原創(chuàng)?zyx整理?脫髓鞘及自免腦二三事?2023-11-0219:29?發(fā)表于浙江隨著高敏感性和特異性的基于細(xì)胞的檢測(cè)技術(shù)的發(fā)展，針對(duì)構(gòu)象保留的人全長(zhǎng)髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白（MOG）的IgG抗體的檢測(cè)已將抗MOG抗體相關(guān)疾?。∕OGAD）與其他脫髓鞘疾病區(qū)分開(kāi)來(lái)。MOGAD與水通道蛋白4相關(guān)的視神經(jīng)脊髓炎譜系疾?。ˋQP4-NMOSD）以及多發(fā)性硬化的差異強(qiáng)調(diào)了這些疾病不同的病理生理、臨床、治療和預(yù)后意義。在柳葉刀·神經(jīng)病學(xué)中，Marignier及其同事根據(jù)2019年歐洲多發(fā)性硬化治療和研究委員會(huì)（EuropeanCommitteeforTreatmentandResearch）會(huì)議上的研討內(nèi)容，對(duì)MOGAD的免疫學(xué)、病理學(xué)、臨床譜系和治療發(fā)表了個(gè)人觀點(diǎn)。MOGAD的表型譜已在國(guó)際隊(duì)列中得到了可靠地再現(xiàn)；與MOG抗體相關(guān)的典型表現(xiàn)包括兒童急性播散性腦脊髓炎（ADEM），以及影響所有年齡段的視神經(jīng)炎和脊髓炎。MOGAD是兒童中最常見(jiàn)的神經(jīng)炎癥性疾病，但可影響所有年齡段，幾乎沒(méi)有證據(jù)表明某些性別或種族群體更容易受累。相比之下，AQP4-NMOSD在兒童中并不常見(jiàn)，且在非裔加勒比（Afro-Caribbean）人群中比其他種族群體中更常見(jiàn)。為什么兒童易患ADEM，而青少年和成人更多偏向于表現(xiàn)為視神經(jīng)炎或脊髓炎，目前尚不清楚。MOGAD不僅是一種白質(zhì)疾病：兒童ADEM中的灰質(zhì)受累常見(jiàn)。在表現(xiàn)為癲癇發(fā)作或腦炎的ADEM患者中，已有皮質(zhì)病變的描述。放射學(xué)特征顯示，視神經(jīng)炎通常為前部視神經(jīng)受累伴視盤腫脹，脊髓炎通常累及圓錐和中央灰質(zhì)。除了兒科ADEM患者外，MOGAD患者的腦部MRI多數(shù)是正常的，盡管一些成年患者有大的、邊界不清的白質(zhì)病變不伴有腦病。臨床敏銳性（clinicalacumen）對(duì)于診斷MOGAD至關(guān)重要，因?yàn)閷?duì)預(yù)測(cè)概率較低的患者進(jìn)行檢測(cè)可以擴(kuò)大生物標(biāo)志物的特異性。盡管基于活細(xì)胞的檢測(cè)方法對(duì)于發(fā)現(xiàn)血清MOG抗體的特異性很高，但對(duì)未經(jīng)選擇的多發(fā)性硬化患者進(jìn)行檢測(cè)將導(dǎo)致大量假陽(yáng)性結(jié)果。對(duì)預(yù)測(cè)概率高的患者進(jìn)行檢測(cè)，包括表現(xiàn)為ADEM、視神經(jīng)炎或脊髓炎的患者，以及不符合多發(fā)性硬化腦MRI特點(diǎn)的患者，將減少假陽(yáng)性結(jié)果的數(shù)量，但必須謹(jǐn)慎平衡存在不常見(jiàn)表型的患者缺失的風(fēng)險(xiǎn)。假陽(yáng)性在基于固定細(xì)胞的檢測(cè)中比在基于活細(xì)胞的檢測(cè)中更受關(guān)注，在許多國(guó)家，基于活細(xì)胞的檢測(cè)可能受到限制。制定MOGAD的共識(shí)診斷標(biāo)準(zhǔn)是必要的。盡管具有典型表現(xiàn)且通過(guò)基于活細(xì)胞的檢測(cè)確認(rèn)血清陽(yáng)性的患者很可能符合診斷標(biāo)準(zhǔn)，但臨床挑戰(zhàn)出現(xiàn)在表現(xiàn)并不典型（如腦干或小腦脫髓鞘）或使用基于固定細(xì)胞的檢測(cè)診斷的患者身上。對(duì)于這些病例，未來(lái)MOGAD的診斷標(biāo)準(zhǔn)可能需要規(guī)定滿足額外的支持性臨床或放射學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，從而降低非典型脫髓鞘或多發(fā)性硬化患者的誤診風(fēng)險(xiǎn)。