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陳晟主任醫(yī)師 上海瑞金醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 大腦是我們身體的指揮中心，但有時(shí)候它也會遭受來自身體內(nèi)部的攻擊。今天讓我們一起了解一種鮮為人知的疾病，自身免疫性腦炎。自身免疫性腦炎是一種復(fù)雜的疾病，當(dāng)身體的免疫系統(tǒng)錯誤的攻擊大腦中的神經(jīng)細(xì)胞時(shí)，就會引發(fā)這種腦炎，它可能由病毒感染、腫瘤或其他因素觸發(fā)。這種疾病會影響大腦的功能，導(dǎo)致一系列癥狀。 自身免疫性腦炎的癥狀多種多樣，常見的有突發(fā)記憶力減退、精神行為異常、癲癇發(fā)作、運(yùn)動障礙等，診斷這種疾病需要進(jìn)行一系列檢查，包括腦脊液檢查、血液檢查、腦電圖和磁共振成像等，通過這些檢查醫(yī)生可以確診是否為自身免疫性腦炎，那么自身免疫性腦炎目前診斷主要依靠血清和腦界當(dāng)中檢出特殊的抗神經(jīng)細(xì)胞的這個抗體，那么這些抗體破壞了你的中樞神經(jīng)系統(tǒng)而導(dǎo)致臨床癥狀的出現(xiàn)。當(dāng)然現(xiàn)在隨著我們影像學(xué)的發(fā)展，也有非常多的一些影像學(xué)手段能夠起到啊這個非常好的診斷的作用，因?yàn)樽悦饽X傳統(tǒng)核磁共振的陽性率非常低，不超過50%，所以我們?nèi)鸾鹉匾膊扇×恕? 個新的方法，我們呢，可以做炎癥的核磁共振，就是用特殊的示蹤劑標(biāo)記大腦內(nèi)的炎癥細(xì)胞，就是小膠質(zhì)細(xì)胞，這樣就能夠非常好的提高啊，這個自身免疫性腦炎影像診斷的檢出率，能夠使更多的患者02月21日
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陳偉民副主任醫(yī)師 上海德濟(jì)醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 卒中與神經(jīng)疾病?脫髓鞘及自免腦二三事?2023-03-2419:29?發(fā)表于浙江自身免疫性腦炎是一種涉及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的新近引起關(guān)注的免疫介導(dǎo)性疾病，其臨床表現(xiàn)多種多樣，從相對輕微或隱匿性的認(rèn)知功能損害到較復(fù)雜的伴有難治性癲癇發(fā)作的腦病。近年來，隨著對抗細(xì)胞表面抗原抗體及抗細(xì)胞內(nèi)抗原抗體的認(rèn)識及抗體檢測技術(shù)的不斷發(fā)展，越來越多的自身免疫性腦炎得以診斷。值得注意的是，自身免疫性腦炎的癲癇發(fā)作與自身免疫性癲癇并不是完全相同的概念。對于自身免疫性腦炎而言，其典型臨床表現(xiàn)以癲癇發(fā)作、認(rèn)知功能障礙、精神癥狀及不自主運(yùn)動為特點(diǎn)，其中癲癇發(fā)作是自身免疫性腦炎常見癥狀，常表現(xiàn)為癲癇局灶性發(fā)作并快速進(jìn)展為癲癇持續(xù)狀態(tài)，且對抗癲癇藥物耐藥。在臨床上針對γ-氨基丁酸（γ-aminobutyricacid，GABA）受體的自身抗體在多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病中起著致病作用，包括某些腦炎和自身免疫性癲癇。本研究總結(jié)了抗GABA受體腦炎的癲癇發(fā)作特點(diǎn)、診斷及治療，以期增加對此類疾病的認(rèn)識。01發(fā)病機(jī)制神經(jīng)自身抗體以細(xì)胞內(nèi)抗原或細(xì)胞膜表面抗原為目標(biāo)。針對細(xì)胞外神經(jīng)元突觸和細(xì)胞膜蛋白的抗體與癲癇的發(fā)生有關(guān)?？功?氨基丁酸（A型/B型）受體［γ-ami-nobutyricacid（A/B）Receptor，GABA（A/B）R］抗體被認(rèn)為是致病性自身抗體，其可能的發(fā)病機(jī)制是改變靶抗原的數(shù)量或功能而起到直接致病作用。