使用方法：（1）起始時間和劑量：自然排卵或者使用hCG誘發(fā)排卵者，均可在排卵后開始使用孕激素。推薦口服地屈孕酮每日20 mg，分2次給藥至第3天胚胎（D3 胚胎）移植后14 d 或第5 天胚胎（D5 胚胎）移植后12 d。如出現(xiàn)先兆流產(chǎn)表現(xiàn)，按本共識先兆流產(chǎn)方案實行。（2）停藥時機：如超聲檢查示正常宮內(nèi)孕后可逐漸減量或直接停藥，對持續(xù)用藥者可用至孕8～10周。4. 替代周期冷凍胚胎移植的孕激素補充：（1）起始時間和劑量：使用雌激素+孕激素替代周期行胚胎移植者，孕激素使用的起始時間為胚胎移植前3～4 d（D3胚胎）或5～6 d（D5胚胎），選擇陰道用黃體酮、口服或肌內(nèi)注射黃體酮均可，推薦使用口服地屈孕酮每日20 mg+黃體酮陰道緩釋凝膠每日90 mg，或使用陰道用黃體酮（黃體酮陰道緩釋凝膠每日90～180 mg，分1～2次給藥；微?；S體酮每日600 mg，分3次給藥），或肌內(nèi)注射黃體酮每日40 mg。（2）停藥時機：若妊娠，可持續(xù)用藥至孕10～12周。對于GnRH激動劑降調(diào)節(jié)后的替代周期，其孕激素的使用與常規(guī)替代周期一樣。5. 促排卵周期冷凍胚胎移植的孕激素補充：促排卵周期行冷凍胚胎移植者，孕激素的使用可參考“常規(guī)藥物促排卵周期指導同房或人工授精治療后的方案”。作者貢獻聲明除通信作者外，其他作者對本共識的貢獻相同參考文獻：略

本文刊登于《中國實用婦科與產(chǎn)科雜志》2020年1期70-73頁早期妊娠稽留流產(chǎn)（missed early miscarriage）是指妊娠≤12周，胚胎或胎兒已死亡并滯留在子宮腔內(nèi)，未能及時自然排出。流產(chǎn)發(fā)生時，雖然胚胎已經(jīng)停止發(fā)育，但是胎盤滋養(yǎng)層細胞可以繼續(xù)釋放絨毛膜促性腺激素等激素，胚胎及組織物未排出，孕婦有或無流血、腹痛等臨床癥狀，婦科檢查時宮頸口未開。早期妊娠稽留流產(chǎn)常常在超聲檢查時被發(fā)現(xiàn)。臨床醫(yī)生在處理稽留流產(chǎn)時常常有許多困惑，為此中華醫(yī)學會計劃生育學分會組織專家編寫了《早期妊娠稽留流產(chǎn)治療專家共識》，介紹了各種治療方法的選擇指征和注意事項，希望對臨床工作有所幫助。1 早期妊娠稽留流產(chǎn)的診斷標準胚胎或胎兒的妊娠周數(shù)可以通過末次月經(jīng)時間、婦科檢查子宮大小、超聲診斷等方法進行推算。隨著超聲技術(shù)的發(fā)展和普及，超聲檢查已經(jīng)成為精確測量妊娠周數(shù)的常用方法。早期妊娠可以通過腹部或陰道超聲檢查以確定是否宮內(nèi)妊娠及妊娠周數(shù)，妊娠5周時，超聲檢查宮腔內(nèi)可見妊娠囊；妊娠6周以上，超聲檢查可見胎芽和原始心管搏動。早期妊娠稽留流產(chǎn)的超聲診斷標準：（1）超聲檢查頭臀長≥7mm，未見胎心搏動。（2）宮腔內(nèi)妊娠囊平均直徑≥25mm，未見胚胎。（3）宮腔內(nèi)妊娠未見卵黃囊，2周后仍然未見胚胎和胎心搏動。（4）宮腔內(nèi)妊娠可見卵黃囊，11d后仍然未見胎心搏動。2 早期妊娠稽留流產(chǎn)的治療目前，早期妊娠稽留流產(chǎn)的主要治療方式有3種，期待治療、藥物治療和手術(shù)治療。早期妊娠稽留流產(chǎn)患者的停經(jīng)時間常常與胚胎大小不一致，超聲檢查可以發(fā)現(xiàn)胚胎停止發(fā)育，推測停止發(fā)育的大致妊娠周數(shù)，臨床上以超聲診斷的妊娠周數(shù)作為推算妊娠時間及診治的判斷依據(jù)。2.1 期待治療（expectant management） 早期妊娠稽留流產(chǎn)，一旦確診可以采取期待治療，患者可以等待妊娠物自然排出。期待時間為7～14d，每周進行超聲檢查1次。