在本篇個(gè)人觀點(diǎn)中，Marignier及其同事明智地專注于治療，盡管他們注意到缺乏高質(zhì)量的數(shù)據(jù)。MOGAD不是多發(fā)性硬化，應(yīng)用多發(fā)性硬化的治療方法可能無(wú)效或?qū)е陆Y(jié)局惡化。盡管MOGAD的治療策略與AQP4-NMOSD的治療策略更一致，但仍存在根本差異。在AQP4-NMOSD患者中，考慮到復(fù)發(fā)率超過(guò)80%，加上疾病嚴(yán)重程度，使得首次發(fā)作后必須進(jìn)行慢性免疫抑制。相比之下，MOGAD患者復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)似乎為30-50%，但必須承認(rèn)存在回顧性診斷隊(duì)列與隨訪時(shí)長(zhǎng)不一的局限性。這種較低的MOGAD復(fù)發(fā)率導(dǎo)致了治療二分法（dichotomy）：盡管預(yù)防復(fù)發(fā)對(duì)減少殘疾很重要，而且復(fù)發(fā)的一部分患者預(yù)后不佳，但MOGAD的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較低，故學(xué)者們達(dá)成共識(shí)認(rèn)為，需要等到第二次事件發(fā)生才啟動(dòng)維持免疫抑制治療。另一個(gè)有爭(zhēng)議的問(wèn)題是急性發(fā)作后的皮質(zhì)類固醇激素治療。在臨床實(shí)踐中，多發(fā)性硬化患者不建議使用急性靜脈注射甲基強(qiáng)的松龍沖擊以外的皮質(zhì)類固醇激素治療。相比之下，口服類固醇激素用于自身免疫性腦炎和AQP4-NMOSD的時(shí)間更長(zhǎng)，直到維持性免疫抑制治療起效。MOGAD是一種類固醇激素反應(yīng)性疾病，一定比例的患者在類固醇激素快速減藥或停藥后不久出現(xiàn)早期復(fù)發(fā)。由于復(fù)發(fā)可能導(dǎo)致后遺殘疾，但對(duì)于如何覆蓋這一易感時(shí)期（vulnerableperiod），目前還沒(méi)有達(dá)成共識(shí)。盡管我們和“個(gè)人觀點(diǎn)”一文中的一些作者主張?jiān)谥委熼_(kāi)始后謹(jǐn)慎類固醇激素減量，以最大限度地降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)并減少累積的類固醇激素負(fù)擔(dān)，但其他學(xué)者認(rèn)為類固醇激素的使用應(yīng)限制在一個(gè)月以內(nèi)，并且應(yīng)考慮靜脈注射免疫球蛋白等替代方案。需要仔細(xì)分析前瞻性招募患者的復(fù)發(fā)率，以解決這一重要的治療困境。最后，正如Marignier及其同事所說(shuō)，沒(méi)有關(guān)于MOGAD維持性免疫抑制治療的高質(zhì)量證據(jù)。盡管靜脈注射免疫球蛋白顯示出前景，但數(shù)據(jù)很少。在AQP4-NMOSD中，現(xiàn)有來(lái)自隨機(jī)試驗(yàn)的證據(jù)表明，靶向B細(xì)胞、白細(xì)胞介素-6或補(bǔ)體的免疫抑制治療可以減少?gòu)?fù)發(fā)。需要對(duì)MOGAD進(jìn)行類似的研究，盡管考慮到復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較低和疾病嚴(yán)重程度較低，這些試驗(yàn)可能不太具有結(jié)論性。早期治療如何改變MOGAD的自然史仍然是未來(lái)重要的研究焦點(diǎn)?！就扑]閱讀】柳葉刀神經(jīng)病學(xué)綜述Myelin-oligodendrocyteglycoproteinantibody-associateddisease.pdf補(bǔ)充材料Myelin-oligodendrocyteglycoproteinantibody-associateddisease.pdf[參考文獻(xiàn)]DaleRC,RamanathanS.ClinicaldecisionmakinginMOGantibody-associateddisease.LancetNeurol.2021Sep;20(9):695-697.

