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孔為民主任醫(yī)師 北京婦產(chǎn)醫(yī)院 婦科 “靶向治療”便如同字面意思一般，是“如同打中靶心一般的精準(zhǔn)”。如果把化療比喻成“大范圍炮火覆蓋”的“地毯式轟炸”，那么靶向治療便如同穿梭于抗腫瘤戰(zhàn)場之中技藝精湛的“狙擊手”，精確鎖定，精準(zhǔn)點殺。正如同人類社會的千人千面、各具特征，腫瘤細胞和腫瘤組織也有獨屬于它自己的、有別于人體其他正常組織細胞的特點。這些特點可以是細胞表面的特定因子，或者是腫瘤生長所必須的工具酶類，也可以是腫瘤內(nèi)特殊的信號傳導(dǎo)通路。而這些特點，便是靶向藥物作用的“靶點”。通過這些“靶點”，靶向藥物可以精準(zhǔn)錨定并特異性地作用于腫瘤細胞，發(fā)揮對腫瘤細胞的殺傷或抑制作用，而對周圍的正常組織則影響很小。也正是因為如此，相對于化療藥物，靶向治療的副作用要小的多，這也意味著用藥更加的安全，用藥過程中患者的生活質(zhì)量更高。隨著全世界范圍內(nèi)研究的不斷進展，靶向治療在卵巢癌治療中的地位水漲船高。雖然在現(xiàn)階段，手術(shù)和化療仍舊是卵巢癌治療的基石，維持治療治療依然充當(dāng)著重要的輔助角色；但已經(jīng)有大量的證據(jù)表明了維持治療可以顯著延長卵巢癌患者的生存時間，而維持治療主要承擔(dān)者便是靶向藥物。再者，由于靶向藥物副作用較小的優(yōu)勢，一些身體狀況較差、無法耐受化療，在過去“無藥可救”的病人，可以通過靶向治療延緩疾病的惡化。此外，有些靶向藥物藥片制劑，每日口服藥片相比化療入院打針要方便快捷不少，更容易被患者接受。當(dāng)前，已經(jīng)有不少學(xué)者開始著手研究卵巢癌的“去化療化”，即希望通過靶向藥物維持治療，減少、甚至取代化療的作用。（張珩孔為民）2020年12月23日
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孔為民主任醫(yī)師 北京婦產(chǎn)醫(yī)院 婦科 在“維持治療”的概念出現(xiàn)以前，復(fù)發(fā)性卵巢癌的治療是十分被動的。過去復(fù)發(fā)性卵巢癌的治療原則是“手術(shù)+化療”，通過手術(shù)盡可能的清除掉肉眼可見的病灶，再用化療藥物對手術(shù)遺漏的微小病灶進行更為徹底的清掃。卵巢癌一個很鮮明的特點便是極易復(fù)發(fā)，即使手術(shù)和化療已經(jīng)取得了令人滿意的效果，仍舊有一半以上的患者會在結(jié)束治療后的2年內(nèi)復(fù)發(fā)。而在過去，卵巢癌手術(shù)和化療結(jié)束以后，我們能做的便只有觀察、等待——密切的觀察、等待卵巢癌復(fù)發(fā)、復(fù)發(fā)后再進行治療。此外，隨著復(fù)發(fā)性卵巢癌患者不斷地“治療-復(fù)發(fā)-再治療-又復(fù)發(fā)”的過程，鉑類藥物的療效會逐漸變差，最終演變成鉑耐藥。因為鉑類藥物是當(dāng)前治療卵巢癌效果最好的化療藥物，其他化療藥物對卵巢癌的療效遠遠不及鉑類，因此鉑耐藥的復(fù)發(fā)性卵巢癌患者往往治療困難，預(yù)后較差。在“維持治療”正式應(yīng)用于卵巢癌治療以后，卵巢癌的治療原則變成了“手術(shù)+化療+維持治療”。在通過手術(shù)+化療使卵巢癌達到緩解以后，通過持續(xù)給藥長期維持治療，可以有效地延長從化療結(jié)束到復(fù)發(fā)的時間，使患者無病生存的時間更長；另一方面，這一時間的延長也有助于患者對鉑類藥物敏感性的恢復(fù)，減少或推遲鉑耐藥的產(chǎn)生，從而保持在出現(xiàn)復(fù)發(fā)時含鉑一線化療方案的療效。（張珩孔為民）2020年12月23日1194
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孔為民主任醫(yī)師 北京婦產(chǎn)醫(yī)院 婦科 因為卵巢癌早期時通常沒有癥狀，且卵巢藏在盆腔深處，看不見又摸不著，病灶較小時難以篩查和早期診斷；因而約70%的患者就診時疾病便已經(jīng)進展到晚期了。此外，卵巢癌另一個很鮮明的特點便是極易復(fù)發(fā)。即使在治療過程中，已經(jīng)通過手術(shù)最大程度的把肉眼可見的病灶全部清除，術(shù)后又通過藥物化療盡可能的消滅掉手術(shù)中沒能去除的漏網(wǎng)之魚，仍舊有一半以上的患者會在結(jié)束治療后的2年內(nèi)復(fù)發(fā)。而經(jīng)過初始治療，一段時間后又復(fù)發(fā)的卵巢癌，就被稱為“復(fù)發(fā)性卵巢癌”。當(dāng)前臨床對復(fù)發(fā)性卵巢癌有兩種分型標(biāo)準(zhǔn)：（1）依據(jù)癥狀和影像學(xué)檢查表現(xiàn)的有無，可將復(fù)發(fā)性卵巢癌分成“生化復(fù)發(fā)”和“臨床復(fù)發(fā)”：有些卵巢癌患者復(fù)發(fā)時沒有任何臨床癥狀，B超、CT或核磁共振等影像學(xué)檢查手段也沒有任何發(fā)現(xiàn)，而僅僅表現(xiàn)為腫瘤標(biāo)記物CA125的升高，這類患者被稱為“生化復(fù)發(fā)”。