觀察超過14d妊娠物未排出，需要選擇其他治療方式。早期妊娠稽留流產(chǎn)的期待治療成功率近80%。期待治療期間，如果出現(xiàn)陰道流血大于“月經(jīng)”峰值量、嚴重腹痛及疑似感染時需及時就診。有研究顯示，接受期待治療的婦女僅有大約10%發(fā)生不全流產(chǎn)，需要手術(shù)治療；另有約10％婦女不愿意等待而最終選擇了手術(shù)治療。與手術(shù)治療相比，選擇期待治療的患者發(fā)生盆腔感染機會較低。2.1.1 期待治療的禁忌證 （1）子宮手術(shù)史、產(chǎn)前產(chǎn)后大出血史、胎盤殘留/植入史、多次宮腔操作史等。（2）已知或疑似異位妊娠及帶器妊娠者。（3）存在感染、中重度貧血、凝血功能異常、肝腎功能不全、心肺功能不全等嚴重器質(zhì)性疾病。2.1.2 期待治療期間注意事項 （1）提供期待治療的醫(yī)療機構(gòu)需要具備藥物治療、手術(shù)治療及不全流產(chǎn)監(jiān)測等醫(yī)療資質(zhì)和醫(yī)療條件，以備轉(zhuǎn)換治療方式及臨床觀察。（2）向患者說明不同治療方式的特點和利弊，介紹期待治療的注意事項，并安排復診時間、緊急聯(lián)系方式及就診地點。（3）患者見到妊娠物排出后，建議及時返回醫(yī)院就診，鑒別是否排出完整；如果醫(yī)生鑒別困難，需行病理檢查。無法存留妊娠物者，需告知不排除異位妊娠風險。（4）貧血（Hb＜100g/L）患者，謹慎選擇期待治療。（5）第一次復診時間不能超過14d。通過觀察陰道流血、腹痛、是否有組織物排出等臨床癥狀及超聲檢查，判斷組織物是否已經(jīng)完全排出。妊娠囊已排除者3周后需檢測尿hCG，如果結(jié)果仍顯示陽性需盡快就診；陰性，可待恢復月經(jīng)后復診；判斷已經(jīng)完全流產(chǎn)后，大于40d未轉(zhuǎn)經(jīng)或轉(zhuǎn)經(jīng)時出血過多，需復診。（6）在期待治療期間，如果沒有出現(xiàn)陰道流血或腹痛，需再行超聲檢查。如果確定妊娠囊未排出，醫(yī)患雙方充分溝通，權(quán)衡利弊后可轉(zhuǎn)為手術(shù)治療或藥物治療。（7）期待治療期間出現(xiàn)陰道流血多于平日月經(jīng)量（比如：需要0.5～1h換一次衛(wèi)生巾），需盡快就診，轉(zhuǎn)為手術(shù)處理。（8）期待治療期間出現(xiàn)感染征象，體溫持續(xù)24h超過38.5℃，或者有劇烈下腹疼痛者，需盡快就診。2.2 藥物治療（medical abortion） 藥物治療是使用藥物模擬自然流產(chǎn)過程，可以避免手術(shù)創(chuàng)傷。藥物治療所需時間從數(shù)小時至數(shù)天，需要多次到醫(yī)院復診?；颊呖赡艹霈F(xiàn)陰道流血、下腹痙攣性疼痛，伴惡心、嘔吐等不適，并有藥物過敏甚至嚴重過敏報道。在藥物治療前，需告知藥物治療的有效性、治療經(jīng)過和可能發(fā)生的副反應，介紹觀察時間、流血時間及留院觀察時間等。需簽署知情同意，排除米非司酮、前列腺素類藥物等過敏史，需在院服用米索前列醇類藥物并留院觀察3～6h（妊娠9周以上建議全程在醫(yī)院進行），同時告知需急診、隨診情況及復診時間。2.2.1 首選藥物治療的情況 （1）手術(shù)治療操作困難：①子宮畸形（殘角子宮除外）；②嚴重骨盆畸形，平躺或膀胱截石位困難；③子宮極度傾屈、宮頸發(fā)育不良/宮頸堅韌、宮頸手術(shù)史等。（2）不愿選擇手術(shù)流產(chǎn)者。2.2.2 藥物流產(chǎn)禁忌證 （1）對前列腺素類藥物過敏，有使用禁忌者：心臟病、哮喘、癲癇、青光眼和嚴重胃腸功能素亂。（2）對米非司酮過敏，有使用米非司酮禁忌者：腎上腺疾病、糖尿病等內(nèi)分泌疾病。哺乳期使用米非司酮，建議用藥終止后停止哺乳3d。