GABABR是涉及谷氨酸調(diào)節(jié)系統(tǒng)突觸前和突觸后G蛋白耦連的受體，GABABR抗體與GABABR的B1亞基結(jié)合，抑制突觸傳遞。GABAB1aR在軸突末端介導(dǎo)突觸前抑制谷氨酸的釋放，通過調(diào)節(jié)N-甲基-D-天門冬氨酸（N-Methyl-D-asparticacid，NMDA）受體激活，限制高活性狀態(tài)的持續(xù)時(shí)間、激發(fā)頻率并因此防止過度的神經(jīng)元同步放電，特別是在海馬體中成為網(wǎng)絡(luò)振蕩的關(guān)鍵因素。GABAB1bR更常見于突觸后的樹突部位，且會引起緩慢的突觸后抑制。小鼠GABABR尤其是GABAB1aR的破壞以及人的某些遺傳變異與顳葉癲癇有關(guān)。有研究推測，在疾病的初始階段抗γ-氨基丁酸B型受體抗體（γ-aminobu-tyricacidBReceptor-antibody，GABABR-Ab）的阻滯促進(jìn)了大批神經(jīng)元的同步化，從而誘發(fā)了癲癇發(fā)作。因此，GABABR-Ab在腦炎的初期可能起著主要作用。與GABABR自身抗體相關(guān)的自身免疫性腦炎在2010年首次被描述。GABAAR是1個配體門控的氯離子通道，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中介導(dǎo)快速抑制性突觸傳遞，在突觸處大多數(shù)GABAAR包含2個α亞基、2個β亞基和1個γ亞基，排列方式為γ-β-α-β-α，而這種受體的藥理學(xué)或遺傳改變可能會引起癲癇。據(jù)報(bào)道，在自身免疫性腦炎中GABAAR的α1和β3亞基的自身抗體與癲癇發(fā)作和癲癇持續(xù)狀態(tài)有關(guān)，但隨后有人發(fā)現(xiàn)γ2亞基也是自身抗體的靶點(diǎn)。GABAAR抗體與GABAAR結(jié)合可導(dǎo)致神經(jīng)元興奮性增強(qiáng)和癲癇發(fā)作，針對GABAAR的α1，β3和γ2亞基的抗體大概通過交聯(lián)和內(nèi)在化作用導(dǎo)致了突觸GABAAR復(fù)合物的減少，因此GABAAR抗體與一種以癲癇反復(fù)發(fā)作為特征的嚴(yán)重腦炎有關(guān)。02臨床特征最近的研究結(jié)果表明，自身免疫性疾病患者發(fā)生癲癇的風(fēng)險(xiǎn)幾乎是其他患者的4倍，17.5％的癲癇患者同時(shí)患有自身免疫性疾病。癲癇發(fā)作一般發(fā)生在自身免疫性疾病確診后的1-2年內(nèi)。與成年人比較，患有相同自身免疫性疾病的兒童患癲癇的風(fēng)險(xiǎn)始終較高，且有數(shù)據(jù)顯示女性患癲癇的風(fēng)險(xiǎn)更高。相關(guān)研究首先將與GABABR抗體陽性的患者相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀描述為邊緣性腦炎，且伴有早期和頻繁的癲癇發(fā)作，而癲癇發(fā)作通常是源于顳葉的局灶性發(fā)作，也可能出現(xiàn)繼發(fā)性泛化和癲癇持續(xù)狀態(tài)。然而有研究發(fā)現(xiàn)在疾病的最早階段只有少數(shù)患者出現(xiàn)了典型的邊緣性腦炎，大多數(shù)人在出現(xiàn)行為障礙之前經(jīng)歷了1個月的亞急性癲癇發(fā)作階段，且在此階段癲癇發(fā)作間期神經(jīng)系統(tǒng)檢查和腦部磁共振成像（Magneticresonanceimaging，MRI）表現(xiàn)正常，大多數(shù)腦電圖（Electroencephalography，EEG）記錄僅具有非特異性特征。