而如果復(fù)發(fā)時出現(xiàn)了臨床癥狀以及影像學(xué)檢查的陽性，不管有沒有CA125的升高，都被稱為“臨床復(fù)發(fā)”。（2）依據(jù)復(fù)發(fā)距離上次化療結(jié)束的時間，可將復(fù)發(fā)性卵巢癌分為“鉑敏感型”和“鉑耐藥型”。鉑類藥物是當(dāng)前治療卵巢癌效果最好的化療藥物，目前臨床上首選的化療方案基本都是以鉑類藥物為基礎(chǔ)，再加上一種或幾種其他藥物組成的聯(lián)合用藥方案。根據(jù)含鉑化療對卵巢癌患者的療效好壞，現(xiàn)在臨床上一般把復(fù)發(fā)性卵巢癌分成“鉑敏感型”和“鉑耐藥型”。包含鉑類藥物的化療方案對“鉑敏感型”的卵巢癌患者療效較好，疾病復(fù)發(fā)距離上次化療結(jié)束時間超過6個月，這類患者一般都能通過化療再一次控制住病情；而“鉑耐藥型”患者則對含鉑化療反應(yīng)不佳，停用化療6個月以內(nèi)即發(fā)生疾病復(fù)發(fā)，只能換用不含鉑類的化療方案；因為其他化療藥物對卵巢癌的療效遠遠不及鉑類，所以這類患者的治療往往較為困難，預(yù)后相對更差。此外，隨著復(fù)發(fā)性卵巢癌患者不斷地“治療-復(fù)發(fā)-再治療-又復(fù)發(fā)”的過程，鉑類藥物的療效會逐漸變差，“鉑敏感型”往往最終會轉(zhuǎn)變成“鉑耐藥型”。（張珩孔為民）2020年12月23日3242
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孔為民主任醫(yī)師 北京婦產(chǎn)醫(yī)院 婦科 腹腔熱灌注是一種新型的腹腔內(nèi)化療，腫瘤細胞（40-43℃）與正常細胞（45℃）具有不同的溫度耐受性。我們在術(shù)中留置多根腹腔引流管，術(shù)后用大量液體灌注，既可以機械性沖刷游離和壞死的癌細胞，也利用腫瘤細胞不耐熱，易在高熱環(huán)境下變性壞死等特性來殺死腫瘤細胞和微小轉(zhuǎn)移灶。此外，腹腔熱灌注還能增強人體免疫功能，激活人體的特異性免疫效應(yīng)，對殘留腫瘤病灶產(chǎn)生免疫刺激，消滅局部或遠處的病灶。目前國際指南推薦在III期卵巢癌中間型腫瘤細胞減滅術(shù)時使用腹腔熱灌注化療（順鉑100mg/m2）。（陳姝寧孔為民）2020年12月23日1767
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孔為民主任醫(yī)師 北京婦產(chǎn)醫(yī)院 婦科 卵巢上皮性癌的一線化療方案包括：TP（紫杉醇+順鉑）腹腔靜脈聯(lián)合化療，較單純靜脈化療療效好，但副作用大，應(yīng)結(jié)合患者本人意愿進行實施，療程間隔為3周；TC（紫杉醇、卡鉑）靜脈化療，療程間隔為3周；DC（多西紫杉醇+卡鉑）靜脈化療，療程間隔為3周；劑量密集型TC靜脈化療（dd-TC），療程間隔為3周；TC（紫杉醇+卡鉑）低劑量周療靜脈化療，TC靜脈化療聯(lián)合貝伐珠單抗，療程間隔為3周；PLD-C（脂質(zhì)體阿霉素+卡鉑），療程間隔為4周；PC（順鉑+環(huán)磷酰胺），對于經(jīng)濟困難的患者具有價值，療程間隔為3-4周。（陳姝寧孔為民）2020年12月23日1774
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孔為民主任醫(yī)師 北京婦產(chǎn)醫(yī)院 婦科 早期卵巢上皮性癌是指FIGO I、II期卵巢癌。全面分期手術(shù)是早期卵巢上皮癌最基本、最重要的治療手段。對于有危險因素（未進行全面分期手術(shù)，透明細胞癌，中分化或低分化腫瘤（G2、G3），卵巢表面有腫瘤生長、腫瘤破裂或包膜不完整、腹水或腹腔沖洗液陽性（IC），II期，腫瘤與盆腔粘連，未送病理除外轉(zhuǎn)移）的患者，應(yīng)行術(shù)后化療。采用一線化療方案，I期卵巢癌3-6療程（漿液性癌6療程），II期卵巢癌6個療程。晚期上皮性卵巢癌應(yīng)在治療初始進行腫瘤細胞減滅術(shù)，盡最大可能使殘余腫瘤直徑＜1cm。對于滿意的腫瘤細胞減滅術(shù)后的III期患者，應(yīng)該依據(jù)患者意愿考慮TP腹腔靜脈聯(lián)合化療。胚系或體系BRCA基因突變的患者在一線化療結(jié)束后推薦使用PARP抑制劑（奧拉帕尼等）作為維持治療。（陳姝寧孔為民）2020年12月23日1218
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武欣主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院 婦科腫瘤科 好萊塢影星安吉麗娜·朱莉相信很多讀者都不陌生，2013年，朱莉為了預(yù)防乳腺癌相繼接受了乳房切除、輸卵管切除和卵巢切除等一系列手術(shù)。朱莉的這種行為使世界上掀起了一波關(guān)注卵巢癌和基因檢測的高潮。今天我們就來聊一聊這遺傳性卵巢癌。1、什么是遺傳性卵巢癌？和一般卵巢癌有什么區(qū)別？卵巢癌可以分為散發(fā)性的和遺傳性的，其中遺傳性卵巢癌約占所有卵巢癌患者的15%。