占慢性白血病約90%的慢粒（慢性粒細(xì)胞白血病），被稱為“幸運(yùn)的白血病”，自伊馬替尼問世以來，慢?；颊叩拈L期生存率幾乎和常人無異，但是，漫長的治療、用藥產(chǎn)生的不良反應(yīng)帶來的不適，以及昂貴的治療費(fèi)用仍然讓慢?；颊叩男那闊o法輕松，可能出現(xiàn)的耐藥問題，更是像一把懸在慢?；颊哳^上的利劍，令人心生恐懼。對于第一代酪氨酸激酶抑制劑（TKI）伊馬替尼，耐藥率高達(dá)15~25%，并且逐年上升。很多患者好奇，為啥有些慢粒患者會耐藥，有些就不耐藥？其實(shí)科學(xué)家們也在不斷探索，希望可以發(fā)現(xiàn)關(guān)鍵機(jī)制，找到治療靶點(diǎn)，根據(jù)靶點(diǎn)設(shè)計針對性的靶向藥物，這樣不但可解決慢粒耐藥難題，甚至可以根治慢粒。健康人的血細(xì)胞，包括白細(xì)胞、紅細(xì)胞等都是由骨髓中的造血干細(xì)胞成熟、分化、分裂增殖而來，而慢粒等慢性白血病患者體內(nèi)，存在白血病干細(xì)胞。這種白血病干細(xì)胞，是一種“失控”的造血干細(xì)胞，能夠不受控制、異常活躍地進(jìn)行自我復(fù)制，產(chǎn)生大量的白血病細(xì)胞，如同野草太多影響莊稼的生長，太多的白血病細(xì)胞讓人體正常的造血等功能受到影響，就形成了白血病。而治療慢粒的酪氨酸激酶抑制劑（TKI），能夠抑制這種白血病干細(xì)胞瘋狂地分裂增長，但是卻不能殺死它。白血病干細(xì)胞就好比會分身的妖怪，能夠變成千千萬萬個小妖，而TKI抑制劑好比“捆妖繩”，不停地一圈圈地捆扎，讓妖怪失去法力，不能變出更多的小妖（白血病細(xì)胞），最后聯(lián)合人體的免疫系統(tǒng)，清除掉最后的妖怪。所以目前已經(jīng)約50%左右患者能夠?qū)崿F(xiàn)無治療長期緩解。所以科學(xué)家要尋找的，正是一種法力更強(qiáng)大的酪氨酸激酶抑制劑（TKI）。2019年底上市的氟馬替尼，是我國原研的創(chuàng)新藥。3月13日，國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（CDE）公布的甲磺酸氟馬替尼片審評報告中充分肯定了氟馬替尼相對于伊馬替尼在療效和安全性方面的的雙優(yōu)化特性，對慢粒的白血病細(xì)胞有更強(qiáng)的抑制作用，且具有很好的成本效益，是慢粒耐藥患者的一種新選擇。

酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）是慢粒患者的首選治療藥物，對于新診斷的患者來說，一線治療藥物有一代進(jìn)口藥格列衛(wèi)、一代國產(chǎn)仿制藥、二代進(jìn)口藥和二代國產(chǎn)仿制藥。2019年底，首個中國自主研發(fā)的TKIs藥物氟馬替尼獲批上市，給慢粒患者帶來了新的選擇，目前已寫入2020年版《中國慢性髓性白血病診斷與治療指南》中，成為慢粒的一線治療藥物。然而，當(dāng)可選擇的藥物多了之后，TKIs應(yīng)該怎么選？正在治療的老患者要不要換二代藥？ 慢粒的治療，五類TKIs介紹一代進(jìn)口藥：格列衛(wèi)作為TKIs開朝元老，有大量的臨床使用經(jīng)驗(yàn)，長期療效已經(jīng)得到證實(shí)。一代國產(chǎn)仿制藥：國產(chǎn)伊馬替尼有價格優(yōu)勢，有的產(chǎn)品在國家集中采購后，價格進(jìn)一步降低到年費(fèi)用僅幾千元。雖然大多數(shù)慢?；颊叻靡淮鶷KIs伊馬替尼的治療效果很好，但仍不能滿足所有患者的需要。美國國家綜合癌癥網(wǎng)NCCN的慢性粒細(xì)胞白血病委員會主席奧布萊恩教授指出：“在服用伊馬替尼的患者中，17％的患者從未達(dá)到完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解，即從沒有達(dá)到Ph染色體轉(zhuǎn)陰；有15％能實(shí)現(xiàn)完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解的患者難以獲得長期緩解；另有5％的患者因不能耐受藥物毒性而退出治療，所以約有37%的患者需要換用其它藥物治療”。二代進(jìn)口藥：達(dá)沙替尼、尼洛替尼。臨床試驗(yàn)證實(shí)，二代TKIs尼洛替尼和達(dá)沙替尼較一代伊馬替尼可以更快達(dá)到更好的治療效果，更多的患者可以獲得深度分子反應(yīng)，這意味著二代TKIs可能使患者獲得更好的生活質(zhì)量，有更大的停藥可能。但治療費(fèi)用較一代TKIs高，適合那些經(jīng)濟(jì)條件較好的患者。二代國產(chǎn)仿制藥：國產(chǎn)二代TKIs只有達(dá)沙替尼，價格較進(jìn)口二代TKIs降低。中國原研創(chuàng)新藥氟馬替尼：臨床研究數(shù)據(jù)表明，其療效較一代TKIs更快、更深、更強(qiáng)，非頭對頭研究表明，其療效與二代TKIs相似，但副作用更少，被認(rèn)為是二代+TKIs新藥，已寫入2020年版《中國慢性髓性白血病診斷與治療指南》一線治療推薦中。目前價格較其他TKIs藥物高，但通過援助計劃多數(shù)家庭還可以承受。慢粒的治療，哪些新診斷的患者適合選擇二代TKIs作為一線治療？考慮到二代TKIs能夠使更多的患者更快的獲得更深更穩(wěn)定的治療效果，所以服用二代TKIs的患者停藥可能性更大，因此，年輕有孕育需求的、以停藥為治療目標(biāo)的患者，以及50歲以下追求更高生活質(zhì)量的患者，可優(yōu)先考慮二代TKIs。另外，由于二代TKIs療效更強(qiáng)，高?；颊咭矐?yīng)選擇二代TKIs作為一線治療。慢粒的治療，哪些正在服用TKIs藥物的老患者適合換用二代TKIs？當(dāng)患者服用一種TKIs治療效果不佳，或無法耐受其副作用時，可以考慮換用二代TKIs。治療效果好的患者不需要更換TKIs，除非患者考慮價格因素，那也需要在咨詢醫(yī)生后，并在嚴(yán)格檢測療效的前提下更換更經(jīng)濟(jì)的TKIs。慢粒的治療，如何選擇TKIs還要考慮藥物安全性需要注意的是，各種TKIs除了都有血液學(xué)不良反應(yīng)外，不同的TKIs非血液學(xué)不良反應(yīng)則不同。30~60%的服用伊馬替尼的患者有長期低級別不良反應(yīng)，如水腫、惡心、肌肉抽搐、腹瀉和皮疹等，一定程度上影響到患者的生活質(zhì)量。尼洛替尼和達(dá)沙替尼這兩種二代TKIs也都有各自特定不良反應(yīng)。例如，對于有糖尿病、冠心病、腦動脈血管疾病、胰腺炎的高危患者，應(yīng)謹(jǐn)慎使用尼洛替尼治療。對于有心肺疾病的患者，應(yīng)謹(jǐn)慎使用達(dá)沙替尼，在開始治療前和治療中均應(yīng)密切監(jiān)測心肺功能。從目前的臨床研究結(jié)果來看，服用氟馬替尼的患者并未出現(xiàn)二代TKIs特定的不良反應(yīng)，用藥后非血液學(xué)副作用主要是腹瀉，發(fā)生率約40%，但大多為輕癥，且持續(xù)時間較短，因此對有合并癥的CML患者氟馬替尼是合適的選擇。總的來說，慢粒的治療，既要考慮療效，又要考慮藥物的安全性，當(dāng)然，價格對一些患者也是需要考慮的因素。因此，患者需在醫(yī)生幫助下做出最佳藥物選擇。

