慢性粒細(xì)胞白血病經(jīng)典問答之七-----慢粒療效評(píng)估的意義與作用問19：慢粒療效評(píng)估的作用何在？意義大嗎？經(jīng)常有患者問：為什么吃藥到一定時(shí)間，醫(yī)生就會(huì)要求我做一些檢查，進(jìn)行療效評(píng)估？比如骨髓穿刺、染色體和BCR/ABL基因定量甚至基因突變等，不僅花費(fèi)有點(diǎn)大，像骨髓穿刺，更是有創(chuàng)傷的檢查，有時(shí)做完之后我甚至?xí)酆脦滋?，為什么要我做這些檢查？做這些檢查重要嗎？我服藥后一直感覺很好，血常規(guī)檢查也很正常，我為什么不能就這樣一直服藥不檢查呢？做這些檢查的意義非常重大！因?yàn)橹挥型ㄟ^檢查，才能夠評(píng)估、監(jiān)測(cè)療效！所謂療效，就是評(píng)估特定的時(shí)間點(diǎn)對(duì)慢性粒細(xì)胞白血病的控制程度，有如行人趕車，慢不得。那么，慢?；颊呓邮芨鞣N措施（特別是服用TKI藥物）治療后，為什么要在特定的時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行相關(guān)檢查，評(píng)估療效呢？這是一個(gè)對(duì)醫(yī)生與患者都同樣意義重大的問題。之所以這樣說，是因?yàn)橹挥型ㄟ^療效評(píng)估，醫(yī)生才能夠掌握治療進(jìn)展，也就是對(duì)白血病的控制程度，進(jìn)而決定是繼續(xù)或者調(diào)整原有的治療方案；患者了解療效，才能夠更好地與醫(yī)生配合，共同努力之下才有可能給患者帶來福音。慢粒的療效判斷需要在某些特定的時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行，比如治療滿3、6、12個(gè)月時(shí)，進(jìn)行相關(guān)檢查后，按是否取得了規(guī)定深度的對(duì)白血病的控制，將療效分為三個(gè)層次，分別為最佳反應(yīng)、警告與治療失敗。具體到每個(gè)患者，評(píng)估療效的重要意義在于：如果a、在某個(gè)時(shí)間點(diǎn)的療效是好的，也就是屬于最佳反應(yīng)。說明目前使用的藥物對(duì)該患者非常有效，那就應(yīng)該繼續(xù)目前的治療不變，同時(shí)也預(yù)示著患者今后很可能會(huì)不斷取得更好的效果，也意味著長期存活的幾率將很大，甚至有可能停藥；b、如果療效欠佳（警告），那么首先要分析療效欠佳的原因（比如是否曾經(jīng)因?yàn)楦弊饔脺p量服藥甚至停藥？是否同時(shí)合用了影響TKI療效的藥物等等），同時(shí)也要更嚴(yán)密地監(jiān)測(cè)相關(guān)指標(biāo)。隨著時(shí)間的推移，這部分患者也可能逐漸取得好的療效，評(píng)為最佳反應(yīng)；但也不排除療效可能會(huì)變差，評(píng)為治療失敗。療效欠佳（警告）的患者一方面需要醫(yī)生特別的關(guān)注，思索患者療效欠佳的原因，督促患者規(guī)范足量用藥的同時(shí)進(jìn)行更嚴(yán)密的監(jiān)測(cè)；另一方面患者也不要輕易放棄治療，應(yīng)積極配合醫(yī)生進(jìn)行相關(guān)的分析和監(jiān)測(cè)，爭(zhēng)取取得好療效。c、治療失敗的患者，應(yīng)該果斷更換更好的治療方案，比如從一代藥物換為二代藥物，或者加量服藥，很多病人仍會(huì)獲得好的療效；但如果不及時(shí)更換治療方案甚至輕易放棄治療，暫時(shí)這部分患者表面上不會(huì)出現(xiàn)什么癥狀（比如自我感覺良好，血常規(guī)無不正常 ），但會(huì)有較高的疾病進(jìn)展（也就是進(jìn)入晚期）的風(fēng)險(xiǎn)。前面的問答中也曾有過介紹，慢?；颊咭坏┻M(jìn)入晚期，也就是加速、急變期，任何治療的效果都很差。因此，病友們一定要本著對(duì)自己負(fù)責(zé)的態(tài)度，在特定的時(shí)間點(diǎn)，按照醫(yī)囑進(jìn)行相關(guān)的檢查，對(duì)自己的療效做到心中有數(shù)。相信只要服藥正規(guī)，監(jiān)測(cè)及時(shí)，就會(huì)有好的療效。關(guān)于評(píng)估療效的具體方法，將在下文中闡述，敬請(qǐng)期待。本文系黎緯明醫(yī)生授權(quán)好大夫在線（bdsjw.cn）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請(qǐng)勿轉(zhuǎn)載。

慢?？梢灾斡鷨?？“慢粒是否可以治愈？”這個(gè)問題一直是患者關(guān)注的核心與焦點(diǎn)。為此，特對(duì)這個(gè)問題單獨(dú)進(jìn)行講解，部分內(nèi)容可能與前面有所重復(fù)。這里重點(diǎn)介紹的是服用酪氨酸激酶抑制劑—TKI，包括一代的伊馬替尼，二代的達(dá)沙替尼、尼洛替尼進(jìn)行治療是否可以治愈的問題。首先，慢粒是否可以治愈？這個(gè)問題不能簡(jiǎn)單地回答可以還是不可以。其次，要強(qiáng)調(diào)的是目前公認(rèn)TKI雖然可以控制，但無法治愈慢粒（因?yàn)門KI無法清除慢粒干細(xì)胞），停藥仍停留在臨床試驗(yàn)階段，也就是說相關(guān)問題（如停藥標(biāo)準(zhǔn)、復(fù)發(fā)預(yù)測(cè)等）仍處于探索當(dāng)中，還極不成熟，相關(guān)臨床研究也只是在大型醫(yī)院中由具有豐富經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生執(zhí)行。因此廣大病友一定不要隨意盲目停藥。目前慢粒治療采用的最廣泛的方式是應(yīng)用酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療（其一代藥物是伊馬替尼，二代藥物有尼洛替尼、達(dá)沙替尼，國外已有三代藥物上市）。已有臨床數(shù)據(jù)證實(shí)，約50%的患者能夠達(dá)到深度緩解，這其中又有50%左右的病人可以實(shí)現(xiàn)停藥，達(dá)到“臨床治愈”或者說“無治療緩解（英文縮寫：TFR）”。因此，關(guān)于慢粒是否可以治愈這個(gè)問題，回答是：首先，患者需經(jīng)過服用TKI藥物取得非常好的療效（也就是深度緩解，至少是MR4.5：詳見慢性粒細(xì)胞白血病經(jīng)典問答之八---慢粒療效監(jiān)測(cè)的方法部分內(nèi)容），這是停藥的先決條件；其次，這部分療效非常好的患者中，有一半左右可以實(shí)現(xiàn)停藥，另一半還是會(huì)復(fù)發(fā)而無法停藥。下面我將就停藥的問題進(jìn)行詳細(xì)解釋，考慮到介紹臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)時(shí)，會(huì)包含很多醫(yī)學(xué)術(shù)語，大家不太容易看懂，在這里就僅介紹幾個(gè)核心問題的結(jié)論。1、我使用了TKI，有可能停藥嗎？有可能2、我什么時(shí)候可以嘗試停藥（即：停藥的先決條件）？用藥3-5年以上，并且取得非常好的療效（即：高敏度基因檢查陰性，醫(yī)學(xué)術(shù)語是MR4.5陰性），維持這種療效1-2年以上的患者，可以嘗試停藥。