遺傳性卵巢癌患者往往是因為一些和卵巢癌、乳腺癌相關(guān)的基因發(fā)生突變引起的，這些基因包括BRCA1、BRCA2等等，并且這些基因突變后會傳遞給下一代，所以下一代也有很大的幾率罹患乳腺癌和卵巢癌。2、遺傳性卵巢癌怎么診斷？要做哪些檢查？首先，如果您家族中又人得過卵巢癌或乳腺癌，您可以去醫(yī)院做一個遺傳咨詢。醫(yī)生會根據(jù)您家族中的患病情況繪制一個遺傳圖譜，來推測您攜帶突變基因的概率有多大。一個家族的遺傳圖譜其次，您可以去做一個基因檢測，檢測一下自己到底有沒有攜帶那些與卵巢癌和乳腺癌有關(guān)系的基因。3、有哪些基因與遺傳性卵巢癌有關(guān)？目前，科學(xué)家已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一些和卵巢癌相關(guān)的基因，并且根據(jù)這些基因分布的普遍程度和危險程度分為三種：①高外顯率易感基因:人群分布頻率極低, 但發(fā)病風(fēng)險極高，即攜帶者與非攜帶者相比相關(guān)風(fēng)險高達5～20倍。包括BRCA1、BRCA2等等。②中外顯率易感基因:人群中分布頻率較低, 具有較高患病風(fēng)險，其攜帶者患病風(fēng)險是非攜帶者的2～4倍。包括CHEK2、ATM、BAP1、PALB2、BRIP1、RAD51C等等。③低外顯率易感基因:人群中具有較高的頻率分布, 但其對乳癌發(fā)病的影響作用較微弱，攜帶者患病風(fēng)險一般低于1.5倍。包括CYP17、CYP19等等。4、普通人有必要做卵巢癌基因檢測嗎？目前是不建議所有人都做卵巢癌基因篩查的，但是對于所有上皮性卵巢癌患者（尤其是有卵巢癌家族史的患者）都應(yīng)該到正規(guī)的大型醫(yī)院進行遺傳咨詢和 BRCA 檢測。第四版卵巢惡性腫瘤診斷與治療指南建議以下人群進行相關(guān)的基因檢測：（1）家族中存在已知的BRCA1/2突變的。（2）卵巢癌個人史，或患其他遺傳性卵巢癌/乳腺癌相關(guān)腫瘤，且確診年齡≤50 歲。（3）患遺傳性卵巢癌/乳腺癌相關(guān)腫瘤，且確診年齡≤60歲，并且有第2個原發(fā)腫瘤，或三陰性乳腺癌，或≥1 個近親屬患HBOC相關(guān)腫瘤。（4）近親屬中≥2人患遺傳性卵巢癌/乳腺癌相關(guān)腫瘤。（5）男性乳腺癌患者，或有男性近親屬患乳腺癌；腫瘤組織檢測到BRCA1/2突變，但未行胚系分析。5、如果檢測出有相關(guān)基因怎么辦？對于已檢測出相關(guān)基因但是未發(fā)病的，以采取預(yù)防性輸卵管切除、口服避孕藥、密切隨訪等措施來預(yù)防卵巢癌的發(fā)生。朱莉就是一個典型的例子。而對于已經(jīng)得了卵巢癌的，目前已經(jīng)研發(fā)出相關(guān)的靶向藥物，可以對癥下藥。6、如何治療遺傳性卵巢癌？有哪些手段？①對于BRCA基因突變的卵巢癌患者，可采用“手術(shù)+化療+靶向”的聯(lián)合治療方法，化療可使用鉑類化療藥物比如順鉑和卡鉑，對于復(fù)發(fā)的卵巢癌患者可以使用鉑類和紫杉醇聯(lián)合化療的方法。針對BRCA基因突變的靶向藥物PARP（多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶）抑制劑。②如果是TP-53基因突變的卵巢癌患者，可以選擇與該基因突變相關(guān)的靶向藥物進行聯(lián)合治療。比如APR-246（P53蛋白激活劑）與標(biāo)準(zhǔn)化療藥物“卡鉑”聯(lián)合治療。③PD-L1陽性(高表達)的卵巢癌患者，可以使用針對PD-1受體的免疫檢查點抑制劑，如納武利尤單抗（Nivolumab）、阿維魯單抗（Avelumab)。2020年12月22日1535
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孔為民主任醫(yī)師 北京婦產(chǎn)醫(yī)院 婦科 卵巢癌分期手術(shù)適用于臨床早期（腫瘤局限于卵巢或盆腔時）的卵巢癌惡性腫瘤患者，要求盡可能完整取出卵巢腫瘤，術(shù)中行腹水細胞學(xué)檢查，全子宮及雙附件切除，切除大網(wǎng)膜，全面探查及評估所有腹膜、腸表面、橫膈、肝脾表面，對粘連或可疑之處進行活檢，以及腹膜隨機取樣活檢，清掃雙側(cè)盆腔淋巴結(jié)及腹主動脈旁淋巴結(jié)（至少達腸系膜下動脈血管水平）。若術(shù)中冰凍病理報告為粘液性腫瘤，應(yīng)切除闌尾。切除所有肉眼可見病灶，殘留灶最大直徑不超過1cm。如首次手術(shù)未能行全面分期手術(shù)，術(shù)后尚未進行抗腫瘤化療的，應(yīng)考慮再次全面分期手術(shù)。腫瘤細胞減滅術(shù)適用于臨床擬診為中晚期（腫瘤已擴散至上腹部時）的卵巢惡性腫瘤患者。術(shù)中應(yīng)盡最大努力切除所有病灶，使殘留病灶最大徑不超過1cm，爭取達到無肉眼可見殘留病灶。術(shù)中應(yīng)行腹水細胞學(xué)檢查，全子宮雙附件及盆腔腫物切除，大網(wǎng)膜切除，必要時切除受累小網(wǎng)膜，切除可疑或增大的淋巴結(jié)，必要時進行腸切除、部分橫膈或腹膜剝除、脾切除、部分肝切除、膽囊切除、胃部分切除、膀胱部分切除、胰尾切除、闌尾切除等。（陳姝寧孔為民）2020年12月19日2972