中風(fēng)神經(jīng)疾病雜志?脫髓鞘及自免腦二三事?2023-05-2119:29?發(fā)表于浙江髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白（myelinoligodendrocyteglycoprotein，MOG）是一種表達(dá)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)少突膠質(zhì)細(xì)胞和髓鞘表面的糖蛋白。近年，研究發(fā)現(xiàn)在水通道蛋白4（aquaporin-4，AQP4）抗體陰性的視神經(jīng)脊髓炎譜系疾?。╪euromyelitisopticaspectrumdisorders，NMOSD）患者中可檢測(cè)出血清MOG抗體陽(yáng)性，并認(rèn)為該類患者的免疫和病理是不同于經(jīng)典的多發(fā)性硬化和AQP4抗體陽(yáng)性NMOSD。2018年，國(guó)際上提出了MOG抗體相關(guān)性腦脊髓炎的診斷和抗體檢測(cè)專家共識(shí)，并建議把MOG抗體病定義為一種獨(dú)立疾病譜。MOG抗體病的臨床表型多樣且在不斷擴(kuò)大，其中以視神經(jīng)炎、橫貫性脊髓炎和急性播散性腦脊髓炎（acutedisseminatedencephalomyelitis，ADEM）多見(jiàn)。11歲以下兒童以ADEM樣臨床表型多見(jiàn)，而青少年和成人則以視神經(jīng)炎和長(zhǎng)節(jié)段橫貫性脊髓炎多見(jiàn)。其實(shí)，MOG抗體病還包括一些少見(jiàn)的臨床表型，如無(wú)菌性腦膜炎、皮質(zhì)腦炎等。本文對(duì)MOG抗體病的常見(jiàn)和少見(jiàn)臨床表型進(jìn)行綜述，以期加深對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。01?MOG抗體病的常見(jiàn)臨床表型1.1視神經(jīng)炎（optic?neuritis，ON）ON是青少年和成人MOG抗體病最常見(jiàn)的首發(fā)臨床表現(xiàn)，其在兒童MOG抗體病中也十分常見(jiàn)。對(duì)比其他臨床表型，ON患者復(fù)發(fā)率更高，近50%MOG抗體相關(guān)性O(shè)N患者會(huì)再發(fā)ON。起病階段視力下降通常嚴(yán)重，高達(dá)80%患者出現(xiàn)雙側(cè)視神經(jīng)受累。盡管急性期視力下降嚴(yán)重，但通?；謴?fù)較好，尤其是兒童患者。成人患者中有6%-14%患者遺留永久性視覺(jué)缺失。視盤水腫在多發(fā)性硬化和NMOSD中罕見(jiàn)，但在MOG抗體相關(guān)性O(shè)N中高達(dá)86%，嚴(yán)重者出現(xiàn)視乳頭周圍出血。由于嚴(yán)重視盤水腫，MOG陽(yáng)性的雙側(cè)ON患者可因顱內(nèi)壓升高而被誤診為乳頭水腫。急性期眼眶MRI示縱向廣泛視神經(jīng)強(qiáng)化，易累及視神經(jīng)前部，而視交叉和視束較少受累。視神經(jīng)周圍炎MRI表現(xiàn)為視神經(jīng)鞘和周圍結(jié)構(gòu)炎癥，見(jiàn)于50%的MOG相關(guān)性O(shè)N患者。視神經(jīng)周圍強(qiáng)化有助于鑒別MOG抗體病與NMOSD和多發(fā)性硬化。除視神經(jīng)外，近50%的MOG抗體病患者可出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)其他區(qū)域受累，可先于、繼發(fā)于ON或與ON同時(shí)發(fā)生。當(dāng)伴發(fā)腦干腦炎或ADEM樣表現(xiàn)時(shí)應(yīng)考慮MOG抗體病可能。1.2橫貫性脊髓炎（transverse?myelitis，TM）MOG抗體病常以脊髓炎為首發(fā)表現(xiàn)，可孤立發(fā)生或伴發(fā)視神經(jīng)炎及顱內(nèi)病灶。MOG抗體相關(guān)性TM（MOG-TM）在成人中相對(duì)常見(jiàn)，也可見(jiàn)于兒童。只有少數(shù)患者有前驅(qū)感染或疫苗接種史。MOG-TM可累及脊髓任何節(jié)段，但較其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病更易累及脊髓圓錐，其發(fā)生率為11%-14%。脊髓圓錐受累時(shí)易出現(xiàn)膀胱直腸功能障礙和勃起障礙。