MRI檢查特異性表現(xiàn)為在1個或2個顳葉出現(xiàn)橫向弛豫液體衰減反轉(zhuǎn)回復(fù)（T2-weightedandfluid-attenuatedinversionrecovery，T2-FLAIR）高信號改變，T1加權(quán)圖像顯示海馬角信號較低，表明神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞壞死，這可能與癲癇發(fā)作、腦缺血和缺氧有關(guān)。除此以外，GABAB受體抗體陽性患者與癌癥的相關(guān)性高于大多數(shù)其他抗體陽性的患者，大約50％的患者可診斷出患有小細(xì)胞肺癌，在極少數(shù)情況下胸腺瘤、惡性黑色素瘤、乳腺癌、直腸癌、多發(fā)性骨髓瘤、食管癌、肉瘤樣癌和胃腺癌也可見。一項(xiàng)前瞻性研究描述了中國抗GABABR腦炎患者的病死率并評估了死亡的預(yù)測因素，提供了3個相關(guān)的發(fā)現(xiàn)：（1）抗GABABR腦炎的病死率為32.1％（9/28）；（2）腫瘤進(jìn)展是抗GABABR腦炎最常見的死亡原因，其次是重癥肺炎、癲癇持續(xù)狀態(tài)和敗血癥感染性休克；（3）高齡、腫瘤、深靜脈血栓形成等并發(fā)癥與死亡風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān)。非副腫瘤性抗GABABR腦炎似乎對免疫治療反應(yīng)更好，預(yù)后也更好。有趣的是，發(fā)生于45歲之前的抗GABABR腦炎似乎與癌癥無關(guān)，且GABABR抗體常常只能在血清中發(fā)現(xiàn)。抗GABAAR腦炎的主要癥狀是反復(fù)發(fā)作、無法控制的癲癇，且常進(jìn)展為難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)，往往伴隨認(rèn)知功能障礙、行為改變、意識下降和運(yùn)動障礙。不伴隨腫瘤卻患有炎性腦病的兒童一般更容易出現(xiàn)癲癇發(fā)作，伴隨腫瘤的年齡較大的患者出現(xiàn)癲癇發(fā)作的可能性較小。有研究表明，抗GABAAR抗體可與病毒性腦炎（如單純皰疹病毒1型和人皰疹病毒6型）或與其他神經(jīng)自身抗體如N-甲基-D-天門冬氨酸受體（N-Methyl-D-asparticacidReceptor，NMDAR）、富亮氨酸膠質(zhì)瘤滅活蛋白1（Leucine-richglioma-inactivated1，LGI1），GABABR和谷氨酸脫羧酶（Glutamicaciddecarboxylase65，GAD65）自身抗體共存?？笹ABAAR抗體陽性患者除了經(jīng)典的MRI影像學(xué)表現(xiàn)外，往往在邊緣系統(tǒng)外表現(xiàn)出廣泛的T2-FLAIR高信號病變?？笹ABAAR腦炎主要表現(xiàn)為多灶性單側(cè)或雙側(cè)皮質(zhì)下MRIT2/FLAIR異常，通常涉及顳葉（95％的病例），這些T2/FLAIR改變可在疾病過程中消失或出現(xiàn)新的病灶，且很少出現(xiàn)造影增強(qiáng)，有時(shí)與患者的癥狀只有有限的相關(guān)性。這些MRI發(fā)現(xiàn)很重要，因?yàn)樗鼈儾粌H在抗GABAAR腦炎中很常見（77％的患者），而且還很少出現(xiàn)在其他自身免疫性腦炎中，這就為臨床識別GABAAR自身免疫性腦炎提供了有價(jià)值的線索。根據(jù)研究及以往經(jīng)驗(yàn)，約40％的抗GABAAR腦炎患者伴隨有腫瘤，主要是胸腺瘤，其他腫瘤如霍奇金淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤較少，它們可能導(dǎo)致免疫系統(tǒng)的改變以及自身免疫。盡管這種疾病很嚴(yán)重，至少部分患者仍然可能對免疫治療和腫瘤治療有反應(yīng)，經(jīng)過適當(dāng)?shù)闹委熆梢垣@得良好的預(yù)后。與其他自身免疫性腦炎比較，抗GABAAR腦炎對治療的反應(yīng)較NMDAR腦炎差。03診斷雖然患者的影像學(xué)表現(xiàn)可能變化多端，但在邊緣結(jié)構(gòu)中識別出能夠提示自身免疫性腦炎的特征性表現(xiàn)就能提醒臨床醫(yī)生及時(shí)適當(dāng)?shù)呐R床檢查并早做診斷。