（3）心、肝、腎疾病患者及腎上腺功能不全者；高血壓［收縮壓＞140mmHg或（和）舒張壓＞90mmHg］，低血壓［收縮壓＜90mmHg或（和）舒張壓＜60mmHg］。（4）血液病、遺傳性卟啉病。（5）貧血（血紅蛋白＜80g/L）。（6）已知或疑似異位妊娠，帶器妊娠者。（7）居住地遠離醫(yī)療服務機構(gòu)或交通不便，不能及時就診及隨訪者。2.2.3 需要謹慎和臨床判斷的情況 長期使用糖皮質(zhì)激素治療者，患出血性疾病者，血紅蛋白為 80～90g/L者需住院治療，既往有心臟病或有心血管疾病高危因素，曾經(jīng)或者近期進行過子宮相關(guān)手術(shù)者。2.2.4 藥物種類2.2.4.1 前列腺素類似物 主要包括米索前列醇和卡前列甲酯。用前列腺素類似物治療早期妊娠稽留流產(chǎn)的成功率達 72%～93%。使用方法：米索前列醇陰道用藥600μg，或舌下含服400μg；卡前列甲酯栓可以陰道后穹隆放置1mg。如果未見妊娠物排出，可以間隔3h（口服）或6h（陰道用藥）重復用藥1次，服用方法是舌下含服米索前列醇400 μg，陰道內(nèi)用藥方法是放置米索前列醇 400μg或者卡前列甲酯栓1mg。注意事項：（1）為了防止出現(xiàn)過敏性休克及多量出血等嚴重并發(fā)癥，建議用藥時留院觀察3～6h。（2）離院后陰道流血時間長或量多（連續(xù)2h，≥2片衛(wèi)生巾/h）；持續(xù)發(fā)熱＞24h；出現(xiàn)全身不適＞24h等情況，需要盡快返院復診。妊娠超過63d的藥物治療應全程在醫(yī)院進行，以便出現(xiàn)并發(fā)癥時及時處理。（3）藥物治療不必常規(guī)預防性使用抗生素。（4）如果藥物治療后24h仍然無陰道流血，需要提供進一步個體化治療，可改用手術(shù)治療。（5）治療過程中下腹劇烈疼痛可以口服非甾體類抗炎藥，嘔吐明顯可以服用止吐劑。（6）哺乳期間僅使用米索前列醇，不需要停止哺乳，對母乳及新生兒沒有影響。（7）帶器妊娠時，如果是有尾絲的宮內(nèi)節(jié)育器，藥物治療前可牽拉尾絲取出宮內(nèi)節(jié)育器。取環(huán)困難者，無尾絲的宮內(nèi)節(jié)育器或需宮腔操作取器的帶器妊娠者，建議手術(shù)治療，行清宮術(shù)同時行取環(huán)術(shù)。2.2.4.2 米非司酮（mifepristone） 米非司酮是孕激素受體拮抗劑，可以增加子宮肌層和子宮頸對前列腺素的敏感性。米非司酮配伍米索前列醇用于早期妊娠藥物流產(chǎn)有較高的成功率。稽留流產(chǎn)患者的胚胎已經(jīng)停止發(fā)育，米非司酮競爭性結(jié)合孕激素受體的作用是否可以增加流產(chǎn)的成功率結(jié)論不一。有研究表明，米非司酮與米索前列醇聯(lián)合用藥與單獨使用米索前列醇相比較，沒有增加排空率，也沒有減少并發(fā)癥，在治療稽留流產(chǎn)或不全流產(chǎn)時沒有明顯優(yōu)勢，所以不推薦米非司酮用于治療稽留流產(chǎn)，建議單獨使用前列腺素類似物進行藥物治療。但是最新研究成果卻得出相反結(jié)論，2018年在新英格蘭醫(yī)學雜志發(fā)表的論文顯示，米非司酮聯(lián)合米索前列醇，較單獨使用米索前列醇更高效。2.2.4.4 隨訪 藥物治療的隨訪是觀察流產(chǎn)是否成功的關(guān)鍵。隨訪期間需要向患者提供24h聯(lián)系方式，如電話、信息、網(wǎng)絡等。藥物治療的復診時間及觀察內(nèi)容：（1）未見妊娠囊排出者：用藥后1周復診，檢查項目包括：超聲檢查和血清β-HCG水平等。如果超聲檢查仍可見妊娠囊，建議轉(zhuǎn)為手術(shù)治療。（2）妊娠囊已經(jīng)排出者：3～4周后自測尿妊娠試驗。如果呈陽性，需復診，排除不全流產(chǎn) 。（3）妊娠囊完全排出，但40d后未轉(zhuǎn)經(jīng)或轉(zhuǎn)經(jīng)時出血量大于月經(jīng)量時，需及時就診。