沒有達(dá)到停藥條件的患者，如果自行停藥是100%會(huì)復(fù)發(fā)的。因此，廣大病友在使用TKI治療時(shí)一定要保證劑量，規(guī)范用藥，才可能取得這樣的好療效，才有機(jī)會(huì)去實(shí)現(xiàn)停藥！3、我有多大的概率停藥？根據(jù)目前已經(jīng)公布的臨床研究數(shù)據(jù)：1）使用一代藥物伊馬替尼的患者：至少用藥3年以上，取得非常好的療效（高敏度基因檢查陰性，即MR4.5陰性）并維持2年以上，約39%的患者可以實(shí)現(xiàn)停藥。2）使用二代藥物尼洛替尼的患者：至少用藥3年以上，取得非常好的療效（高敏度基因檢查陰性，即MR4.5陰性）并維持1年以上，約51.6%的患者可以實(shí)現(xiàn)停藥；3）使用二代藥物達(dá)沙替尼的患者：用藥后，取得非常好的療效（高敏度基因檢查陰性，即MR4.5陰性）并維持1年以上，約58%的患者可以實(shí)現(xiàn)停藥；所以，達(dá)到停藥條件的患者中，大約一半的患者有望實(shí)現(xiàn)停藥！4、我停藥后該如何監(jiān)測(cè)，以及時(shí)發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)？停藥的第一年要每個(gè)月復(fù)查，第二年每三個(gè)月復(fù)查，第三年后每半年復(fù)查一次BCR/ABL融合基因定量檢測(cè)，可及時(shí)發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)。一旦發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)應(yīng)馬上恢復(fù)治療。5、停藥后復(fù)發(fā)一般發(fā)生在什么時(shí)候？復(fù)發(fā)大部分都會(huì)發(fā)生在停藥后半年左右的時(shí)間。6、我如果復(fù)發(fā)了，再次治療效果如何？復(fù)發(fā)如果發(fā)現(xiàn)得及時(shí)，并馬上恢復(fù)用藥，幾乎所有的患者都可以重新獲得原來的好療效。因此，只要監(jiān)測(cè)是規(guī)范、及時(shí)的，停藥就是相對(duì)安全的。另外仍需提及的是：骨髓移植是目前公認(rèn)的、較好的治愈慢粒的手段，慢性期的患者做骨髓移植的治愈率可以達(dá)到80%左右。但是，做骨髓移植也需要有很高的先決條件，一方面患者年齡要較輕（50歲以下），另一方面需要有配型相合的供者（最好是兄弟姐妹），同時(shí)還需要數(shù)十萬經(jīng)費(fèi)支持（根據(jù)患者病情、供者相合程度、移植后并發(fā)癥等因素而有較大差異）。另外，不得不說的是，因排斥、感染、出血等移植相關(guān)并發(fā)癥，導(dǎo)致移植仍有近20%的失敗率，而移植失敗意味著患者有失去生命的危險(xiǎn)，這是病友們選用骨髓移植前需要謹(jǐn)慎考慮的。目前因TKI藥物的出現(xiàn)及不斷的更新?lián)Q代，療效不斷的提高，全世界范圍內(nèi)，每年進(jìn)行移植的慢?；颊弑壤窃絹碓降偷?。本文系黎緯明醫(yī)生授權(quán)好大夫在線（bdsjw.cn）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請(qǐng)勿轉(zhuǎn)載。

患者提問：疾病:慢性髓性白血病病情描述:一個(gè)月前檢查白細(xì)胞增多，嗜堿細(xì)胞增多，外周血結(jié)可見中晚幼粒細(xì)胞，骨穿結(jié)果骨髓增生極度活躍。身體全面體檢過，沒有問題，吃了半個(gè)月格列衛(wèi)，血常規(guī)指數(shù)恢復(fù)正常希望提供的幫助:請(qǐng)問慢性期慢粒，通過吃藥可以治愈嗎？所就診醫(yī)院科室:海南省人民醫(yī)院 血液內(nèi)科用藥情況:藥物名稱:格列衛(wèi)服用說明:400mg/天廣州市第一人民醫(yī)院血液內(nèi)科王順清回復(fù)： 永欣朋友好！ 診斷“慢性髓性白血病 ”，并用格列衛(wèi)治療血象恢復(fù)正常，即使您沒有把bcr/abl融合基因檢測(cè)結(jié)果給我，我也相信您一定做了相關(guān)檢測(cè)并獲得肯定結(jié)果。 您問通過吃藥能否“治愈”，我只能夠告訴您“不一定”。因?yàn)橹挥胁糠植∪送ㄟ^正規(guī)TKI 抑制劑治療3-5年并取得良好療效者，可能停藥而不復(fù)發(fā)。 ]建議您尊醫(yī)生建議，格列衛(wèi)治療后3、6、12、18個(gè)月到醫(yī)院正規(guī)檢測(cè)bcr/abl 融合基因水平，醫(yī)生會(huì)只應(yīng)您治療方案。 您應(yīng)該知道中華慈善總會(huì)有關(guān)格列衛(wèi)贈(zèng)藥計(jì)劃吧，可以節(jié)省不少錢的?；颊咛釂枺褐x謝醫(yī)生給的建議我想知道我的情況，可以活多長時(shí)間？您說的吃藥不一定不能治愈，是存在這種吃藥能治愈的可能性嗎？因?yàn)槭莿倷z測(cè)出來患病，所以目前bcr/abl融合基因還是陽性，這是吃藥一個(gè)月前的結(jié)果，現(xiàn)在每個(gè)星期做血常規(guī)白細(xì)胞值正常，嗜堿細(xì)胞也恢復(fù)至正常值?，F(xiàn)在等待三個(gè)月的骨穿看情況如何再多問一句，如做骨髓移植，成功率是多大？可以根治嗎？麻煩您了！謝謝！廣州市第一人民醫(yī)院血液內(nèi)科王順清回復(fù)： 目前認(rèn)為只有少數(shù)人最后能夠完全停藥而不復(fù)發(fā)，這還要依賴于您在醫(yī)生指導(dǎo)下規(guī)范化診斷和治療，在達(dá)到目前檢測(cè)最好的療效并維持兩年以上者可嘗試停藥，但停藥后60%會(huì)復(fù)發(fā)。 雖然目前大部分不能治愈，但只要對(duì)格列衛(wèi)有效，就可以像高血壓等病一樣維持吃藥，生活質(zhì)量很好。因?yàn)檫@個(gè)藥物大規(guī)模臨床應(yīng)用時(shí)間不長，無法回答您能活多久？現(xiàn)在只能說不少人吃10年了，生活的很正?！，F(xiàn)在還有二代、三代新藥，或許以后很快證明能治愈。 至于骨髓移植，這是格列衛(wèi)以前最重要的治療手段，可以根治此病，但存在一定風(fēng)險(xiǎn)，目前不作為慢性期常規(guī)治療方法。 患者提問：謝謝王主任給的建議！麻煩再問一下，我今年22歲，很年輕，如果以后結(jié)婚可以生孩子嗎？孩子會(huì)不會(huì)遺傳？廣州市第一人民醫(yī)院血液內(nèi)科王順清回復(fù)： 慢性髓性白血病不會(huì)遺傳給小孩。如果一直在服用格列衛(wèi)，在此期間不宜妊娠，因?yàn)樗幬镉锌赡軐?duì)胎兒有影響，需停藥半年以上才可嘗試妊娠。如果選擇異基因造血干細(xì)胞移植，目前的技術(shù)是可以保持生育能力的。