G250E突變，對于目前上市的第1、2、3代TKI均耐藥。如果患者出現(xiàn)該突變，應(yīng)該盡早進(jìn)行異基因造血干細(xì)胞移植。如果已經(jīng)急變，可以考慮給予1次誘導(dǎo)化療，如果能獲得血液學(xué)緩解，應(yīng)盡早移植。對于沒有合適供者或者年齡較大，不能接受移植的患者，現(xiàn)有治療方案均效果不好，建議進(jìn)入臨床試驗(yàn)。

初診斷的慢性粒細(xì)胞白血病患者，在接受靶向藥物治療后的第3、6、12個月，需要進(jìn)行BCR/ABL融合基因的定量分析。在這三個時間點(diǎn)，根據(jù)治療反應(yīng)，有治療療效的評估，分別是最佳、警告和失敗。評價為最佳，繼續(xù)服用，評價為失敗，需要評估失敗原因，調(diào)整用藥，評估為警告，可以調(diào)整用藥，也可以在下一個評估點(diǎn)，也就是三個月以后，根據(jù)治療反應(yīng)，再決定是否需要調(diào)整藥物。治療后1年的時候，BCR/ABL(IS)小于0.1%，評估療效為最佳，繼續(xù)服藥即可。對于治療目標(biāo)為獲得長生存，而不是追求停藥的患者，任何時間達(dá)到BCR/ABL(IS)小于0.1%，即為最佳反應(yīng)，不需要調(diào)整藥物，不需要追求BCR/ABL(IS)的完全轉(zhuǎn)陰。

慢性粒細(xì)胞白血病患者一定要堅(jiān)持每日服藥，中斷服藥是耐藥的主要原因。靶向藥耐藥有一半的原因是ABL基因出現(xiàn)了點(diǎn)突變。當(dāng)然，有的患者雖然一直堅(jiān)持規(guī)律服用靶向藥，也可能出現(xiàn)突變。如果出現(xiàn)了突變，醫(yī)生會根據(jù)突變類型，建議更換TKI。有的突變，對現(xiàn)有上市的TKI都耐藥，這種情況下，需要考慮異基因造血干細(xì)胞移植。需要移植的患者，如果評估體能，可以耐受移植，建議盡早進(jìn)行移植。進(jìn)入加速和急變期后，移植的效果不如慢性期好。

慢性中性粒細(xì)胞白血?。–NL）是一種罕見的BCR-ABL陰性的骨髓增值性腫瘤，臨床上常常表現(xiàn)為不明原因的持續(xù)性的中性粒細(xì)胞增多（＞3個月）同時伴有脾臟增大，臨床上如果檢測到CSF3R基因突變則可診斷。本病無統(tǒng)一的治療方案，羥基脲、干擾素、馬法蘭等治療可能有效。該病預(yù)后良好，生存期從30個月到20年不等。