（4）觀察見妊娠物排出后，鑒別是否可見絨毛或妊娠囊；如果鑒別困難，需行病理檢查。對于無法存留妊娠物的患者，需告知不排除異位妊娠風險。（5）當復診時出現(xiàn)下述情況時，需要進一步干預：①陰道大量出血時，需急診行手術(shù)治療；②宮腔內(nèi)組織物持續(xù)存在，或轉(zhuǎn)經(jīng)后宮腔內(nèi)仍有殘留物；③出現(xiàn)嚴重藥物過敏反應；④藥物治療觀察時間較長，存在感染風險。2.3 手術(shù)治療 手術(shù)方式包括負壓吸引術(shù)（妊娠10周內(nèi)）和鉗刮術(shù)（妊娠10～12周）。2.3.1 手術(shù)治療的適應證 （1）有藥物流產(chǎn)禁忌證。（2）要求盡快結(jié)束妊娠者。2.3.2 手術(shù)治療的禁忌證 （1）急性或亞急性生殖道感染未治療者。（2）生命體征異?；蛘呷砩眢w狀況不良不能耐受手術(shù)者。（3）術(shù)前兩次體溫（間隔4h）超過37.5℃暫緩手術(shù)。2.3.3 手術(shù)治療方法 稽留流產(chǎn)手術(shù)治療的成功率達99%，需要在有相關(guān)資質(zhì)的醫(yī)院由有相關(guān)資質(zhì)的醫(yī)生操作。帶器妊娠者術(shù)中同時取出宮內(nèi)節(jié)育器。手術(shù)治療并發(fā)癥的發(fā)生率較低，主要是出血和感染（＜5%）。術(shù)前根據(jù)宮頸條件可行宮頸預處理，以減少手術(shù)并發(fā)癥的風險。宮頸準備方式有：藥物方法和物理方法。藥物方法主要是使用米索前列醇或卡前列甲酯栓。米索前列醇400～600μg，術(shù)前3～4h放入陰道內(nèi)；卡前列甲酯栓1mg，術(shù)前1～2h放入陰道內(nèi)。用藥期間可能出現(xiàn)腹痛、腹瀉、陰道流血、嘔吐等；需排除相關(guān)藥物過敏史，簽署書面知情同意，同時留院觀察，警惕出現(xiàn)過敏性休克等嚴重并發(fā)癥。常用的物理方法有兩類：一類是親水性宮頸擴張棒（包括海藻棒、人造聚乙烯乙醇聚合物、中藥懷牛膝和干臍帶等），使用安全有效，一直是重要的宮頸準備方法。如：海藻宮頸擴張棒已在很多國家廣泛使用。另一類是通過機械性擴張宮頸：如導尿管、金屬擴張器等，對子宮下段及宮頸組織產(chǎn)生機械性作用，誘發(fā)生化改變，間接促進宮頸成熟。傳統(tǒng)上，手術(shù)治療術(shù)前常口服雌激素類藥物3～5d，以期提高子宮肌層對縮宮素的敏感性，但目前缺乏相關(guān)的證據(jù)。對于反復流產(chǎn)或可疑凝血功能異常者，使用大劑量雌激素會增加血栓風險，需要謹慎使用。對存在凝血功能異常者，應予糾正，并盡早手術(shù)。術(shù)中鎮(zhèn)痛包括鎮(zhèn)痛藥物、宮旁阻滯麻醉、全身麻醉。鎮(zhèn)痛藥物有非甾體類抗炎藥（NSAIDS），如布洛芬400～800mg；抗焦慮藥/鎮(zhèn)靜劑（如地西泮5～10mg）。宮旁阻滯麻醉是在宮頸旁注射利多卡因，通常使用0.5%～1.0％利多卡因10～20mL。全身麻醉需要由專業(yè)麻醉醫(yī)生實施，并對受術(shù)者進行術(shù)中全程監(jiān)護，做好心肺復蘇準備。推薦應用丙泊酚等靜脈麻醉，不推薦吸入麻醉。手術(shù)方式推薦采用負壓吸宮術(shù)，避免用刮匙反復搔刮宮腔?；袅鳟a(chǎn)患者常使用孕激素等激素類藥物保胎治療，胚胎組織與子宮壁粘連緊密，致使手術(shù)困難。有條件的醫(yī)院可在超聲監(jiān)視下手術(shù)，或者在宮腔觀察吸引手術(shù)系統(tǒng)監(jiān)視下行負壓吸宮術(shù)。術(shù)后需檢查是否可見絨毛或妊娠囊等組織物，肉眼無法分辨時需組織物送病理檢查；同時可根據(jù)患者意愿和臨床需要決定是否送胚胎絨毛染色體檢查。