問18：酪氨酸激酶抑制劑（TKI）能否與其它藥物合并使用？如何使用？答：眾所周知，目前TKI治療慢性粒細(xì)胞白血?。–ML）的療效極佳，可使絕大部分的患者長期存活?？墒牵谥委烠ML的過程中，患者可能會(huì)出現(xiàn)其它疾病，常見的如感冒發(fā)燒，也有一些中老年患者出現(xiàn)、或本身就患有如糖尿病、心臟病等慢性疾病，將治療這些疾病的藥物與TKI藥物合并使用時(shí)，如果過分畏懼藥物間的相互作用而不敢給這部分CML患者使用治療其它疾病的藥物，勢(shì)必會(huì)延誤患者的治療，而完全不顧藥物之間可能存在的相互作用而隨意用藥，又可能會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的藥物副作用，甚至導(dǎo)致藥物無效，進(jìn)而對(duì)患者帶來其它危害。事實(shí)上，只要詳細(xì)閱讀相關(guān)藥物的說明書，熟悉相關(guān)藥物相互作用的基本原理，一則可以盡量避免使用有相互作用的藥物，改用其他無相互作用的同類藥物，另則還可以對(duì)TKI藥物或合并使用的其它藥物進(jìn)行劑量調(diào)整，只要調(diào)整得當(dāng)，是不會(huì)影響CML和相關(guān)合并癥的治療的。1.藥物間的相互作用所產(chǎn)生的影響以下從2個(gè)方面介紹藥物間的相互作用所產(chǎn)生的影響，一方面是對(duì)藥物的體內(nèi)過程產(chǎn)生的影響，另一方面是對(duì)患者心臟帶來的影響。A)對(duì)藥物的體內(nèi)過程產(chǎn)生的影響藥物的體內(nèi)過程分為吸收、分布、代謝、排泄四個(gè)階段，其中最主要的影響階段是吸收和代謝。TKI藥物是口服藥物，因此，這類藥物從胃腸道吸收進(jìn)入血液是其發(fā)揮作用的第一個(gè)關(guān)鍵因素。如果吸收的比例下降，將直接導(dǎo)致藥物在體內(nèi)的血濃度下降，從而引起療效下降。影響TKI吸收的最關(guān)鍵因素是胃液的酸堿度，而治療胃病時(shí)使用的所有護(hù)胃藥都會(huì)影響胃部的酸堿度。所以，在護(hù)胃藥與TKI藥物合并使用時(shí)需要注意這一影響。同時(shí)護(hù)胃藥對(duì)不同的TKI影響又各不相同，具體內(nèi)容將在后面部分進(jìn)行闡述。其次是代謝問題。俗話說，是藥三分毒，進(jìn)入人體的藥物是通過肝臟進(jìn)行代謝（也就是常說的解毒）后，再通過腎臟以尿液、或腸道以糞便形式排出體外。而肝臟這個(gè)解毒工廠內(nèi)負(fù)責(zé)解毒工作的“主力工種”是一種醫(yī)學(xué)上稱為肝藥酶的小分子：細(xì)胞色素P450同工酶（簡(jiǎn)稱CYP450）。負(fù)責(zé)這個(gè)工種的工人的工作效率，也就是這種酶的活性程度，是決定藥物失效亦或說快速排出體外的關(guān)鍵。肝臟內(nèi)負(fù)責(zé)這個(gè)工種的工人很多，有不同代號(hào)：如CYP3A4，CYP2D6，CYP2C9，CYP1A2，CYP2A6和CYP2C19等等，不同的“工人”負(fù)責(zé)不同的藥物解毒。負(fù)責(zé)解毒TKI藥物的“工人”代號(hào)是CYP3A4，因此，凡是合并使用會(huì)提高CYP3A4解毒功能的藥物時(shí)，將導(dǎo)致TKI快速失效排出體外，引起CML控制不佳或復(fù)發(fā)、進(jìn)展，此時(shí)應(yīng)增加TKI的劑量以保持療效；相反，如果合并使用會(huì)抑制CYP3A4解毒功能的藥物時(shí)，將降低TKI失效、排出體外的速度，引起藥物在體內(nèi)的蓄積而產(chǎn)生不良反應(yīng)，此時(shí)應(yīng)該減少TKI的劑量以避免副作用。還要注意的是，TKI本身就是一種CYP3A4的抑制劑，因此會(huì)導(dǎo)致其它通過CYP3A4解毒的藥物解毒延緩、在體內(nèi)蓄積而產(chǎn)生副作用，所以當(dāng)TKI和CYP3A4負(fù)責(zé)解毒的其它藥物合用時(shí)，需要減少其它藥物的用量，以避免這些藥物的副作用。具體也將在后續(xù)部分分別闡述。B）對(duì)心臟帶來的影響服用TKI藥物都有引起心臟副作用的可能性，雖然發(fā)生率很低（只有1-3%左右），并且不同的TKI藥物導(dǎo)致的發(fā)生率也不一樣，但是心臟副作用一旦發(fā)生，常常比較嚴(yán)重，因此需要特別重視。TKI引起的心臟副作用醫(yī)學(xué)上稱為QT間期延長。心臟是保持人體血液正常流動(dòng)的“電泵”，它將富含氧氣和各種營養(yǎng)成分的新鮮血液輸送至人體各個(gè)組織。QT間期延長可以理解為心臟電泵內(nèi)電流紊亂，嚴(yán)重時(shí)將導(dǎo)致心臟“亂跳”（醫(yī)學(xué)上稱為室性心律失常），患者可暈厥甚至猝死。因此，服用TKI的患者應(yīng)盡量避免使用其它可導(dǎo)致QT間期延長的藥物，如果必須合用，應(yīng)經(jīng)常進(jìn)行心電圖檢查，密切監(jiān)測(cè)QT間期。2.TKI藥物與其它藥物的合并使用目前國內(nèi)上市的TKI藥物主要有伊馬替尼、尼洛替尼和達(dá)沙替尼，下面將就上述影響按三種藥物進(jìn)行說明。A）伊馬替尼1、吸收伊馬替尼口服吸收完全且不受食物或同時(shí)服用抗酸藥物的影響，所以伊馬替尼可以和各種護(hù)胃藥合用，其療效不受影響。2、代謝1）伊馬替尼與CYP3A4誘導(dǎo)劑（如抗癆藥利福平，抗癲癇藥物卡馬西平、奧卡西平、苯妥英、磷苯妥英、苯巴比妥及去氧苯比妥，其他如地塞米松、卡他咪嗪、苯巴比妥）合用時(shí)，需要增加伊馬替尼的劑量。比如與CYP3A4強(qiáng)誘導(dǎo)劑利福平合用時(shí)，伊馬替尼至少需要增加50%的劑量。2）伊馬替尼與CYP3A4抑制劑（如唑類抗真菌藥物酮康唑、伊曲康唑，紅霉素類消炎藥，克拉霉素，地爾硫卓，維拉帕米，環(huán)孢素等）合用時(shí)，伊馬替尼的血濃度將有所提高，但有臨床研究提示，因其濃度提高得不多，一般而言不需要減少伊馬替尼的用量。但需要密切觀察伊馬替尼的相關(guān)副作用，一旦出現(xiàn)加重，應(yīng)按原則進(jìn)行減量。3）伊馬替尼作為一種CYP3A4的抑制劑，可使下列藥物血漿濃度升高：苯二氮卓類藥物（包括地西泮（安定）、氟西泮（氟安定）、氯氮卓、奧沙西泮和三唑侖等），雙氫吡啶類降壓藥（如硝苯地平、氨氯地平、尼莫地平、尼卡地平、尼群地平、尼索地平、非洛地平、貝尼地平、拉西地平等），其他鈣離子拮抗劑（如地爾硫卓、維拉帕米、加洛帕米等），他汀類降脂藥，環(huán)孢素，匹莫齊特，華法林等。還有對(duì)乙酰氨基酚（也叫撲熱息痛，很多感冒藥里面含有），均需要慎用。以上藥物和伊馬替尼合用時(shí)，需要特別注意這些藥物的相關(guān)副作用，一旦出現(xiàn)，應(yīng)按原則進(jìn)行減量或停用。3、應(yīng)盡量避免與可引起QT間期延長的藥物合用，如確需合用，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)心電圖?？梢餛T間期延長的藥物包括：抗心律失常藥物：胺碘酮、丙吡胺、普魯卡因胺、奎尼丁、索他洛爾、芐普地爾，抗生素：紅霉素、克拉霉素、莫西沙星，抗精神病藥物：氟哌啶醇、美沙酮、硫利達(dá)嗪、氯氮平和匹莫齊特，抗瘧藥氯喹、鹵泛曲林等。（注：在三個(gè)TKI中，伊馬替尼和達(dá)沙替尼對(duì)QT間期延長的作用較弱，目前尚無引起嚴(yán)重心律失常及相關(guān)患者死亡的報(bào)道；而尼洛替尼有1-3%心血管事件發(fā)生以及個(gè)別罕見的相關(guān)死亡報(bào)道）B）尼洛替尼1、吸收尼洛替尼口服吸收受抗酸藥物的影響較大，所以尼洛替尼和各種護(hù)胃藥合用時(shí)需要特別注意。