這種抗體介導(dǎo)的對神經(jīng)元結(jié)構(gòu)的攻擊會導(dǎo)致局部炎癥反應(yīng)，因此臨床和影像學(xué)表現(xiàn)取決于潛在免疫反應(yīng)在神經(jīng)系統(tǒng)中的具體位置。GABABR受體抗體陽性的患者表現(xiàn)為典型的邊緣腦炎特征，其特征是早期和頻繁的癲癇發(fā)作，在1個或2個顳葉出現(xiàn)T2-FLAIR高信號改變?？笹ABAAR抗體腦炎以癲癇反復(fù)發(fā)作為特征，MRI表現(xiàn)為獨(dú)特的多灶性和皮質(zhì)下T2/FLAIR高信號，應(yīng)考慮GABAAR抗體相關(guān)性腦炎的可能。此外，這些患者往往在邊緣系統(tǒng)外表現(xiàn)出廣泛的T2-FLAIR高信號改變。當(dāng)患者出現(xiàn)新發(fā)原因不明的精神狀態(tài)改變時(shí)要考慮自身免疫性腦炎的可能。部分自身免疫性腦炎患者雖然存在嚴(yán)重的神經(jīng)精神功能障礙，但并無神經(jīng)影像學(xué)表現(xiàn)，最終血清抗體檢測陽性，診斷為自身免疫性腦炎。雖然沒有獨(dú)特的診斷特征可以明確地診斷自身免疫性腦炎，但當(dāng)一些復(fù)雜和非典型病例出現(xiàn)新發(fā)精神癥狀時(shí)，及時(shí)進(jìn)行血清學(xué)檢測、早期診斷并啟動治療尤為重要。當(dāng)檢測GABAR抗體時(shí)，雖然腦脊液似乎比血清對抗體檢測更敏感，但血清和腦脊液均應(yīng)同步檢查，以避免假陰性結(jié)果。目前，尚無針對抗GABABR抗體腦炎的統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)。除了腦脊液（Cerebrospinalfluid，CSF）和/或血清中的抗GABABR抗體陽性外，診斷通常基于典型邊緣系統(tǒng)受累的臨床和影像學(xué)證據(jù)。當(dāng)出現(xiàn)以下情況時(shí)，需要考慮抗GABAR腦炎的診斷：（1）血清或腦脊液中抗GABAR抗體檢測陽性；（2）反復(fù)發(fā)作或難治性癲癇；（3）MRI上顯示的炎癥變化；（4）個人或家族自身免疫疾病史；（5）對免疫治療反應(yīng)良好；（6）患者出現(xiàn)原因不明的新發(fā)精神癥狀。04治療及早診斷自身免疫性腦炎至關(guān)重要，因?yàn)榧皶r(shí)開始免疫抑制治療可以控制癲癇發(fā)作或減少癲癇發(fā)作頻率。在機(jī)制上免疫治療和腫瘤治療都是病因治療，而抗癲癇藥物是對癥治療。對于抗GABAR腦炎目前的主要治療方法是手術(shù)切除伴隨的惡性腫瘤并進(jìn)行一線免疫治療。大多數(shù)抗GABABR腦炎經(jīng)過免疫治療可實(shí)現(xiàn)癲癇發(fā)作完全或部分緩解，而肺癌患者對免疫療法的反應(yīng)較差。一線免疫療法包括甲基強(qiáng)的松龍沖擊療法、靜脈注射免疫球蛋白、血漿置換療法以及上述療法的組合。根據(jù)以往的經(jīng)驗(yàn)，自身免疫性腦炎有可能復(fù)發(fā)，有研究建議在甲基強(qiáng)的松龍沖擊治療后應(yīng)持續(xù)一段時(shí)間口服潑尼松龍治療。自身免疫性腦炎患者如果癥狀嚴(yán)重，癥狀在發(fā)病10-14d后仍未改善，可以考慮使用利妥昔單抗或環(huán)磷酰胺二線治療。臨床經(jīng)驗(yàn)表明，不應(yīng)單獨(dú)使用免疫治療以控制癲癇發(fā)作，而應(yīng)與抗癲癇藥物聯(lián)合使用，以優(yōu)化對于癲癇發(fā)作的控制，且口服免疫抑制劑如強(qiáng)的松、硫唑嘌呤、霉酚酸酯、甲氨蝶呤或利妥昔單抗可使抗癲癇藥物維持在最低有效劑量，以減少副作用。適當(dāng)?shù)拿庖咧委熀笞陨砻庖咝阅X炎患者的癲癇發(fā)作緩解率很高，似乎不需要長期使用抗癲癇藥物來控制其癲癇發(fā)作。與成人比較，年輕患者在停用抗癲癇藥物后更容易實(shí)現(xiàn)無癲癇發(fā)作。