慢性粒單核細(xì)胞白血病是一種少見的血液系統(tǒng)惡性疾病，發(fā)病率較低，老年男性多見。按照疾病的進(jìn)展速度將慢性粒單核細(xì)胞白血病分為慢性期，加速期和急變期，一旦進(jìn)展為急性白血病預(yù)后極差。目前對于該病的治療五標(biāo)準(zhǔn)方案，去甲基化藥物如地西他濱和阿扎胞苷可以考慮，異基因造血干細(xì)胞移植是理論上唯一能能至于本病的方法。該病的確診需要進(jìn)行血常規(guī)，血片觀察，染色體，融合基因，并結(jié)合二代測序的結(jié)果，符合以下標(biāo)準(zhǔn)的可診斷：1.持續(xù)性外周血單核細(xì)胞增多>1×10^9/L；2.Ph(-)，BCR/ABL(-)；3.外周血和骨髓中原始細(xì)胞<20%；4.髓系中1個或1個以上細(xì)胞系別有發(fā)育異常，如果無發(fā)育異?；驑O微，但其他條件符合，且有以下表現(xiàn)者，仍可診斷為CMML：骨髓細(xì)胞有獲得性細(xì)胞遺傳學(xué)克隆異常，或單核細(xì)胞增多已持續(xù)3個月以上，而且排除所有能引起單核細(xì)胞增多的原因；5.外周血中原始細(xì)胞<5%，和BM中<10%者，診斷為CMML-1；外周血原始細(xì)胞5%-19%或骨髓10%-19%，或外周血或骨髓原始細(xì)胞<20%而Auer小體陽性，診斷為CMML-2；6.符合以上診斷標(biāo)準(zhǔn)且外周血嗜酸粒細(xì)胞≥1.5 ×10^9/L者，診斷為CMML-1或CMML-2伴有嗜酸粒細(xì)胞增多。

血小板計數(shù)高常見于骨髓增殖性腫瘤（如原發(fā)性血小板增多癥，真性紅細(xì)胞增多癥，骨髓纖維化，慢性粒細(xì)胞白血病），缺鐵性貧血，急慢性感染（結(jié)核等），藥物反應(yīng)，炎癥性疾?。ü撬柩椎龋?，惡性腫瘤，脾切除術(shù)后，轉(zhuǎn)移癌，急性失血等。 此外，還有些屬于生理性增多，如運(yùn)動，分娩等，無需治療。 如果發(fā)現(xiàn)血小板增多，不要忽視，也不必驚慌，請及時找正規(guī)醫(yī)院專家進(jìn)行咨詢，通過鑒別診斷來明確病因。