護(hù)胃藥有3種，質(zhì)子泵抑制劑（如奧美拉唑、蘭索拉唑等拉唑類）可以與尼洛替尼合用；H2受體阻斷劑（如雷尼替丁、法莫替丁等替丁類藥物）可以在服用該類藥物10小時(shí)后或兩小時(shí)前服用尼洛替尼；制酸劑（常見的藥物為：氫氧化鋁、氫氧化鎂、胃舒平、胃必治、斯達(dá)舒、蓋胃平等。內(nèi)含鋁或（及）鎂之化合物為主，主要通過中和胃酸發(fā)揮藥效）可以在服用該類藥物兩小時(shí)前或兩小時(shí)后服用尼洛替尼。2、代謝1）尼洛替尼與CYP3A4誘導(dǎo)劑（如抗癆藥利福平，抗癲癇藥物卡馬西平、奧卡西平、苯妥英、磷苯妥英、苯巴比妥及去氧苯比妥，其他如地塞米松、卡他咪嗪、貫葉連翹）合用時(shí)，需要增加尼洛替尼的劑量。比如與CYP3A4強(qiáng)誘導(dǎo)劑利福平合用時(shí)，尼洛替尼需要增加劑量，具體劑量應(yīng)根據(jù)副作用及療效逐漸遞增。2）尼洛替尼與CYP3A4抑制劑（如唑類抗真菌藥物酮康唑、伏立康唑、伊曲康唑，紅霉素類消炎藥，克拉霉素，利托那韋、地爾硫卓，維拉帕米，環(huán)孢素等）合用時(shí)，尼洛替尼的血濃度將顯著提高，有臨床研究建議將尼洛替尼的劑量減少至每天400mg。3）尼洛替尼作為一種CYP3A4的抑制劑，可使下列藥物血漿濃度升高：苯二氮卓類藥物（包括地西泮（安定）、氟西泮（氟安定）、氯氮卓、奧沙西泮和三唑侖等），雙氫吡啶類降壓藥（如硝苯地平、氨氯地平、尼莫地平、尼卡地平、尼群地平、尼索地平、非洛地平、貝尼地平、拉西地平等），其他鈣離子拮抗劑（如地爾硫卓、維拉帕米、加洛帕米等），他汀類降脂藥，環(huán)孢素，匹莫齊特，華法林等。以上藥物和尼洛替尼合用時(shí)，需要特別注意這些藥物的相關(guān)副作用，一旦出現(xiàn)，應(yīng)按原則進(jìn)行減量或停用。但與伊馬替尼不同，尼洛替尼與對(duì)乙酰氨基酚（很多感冒藥里面含有）無相互作用，可以合用。3、與伊馬替尼類似，尼洛替尼更應(yīng)盡量避免與可引起QT間期延長的藥物合用，如確需合用，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)心電圖?？梢餛T間期延長的藥物包括：抗心律失常藥物：胺碘酮、丙吡胺、普魯卡因胺、奎尼丁、索他洛爾、芐普地爾，抗生素：紅霉素、克拉霉素、莫西沙星，抗精神病藥物：氟哌啶醇、美沙酮、硫利達(dá)嗪、氯氮平和匹莫齊特，抗瘧藥氯喹、鹵泛曲林等。C）達(dá)沙替尼1、吸收達(dá)沙替尼口服吸收受抗酸藥物的影響較大，所以達(dá)沙替尼和各種護(hù)胃藥合用時(shí)需要特別注意。3種護(hù)胃藥中，質(zhì)子泵抑制劑（如奧美拉唑、蘭索拉唑等拉唑類）與達(dá)沙替尼是禁止合用的；H2受體阻斷劑（如雷尼替丁、法莫替丁等替丁類藥物）可以在服用該類藥物兩小時(shí)前服用達(dá)沙替尼；制酸劑（常見的藥物為：氫氧化鋁、氫氧化鎂、胃舒平、胃必治、斯達(dá)舒、蓋胃平等。內(nèi)含鋁或（及）鎂之化合物為主，主要通過中和胃酸發(fā)揮藥效）可以在服用該類藥物兩小時(shí)或兩小時(shí)后服用達(dá)沙替尼。2、代謝1）達(dá)沙替尼與CYP3A4誘導(dǎo)劑（如抗癆藥利福平，抗癲癇藥物卡馬西平、奧卡西平、苯妥英、磷苯妥英、苯巴比妥及去氧苯比妥，其他如地塞米松、含金絲桃素的中草藥制劑如圣約翰草）合用時(shí)，需要增加達(dá)沙替尼的劑量。比如有研究建議當(dāng)與CYP3A4強(qiáng)誘導(dǎo)劑利福平合用時(shí)，達(dá)沙替尼每日2次的劑量需要增加至每日三次，同時(shí)以20mg為幅度，視患者的耐受性及療效逐漸遞增。2）達(dá)沙替尼與CYP3A4抑制劑（如唑類抗真菌藥物酮康唑、伏立康唑、伊曲康唑，紅霉素類消炎藥，克拉霉素，利托那韋、泰利霉素、地爾硫卓，維拉帕米，環(huán)孢素等）合用時(shí)，達(dá)沙替尼的血濃度將顯著提高，有臨床研究建議將達(dá)沙替尼的劑量減少至每天20-40mg。3）達(dá)沙替尼作為一種CYP3A4的抑制劑，可使下列藥物血漿濃度升高：說明書中列出了辛伐他汀、阿司咪唑、特非那定、西沙必利、匹莫齊特、奎尼丁、芐普地爾以及麥角生物堿類藥物。但我個(gè)人認(rèn)為，其他經(jīng)CYP3A4代謝的藥物合用時(shí)也應(yīng)特別注意：如苯二氮卓類藥物（包括地西泮（安定）、氟西泮（氟安定）、氯氮卓、奧沙西泮和三唑侖等），雙氫吡啶類降壓藥（如硝苯地平、氨氯地平、尼莫地平、尼卡地平、尼群地平、尼索地平、非洛地平、貝尼地平、拉西地平等），其他鈣離子拮抗劑（如地爾硫卓、維拉帕米、加洛帕米等），他汀類降脂藥，環(huán)孢素，華法林等。以上藥物和達(dá)沙替尼合用時(shí)，需要特別注意這些藥物的相關(guān)副作用，一旦出現(xiàn)，應(yīng)按原則進(jìn)行減量或停用。但與伊馬替尼不同，達(dá)沙替尼與對(duì)乙酰氨基酚（很多感冒藥里面含有）無相互作用，可以合用。3、與伊馬替尼類似，達(dá)沙替尼也應(yīng)盡量避免與可引起QT間期延長的藥物合用，如確需合用，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)心電圖?？梢餛T間期延長的藥物包括：抗心律失常藥物：胺碘酮、丙吡胺、普魯卡因胺、奎尼丁、索他洛爾、芐普地爾，抗生素：紅霉素、克拉霉素、莫西沙星，抗精神病藥物：氟哌啶醇、美沙酮、硫利達(dá)嗪、氯氮平和匹莫齊特，抗瘧藥氯喹、鹵泛曲林等。為方便患者朋友查閱，以下列舉出一些常用藥物類型，以及它們與不同種類TKI藥物合用時(shí)的使用原則。1）常用護(hù)胃藥藥類型：替丁類、拉唑類和制酸劑TKI藥物護(hù)胃藥使用原則伊馬替尼拉唑類可以和各種護(hù)胃藥合用，其療效不受影響。替丁類制酸劑尼洛替尼拉唑類可以合用替丁類可在服用該類藥物10小時(shí)后或兩小時(shí)前服用尼洛替尼制酸劑該類藥物與尼洛替尼服用應(yīng)間隔兩小時(shí)，服用順序無要求達(dá)沙替尼拉唑類禁止合用替丁類可以在服用該類藥物兩小時(shí)前服用達(dá)沙替尼制酸劑該類藥物與達(dá)沙替尼服用應(yīng)間隔兩小時(shí)，服用順序無要求2）與CYP3A4誘導(dǎo)劑或抑制劑合用時(shí)的處理原則：TKI藥物使用原則CYP3A4誘導(dǎo)劑如利福平合用伊馬替尼伊馬替尼血藥濃度下降50-70%，需增加伊馬替尼劑量至少50%尼洛替尼尼洛替尼血藥濃度下降60-80%，視副作用及療效逐漸增加尼洛替尼服用劑量達(dá)沙替尼達(dá)沙替尼血藥濃度下降80%，需增加達(dá)沙替尼服用次數(shù)，由2次/日增至3次/日，并視患者的耐受性及療效逐漸遞增劑量，增幅為20mg/次。CYP3A4抑制劑如酮康唑合用伊馬替尼伊馬替尼血藥濃度增高20-40%，一般不需減少伊馬替尼的用量。但需密切觀察相關(guān)副作用，一旦加重，應(yīng)按原則進(jìn)行減量尼洛替尼尼洛替尼血藥濃度增高80-200%，建議減少尼洛替尼服用劑量至每天400mg達(dá)沙替尼達(dá)沙替尼血藥濃度增高250-380%，建議減少達(dá)沙替尼服用劑量至每天20-40mg本文系黎緯明醫(yī)生授權(quán)好大夫在線（bdsjw.cn）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請(qǐng)勿轉(zhuǎn)載。