如果檢查組織物未見妊娠囊，立即復查超聲及檢測血β-hCG，術(shù)后24～48h復查β-hCG，如果下降超過50%，不需要連續(xù)檢查；否則，需要進一步排除異位妊娠。ACOG指南建議，手術(shù)治療前應預防性使用抗生素，推薦術(shù)前1h內(nèi)服用多西環(huán)素200mg為一線預防感染用藥。研究發(fā)現(xiàn)，可降低術(shù)后41％的感染率。2.3.4 術(shù)后隨訪 （1）術(shù)后流血超過2周需要就診。（2）術(shù)后出現(xiàn)發(fā)熱、劇烈腹痛、陰道大量流血等情況，需要盡快復診。（3）如果沒有生育要求，可以術(shù)中同時放置宮內(nèi)節(jié)育器等長效可逆避孕裝置。（4）術(shù)后40d后未轉(zhuǎn)經(jīng)或轉(zhuǎn)經(jīng)時出血量大于月經(jīng)量或者明顯減少時及時就診。2.4 3種治療方式比較 稽留流產(chǎn)的期待治療、藥物治療和手術(shù)治療，各有其優(yōu)缺點。手術(shù)治療是治療早期妊娠稽留流產(chǎn)的傳統(tǒng)方法，操作快捷，術(shù)后即可知組織物是否已經(jīng)清除，療效達99%。但是手術(shù)治療為有創(chuàng)治療，可以發(fā)生各種近期和遠期并發(fā)癥；藥物治療為非侵入治療，但出血時間長，需要反復就診，有失敗及宮腔殘留可能，有出現(xiàn)嚴重藥物過敏反應的報道；期待治療的成功率接近80%，合并癥風險較小，但是存在計劃外手術(shù)治療及大出血等風險，鑒于我國目前實際情況，不作為一線推薦方式，需要與患者充分溝通，知情并謹慎選擇。見表2。早期妊娠稽留流產(chǎn)無論采取何種治療方式，都需要重視隨訪?；袅鳟a(chǎn)治療后大約2周恢復排卵，需要提供避孕咨詢服務，幫助選擇最合適的避孕方法。如果存在缺鐵性貧血，需要提供鐵劑。如果已經(jīng)發(fā)生2次以上稽留流產(chǎn)，建議再孕前進一步評估。（參考文獻略）作者：中華醫(yī)學會計劃生育學分會通訊作者：顧向應，天津醫(yī)科大學總醫(yī)院 ，天津 300052，電子信箱：gxy6283@163.com執(zhí)筆專家：鄭崢（深圳市婦幼保健院）；顧向應（天津醫(yī)科大學總醫(yī)院）；劉欣燕（中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)院）；黃麗麗（浙江大學醫(yī)學院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院）；楊清（中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院）；張林愛（山西省婦幼保健院）中華醫(yī)學會計劃生育學分會參與本共識制定與討論的專家組成員（按姓氏拼音順序）：常明秀（河南省人口和計劃生育科學技術(shù)研究院）；陳勤芳（上海交通大學國際和平婦幼保健院）；車焱（上海市計劃生育科學研究所）；董白樺（山東大學齊魯醫(yī)院）；顧向應（天津醫(yī)科大學總醫(yī)院）；谷翊群（國家衛(wèi)健委科學技術(shù)研究所）；黃麗麗（浙江大學醫(yī)學院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院）；黃薇（四川大學華西第二醫(yī)院）；李堅（首都醫(yī)科大學附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院）；林青（首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院）；林元（福建省婦幼保健院）；劉欣燕（中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)院）；李紅鋼（華中科技大學同濟醫(yī)學院計劃生育研究所）；劉偉信（四川省婦幼保健院）；單莉（西北婦女兒童醫(yī)院）；唐運革（廣東省計劃生育?？