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孔為民主任醫(yī)師 北京婦產(chǎn)醫(yī)院 婦科 初治卵巢癌的主要治療原則為以手術(shù)為主，輔助化療、靶向治療及免疫治療，強調(diào)綜合治療。對于臨床早期的卵巢癌惡性腫瘤患者，可進行全面分期手術(shù)。對于臨床擬診為中晚期（部分II期、III期和IV期）的卵巢惡性腫瘤患者，可進行初始腫瘤細胞減滅術(shù)。對于一些直接手術(shù)難以達到理想腫瘤減滅術(shù)效果的患者，也可先給予化療（新輔助化療），通過化療使腫瘤縮小，從而增加理想腫瘤細胞減滅術(shù)的可能。上皮性卵巢癌和顆粒細胞瘤首選化療方案為紫杉醇+卡鉑（TC方案），惡性生殖細胞腫瘤和性索間質(zhì)細胞瘤首選化療方案為博來霉素+依托泊苷+順鉑（BEP方案）。目前臨床上應(yīng)用的靶向治療藥物主要為抗血管生成藥物，如貝伐單抗，胚系或體系BRCA基因突變患者可采用PARP抑制劑（奧拉帕尼、尼拉帕尼、魯卡帕尼）作為維持治療。對于復(fù)發(fā)性卵巢癌，局部復(fù)發(fā)病灶經(jīng)評估能再次切除者應(yīng)考慮再次細胞減滅術(shù)，術(shù)后輔助放療。不能再次手術(shù)者根據(jù)復(fù)發(fā)類型選擇化療方案。依據(jù)對鉑類藥物是否敏感，復(fù)發(fā)類型可分為鉑類敏感型、鉑類部分敏感型、鉑類耐藥型和難治型。鉑類敏感型復(fù)發(fā)，首選以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療或鉑類單藥化療方案。對鉑耐藥型復(fù)發(fā)，首選非鉑類單藥化療或加抗血管生成靶向藥物的聯(lián)合化療。（陳姝寧孔為民）2020年12月19日1122
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葉雙副主任醫(yī)師 上海中山醫(yī)院 婦科腫瘤 卵巢癌，是婦科惡性腫瘤中最惡性的一種；卵巢癌，是一個“大籮筐”，有很多種分型，我們目前還是用組織學(xué)分型（病理形態(tài)），比如高級別漿液性癌（最常見的，大多晚期），比如透明細胞癌（亞洲女性多見，治療棘手），比如內(nèi)模樣腺癌等。每一種類型，都有它特殊的性質(zhì)和特點，生物學(xué)改變（此處指基因等）也完全不同。其中，讓婦科腫瘤醫(yī)生感到很棘手很難治的一種，便是卵巢透明細胞癌；通常，我們認為卵巢透明細胞癌對化療原發(fā)耐藥（通俗說，就是生來耐藥），這是和高級別漿液性癌不同的一點。那么，卵巢透明細胞癌藥物治療有進展么？請看我們最新發(fā)表的綜述文章，希望能給您帶來一些幫助。如有問題，請留言。卵巢癌是惡性程度最高的婦科惡性腫瘤，其中卵巢透明細胞癌是第二大常見組織學(xué)亞型，尤見于亞洲女性[1]。治療方面，卵巢透明細胞癌對一線經(jīng)典鉑類化療藥物耐藥[2]。更為棘手的是，復(fù)發(fā)患者尤其化療耐藥，即使鉑類敏感復(fù)發(fā)者化療有效率也小于10%[3]。在實際臨床工作和專家指南中，卵巢透明細胞癌的治療仍參照卵巢上皮性癌的標(biāo)準(zhǔn)方案。因此，有必要行前瞻性研究進一步探索卵巢透明細胞癌的治療。本文擬總結(jié)現(xiàn)已注冊或發(fā)表的、針對卵巢透明細胞癌的臨床試驗，旨在更新現(xiàn)有的治療進展和理念，并為日后臨床試驗的設(shè)計提供新思路。1 卵巢透明細胞癌藥物治療臨床試驗概況迄今為止，共有16項專門聚焦卵巢透明細胞癌藥物治療的臨床試驗。按治療適應(yīng)證分為一線輔助化療（4項）、復(fù)發(fā)治療（10項）、晚期或轉(zhuǎn)移性治療（2項）；按時間分類，早期研究主要探索化療方案，而近十年開展的項目主要聚焦于生物靶向治療。本文主要根據(jù)各試驗主要入組條件來詳細展開綜述，包括一線輔助治療，以及復(fù)發(fā)、晚期或轉(zhuǎn)移性治療。2 初治卵巢透明細胞癌術(shù)后輔助化療方案相關(guān)臨床試驗 第1項臨床研究于2002年在日本開展，共納入11例晚期卵巢透明細胞癌及4例粘液性癌，使用多西他賽＋伊立替康為一線化療方案，中位無疾病進展生存期（progression-free survival，PFS）和總生存期（overall Survival，OS）分別為6個月、12個月[4]。另2項研究由日本婦科腫瘤學(xué)組（Japanese Gynecologic Oncology Group，JGOG）牽頭開展，頭對頭比較伊立替康+順鉑(CPT-P)和經(jīng)典紫杉醇+卡鉑(TC)方案在卵巢透明細胞癌術(shù)后輔助化療中的有效性及耐受性[5,6]。Ⅱ期研究（JGOG3014），共入組99例患者，結(jié)果提示兩組患者PFS無統(tǒng)計學(xué)差異；因CPT-P組患者殘留腫瘤2 cm者更多，將該部分人群剔除后行亞組分析，CPT-P組PFS略長，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義[5]?；谠擁椦芯?，JGOG聯(lián)合國際婦癌組織（Gynecologic Cancer Intergroup，GCIG）開展了卵巢透明細胞癌中的唯一一項Ⅲ期臨床試驗（JGOG3017/CGIG）[6]。