對于抗GABAAR腦炎患者，一旦癲癇發(fā)作得到控制，抗癲癇藥物可以逐漸減量，對于腦炎后腦損傷和內(nèi)側(cè)顳葉萎縮的患者，則可能需要長期使用抗癲癇藥物控制癲癇發(fā)作?？贵w能否反映疾病的嚴(yán)重程度及預(yù)后，目前還存在較大的爭議。據(jù)相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)血清和腦脊液的抗體滴度與初始病情嚴(yán)重程度存在相關(guān)性，且腦脊液抗體滴度還可以反映疾病的短期預(yù)后。國外研究表明，經(jīng)治療后抗體滴度的下降預(yù)示著結(jié)局良好。05結(jié)束語抗GABAR腦炎的預(yù)后相對于抗NMDAR腦炎差，影響抗GABAR腦炎預(yù)后的因素有待進(jìn)一步研究。就治療而言，藥物的選擇、治療療程及治療時(shí)機(jī)也有待進(jìn)一步確認(rèn)，因此仍有待大樣本的實(shí)驗(yàn)來進(jìn)行闡明。卒中與神經(jīng)疾病??2021年10月第28卷第5期作者：李競一潘松青（武漢大學(xué)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科）2023年04月21日559
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張艷林主任醫(yī)師 蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 ??????腦炎是由于感染或自身免疫原因引起的腦病，臨床表現(xiàn)多樣，可有頭痛、發(fā)熱等非特異性癥狀，也可有意識障礙、癲癇發(fā)作、認(rèn)知下降、精神行為改變、共濟(jì)失調(diào)、運(yùn)動障礙、睡眠障礙、肢體麻木乏力等局灶性神經(jīng)功能異常，重者會危及生命。??????感染相關(guān)腦炎據(jù)發(fā)病機(jī)制可分為：感染性、感染伴發(fā)免疫、感染繼發(fā)免疫及類感染性。因機(jī)制不同，治療原則有所不同，早期明確診斷對個體化治療、改善預(yù)后非常重要。??????近期伴隨著新冠病毒感染高峰的到來，我科迎來了多例“新冠感染相關(guān)腦炎/腦?。ㄐ鹿谀X）”的患者。?????病例1?16歲男性，以“發(fā)熱、意識障礙2天”入院，病程中精神行為異常、認(rèn)知下降明顯。鼻咽試紙SARS-CoV-2?PCR陽性，腦脊液蛋白含量輕度增高，mNGSSARS-CoV-2病毒RNA陽性，腦電圖異常，磁共振示腦橋/雙側(cè)顳葉內(nèi)側(cè)（累及海馬）多發(fā)異常信號灶。診斷：“病毒感染伴發(fā)自身免疫性腦炎”，予抗病毒聯(lián)合免疫治療2周，意識轉(zhuǎn)清、認(rèn)知較前改善、復(fù)查頭顱磁共振病灶縮小。?????病例2?73歲男性，以“發(fā)熱咳痰3周、精神行為異常1周”入院。腦脊液mNGS陰性、蛋白含量輕度升高，腦電圖異常，頭顱磁共振陰性，PET-CT雙側(cè)大腦皮層多區(qū)域低代謝。外院抗病毒治療1周癥狀不緩解。考慮“病毒感染繼發(fā)自身免疫性腦炎”，加用免疫治療，癥狀改善。什么是“新冠腦”，具體有哪些典型癥狀??????新冠病毒對人體的感染是廣泛而持久的，研究發(fā)現(xiàn)感染早期就在包括大腦的多種組織中復(fù)制，新冠病毒RNA甚至在癥狀出現(xiàn)后230天還能檢測到。???????新冠病毒相關(guān)腦炎/腦病一般與病毒感染有時(shí)間相關(guān)性，多在發(fā)熱、咳嗽、乏力等病毒感染癥狀出現(xiàn)后1天至2周內(nèi)發(fā)病。臨床多表現(xiàn)為急性出現(xiàn)的頭痛、精神錯亂、記憶下降、癲癇發(fā)作，少數(shù)表現(xiàn)為癲癇持續(xù)狀態(tài)、呼吸抑制，等重癥。部分患者會遺留一些長期癥狀，精神神經(jīng)障礙持續(xù)半年以上。