漆t(yī)院）；王曉軍（新疆維吾爾自治區(qū)婦幼保健院）；魏占榮（天津市東麗區(qū)婦女兒童保健與計劃生育服務中心）；熊承良（華中科技大學同濟醫(yī)學院）；楊清（中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院）；于曉蘭（北京大學第一醫(yī)院）；袁冬（天津市河東區(qū)婦產(chǎn)科醫(yī)院）；張林愛（山西省婦幼保健院）；章慧平（華中科技大學同濟醫(yī)學院）；鄭崢（深圳市婦幼保健院）

近期應邀參加網(wǎng)絡學術(shù)會議，完成命題作文。一、復發(fā)性流產(chǎn)中男方因素1遺傳因素：男性染色體異常是導致RSA最重要的原因，其中以染色體結(jié)構(gòu)異常最為常見。2DFI（碎片率）精液參數(shù)異常與RSA的關(guān)系仍有爭議，目前DFI是相對客觀的檢測指標，對指導男性因素致RSA有一定的臨床意義。3男性年齡、不良生活習慣、環(huán)境污染這些因素可通過影響精子DNA完整性而致RSA。4免疫因素：如ABO血型不合、ASAb、HLA參與了免疫性RSA過程。5感染因素：女性生殖道感染可引起自然流產(chǎn)，但目前沒有確切證據(jù)證明男性感染可導致ＲSA。免疫因素主要是婦科處理，感染因素目前認為男方與流產(chǎn)無關(guān)，因此目前主要針對前三個因素。二、死胎流產(chǎn)中男方干預措施1 針對染色體（基因）異常，主要是染色體結(jié)構(gòu)異常1）胚胎植入前遺傳學檢測（PGT）：植入前遺傳學診斷技術(shù)（Pre-implantation genetic diagnosis, PGD）和胚胎移植前遺傳學篩查（preimplantation genetic screening, PGS）植入前遺傳學診斷技術(shù)（PGD）主要針對染色體結(jié)構(gòu)異常，如平衡易位、羅伯遜易位、臂間倒位和臂內(nèi)倒位等，患者的遺傳學異常已知，這是跟胚胎移植前遺傳學篩查（preimplantation genetic screening, PGS）技術(shù)的重要區(qū)別之一PGT-A整倍性問題，PGT-M針對單基因疾病2）PGT因為篩掉胚胎，所以費用高，累積成功率低，單周期成功率一般與常規(guī)試管嬰兒技術(shù)相似對于小于35歲的女性，每個IVF治療周期的活產(chǎn)率為33.1%，35～37 歲的女性為 26.1%，38～40 歲的女性為 16.9%，41～42 歲的女性為 8.3%，43～44 歲的女性為 3.2%，≥44 歲的女性僅為 0.8%對于進行輔助生殖的≥35 歲的高齡女性，年齡每增加 1～2 歲，其 IVF 胎兒活產(chǎn)率降低約 10%、IVF 胎兒流產(chǎn)率增加約 10%，累積妊娠率降低約10%2 針對精子因素：DFI（碎片率）1） 生活方式調(diào)整，如減肥和戒煙等2） 抗氧化治療：維生素E、C、葉酸；補充鋅、硒；左旋肉堿3） 治療原發(fā)?。壕黛o脈曲張，手術(shù)；膿細胞精液癥或者白細胞精液癥，抗生素治療等4） 試管嬰兒技術(shù)：采用新的精子優(yōu)選技術(shù)；采用IMSI等光學油鏡的放大倍數(shù)最多是1000倍，這一放大倍數(shù)還不能觀察細胞器等超微結(jié)構(gòu)，常規(guī)IVF/ICSI操作的放大倍數(shù)更低，只有200 ～ 400 倍。