隨著靶向藥物酪氨酸激酶抑制劑（以下簡(jiǎn)稱TKI）的普遍應(yīng)用，服用TKI藥物的慢粒患者生存期接近健康同齡人，生活質(zhì)量也顯著提高，家庭的完整性是其中不可忽略的一部分。很多年輕的慢?；颊叨紩?huì)面對(duì)這樣一個(gè)問題：“吃著TKI藥物，還能擁有健康的孩子嗎？下面我們來解答服藥期間的生育問題。男性患者可以正常當(dāng)爸爸服用TKI藥物期間，極少數(shù)男性的精子數(shù)量和活性會(huì)減少，但是生育能力不會(huì)下降。成年男性慢?；颊呖梢哉Ｉ?，胎兒的畸形率與普通人相比沒有提高。服用TKI的男性患者，不需要因?yàn)樯枨蠖Ｋ?。如果患者?dān)心服藥后精子數(shù)量減少影響受孕，可以在服藥前將精子冷凍起來，為以后的生育做準(zhǔn)備。女性患者服藥期間懷孕了怎么辦？相對(duì)來說，女性患者的生育限制就要多很多。首先，醫(yī)生會(huì)建議服用TKI藥物的女性患者避孕。因?yàn)檎{(diào)查顯示，孕期服用TKI藥物，可以增加流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)和胎兒畸形的發(fā)生，畸胎的概率接近10%，顯著高于正常人。尤其是在懷孕前三個(gè)月，服用TKI藥物的危險(xiǎn)特別大。服藥期間懷孕，應(yīng)考慮到TKI藥物對(duì)胎兒的毒性。如果發(fā)現(xiàn)懷孕時(shí)已經(jīng)服藥了，需要權(quán)衡藥物對(duì)胎兒的影響，以及停藥對(duì)媽媽疾病的影響，咨詢有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生，再?zèng)Q定胎兒的去留。正常生育后的患者需盡快開始服藥，避免母乳喂養(yǎng)。因?yàn)樗幬飼?huì)進(jìn)入乳汁，對(duì)胎兒造成影響。本文系江倩醫(yī)生授權(quán)好大夫在線（bdsjw.cn）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請(qǐng)勿轉(zhuǎn)載

懷孕本是一件喜事，但是年輕的小雅一點(diǎn)也不高興不起來，盼望很久的寶寶終于來了，可是醫(yī)生卻告訴她一個(gè)不幸的消息，她被診斷出了慢性粒細(xì)胞白血?。ê蠛?jiǎn)稱慢粒），不過萬幸的是疾病處于慢性期，病情進(jìn)展緩慢，絕大部分的患者通過合理的治療病情是可以被控制的。是先治療還是先要孩子？媽媽患有慢粒，寶寶會(huì)不會(huì)畸形？寶寶還能不能留下呢？一連串的問題可真是愁壞了小雅一家人。下面我們解答一下當(dāng)懷孕遇上慢粒的諸多問題。什么情況下慢粒媽媽可以等到生產(chǎn)后再治療？慢粒處于慢性期的女性患者，當(dāng)血常規(guī)結(jié)果顯示：白細(xì)胞小于100×109/L，血小板小于500×109/L時(shí)可以暫時(shí)不治療，等待生產(chǎn)后再治療疾病。但不治療并不意味著什么都不做。慢粒媽媽需要定期到醫(yī)院檢查，如果血象升得過高是需要處理的，處理方案需要血液科醫(yī)生和婦產(chǎn)科醫(yī)生共同制定。病情有變化的慢粒媽媽，可以采取哪些治療呢？若慢性期的準(zhǔn)媽媽在懷孕期間病情有變化，白細(xì)胞高于100×109/L，血小板高于500×109/L，就需要采取治療。首先要改善血液表現(xiàn)。由于慢?；颊哐褐杏写罅慨惓０准?xì)胞和血小板，所以需要定期到醫(yī)院將過多的白細(xì)胞過濾掉，防止白細(xì)胞造成血液粘稠，阻礙血液流動(dòng)；同時(shí)，針對(duì)血小板過多，可以使用抗凝劑，防止血小板聚集形成血栓。如果患者不耐受或者治療效果不好，可以等到懷孕6個(gè)月后，注射干擾素α來治療。因?yàn)楦蓴_素的分子量較大，不易通過胎盤的屏障，進(jìn)入胎兒體內(nèi)。而且懷孕6個(gè)月后，胎兒的重要臟器已基本成型，此時(shí)注射干擾素，對(duì)胎兒危害最小。但即便6個(gè)月后，也要盡可能避免使用酪氨酸激酶抑制劑、羥基脲等可能導(dǎo)致胎兒畸形的藥物。哪些患者不建議繼續(xù)妊娠？ 處于慢粒加速期和急變期的準(zhǔn)媽媽，不建議繼續(xù)妊娠，尤其是急變期。因?yàn)樵谶@兩個(gè)時(shí)期，疾病進(jìn)展速度較快，如果不及時(shí)治療，媽媽的生命也會(huì)受到威脅，當(dāng)然孩子也保不住了。懷孕階段，對(duì)身體和心理都是一種考驗(yàn)，但是懷孕并不會(huì)促進(jìn)慢粒的疾病進(jìn)展。并且慢粒不是遺傳性疾病，胎兒不會(huì)被遺傳。所以慢粒媽媽要保持好心態(tài)，不焦慮不緊張，遵從醫(yī)生的治療方案，爭(zhēng)取擁有一個(gè)健康的寶寶！本文系江倩醫(yī)生授權(quán)好大夫在線（bdsjw.cn）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請(qǐng)勿轉(zhuǎn)載

從酪氨酸激酶抑制劑（TKI）應(yīng)用到慢粒治療開始，患者長期生存率得到顯著提高。長期規(guī)律、按時(shí)、按量用藥的患者，生存率可以接近同齡健康人群。近年來，有專家提出：服用TKI藥物治療的慢?；颊撸∏榉€(wěn)定后可能有機(jī)會(huì)停藥，進(jìn)一步增強(qiáng)了慢粒患者堅(jiān)持服藥的信心。目前國內(nèi)可用的酪氨酸激酶抑制劑有兩代：第一代伊馬替尼，第二代尼洛替尼和達(dá)沙替尼。是不是越新的藥效果越好？兩代藥怎么選擇，很多患者對(duì)此非常糾結(jié)。下面我們來解答下這個(gè)問題。兩代藥物，長期生存率沒有明顯區(qū)別在慢粒治療中，患者需要定期檢查融合基因定量，判斷用藥效果。在融合基因定量下降的速度和深度上，二代藥比一代藥更勝一籌，證明殺傷腫瘤細(xì)胞的效果更強(qiáng)、更快。但是，從用藥后患者的長期生存率來說，二代藥并沒有超越一代藥，因此，如果僅僅從保障生存的角度出發(fā)，一代藥依然是可以信賴的合理治療。不過，如果從成功停藥的角度考慮，由于二代藥對(duì)融合基因的抑制作用更快更強(qiáng)，因此，服用二代藥會(huì)比一代藥有更多的機(jī)會(huì)進(jìn)入“停藥門檻”（即分子學(xué)緩解MR 5.0以上），從而有更多患者能夠獲得停藥嘗試的機(jī)會(huì)。兩代藥物，適用人群略有不同伊馬替尼問世時(shí)間長，治療效果明顯，在使用人群上跟第二代藥也有所不同。因?yàn)橐榴R替尼在臨床使用時(shí)間更長，不良反應(yīng)較低，因此，患有多種慢性病的患者，服用伊馬替尼藥期間的不良反應(yīng)處理策略已經(jīng)比較成熟。所以，合并高血壓、糖尿病等慢性病的患者應(yīng)該首選伊馬替尼；年齡較大，不追求將來停藥的患者，也可以選擇伊馬替尼。二代藥物對(duì)于腫瘤的殺傷能力更強(qiáng)，使融合基因更快更深地下降，使更多的患者能夠進(jìn)入“停藥門檻”。因此，年輕、希望未來有機(jī)會(huì)停藥的患者可以考慮服用二代藥。走出為自己“留一手”的誤區(qū)很多人抱著留一手的心態(tài)，想著先用一代藥，耐藥后再用二代藥，這種想法是錯(cuò)誤的。腫瘤細(xì)胞不同于其他細(xì)胞，給它留有喘息的機(jī)會(huì)，它就會(huì)肆意瘋長。所以，在惡性腫瘤治療上，應(yīng)該采取“重錘猛擊”的治療方式，一次性將腫瘤細(xì)胞“打垮”，效果強(qiáng)的藥應(yīng)該盡早使用。目前直接首選二代藥的案例較少，但是二代藥對(duì)慢粒的治療效果是得到認(rèn)可的。由于一代藥應(yīng)用時(shí)間長久，大部分患者仍然是從服用一代藥開始的，在這種情況下，一旦出現(xiàn)用藥效果不佳，應(yīng)盡快改用二代藥。如果患者使用二代藥出現(xiàn)耐藥（這種可能性較低），由于兩種二代藥在耐藥基因上有所不同，所以可以互換使用；但是，在換藥前需要檢測(cè)是否存在耐藥基因。如果兩代藥物效果都不好，患者應(yīng)該盡早考慮造血干細(xì)胞移植。綜上所述，兩代藥如何選擇，應(yīng)該根據(jù)患者的年齡、基礎(chǔ)疾病、對(duì)于治療效果的需求及不良反應(yīng)考量等因素綜合決定。本文系段明輝醫(yī)生授權(quán)好大夫在線（bdsjw.cn）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請(qǐng)勿轉(zhuǎn)載。