腦電圖多異常；磁共振可見邊緣系統(tǒng)、基底節(jié)區(qū)、大腦皮層、腦干等部位單發(fā)或多發(fā)異常信號灶，可有片狀強(qiáng)化，后期可出現(xiàn)局部腦萎縮；PET-CT可見腦代謝下降。腦脊液可有炎性改變，部分能檢測到新冠病毒RNA、神經(jīng)元抗原相關(guān)抗體；血、腦脊液炎癥因子升高。新冠感染還可能導(dǎo)致哪些神經(jīng)系統(tǒng)疾病的出現(xiàn)??????除外腦炎/腦病，新冠感染后因免疫系統(tǒng)被激活、產(chǎn)生大量細(xì)胞因子、神經(jīng)元抗體，還可能誘發(fā)急性播散性腦脊髓炎、脊髓炎、視神經(jīng)、肌炎、顱神經(jīng)炎、格林巴利綜合征等其它神經(jīng)系統(tǒng)免疫性疾病的發(fā)生。??????此外新冠病毒感染后呼吸系統(tǒng)受累，頻繁嘔吐、腹瀉、進(jìn)食少還可能出現(xiàn)因缺氧、低鈉低氯、肝功能異常、凝血功能異常等，誘發(fā)代謝性腦病、腦梗死、靜脈竇血栓形成的發(fā)生。哪些人容易出現(xiàn)該類疾病，為什么會發(fā)生？??????病毒感染可通過直接損傷腦組織、誘發(fā)自身免疫反應(yīng)和類感染3種機(jī)制引起腦炎的發(fā)生。目前報(bào)道病例發(fā)現(xiàn)，新冠感染后的腦炎癥狀更容易累及既往無基礎(chǔ)疾病的青壯年，具體原因尚不清楚，可能與這類患者免疫狀態(tài)活躍有關(guān)。如何緩解和避免“新冠腦”??????新冠腦的治療主要包括抗病毒、抗炎、免疫調(diào)節(jié)及糾正低氧、電解質(zhì)紊亂、凝血異常等內(nèi)環(huán)境紊亂。各環(huán)節(jié)的側(cè)重及治療療程需以發(fā)病機(jī)制為導(dǎo)向，綜合以下因素決定：1.腦炎癥狀的輕重、持續(xù)時(shí)間，發(fā)病距新冠病毒感染的時(shí)間；2.機(jī)體免疫、炎癥狀態(tài)，是否存在引起腦炎癥狀的責(zé)任病灶、責(zé)任病原體及抗體，以及這些指標(biāo)的動態(tài)變化；3.是否存在低鈉低氯、缺氧、肝功能異常等可能誘發(fā)腦病的其它指標(biāo)異常。??????此外放松的心情、充足良好的睡眠、家屬的關(guān)愛及耐心照顧、高蛋白足夠能量的營養(yǎng)支持對避免“新冠腦”，促進(jìn)患者腦炎癥狀的恢復(fù)及感染的有效控制也起著非常重要的作用。2023年01月17日1638
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邱占東主治醫(yī)師 宣武醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 抗二肽基肽酶樣蛋白‐6（dipeptidyl‐peptidase‐likeprotein6，DPPX）抗體腦炎是一種由血清和（或）腦脊液中DPPX抗體介導(dǎo)的慢性或亞急性進(jìn)展性自身免疫性腦炎，由Boronat等[1]于2013年首次報(bào)告。臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，胃腸功能障礙(主要為腹瀉)、認(rèn)知‐精神障礙和中樞神經(jīng)系統(tǒng)（centralnervoussystem,CNS）過度興奮為本病的典型表現(xiàn)，可伴發(fā)淋巴瘤，影像學(xué)多無特異性改變，免疫治療有效但容易復(fù)發(fā)[2]。目前全球約有60例左右報(bào)道，以美國梅奧診所的病例數(shù)最多[3]，我國共有12例報(bào)道（中國大陸11例，臺灣省1例），其中1例為抗NMDAR抗體并抗DPPX抗體雙陽性腦炎[4]。通常亞急性或隱襲起病，病情進(jìn)行性加重，起病后8個月達(dá)高峰[2]。Mayo2014年的一項(xiàng)研究納入了20例患者，中位發(fā)病年齡為53歲（范圍13~75歲），其中男性患者12例，占60.0%[3]；2017年的一項(xiàng)研究納入39例患者，中位發(fā)病年齡為52歲（范圍13~76歲），其中男性27例，占69.2%[2]；兩項(xiàng)研究均顯示男性患者多于女性。臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，嚴(yán)重腹瀉和(或)明顯體重下降為最常見前驅(qū)癥狀，67%的患者出現(xiàn)了體重減輕/胃腸道癥狀、認(rèn)知‐精神障礙（認(rèn)知障礙：主要表現(xiàn)為記憶力下降、定向力和執(zhí)行力障礙；精神障礙：主要表現(xiàn)為幻覺、抑郁和偏執(zhí)妄想，部分表現(xiàn)為易激惹或緘默）和CNS過度興奮（包括過度驚駭、肌陣攣、肌強(qiáng)直、震顫、癲癇發(fā)作等）三聯(lián)征[2]。除上述三聯(lián)征外，約近一半的患者表現(xiàn)為小腦性共濟(jì)失調(diào)，可見步態(tài)不穩(wěn)、構(gòu)音障礙等癥狀。累及球部可出現(xiàn)呼吸困難和吞咽困難[3]。因腦干、小腦受累，患者可出現(xiàn)多種眼球異常運(yùn)動，以眼球震顫最為常見，其次為復(fù)視，少數(shù)出現(xiàn)斜視性眼陣攣、視野缺損及視物模糊[3,5]。此外，既往文獻(xiàn)報(bào)道1例患者以神經(jīng)源性瘙癢為主要癥狀，皮膚局部治療無效，而免疫治療獲得緩解[6]。神經(jīng)源性瘙癢可能與DPPX抗體導(dǎo)致脊髓背角神經(jīng)元興奮性增高、進(jìn)而對觸覺和熱刺激的敏感性增強(qiáng)有關(guān)。部分患者可有感覺遲鈍、感覺過敏(觸摸痛)和感覺異常[2,7]。失眠最為常見，其次為嗜睡、日間過度睡眠，其他特殊睡眠障礙表現(xiàn)形式還包括周期性肢體抖動睡眠、睡眠呼吸暫停低通氣、快速動眼期睡眠障礙等[3]。目前關(guān)于DPPX抗體相關(guān)腦炎的診斷尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。符合以下幾個特征，可考慮診斷本病：①隱襲性或亞急性起病，嚴(yán)重腹瀉和（或）體重下降、認(rèn)知‐精神障礙和CNS過度興奮為主要表現(xiàn)；②血清和(或)腦脊液DPPX抗體陽性；③排除其他可能疾?。虎苊庖咧委熡行?。具體診斷標(biāo)準(zhǔn)可以參考《中國自身免疫性腦炎診治專家共識》的自身免疫性腦炎確診標(biāo)準(zhǔn)。在抗DPPX抗體腦炎的各項(xiàng)輔助檢查中，血清或腦脊液DPPX抗體陽性最具診斷價(jià)值。本病需與抗NMDAR腦炎[8,9]、抗IgLON家族蛋白5（IgLONfamilymember5）抗體相關(guān)腦病[10]、Whipple病、僵人綜合征（stiff‐personsyndrome，SPS）、莫旺綜合征（Morvansyndrome）、感染性腦炎、神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病、中毒和代謝性腦病及其他類型自身免疫性腦炎相鑒別。目前抗DPPX腦炎尚無標(biāo)準(zhǔn)治療方案和管理策略，通常參考其他常見的自身免疫性腦炎的臨床治療策略，主要包括免疫治療、抗腫瘤治療、長期治療和對癥治療。一線免疫治療包括大劑量皮質(zhì)類固醇（甲潑尼龍1000mg靜脈給藥，持續(xù)3-5天，隨后逐漸減量）、靜脈注射免疫球蛋白（0.4g/kg/天，持續(xù)5天）和血漿置換。二線治療包括利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤。激素聯(lián)合靜脈注射免疫球蛋白和(或)血漿置換是目前已取得臨床共識的治療方案。對合并腫瘤的治療同樣重要，針對非霍奇金淋巴瘤和慢性淋巴細(xì)胞白血病可根據(jù)血液科經(jīng)驗(yàn)實(shí)施相應(yīng)化療方案。由于激素和利妥昔單抗治療可能掩蓋腫瘤癥狀，故免疫抑制治療之前和隨訪期間行必要的診斷性檢查排除腫瘤尤為重要[6]。DPPX抗體相關(guān)腦炎易復(fù)發(fā)，多在免疫治療藥物逐漸減量期間出現(xiàn)[1,2,5]，故在此過程中需要密切關(guān)注病情有無波動、加重和復(fù)發(fā)，并注意加強(qiáng)隨訪。