目前活精子細胞器形態(tài)學檢測( motile sperm organelle morphology examination，MSOE)技術(shù)可以放大到6300 倍，甚至13000倍MSOE技術(shù)結(jié)合ICSI技術(shù)又稱為形態(tài)學選擇性ICSI( intracytoplasmic morphologically selected sperm injection，IMSI)3 針對其他因素：年齡因素生活方式、環(huán)境等，通過DFI機制1）年齡與RSA：個人建議40歲前生育。 成年男性隨著年齡的增加，精子染色質(zhì)結(jié)構(gòu)畸變率增加、DFI升高，流產(chǎn)的概率明顯增加2）環(huán)境與RSA： 人類生活環(huán)境中的主要污染源包括電磁輻射、大氣、水和噪聲污染等。這些污染電磁輻射可致睪丸結(jié)構(gòu)和功能損傷活力下降、精子畸形率增加、超微結(jié)構(gòu)改變、遺傳物質(zhì)損傷，進而影響妊娠結(jié)局3）不良生活方式與RSA 不良生活方式可通過影響精子質(zhì)量而導致ＲSA具體建議在備孕前至少3-6個月：⑴飲食上，吃有營養(yǎng)的食品：少吃，精吃；盡量不吃加工食品；足量新鮮、有機的水果和蔬菜；⑵戒煙，可以少喝點酒（中等量以下飲酒對于生育影響不大，如100毫升之內(nèi)的紅酒、330毫升之內(nèi)的啤酒等），可以吃點魚鰾（中華傳統(tǒng)醫(yī)學認為漁民多子）；⑶遠離輻射，遠離各種有害的化學物質(zhì)，不洗桑拿，不長期穿緊身內(nèi)褲（洗桑拿或長期穿緊身內(nèi)褲會使局部溫度升高，抑制生精的）；⑷鍛煉身體和減肥對于生育也是有利的（雄激素在脂肪組織會轉(zhuǎn)化成雌激素，缺乏鍛煉和肥胖會導致男性體內(nèi)雌激素水平升高）；⑸可以考慮補充抗氧化劑（如天然維生素E、鋅等），但劑量個體化，避免過度補充。條件有限，沒有專門的錄制場地和燈光等；時間有限，臨床的醫(yī)療、教學、科研、學會和科普工作異常繁忙，所以視頻質(zhì)量可能差強人意，但學以致用，踐行馮友蘭先生的“橫渠四句”的初心不改，且在條件允許情況下，如切如磋，如琢如磨，不斷完善，精進不已。

小明和小麗都快奔四的人了，但因為工作壓力的原因兩人很晚才決定要孩子，屬于晚婚晚育的典范。經(jīng)過一段時間的嘗試，小麗終于懷孕了，兩人都很開心，全家都歡天喜地張羅著寶寶的誕生。可是當小麗懷孕8周來醫(yī)院做B超時，醫(yī)師卻說胎兒已經(jīng)停止發(fā)育了。這個消息對兩夫妻而言無疑是晴天霹靂，小麗忍不住留下了傷心的淚水。為了查清流產(chǎn)的原因，兩夫妻都做了不少檢查包括染色體核型、婦科彩超、內(nèi)分泌檢查、免疫篩查等，但是都沒有發(fā)現(xiàn)問題。他們很疑惑地咨詢醫(yī)生：“究竟是什么原因?qū)е铝鳟a(chǎn)的？”醫(yī)生首先安慰小麗不要難過，并解釋其實流產(chǎn)的發(fā)生率遠比我們想象中的要高得多。目前臨床確定的妊娠中約有15%是以流產(chǎn)的方式終止的，這還是以臨床能夠確定的妊娠來統(tǒng)計的，還有相當一部分妊娠是當受精卵剛種植上子宮內(nèi)膜就丟失了，但這部分病人因為沒有明顯的癥狀在臨床上很容易被忽視。如果算上這部分病人的話，早期妊娠丟失的發(fā)生率高達40-50%。我們臨床所定義的自然流產(chǎn)指的是23周前胎兒停止發(fā)育，其中2/3的流產(chǎn)發(fā)生在13周前稱早期流產(chǎn)，另外1/3流產(chǎn)發(fā)生在13周至23周稱晚期流產(chǎn)。從發(fā)病原因來看，早期流產(chǎn)大部分都是因為胚胎染色體異常所致的，僅有少部分是由母體的基礎疾病、內(nèi)分泌疾病、免疫疾病引起的，而晚期流產(chǎn)原因包括宮腔畸形、宮頸松弛、胎兒感染等因素。醫(yī)生說小麗屬于早期流產(chǎn)很大可能是胚胎染色體異常導致的。但小麗說：“我們兩個人的染色體檢查結(jié)果都是正常的為什么還會發(fā)生胚胎染色體異常呢？”