歷時近五年，日本、韓國、英國和意大利4個國家參與，共129個研究中心，采用1∶1隨機入組，入組667例Ⅰ～Ⅳ期卵巢透明細胞癌患者，最終619例患者用于評估。具體化療劑量為：CPT-P組：伊立替康60 mg/m2（第1、8、15天）+順鉑60 mg/m2（第1天），每4周用藥1次；TC組：紫杉175 mg/m2（第1天）+卡鉑60（AUC=6，第1天），每3周用藥1次?？v觀整個隊列，日本患者占主要組成部分（93.5%），Ⅰ期患者占66.4%，87.9%的患者達到無肉眼可見腫瘤殘瘤[6]。遺憾的是，備受矚目并被學(xué)界寄予厚望的該項研究，亦未得出陽性結(jié)果[6]。副反應(yīng)方面，TC組血小板減少和外周神經(jīng)毒性更突出；而CPT-P組主要為消化道反應(yīng)，包括惡心、嘔吐和腹瀉。該結(jié)果讓研究者受挫的同時，也給予啟示：用現(xiàn)有的化療藥物似乎很難改善預(yù)后，進一步探索卵巢透明細胞癌的驅(qū)動突變、潛在治療靶點和靶向藥物顯得至關(guān)重要[1,6]。美國國家癌癥研究所于2010年發(fā)起了第一項加用靶向藥物的II期研究臨床試驗（GOG-268）[7]，入組晚期卵巢透明細胞癌患者90例（美國/韓國45例，日本45例），術(shù)后用TC＋替西羅莫司方案治療6個療程，替西羅莫司維持治療累計17個療程或至疾病進展。其中，22%的患者未用滿6個療程化療，28%完成預(yù)設(shè)的17個療程治療[7]。中位PFS：美國/韓國為11.0個月，日本為12.1個月；中位OS: 美國/韓國為22.6個月，日本為25.6個月。和歷史對照相比，替西羅莫司聯(lián)合和鞏固治療，并未帶來生存獲益[7]。但進一步亞組分析提示，滿意瘤滅者獲益最大，54%的患者PFS>12個月。綜上，化療藥物和方案在卵巢透明細胞癌中的探索，僅局限于術(shù)后輔助/一線治療，且近幾年并無更新。正因為研究結(jié)果不令人滿意，目前卵巢透明細胞癌的術(shù)后治療，仍使用經(jīng)典的TC方案。盡管如此，JCOG 3017研究在卵巢透明細胞癌藥物治療中的地位仍是毋庸置疑的。其一，該研究是婦科腫瘤領(lǐng)域第一個針對某種特定卵巢癌組織學(xué)亞型的臨床試驗；其二，該研究是首項由亞洲中心牽頭并主導(dǎo)的試驗；其三，考慮到卵巢透明細胞癌本身例數(shù)較少，該研究樣本量已實屬不易。3復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性卵巢透明細胞癌藥物治療相關(guān)臨床試驗研究藥物，根據(jù)作用機制，大致可分為蛋白激酶抑制、免疫檢查點抑制劑和表觀遺傳學(xué)藥物三大類。 3.1蛋白激酶抑制劑 研究表明，卵巢透明細胞癌和高級別漿液性癌相比，IL6-STAT3-HIF通路（促血管生成）活性更高[8]。另一方面，腎透明細胞癌和卵巢透明細胞癌基因突變譜有相似之處[9]。因此，研究者將3種在晚期或轉(zhuǎn)移性腎透明細胞癌中療效較好的藥物應(yīng)用于卵巢透明細胞癌中：舒尼替尼[10]、卡博替尼[11]和尼達尼布[12]。GOG-254研究中，單藥舒尼替尼治療30例復(fù)發(fā)卵巢透明細胞癌（既往接受1～2線化療），中位PFS和OS僅為2.7個月和12.8個月[10]。另一項入組條件非常相似的臨床試驗（NRG-GY001）提示，卡博替尼治療后中位PFS和OS僅為3.6個月和8.1個月[11]。由歐洲癌癥研究與治療組織牽頭的Ⅱ期試驗，擬入組90例卵巢透明細胞癌和30例子宮內(nèi)膜透明細胞癌，對比尼達尼布和化療的療效，目前仍在入組患者，預(yù)計完成時間為2021年3月。單藥尼達尼布治療晚期腎透明細胞癌，總體有效率為20.3%，中位PFS為8.4個月[12]。第4種針對血管生成的藥物為ENMD-2076，主要靶點包括激光激酶Aurora A和VEGF-R2。Aurora為絲氨酸-蘇氨酸激酶，和細胞有絲分裂相關(guān)。在加拿大開展的Ⅱ期臨床試驗中，單藥ENMD-2076治療40例復(fù)發(fā)卵巢透明癌患者（接受1～2線治療者占90%），6個月PFS（主要研究終點）為22%；值得指出的是，ARID1A基因（AT-Rich Interaction Domain 1A）表達缺失者療效更好，其6個月PFS 為33% （ARID1A正常表達者為12%）[13]。ARID1A在多種腫瘤中都存在突變，而在卵巢透明細胞癌中突變頻率最高，達46%～57%[14,15]。達沙替尼為絡(luò)氨酸激酶抑制劑，主要針對SRC家族蛋白。一項Ⅱ期研究中，35例復(fù)發(fā)卵巢癌患者用達沙替尼單藥治療，20.6%的患者PFS≥6個月[16]。進一步用卵巢透明細胞癌腫瘤細胞模型行高通量藥物篩選，發(fā)現(xiàn)達沙替尼和ARID1A突變存在協(xié)同致死作用；體內(nèi)外試驗進一步證明ARID1A缺失增加達沙替尼敏感性[17]。GOG-283試驗開始于2014年，入組35例卵巢和子宮內(nèi)膜透明細胞癌，目前已完成入組，但尚未報道該研究結(jié)果。提示以抗血管生成為主的多靶點激酶抑制劑，作為單藥治療復(fù)發(fā)卵巢透明細胞癌，即使在較前線治療中，作用仍很有限。