MOG-TM患者運(yùn)動(dòng)障礙也十分顯著，1/3患者在疾病嚴(yán)重階段依賴輪椅。MOG-TM影像學(xué)通常表現(xiàn)為長(zhǎng)節(jié)段橫貫性脊髓炎，長(zhǎng)度跨越3-4個(gè)椎體節(jié)段，可同時(shí)累及脊髓灰質(zhì)和白質(zhì)?；屹|(zhì)受累時(shí)脊髓MRI可表現(xiàn)為脊髓中央管線樣或H型T2加權(quán)像高信號(hào)。在這點(diǎn)上MOG-TM同AQP4抗體陽(yáng)性脊髓炎類似。但相比AQP4抗體陽(yáng)性脊髓炎而言，MOG-TM脊髓強(qiáng)化和水腫發(fā)生率低。此外，MOG-TM通常激素反應(yīng)良好，約9%患者預(yù)后不良，5%患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)性脊髓炎。1.3急性播散性腦脊髓炎（acute?disseminated?encephalomyelitis，ADEM）兒童MOG抗體病常表現(xiàn)為ADEM或ADEM樣綜合征（ADEM伴視神經(jīng)炎、多相性播散性腦脊髓炎），這類患者的MRI表現(xiàn)不同于MOG抗體陰性ADEM。典型MRI表現(xiàn)為大的、邊界不清的雙側(cè)病灶，易累及皮質(zhì)和深部灰質(zhì)結(jié)構(gòu)，亦可累及皮質(zhì)下白質(zhì)和胼胝體，常伴長(zhǎng)節(jié)段橫貫性脊髓炎。兒童MOG抗體陽(yáng)性ADEM復(fù)發(fā)率高，持續(xù)存在的MOG抗體與疾病復(fù)發(fā)和不良預(yù)后相關(guān)，而短暫性MOG抗體往往表現(xiàn)為單相病程。因此，對(duì)于有可能復(fù)發(fā)的患者建議在發(fā)病后0.5y和1y復(fù)查MOG抗體。復(fù)發(fā)的ADEM或者ADEM伴再發(fā)視神經(jīng)炎提示MOG抗體病可能。1.4腦干炎腦干受累見(jiàn)于30%的MOG抗體病患者，并且是長(zhǎng)期隨訪中高度致殘的危險(xiǎn)因素之一。腦干病變常伴視神經(jīng)、脊髓和小腦受累，也有部分報(bào)道MOG抗體病表現(xiàn)為孤立性腦干炎。腦干任何部位均可受累，以腦橋最為常見(jiàn)，其次是延髓、小腦腳和中腦。腦干病灶臨床常表現(xiàn)為癱瘓、顱神經(jīng)麻痹、共濟(jì)失調(diào)、低通氣綜合征、意識(shí)障礙。極后區(qū)綜合征是NMOSD的核心臨床特征之一，也同樣見(jiàn)于MOG抗體病。MOG抗體病可以極后區(qū)綜合征為首發(fā)，臨床表現(xiàn)為頑固性呃逆、惡心和嘔吐。此外，MOG抗體病還可類似感染性菱腦炎，MRI表現(xiàn)為腦干病灶強(qiáng)化伴軟腦膜強(qiáng)化。當(dāng)出現(xiàn)腦干點(diǎn)狀、曲線樣強(qiáng)化時(shí)，影像上類似類固醇激素反應(yīng)性慢性淋巴細(xì)胞性炎癥伴腦橋血管周圍強(qiáng)化癥（chroniclymphocyticinflammationwithpontineperivascularenhancementresponsivetosteroids，CLIPPERS）。02MOG抗體病的少見(jiàn)臨床表型2.1皮質(zhì)腦炎（cerebral?cortical?encephalitis，CCE）MOG抗體相關(guān)性CCE于2017年由Ogawa等首次描述，隨后報(bào)道逐漸增多。MOG抗體相關(guān)性腦炎常累及幕上白質(zhì)、皮質(zhì)灰質(zhì)旁白質(zhì)、小腦、中腦、延髓和胼胝體，而CCE確十分少見(jiàn)。Budhram等系統(tǒng)性回顧了20例MOG相關(guān)性CCE，最常見(jiàn)的癥狀是癲癇發(fā)作（85%），其次是頭痛（70%）、發(fā)熱（65%）和皮質(zhì)癥狀（55%）。絕大多數(shù)患者至少存在以上兩種癥狀。在這些患者中，CCE常局限于一側(cè)，而少見(jiàn)于雙側(cè)。此外，30%患者出現(xiàn)鄰近腦溝T2Flair高信號(hào)和軟腦膜強(qiáng)化。一側(cè)CCE伴癲癇發(fā)作被認(rèn)為是MOG抗體病的特異性臨床表型?？筂OG抗體在CCE中是致病抗體還是旁觀者一直存在爭(zhēng)議。以往，MOG抗體相關(guān)性CCE的病理活檢研究很少。