該病對免疫治療有反應(yīng)。HARA等人的研究結(jié)果顯示，免疫治療后約60%的患者有中等或明顯改善，23%患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)，17%死亡[2]。低滴度抗體和不伴發(fā)腫瘤的患者可能有良好的預(yù)后[11]。[1]BORONATA,GELFANDJM,GRESA-ARRIBASN,etal.Encephalitisandantibodiestodipeptidyl-peptidase-likeprotein-6,asubunitofKv4.2potassiumchannels[J].AnnNeurol,2013,73(1):120-8.[2]HARAM,ARI?OH,PETIT-PEDROLM,etal.DPPXantibody-associatedencephalitis:Mainsyndromeandantibodyeffects[J].Neurology,2017,88(14):1340-8.[3]TOBINWO,LENNONVA,KOMOROWSKIL,etal.DPPXpotassiumchannelantibody:frequency,clinicalaccompaniments,andoutcomesin20patients[J].Neurology,2014,83(20):1797-803.[4]田勝,鄭合情,劉盼,etal.抗N-甲基-D-天冬氨酸受體、二肽基肽酶樣蛋白抗體雙重陽性腦炎一例[J].中華神經(jīng)科雜志,2021,54(03):255-7.[5]MICIELIJA,NEWMANNJ,KASECS,etal.TeachingVideoNeuroImages:Opsoclonusinanti-DPPXencephalitis[J].Neurology,2019,92(19):e2298.[6]WIJNTJESJ,BECHAKRAM,SCHREURSMWJ,etal.Pruritusinanti-DPPXencephalitis[J].NeurolNeuroimmunolNeuroinflamm,2018,5(3):e455.[7]BALINTB,JARIUSS,NAGELS,etal.Progressiveencephalomyelitiswithrigidityandmyoclonus:anewvariantwithDPPXantibodies[J].Neurology,2014,82(17):1521-8.[8]DALMAUJ,ARMANGUéT,PLANAGUMàJ,etal.Anupdateonanti-NMDAreceptorencephalitisforneurologistsandpsychiatrists:mechanismsandmodels[J].TheLancetNeurology,2019,18(11):1045-57.[9]BACCHIS,FRANKEK,WEWEGAMAD,etal.Magneticresonanceimagingandpositronemissiontomographyinanti-NMDAreceptorencephalitis:Asystematicreview[J].JClinNeurosci,2018,52:54-9.[10]HEIDBREDERA,PHILIPPK.Anti-IgLON5Disease[J].CurrTreatOptionsNeurol,2018,20(8):29.[11]ZHOUQ,ZHUX,MENGH,etal.Anti-dipeptidyl-peptidase-likeprotein6encephalitis,ararecauseofreversiblerapidprogressivedementiaandinsomnia[J].Journalofneuroimmunology,2020,339:577114.2022年08月31日1925
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