在晚期或復(fù)發(fā)腎透明細胞癌中治療有效的藥物，在卵巢透明細胞癌中并未得到滿意的結(jié)果。 3.2免疫檢查點抑制劑 KEYNOTE-100研究（帕博利珠單抗單藥治療復(fù)發(fā)卵巢癌）共納入376例非性卵巢癌，總體人群有效率為8%，而其中的19例透明細胞癌客觀緩解率達15.8%[18,19]。另一項Ⅱ期研究，納武單抗單藥治療20例鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌，總有效率為15%，2例患者達到長時間完全緩解，其中1例為透明細胞癌[20]，該患者免疫組化提示微衛(wèi)星穩(wěn)定，ARID1A基因野生型[19]。卵巢透明細胞癌患者似乎獲益明顯，但已發(fā)表的研究中卵巢透明細胞癌患者例數(shù)較少。日本學(xué)者Oda等[19]在一篇綜述中，全面分析了卵巢透明細胞癌中新抗原、PD-1/PD-L1和微衛(wèi)星不穩(wěn)定等；他們認為，卵巢透明細胞癌的基因改變以及獨特的腫瘤微環(huán)境，導(dǎo)致其免疫抑制狀態(tài)，可能和免疫治療有效相關(guān)。基于上述2項研究帶來的啟發(fā)，目前有3項研究專門聚焦于免疫檢查點抑制劑治療卵巢透明細胞癌。新加坡國立大學(xué)擬入組46例復(fù)發(fā)卵巢透明細胞癌患者，以2∶1隨機分組接受度伐單抗（最多24個月）或化療（醫(yī)生決定具體方案）。另2項研究均為不同PD-1抗體的聯(lián)合療法：帕博利珠單抗(K藥)+Epacadostat（IDO1抑制劑），納武單抗(O藥)+伊匹單抗（CTLA-4抗體）。近年來，免疫治療發(fā)展勢頭迅猛，免疫抑制劑治療復(fù)發(fā)卵巢透明細胞癌，多來自研究中的少部分?jǐn)?shù)據(jù)，或臨床醫(yī)生經(jīng)驗性使用；而專門針對卵巢透明細胞癌的臨床試驗，目前仍在入組，預(yù)計于2021～2022年完成，結(jié)果令人期待。但值得指出，目前研究多為聯(lián)合治療，而非單藥，可見研究者對單藥治療如此棘手的卵巢透明細胞癌，仍不是太自信。 3.3 表觀遺傳學(xué)藥物 PLX2853為BET抑制劑，破壞染色質(zhì)重塑過程，從而影響基因表達[21]。Plexxikon公司于2017年發(fā)起Ⅰb/Ⅱa試驗，前者入組30例晚期惡性腫瘤（包括卵巢透明細胞癌），后者擬分成5組，每組10～29例，預(yù)計2021年5月完成。最新的一項臨床試驗，由美國國家癌癥研究發(fā)起，擬研究Tazemetostat（EZH2抑制劑）在43例復(fù)發(fā)卵巢透明細胞癌和內(nèi)膜樣腺癌中的療效。在ARID1A突變卵巢癌細胞系中，抑制EZH2起到協(xié)同致死作用；ARID1A突變和EZH2抑制劑反應(yīng)相關(guān)[22]。鑒于卵巢透明細胞癌中ARID1A基因（和染色質(zhì)重塑相關(guān)）的改變,以及協(xié)同致死的作用機制，近年來表觀遺傳學(xué)藥物發(fā)展很快。然而，從實驗室到臨床（from bench to bed），是否能夠成功，藥物療效如何？還有待臨床試驗數(shù)據(jù)。是否能像西達本胺（組蛋白去乙酰化酶抑制劑）在復(fù)發(fā)或難治外周T細胞淋巴瘤創(chuàng)造奇跡一樣[23]，我們拭目以待，但也不能抱太大期望。 4.小結(jié)十多年來，聚焦于卵巢透明細胞癌的臨床試驗總數(shù)并不多，但近幾年有明顯增加趨勢。隨著基礎(chǔ)科研和新型藥物的發(fā)展，臨床試驗從研究化療藥物，到小分子激酶抑制劑，再到免疫療法和表觀遺傳藥物等。已發(fā)表研究提示多靶點激酶抑制劑單藥作用有限，并帶來如下啟示：其一，是否可以進一步尋求聯(lián)合療法（比如生物制劑＋化療）？[10]；其二，有必要進一步探索新型生物制劑的分子標(biāo)記物，讓生物制劑精準(zhǔn)靶向。免疫療法初露端倪，在專門針對卵巢透明細胞癌的免疫抑制劑研究中，是否能得到滿意的結(jié)果，以及療效的可能預(yù)測指標(biāo)（比如錯配修復(fù)狀態(tài)，腫瘤PD-L1表達等），尚待臨床試驗結(jié)果。卵巢透明細胞癌的藥物治療，尤其是復(fù)發(fā)后全身治療，仍有待進一步臨床試驗。本文總結(jié)了現(xiàn)有的卵巢透明細胞癌臨床試驗，以期更新治療進展，并為日后的臨床試驗起到拋磚引玉的作用。參考文獻[1]Okamoto A, Glasspool R, Mabuchi S, et al. Gynecologic Cancer InterGroup (GCIG) consensus review for clear cell carcinoma of the ovary [J]. Int J Gynecol Cancer,2014,24(3):20-25.[2]Mabuchi S, Sugiyama T, Kimura T. Clear cell carcinoma of the ovary: molecular insights and future therapeutic perspectives [J]. J Gynecol Oncol,2016,27(3):e31.