慢?；颊唛L期生存的基礎(chǔ)是“盡早、按量、長期規(guī)律服藥”。聽似簡(jiǎn)單的要求，卻有很多患者不重視，最后造成疾病進(jìn)展，威及生命。確診后立即開始用藥慢粒是血液系統(tǒng)惡性腫瘤，確診后應(yīng)該盡快開始服藥；由于慢粒是染色體易位，產(chǎn)生異常融合基因造成的，長期低強(qiáng)度不規(guī)律治療可能導(dǎo)致耐藥基因突變，所以應(yīng)該盡早用藥，強(qiáng)力抑制病變的融合基因，才可以保持病情長期穩(wěn)定緩解，甚至最終成功停藥。醫(yī)生每次門診都會(huì)反復(fù)強(qiáng)調(diào)，藥得足量吃、按時(shí)吃、長期吃。但具體怎么吃，患者還是“迷糊”。如果門診時(shí)您沒記住，可以看看下面的服藥方法，以伊馬替尼舉例：① 劑量：成人慢?；颊?，常規(guī)的服藥劑量是每次吃4粒，一天吃一次；在進(jìn)餐時(shí)服用，并飲用一大杯水；4粒藥物不可私自拆分劑量，拆分后藥物在血液中的濃度會(huì)下降，療效會(huì)降低。兒童的服藥劑量需根據(jù)身高、體重來計(jì)算，需要注意的是，兒童患者生長發(fā)育較快，需要據(jù)此及時(shí)調(diào)整藥物劑量，否則可能導(dǎo)致長期不足量治療，最終病情惡化；② 長期吃：為了讓疾病達(dá)到長期穩(wěn)定的狀態(tài)，伊馬替尼這一類藥物需要長期服用?；颊咔f不能私自停藥，不論血液檢查結(jié)果看上去多么正常，融合基因定量下降了多少。唯一可以決定減藥甚至停藥的人，是有資質(zhì)的血液科醫(yī)生。只有堅(jiān)持遵醫(yī)囑吃藥，病情才有可能不進(jìn)展，從而保證長期生存。停藥前提是嚴(yán)格遵醫(yī)囑吃藥長期服用伊馬替尼代價(jià)高昂，對(duì)生活質(zhì)量有一定影響，因此，慢?；颊叨伎释幸惶炜梢酝Ｋ幎膊〔粡?fù)發(fā)。最近幾年的研究證實(shí)，這種愿望已經(jīng)在一部分患者中成為現(xiàn)實(shí)。在病情得到“深度緩解”，即融合基因定量值達(dá)到所謂MR 5.0以上深度（所謂“停藥門檻”），且維持二年以上時(shí)，大約60%的患者可以停止伊馬替尼的治療而疾病保持穩(wěn)定。深度緩解患者停藥后，大約40%會(huì)出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)，但是，研究發(fā)現(xiàn)，這些停藥后復(fù)發(fā)的患者中，只要及時(shí)開始口服伊馬替尼治療，幾乎無一例外地再次獲得穩(wěn)定的緩解狀態(tài)。盡管關(guān)于停藥的信息令人鼓舞，但需要強(qiáng)調(diào)的是，只有在?？漆t(yī)生的嚴(yán)密監(jiān)測(cè)下，進(jìn)入“停藥門檻”的患者才可以進(jìn)行這樣的嘗試。因此，為了達(dá)到“停藥門檻”，確診后仍然需要強(qiáng)調(diào)嚴(yán)格足量足療程服藥，只有早期嚴(yán)格遵循醫(yī)囑，才有可能進(jìn)入“停藥門檻”，最終進(jìn)行停藥的嘗試。為了防止漏服藥物，建議患者準(zhǔn)備專門的藥盒，一周七天的藥分別裝在相應(yīng)的格子里，每天晚上檢查服藥情況。同時(shí)建議患者每天定時(shí)服藥，養(yǎng)成習(xí)慣。好的治療效果要建立在嚴(yán)格服藥的基礎(chǔ)上，如果患者早上忘記吃藥，中午或者下午可以按原劑量補(bǔ)服，不會(huì)影響第二天服藥，但盡可能不要出現(xiàn)漏服。本文系段明輝醫(yī)生授權(quán)好大夫在線（bdsjw.cn）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請(qǐng)勿轉(zhuǎn)載。

靶向藥治病原理靶向治療，顧名思義，就像射擊，對(duì)準(zhǔn)前方的靶子，精準(zhǔn)地發(fā)射子彈擊毀目標(biāo)，而避免傷及其他。靶向藥攻擊的“靶子”，通常就是導(dǎo)致疾病發(fā)生的異常基因。下面我們先來說說慢粒的異?；蚴侨绾萎a(chǎn)生的。人體一共有23條染色體，如果其中的9號(hào)染色體和22號(hào)染色體互相交換了一部分，就產(chǎn)生了新的22號(hào)染色體，我們叫它“費(fèi)城染色體”。染色體就像一條小船，上面承載著多個(gè)基因，費(fèi)城染色體因?yàn)榘l(fā)生了前面說的“互換”，船上就出現(xiàn)了一名新船員——bcr/abl融合基因。bcr/abl融合基因編碼的蛋白質(zhì)是 “酪氨酸激酶”的一種，它會(huì)導(dǎo)致造血干細(xì)胞快速自我繁殖并且“永生”，從而產(chǎn)生大量無用的血細(xì)胞，慢粒就發(fā)生了！所以，慢粒治療的“靶子”就是bcr/abl融合基因，“子彈”就是我們的靶向藥，它能針對(duì)性抑制bcr/abl融合基因產(chǎn)生的蛋白質(zhì)，從而達(dá)到選擇性殺傷白血病細(xì)胞的目的，正常細(xì)胞因?yàn)椴淮嬖赽cr/abl融合基因，因此不會(huì)受到這種靶向藥的影響。換言之，bcr/abl融合基因產(chǎn)生的蛋白質(zhì)會(huì)發(fā)出一種信號(hào)，使具有這種蛋白質(zhì)的細(xì)胞比正常細(xì)胞繁殖的更快，而且不會(huì)自我死亡，因此產(chǎn)生大量異常的白血病細(xì)胞。如果把這個(gè)信號(hào)關(guān)閉，這些白細(xì)胞就會(huì)死亡，慢粒就會(huì)被控制。靶向藥就是關(guān)閉蛋白質(zhì)信號(hào)的開關(guān)。我們知道，慢?？煞秩冢郝云?、加速期和急變期。處于慢性期的患者可以長期的生存下去，而加速期和急變期的患者可能會(huì)很快死亡。最初的研究認(rèn)為，慢?；颊哌M(jìn)行靶向治療，可以將疾病長期保持在慢性期，但是不能根治疾病，近年來，這種觀念已經(jīng)受到挑戰(zhàn)。羥基脲和干擾素治療慢粒的缺陷靶向藥產(chǎn)生前，慢粒常用羥基脲進(jìn)行治療，羥基脲只能暫時(shí)降低患者血液中的白細(xì)胞和血小板等指標(biāo)，給患者造成疾病被治愈假象，但是白血病細(xì)胞還在持續(xù)生產(chǎn)，最終患者依然會(huì)進(jìn)入急變期而導(dǎo)致死亡，所以這種方法只治標(biāo)不治本。