腦活檢可見(jiàn)蛛網(wǎng)膜下腔和腦實(shí)質(zhì)淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)和血管血管周圍淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。然而，未見(jiàn)軸索、星形膠質(zhì)細(xì)胞損傷及典型脫髓鞘病灶。此外，盡管廣泛皮質(zhì)受累但仍未見(jiàn)腦脊液髓鞘堿性蛋白增高。因此部分研究者認(rèn)為抗MOG抗體在CCE中只是旁觀者，而可能合并存在的針對(duì)神經(jīng)元的抗體才是真正的致病抗體。2.2無(wú)菌性腦膜炎（aseptic?meningitis）以往臨床和病理研究證實(shí)NMOSD患者可出現(xiàn)軟腦膜受累，部分伴有皮質(zhì)病灶，尤其見(jiàn)于MOG抗體陽(yáng)性患者。此外，動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)CD28缺陷小鼠注入MOG抗體后可誘發(fā)無(wú)菌性腦膜炎。因此，無(wú)菌性腦膜炎可能是MOG抗體病的直接表現(xiàn)。目前，MOG抗體陽(yáng)性無(wú)菌性腦膜炎文獻(xiàn)報(bào)道少見(jiàn)，它可以是單相或者繼發(fā)于視神經(jīng)炎。無(wú)菌性腦膜炎患者臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、頭痛和頸強(qiáng)直，無(wú)直接感染證據(jù)且對(duì)免疫治療有效。MRI增強(qiáng)掃描可見(jiàn)局灶性或彌漫性軟腦膜強(qiáng)化，可伴多發(fā)結(jié)節(jié)樣、點(diǎn)狀或線樣腦實(shí)質(zhì)強(qiáng)化。軟腦膜強(qiáng)化預(yù)示血腦屏障破壞。有學(xué)者推測(cè)前驅(qū)感染在血腦屏障通透性和功能改變中發(fā)揮重要作用。在血腦屏障破壞前提下MOG抗體進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。2.3脫髓鞘假瘤（demyelinating?pseudotumor）脫髓鞘假瘤是一種罕見(jiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘疾病。MOG相關(guān)性脫髓鞘假瘤報(bào)道罕見(jiàn)。Shu等報(bào)道了2例右側(cè)額葉和基底節(jié)脫髓鞘假瘤的MOG抗體陽(yáng)性患者。臨床表現(xiàn)顱高壓癥狀（頭痛、嘔吐）、認(rèn)知障礙和局灶性神經(jīng)功能缺損。腦組織活檢與多發(fā)性硬化樣病理類似，可見(jiàn)T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)和補(bǔ)體介導(dǎo)的脫髓鞘等病理改變。2.4顱神經(jīng)炎目前國(guó)外報(bào)道了5例表現(xiàn)為顱神經(jīng)受累的MOG抗體病患者，包括前庭蝸神經(jīng)和三叉神經(jīng)。MOG抗體病顱神經(jīng)受累的病理生理機(jī)制目前仍不清楚，共存的腦干病灶可能提示中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥的延伸。MRI增強(qiáng)掃描可見(jiàn)顱神經(jīng)根或腦池段強(qiáng)化。其中有2例患者并發(fā)腦干病灶，2例患者出現(xiàn)幕上和近皮質(zhì)白質(zhì)、小腦腳和脊髓病灶，另1例患者表現(xiàn)為孤立性動(dòng)眼神經(jīng)受累。03小結(jié)與展望隨著MOG抗體病的報(bào)道增多，其臨床表型也在不斷拓寬。常見(jiàn)臨床表型如ON、TM、ADEM、腦干炎等已受到廣泛關(guān)注。然而，少見(jiàn)臨床表型也在不斷增多，其中以皮質(zhì)腦炎和無(wú)菌性腦膜炎多見(jiàn)。認(rèn)識(shí)MOG抗體病的不同臨床表型及總結(jié)其臨床特征有助于加深對(duì)該病的認(rèn)識(shí)和理解。同時(shí)，期望有更多的基礎(chǔ)研究致力于MOG抗體病的病理生理機(jī)制。中風(fēng)與神經(jīng)疾病雜志??2021年9月第38卷第9期作者：沈遙遙聶紅兵（江西省人民醫(yī)院）