[3]Crotzer DR, Sun CC, Coleman RL, et al. Lack of effective systemic therapy for recurrent clear cell carcinoma of the ovary [J]. Gynecol Oncol,2007,105(2):404-408.[4]Ueda Y, Miyatake T, Nagamatsu M, et al. A phase II study of combination chemotherapy using docetaxel and irinotecan for TC-refractory or TC-resistant ovarian carcinomas (GOGO-OV2 study) and for primary clear or mucinous ovarian carcinomas (GOGO-OV3 Study) [J]. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol,2013,170(1):259-263.[5]Takakura S, Takano M, Takahashi F, et al. Randomized phase II trial of paclitaxel plus carboplatin therapy versus irinotecan plus cisplatin therapy as first-line chemotherapy for clear cell adenocarcinoma of the ovary: a JGOG study [J]. Int J Gynecol Cancer,2010,20(2):240-247.[6]Sugiyama T, Okamoto A, Enomoto T, et al. Randomized phase III trial of irinotecan plus cisplatin compared with paclitaxel plus carboplatin as first-line chemotherapy for ovarian clear cell#arcinoma: JGOG3017/GCIG Trial [J]. J Clin Oncol,2016,34(24):2881-2887.[7]Farley JH, Brady WE, Fujiwara K, et al. A phase II evaluation of temsirolimus in combination with carboplatin and paclitaxel followed by temsirolimus consolidation as first-line therapy in the treatment of stage III-IV clear cell carcinoma of the ovary [J]. Journal of Clinical Oncology,2016,34(15):5531-5531.[8]Anglesio MS, George J, Kulbe H, et al. IL6-STAT3-HIF signaling and therapeutic response to the angiogenesis inhibitor sunitinib in ovarian clear cell cancer [J]. Clin Cancer Res,2011,17(8):2538-2548.[9]Ji JX, Wang YK, Cochrane DR, et al. Clear cell carcinomas of the ovary and kidney: clarity through genomics [J]. J Pathol,2018,244(5):550-564.[10]Chan JK, Brady W, Monk BJ, et al. A phase II evaluation of sunitinib in the treatment of persistent or recurrent clear cell ovarian carcinoma: An NRG Oncology/Gynecologic Oncology Group Study (GOG-254) [J]. Gynecol Oncol,2018,150(2):247-252.[11]Konstantinopoulos PA, Brady WE, Farley J, et al. Phase II study of single-agent cabozantinib in patients with recurrent clear cell ovarian, primary peritoneal or fallopian tube cancer (NRG-GY001) [J]. Gynecol Oncol,2018,150(1):9-13.[12]Eisen T, Loembe AB, Shparyk Y, et al. A randomised, phase II study of nintedanib or sunitinib in previously untreated patients with advanced renal cell cancer: 3-year results [J]. Br J Cancer,2015,113(8):1140-1147.