干擾素治療慢?？梢越档桶准?xì)胞數(shù)量，減少費(fèi)城染色體數(shù)量，一定程度上可以推遲急變發(fā)生，但是白血病細(xì)胞不會(huì)完全消失，患者最終依然會(huì)急變死亡。羥基脲和干擾素治療都不能阻止患者進(jìn)入加速期。而且，隨著羥基脲治療時(shí)間的延長，患者體內(nèi)殘留的白細(xì)胞也早已不是當(dāng)初的樣子，它會(huì)出現(xiàn)基因突變，產(chǎn)生耐藥，甚至對(duì)靶向藥也產(chǎn)生耐藥。因此，妄圖先用傳統(tǒng)治療，等到治療無效的時(shí)候再改為靶向藥的做法是非常危險(xiǎn)的，患者可能會(huì)同時(shí)對(duì)靶向藥也耐藥，從而錯(cuò)失最佳治療時(shí)機(jī)。靶向藥治療，患者長期生存率高 在應(yīng)用靶向藥治療的慢?；颊咧?，死亡率已經(jīng)下降到10%甚至更低，90%的病人可以長期存活，最大限度地避免患者進(jìn)入急變期。所以建議患者在確診慢粒后直接應(yīng)用靶向藥治療，切不可在羥基脲、干擾素治療無效后改用靶向藥，錯(cuò)過最佳治療時(shí)機(jī)。本文系段明輝醫(yī)生授權(quán)好大夫在線（bdsjw.cn）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請(qǐng)勿轉(zhuǎn)載。

問15：酪氨酸激酶抑制劑（TKI）在特殊人群中的應(yīng)用原則有哪些？答：以下原則主要引用自各藥物說明書A）伊馬替尼在特殊人群中的應(yīng)用1）兒童患者的劑量當(dāng)患者為3歲以上兒童時(shí)，根據(jù)國外臨床研究數(shù)據(jù)，推薦日劑量為：慢性期260mg/m2（最大劑量為400mg/m2）、加速或急變期為340mg/m2（最大劑量為600mg/m2）。12歲以下兒童的計(jì)算劑量應(yīng)上下調(diào)整至整50毫克，12歲以上兒童計(jì)算劑量應(yīng)上下調(diào)整至數(shù)百毫克。目前尚無三歲以下兒童的治療經(jīng)驗(yàn)。2）老年患者的劑量對(duì)老年患者沒有特殊的調(diào)整劑量。3）腎功能衰竭患者的劑量伊馬替尼的腎清除可以忽略，預(yù)測(cè)對(duì)腎功能損害患者的全身清除率不會(huì)減少。由于從未在腎功能損害患者中進(jìn)行過臨床試驗(yàn)，因此無法提出劑量調(diào)整的建議。對(duì)于嚴(yán)重腎功能損害的患者，藥物的劑量使用需特別謹(jǐn)慎。4）肝功能衰竭患者的劑量肝功能損害者服用甲磺酸伊馬替尼可能導(dǎo)致血漿濃度升高。由于目前尚無肝功能損害患者使用甲磺酸伊馬替尼的臨床資料，故無法提出劑量調(diào)整的建議。肝功能受損患者應(yīng)慎用本品，嚴(yán)重肝功能衰竭患者應(yīng)仔細(xì)權(quán)衡危險(xiǎn)-效益比后，再酌情使用本品。B）尼洛替尼在特殊人群中的應(yīng)用1）兒童和青少年的劑量尚無在兒童或青少年中進(jìn)行的臨床研究，所以不推薦該藥品用于18歲以下年齡的患者。2）老年患者的劑量超過65歲年齡的患者，不需要進(jìn)行特殊的劑量調(diào)整。3）腎損害患者的劑量 尚未在腎損害患者中進(jìn)行臨床研究。本品及其代謝產(chǎn)物只有少部分經(jīng)腎排泄，所以預(yù)測(cè)腎損害患者總體清除率不會(huì)降低。因此，對(duì)腎損害患者，不需要進(jìn)行劑量調(diào)整。4）肝損害患者的劑量對(duì)轉(zhuǎn)氨酶（ALT）超過正常值2.5倍或膽紅素（TBIL）升高超過正常值1.5倍的肝損害患者，不推薦應(yīng)用本品治療。若必須使用尼洛替尼膠囊，伴有肝損害患者應(yīng)考慮減少使用劑量。輕度或中度肝功能損害患者，起始給藥方案為300mg每日兩次，同時(shí)觀察患者藥物耐受性，逐漸增大劑量至400mg每日兩次。重度肝功能損害患者，起始給藥方案為200mg每日兩次，逐漸增大劑量至300mg每日兩次，觀察耐受性增大劑量至400mg每日兩次。C）達(dá)沙替尼在特殊人群中的應(yīng)用1）兒童患者的劑量由于缺少臨床安全性和療效數(shù)據(jù)，不推薦本品用于18歲以下兒童和青少年患者的治療。2）老年患者的劑量在老年患者中，目前沒有觀察到具有臨床意義的、與年齡相關(guān)的藥代動(dòng)力學(xué)方面的差異。因此針對(duì)老年患者無需進(jìn)行專門的劑量調(diào)整。3）腎功能損害患者的劑量尚未在腎功能降低的患者中進(jìn)行本品的臨床試驗(yàn)（試驗(yàn)排除了血清肌酐濃度（Scr）>1.5倍正常上限的患者）。由于達(dá)沙替尼及其代謝產(chǎn)物在腎臟的清除率<4%，因此，預(yù)計(jì)腎功能不全的患者全身清除率不會(huì)降低。< span="">4）肝功能損害患者的劑量輕度、中度或重度肝功能損害的患者可以接受推薦的起始劑量。盡管如此，本品仍應(yīng)慎用于肝功能損害的患者。 問16：酪氨酸激酶抑制劑（TKI）有哪些非血液學(xué)不良反應(yīng)？答：三種TKI作用機(jī)理類似，因此部分非血液學(xué)不良反應(yīng)也是類似的。如果在TKI用藥過程中發(fā)生了重度非血液學(xué)不良反應(yīng)，應(yīng)立即停止治療，并積極處理直至不良反應(yīng)消失。隨后的治療可以從適當(dāng)降低的劑量開始，劑量降低的程度根據(jù)最初不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度來選擇。需要告訴患者朋友的是，當(dāng)不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)，請(qǐng)不要驚慌或過度擔(dān)憂。由TKI引起的不良反應(yīng)絕大部分均為輕、中度反應(yīng)，不會(huì)危及生命，經(jīng)過處理一般均可控制直至消失。只有少數(shù)較為嚴(yán)重者，才需要永久停藥、換藥。因此一定要按醫(yī)囑進(jìn)行相關(guān)檢查，以及時(shí)發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)。當(dāng)不良反應(yīng)出現(xiàn)時(shí)，也請(qǐng)務(wù)必咨詢你的主治醫(yī)生，及時(shí)采取處理措施，切勿隨意自行減量或停藥以免影響療效！按不良反應(yīng)（Adversedrugreactions，ADR）發(fā)生率，將不良反應(yīng)定義為以下5個(gè)等級(jí)：很常見：10％＜ADR常見：1％＜ADR≤10％；不常見：0.1％＜ADR≤1％； 罕見：0.01％＜ADR≤0.1%；非常罕見： ADR≤0.01％。下面參照藥物說明書將常見的不良反應(yīng)進(jìn)行列舉，以供患者朋友了解。但切記，一定要在醫(yī)生的指導(dǎo)下用藥，不要隨意自行處理。A）伊馬替尼較常見的非血液學(xué)不良反應(yīng)很常見的不良反應(yīng)有：周圍浮腫（包括顏面水腫、下肢浮腫等）、疲勞、頭痛、惡心、嘔吐、腹瀉、消化不良、腹痛、皮疹、肌肉痙攣（俗稱抽筋）、肌肉骨骼疼痛、體重增加。