醫(yī)生耐心地解答道，盡管小麗兩夫婦的染色體核型都是正常的，但是卵子和精子在發(fā)育過程中會經(jīng)歷兩次減數(shù)分裂，并且在結(jié)合過程中還會發(fā)生染色體重新組合。整個過程都是受人體的精密調(diào)控，任何一個步驟發(fā)生錯誤都會最終導致胚胎染色體異常。尤其小麗夫婦都是39歲屬于高齡，在高齡孕婦中這種配子染色體發(fā)生錯配的幾率會更高，因此高齡孕婦的流產(chǎn)發(fā)生率也隨之增高。有資料顯示，35歲以上女性流產(chǎn)發(fā)生率為20%，40歲以上流產(chǎn)發(fā)生率為40%，45歲以上流產(chǎn)發(fā)生率高達80%。那么小麗這種情況需要治療嗎？醫(yī)師繼續(xù)回答道，實際上每次流產(chǎn)都是一次獨立的事件，也就是說小麗下次懷孕發(fā)生流產(chǎn)的概率還是大約15%，小麗只是第一次流產(chǎn)完全不必要擔心，下次還是有很大機會正常懷孕的。如果下次懷孕小麗不幸還是發(fā)生了流產(chǎn)，最好能留取流產(chǎn)的絨毛組織做染色體核型分析以確定流產(chǎn)的原因。如果絨毛染色體核型異常的話，可以考慮做第三代試管嬰兒降低流產(chǎn)的發(fā)生。其實，所謂的第三代試管嬰兒是根據(jù)技術(shù)誕生的時間來定的。相比于第一代試管嬰兒（體外授精-胚胎移植技術(shù)）和第二代試管嬰兒（單精子胞漿注射技術(shù)），第三代試管嬰兒技術(shù)誕生最晚，又稱植入前胚胎遺傳學檢測（Preimplantation Genetic Testing, PGT），包括PGT-A（非整倍體篩查）、PGT-SR（染色體結(jié)構(gòu)變異檢測）和PGT-M（單基因病檢測）。試管嬰兒技術(shù)不像我們買電子產(chǎn)品一樣代數(shù)越高越先進，不同的試管嬰兒技術(shù)適用于不同的病人。筆者參考中華醫(yī)學會生殖分會和歐洲人類生殖與胚胎協(xié)會（ESHERE）制定的專家共識，PGT-M和PGT-SR針對人群包括：致病基因明確的遺傳性疾病、染色體結(jié)構(gòu)和數(shù)目異常、染色體微小缺失、插入與重復。PGT-A針對人群包括：（1）自然流產(chǎn)≥3次或2次自然流產(chǎn)至少有一次胚胎絨毛染色體異常；（2）反復種植失?。ㄒ浦矁?yōu)質(zhì)胚胎3次以上或移植不少于10個可利用胚胎）；（3）患者年齡≥38歲。PGT-A治療過程中會通過促排卵獲得多個胚胎，然后活檢這些胚胎（通常是囊胚）獲取少量細胞用于遺傳學分析，參照遺傳學結(jié)果將正常的胚胎或表型正常的胚胎移植入患者宮腔，從而降低流產(chǎn)或遺傳性疾病的發(fā)生。盡管如此，由于胚胎發(fā)育過程受宮內(nèi)、外環(huán)境的影響或本身存在嵌合體，PGT的臨床診斷的正確率為96%左右，因此妊娠中期仍需要配合產(chǎn)前診斷相關(guān)的遺傳學診斷技術(shù)加強對胎兒發(fā)育狀態(tài)的監(jiān)測。敲黑板1. 流產(chǎn)的發(fā)生率遠比想象中更高，大約15%臨床確定的妊娠是以流產(chǎn)告終，如果從受精卵種植算起早期妊娠丟失率高達40-50%。2. 早期流產(chǎn)大部分都是胚胎染色體異常所致，導致這種胚胎染色體異常不一定是夫婦染色體異常，可能是精子和卵子在發(fā)育過程或卵子受精過程中染色體發(fā)生錯配。隨著夫婦年齡增加，老化的卵子和精子染色體發(fā)生錯配的概率增加，因此胚胎染色體異常的發(fā)生率也隨之增高。3. PGT-A是治療復發(fā)性流產(chǎn)的手段之一，臨床上有嚴格的適應人群，PGT-A可以大大降低復發(fā)性流產(chǎn)的發(fā)生，但也不能完全避免其發(fā)生，仍需要配合產(chǎn)前診斷相關(guān)的遺傳學診斷技術(shù)加強對胎兒發(fā)育狀態(tài)的監(jiān)測。