慢性粒細(xì)胞白血?。–ML，慢粒）是常見的慢性白血病，常以外周血白細(xì)胞異常升高、脾大為其特征。近10年以來，以伊馬替尼為代表的酪氨酸激酶抑制劑(TKI)作為一線治療藥物使CML患者的10年生存率達(dá)85%～90%，尼洛替尼、達(dá)沙替尼等二代TKI獲得更快更深的分子學(xué)反應(yīng)，部分患者已到達(dá)功能性治愈。 1. 常見TKI藥物及其副作用 ① 伊馬替尼：體液儲留(水腫)、惡心、肌肉痙攣、肌肉骨骼疼痛、腹瀉、皮疹、疲憊、頭痛。 ② 達(dá)沙替尼：疲憊、頭痛、惡心、代謝紊亂和血管事件。 ③ 尼洛替尼：體液儲留(水腫)、胸腔積液、腹瀉、頭痛、肌肉骨骼疼痛。 ④ 伯舒替尼：腹瀉、皮疹。 ⑤ 帕納替尼：血管事件、高血壓、胰腺炎和皮疹。 2. 慢?；颊叻幾⒁馐裁?？ 伊馬替尼口服時宜在進(jìn)餐時服用，或餐后立即服用，這樣可以減輕胃腸道反應(yīng)。達(dá)沙替尼片劑不得壓碎或切割，必須整片吞服。尼洛替尼推薦每日2次口服，間隔約12小時，并且服藥前2小時之內(nèi)和服藥后1小時內(nèi)避免進(jìn)食。 3. 食物對TKI的影響 ① 柑橘、西柚類的水果，能明顯增加TKI的血藥濃度，因此服藥期間慎用該類水果。 ② 石榴也能與TKI類藥物作用，盡量避免。 ③ 達(dá)沙替尼和尼洛替尼因含有乳糖，故乳糖不耐受的患者服藥前應(yīng)咨詢醫(yī)生。 4.TKI與其它藥物的相互作用 ① 酮康唑、伏立康唑、胺碘酮、左旋甲狀腺素、氯吡格雷：能增加TKI的暴露。 ② 利福平、地塞米松能：減低TKI的暴露。 ③ 異搏定、紅霉素、克拉霉素、環(huán)孢素、氟康唑、辛伐他丁、阿托伐他丁：能明顯增加TKI的血藥濃度。 ④ 奎尼丁、雷尼替丁、二甲雙胍、咪達(dá)唑侖：能增加循環(huán)中伊馬替尼濃度， 不影響達(dá)沙替尼和尼洛替尼的濃度。 ⑤ H2受體拮抗劑、質(zhì)子泵抑制劑、辛伐他汀、洛伐他汀：影響TKI的代謝。 5.慢粒需要移植嗎？ 異基因造血干細(xì)胞移植曾經(jīng)是CML的一線治療方案，隨著TKI的療效越來越好,副作用也小，費(fèi)用也低，移植只適用于TKI治療失敗或不耐受，慢粒急變的患者。 6.慢粒患者飲食注意什么？ ①多進(jìn)食含維生素C豐富的食物：西紅柿、白萊、韭萊、薺萊、山楂、柑桔、鮮棗、獼猴桃、沙棘及檸檬等。　　 ②富含維生素A的實(shí)物：胡蘿卜、南瓜、蛋黃、動物肝臟、魚肝油、苜蓿、柿子、菠萊等。　　 ③多食含礦物質(zhì)豐富的食物：紅薯、蘆筍、卷心菜、花椰菜、芹菜、茄子、甜菜、胡蘿卜、薺菜、金針菇、雪里紅、大白菜。水果：木瓜、草莓、橘子、柑子、芒果、杏、柿子和西瓜等。 ④高蛋白的食物：禽蛋、乳類、魚蝦、瘦肉、動物血、動物內(nèi)臟、豆制品等。 7.遇到TKI副作用怎么辦？ 當(dāng)出現(xiàn)藥物副作用，建議到血液科就診，不要擅自停藥。停藥或減量可以導(dǎo)致病情進(jìn)展、誘發(fā)耐藥。所以，要想治愈，一定要規(guī)范治療，按時吃藥，按時隨訪。 8.TKI可以停藥嗎？ 目前停藥正在臨床探索研究中，部分達(dá)到持續(xù)的深度分子生物學(xué)緩解的患者，臨床可以探索停藥，但必須在醫(yī)師的指導(dǎo)下進(jìn)行。 9. 如何復(fù)診？ 只要開始吃藥，就需要進(jìn)行療效監(jiān)測，即定期到醫(yī)院進(jìn)行相關(guān)檢查，一旦發(fā)現(xiàn)療效不佳，出現(xiàn)耐藥等情況時應(yīng)及時調(diào)整治療策略。服藥后3個月、6個月、12個月、18個月這四個時間點(diǎn)，要定期監(jiān)測評價藥物治療效果，要檢測包括血象、骨髓象、染色體、基因監(jiān)測等。 10.慢粒遺傳嗎？ 慢粒不是遺傳病，也不是傳染病，不會遺傳和傳染。

Ph + 慢性期 CML 的患者推薦起始劑量為達(dá)沙替尼 100 mg，每日 1 次，口服。服用時間應(yīng)當(dāng)一致，早上或晚上均可。 Ph + 加速期、急變期（急粒變和急淋變）CML 的患者推薦起始劑量為 70 mg，每日 2 次，分別于早晚口服（見片劑不得壓碎或切割，必須整片吞服。本品可與食物同服或空腹服用。