常見的不良反應(yīng)有：乏力、發(fā)熱、畏寒、寒戰(zhàn)、僵直，食欲不振、失眠、頭暈、味覺障礙、感覺異常、感覺減退，眼瞼浮腫、結(jié)膜炎、流淚增多、視力模糊、結(jié)膜下出血、眼干，潮紅、出血、鼻出血、呼吸困難、咳嗽，腹脹、脹氣、便秘、胃食道返流、口腔潰瘍、口干、胃炎，肝酶升高，顏面浮腫、眶周浮腫、瘙癢、紅皮癥、皮膚干燥、脫發(fā)、毛發(fā)稀少、盜汗、光過敏反應(yīng)，關(guān)節(jié)腫脹，體重減輕。 B）尼洛替尼較常見的非血液學(xué)不良反應(yīng)很常見的不良反應(yīng)有：食欲減退、頭痛、惡心、便秘、腹瀉、嘔吐、皮疹、瘙癢癥、脫發(fā)、皮膚干燥、肌痛、疲勞、低磷血癥（包括血磷下降）、高膽紅素血癥(包括血液膽紅素升高)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高，脂肪酶升高。常見的不良反應(yīng)有：腹痛、消化不良、食欲減退，紅斑，關(guān)節(jié)痛、肌肉痙攣、骨痛、四肢疼痛、虛弱、外周水腫，毛囊炎、上呼吸道感染（包括咽炎、鼻咽炎、鼻炎），皮膚乳頭狀瘤，電解質(zhì)失調(diào)（包括低鎂、高鉀、低鉀、低鈉、低鈣、高鈣、高磷）、糖尿病、高血糖、高膽固醇血癥、高脂血癥，頭昏、周圍神經(jīng)病變、感覺減退、感覺異常，眼睛出血、眼窩外周水腫、眼瘙癢、結(jié)膜炎、眼干（包括干眼?。?，心絞痛、心律不齊（包括心室傳導(dǎo)阻滯、心臟撲動(dòng)、期前收縮、心動(dòng)過速、心房纖顫、心動(dòng)過緩）、心悸、QT間期延長，高血壓、潮紅，呼吸困難、勞力性呼吸困難、鼻衄、咳嗽、發(fā)聲困難，胰腺炎、腹部不適、腹脹、消化不良、味覺障礙、胃腸脹氣，夜汗、濕疹、風(fēng)疹、紅斑、多汗、挫傷、痤瘡、皮炎（包括過敏性、剝脫性的和痤瘡樣的）、皮膚干燥，肌肉骨骼性胸痛、肌肉骨骼疼痛、背痛、頸痛、腰痛，尿頻，胸痛（包括非心源性胸痛）、疼痛、發(fā)熱、胸部不適，血紅蛋白降低、血淀粉酶升高、血堿性磷酸酶升高、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶升高、肌酸磷酸激酶升高，體重降低、體重增加。 C）達(dá)沙替尼較常見的非血液學(xué)不良反應(yīng)很常見的不良反應(yīng)有：體液潴留（包括胸腔積液）、呼吸困難、咳嗽，腹痛、嘔吐、腹瀉、頭痛、惡心、皮疹、出血、疲勞、肌肉骨骼疼痛、感染（包括細(xì)菌性、病毒性、真菌性、非特異性感染）、淺表性水腫、發(fā)熱。常見的不良反應(yīng)有：敗血癥（包括致死性結(jié)果）、肺炎（包括細(xì)菌性、病毒性和真菌性肺炎）、上呼吸道感染/炎癥、皰疹病毒感染、小腸結(jié)腸炎感染，厭食癥、食欲障礙、高尿酸血癥，抑郁、失眠，視力障礙（包括視覺障礙，視力模糊和視敏度降低）、干眼，耳鳴，充血性心衰/心功能不全b、心包積液、心律失常（包括心動(dòng)過速）、心悸，高血壓、面紅，肺水腫、肺動(dòng)脈高壓、肺浸潤、肺炎，胃腸道出血、大腸炎（包括中性粒細(xì)胞減少性大腸炎）、胃炎、粘膜炎癥（包括粘膜炎/口腔炎）、消化不良、腹脹、便秘、口腔軟組織疾病，脫發(fā)、皮炎（包括濕疹）、瘙癢、痤瘡、皮膚干燥、蕁麻疹、多汗，關(guān)節(jié)痛、肌痛、肌肉炎癥、肌無力、肌肉骨骼僵硬，無力、疼痛、胸痛、全身水腫、寒冷，體重降低、體重增加。問17：服用TKI導(dǎo)致的非血液學(xué)不良反應(yīng)的處理原則有哪些？答：針對(duì)部分常見非血液學(xué)不良反應(yīng)，總結(jié)如下：1）體液儲(chǔ)留（即浮腫）的處理：三種TKI均有大約50%左右的患者發(fā)生體液儲(chǔ)留，包括顏面、下肢浮腫等，一般為輕、中度，部分嚴(yán)重患者可出現(xiàn)多漿膜腔積液（如達(dá)沙替尼出現(xiàn)胸腔積液較為常見），可通過利尿藥物或者短期加用激素進(jìn)行處理，如果反應(yīng)嚴(yán)重則停藥。2）嚴(yán)重肝臟毒副作用時(shí)劑量的調(diào)整：如膽紅素（TBIL）＞3倍正常范圍上限或轉(zhuǎn)氨酶（ALT）＞5倍正常范圍上限，宜停止服用TKI藥物，同時(shí)加用護(hù)肝或利膽的藥物，直到上述指標(biāo)分別降到正常范圍上限的1.5或2.5倍以下。后續(xù)TKI治療可以減量繼續(xù)服用。成人每日劑量伊馬替尼從400毫克減少到300毫克，或從600毫克減少到400毫克；尼洛替尼從800mg/天減到600mg/天，達(dá)沙替尼從100mg/天減到70mg/天。3）肌肉骨骼疼痛的處理：導(dǎo)致骨骼疼痛的原因可能與白血病細(xì)胞從骨髓中清除有關(guān)。一般在治療最初的一個(gè)月出現(xiàn)，通?？梢宰孕芯徑?，癥狀一般累及股骨、脛骨、髖關(guān)節(jié)和膝關(guān)節(jié)。對(duì)于肌肉骨骼或者關(guān)節(jié)疼痛比較嚴(yán)重的，可以使用止痛藥，包括非甾體類抗炎藥（英文簡(jiǎn)稱NSAID,如阿司匹林、布洛芬、西樂葆等），可參照下表進(jìn)行治療：無胃腸道（GI）出血既往史或血小板>100×109/LNSAID既往有胃腸道（GI）出血病史NSAID+質(zhì)子泵抑制劑，NSAID+H2組胺受體阻斷劑，環(huán)氧化酶抑制劑血小板<100×109/L或NSAID藥物禁忌撲熱息痛（使用需謹(jǐn)慎）輕度的麻醉性鎮(zhèn)痛藥（*關(guān)于是否應(yīng)對(duì)伊馬替尼治療患者使用撲熱息痛一直存在爭(zhēng)議。曾有病例顯示處于CML加速期的患者在接受伊馬替尼治療中，服用撲熱息痛治療發(fā)熱后死于肝衰竭。尚無法判定患者死亡是否與撲熱息痛藥物并用有關(guān)。）說明：NSAID類藥物對(duì)胃有刺激，因此如果有胃腸道出血病史或血小板低于正常的患者需要加用護(hù)胃藥物質(zhì)子泵抑制劑或H2組胺受體阻斷劑。另外，按照我個(gè)人的經(jīng)驗(yàn)，部分患者需要加用激素（如強(qiáng)的松）才能緩解。4）肌肉痛性痙攣（俗稱抽筋）的處理：該癥狀是接受TKI（特別是伊馬替尼）治療的CML患者常見的不良反應(yīng)癥狀，多見于手、腳、小腿腓腸肌和大腿。痛性痙攣可能涉及持續(xù)性肌肉收縮，且發(fā)生的頻率、模式和嚴(yán)重程度不隨著時(shí)間的推移而改變。盡管TKI治療并不影響鈣、鎂離子的水平，但服用鈣鎂補(bǔ)充劑卻能緩解痛性痙攣的癥狀?？岫∫灿芯徑獍Y狀的作用。5）惡心、嘔吐的處理：惡心、嘔吐癥狀在伊馬替尼治療中非常常見。惡心嘔吐的嚴(yán)重程度有輕度至中度不等。因惡心癥狀與劑量相關(guān)，因此可以將每日的伊馬替尼使用劑量分開，隨兩餐膳食一起服用。若惡心癥狀持續(xù)出現(xiàn)，則可以考慮使用止惡心藥物，例如丙氯拉嗪,奧坦西隆等來緩解。6）皮疹的處理：過敏性皮疹是TKI治療中非常常見的不良反應(yīng)，大多數(shù)見于前臂和軀干，見于面部的較少。皮疹常呈紅斑或斑丘疹樣損傷，瘙癢較為嚴(yán)重，不過絕大多數(shù)皮疹程度較輕度且具有自限性。輕度的皮疹可通過使用甾類藥物（如強(qiáng)的松）或抗組胺類藥物（如撲爾敏、息斯敏等）得到控制。本文系黎緯明醫(yī)生授權(quán)好大夫在線（bdsjw.cn）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請(qǐng)勿轉(zhuǎn)載。