[13]Lheureux S, Tinker AV, Clarke BA, et al. A clinical and molecular Phase II trial of oral ENMD-2076 in ovarian clear cell carcinoma (OCCC): A Study of the Princess Margaret Phase II Consortium [J]. Clin Cancer Res, 2018,24(24):6168-6174.[14]Jones S, Wang TL, Shih Ie M, et al. Frequent mutations of chromatin remodeling gene ARID1A in ovarian clear cell carcinoma [J]. Science,2010,330(6001):228-231.[15]Wiegand KC, Shah SP, Al-Agha OM, et al. ARID1A mutations in endometriosis-associated ovarian carcinomas [J]. N Engl J Med,2010,363(16):1532-1543.[16]Schilder RJ, Brady WE, Lankes HA, et al. Phase II evaluation of dasatinib in the treatment of recurrent or persistent epithelial ovarian or primary peritoneal carcinoma: a Gynecologic Oncology Group study [J]. Gynecol Oncol,2012,127(1):70-74.[17]Miller RE, Brough R, Bajrami I, et al. Synthetic Lethal Targeting of ARID1A-Mutant Ovarian Clear Cell Tumors with Dasatinib [J]. Mol Cancer Ther,2016,15(7):1472-1484.[18]Matulonis UA, Shapira-Frommer R, Santin A, et al. Antitumor activity and safety of pembrolizumab in patients with advanced recurrent ovarian cancer: Interim results from the phase 2 KEYNOTE-100 study [J]. Journal of Clinical Oncology,2018,36(15):5511.[19]Oda K, Hamanishi J, Matsuo K, et al. Genomics to immunotherapy of ovarian clear cell carcinoma: Unique opportunities for management [J]. Gynecol Oncol,2018,151(2):381-389.[20]Hamanishi J, Mandai M, Ikeda T, et al. Safety and Antitumor Activity of Anti-PD-1 Antibody, Nivolumab, in Patients With Platinum-Resistant Ovarian Cancer [J]. J Clin Oncol,2015,33(34):4015-4022.[21]Pemmaraju N, Borate U, Solh M, et al. Dose Escalation Study of BET Inhibitor PLX2853 in Patients with Relapsed or Refractory Acute Myeloid Leukemia or High Risk Myelodysplastic Syndrome [J]. Blood,2019,134: 1391-1391.[22]Bitler BG, Aird KM, Garipov A, et al. Synthetic lethality by targeting EZH2 methyltransferase activity in ARID1A-mutated cancers [J]. Nat Med,2015,21(3):231-238.[23]Shi Y, Jia B, Xu W, et al. Chidamide in relapsed or refractory peripheral T cell lymphoma: a multicenter real-world study in China [J]. J Hematol Oncol,2017,10(1):692020年12月14日8840
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