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王鑫副主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院 放療科 如確診腦轉(zhuǎn)移瘤，患者常會(huì)感到毛骨悚然。腦轉(zhuǎn)移瘤是一種嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，嚴(yán)重危及患者生存及生活質(zhì)量，隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)水平的提高，抗腫瘤治療方法增多，即使出現(xiàn)了腦轉(zhuǎn)移瘤，也不代表醫(yī)生束手無(wú)策，患者坐以待斃。治療腦轉(zhuǎn)移瘤要遵循“早期發(fā)現(xiàn)、及時(shí)干預(yù)、多學(xué)科治療”的原則。腦轉(zhuǎn)移瘤診斷明確后，就要迅速進(jìn)行規(guī)范有效的?？浦委?，隨著近幾年放療技術(shù)和化療及靶向藥物的進(jìn)展，經(jīng)過(guò)積極治療，部分腦轉(zhuǎn)移瘤病人甚至可以達(dá)到長(zhǎng)期生存，臨床上也常常會(huì)遇到超過(guò)三年，甚至五年生存期的腦轉(zhuǎn)移瘤患者，因此確診腦轉(zhuǎn)移瘤，不可灰心，要積極治療?？偟恼f(shuō)來(lái)，腦轉(zhuǎn)移瘤的治療主要包括對(duì)癥治療及對(duì)因治療。對(duì)癥治療包括脫水、降顱壓，使用的藥物包括甘露醇、甘油果糖、激素。另外腦轉(zhuǎn)移瘤如位于額顳葉往往需要加用抗癲癇藥物，以預(yù)防癲癇的發(fā)生，使用時(shí)需要根據(jù)病情規(guī)律服藥，不可擅自停用，如需停用，應(yīng)在醫(yī)生指導(dǎo)下進(jìn)行逐步減量。對(duì)因治療，就是針對(duì)腫瘤的治療，包括手術(shù)、放射治療、化療及分子靶向治療。需要強(qiáng)調(diào)的一點(diǎn)是，發(fā)現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移瘤應(yīng)首先對(duì)顱內(nèi)病灶及顱外病變情況，既腫瘤全身情況進(jìn)行全面的評(píng)估。根據(jù)患者預(yù)期生存，顱外病變的情況，腦轉(zhuǎn)移瘤病灶的部位、個(gè)數(shù)、及有無(wú)臨床癥狀，所選擇的治療手段也不同，但往往都需要多種治療手段相互配合。本文系王鑫醫(yī)生授權(quán)好大夫在線（bdsjw.cn）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請(qǐng)勿轉(zhuǎn)載。2018年03月31日
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曾輝主任醫(yī)師 武漢市第六醫(yī)院 腫瘤科 2016年11月6日，歐洲乳腺癌專家學(xué)會(huì)、澳大利亞乳腺疾病學(xué)會(huì)、乳腺中心協(xié)作網(wǎng)絡(luò)官方期刊《BREAST》在線發(fā)表澳大利亞彼得·麥卡勒姆癌癥中心、昆士蘭大學(xué)皇家布里斯班女子醫(yī)院、悉尼大學(xué)國(guó)家健康醫(yī)學(xué)研究理事會(huì)臨床試驗(yàn)中心的綜述，對(duì)不同表型（內(nèi)在基因型與外在環(huán)境共同作用下的表現(xiàn)特征，相同基因型的個(gè)體在不同環(huán)境中可顯示不同的表型）乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的治療進(jìn)行了回顧。1.引言腦轉(zhuǎn)移影響腫瘤患者的生活質(zhì)量及生存。美國(guó)每年新發(fā)腦轉(zhuǎn)移20萬(wàn)例，其中乳腺癌占10%～15%。與歷史數(shù)據(jù)比較，乳腺癌腦轉(zhuǎn)移發(fā)病率在增加，原因可能是全身治療有效率提高和磁共振（MRI）普遍開(kāi)展。根據(jù)表型，三陰性乳腺癌（TNBC）、HER2陽(yáng)性、激素受體（HR）陽(yáng)性的晚期乳腺癌腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率分別為25～46%、30～55%和10%，中位總生存分別為6個(gè)月、20個(gè)月和10個(gè)月。2.預(yù)后因素主要預(yù)后因素是體力狀態(tài)（PS）評(píng)分和表型。乳腺癌分級(jí)預(yù)后分析（BrGPA）被認(rèn)為是目前最佳的預(yù)后工具。年齡對(duì)預(yù)后也有影響，但作用小，病灶個(gè)數(shù)與預(yù)后無(wú)關(guān)。腦轉(zhuǎn)移大小和部位的預(yù)后價(jià)值尚不明確，盡管腦轉(zhuǎn)移灶體積大，放療控制率下降，但對(duì)生存影響尚未見(jiàn)報(bào)道。因腦干轉(zhuǎn)移多無(wú)法手術(shù)或放療時(shí)劑量強(qiáng)度下降，是預(yù)后較差的轉(zhuǎn)移部位。3.不同表型的典型疾病模式表型不同，腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率和預(yù)后不同?？煞譃門(mén)NBC、HER2陽(yáng)性和HR陽(yáng)性三個(gè)亞型。3.1TNBC亞型TNBC傾向于發(fā)生腦轉(zhuǎn)移。從早期腫瘤到發(fā)生腦轉(zhuǎn)移時(shí)間短，初診時(shí)腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率較其他亞型高，腦轉(zhuǎn)移常發(fā)生于化療耐藥顱外病灶進(jìn)展時(shí)，放療后腦轉(zhuǎn)移易復(fù)發(fā)。TNBC腦轉(zhuǎn)移的中位總生存為6個(gè)月，其中PS評(píng)分高為9個(gè)月，而PS評(píng)分差為3個(gè)月。3.2HER2陽(yáng)性亞型HER2陽(yáng)性亞型易出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，在顱外病灶控制或進(jìn)展情況下都可能發(fā)生腦轉(zhuǎn)移。后線抗HER2治療對(duì)腦轉(zhuǎn)移有效。HER2陽(yáng)性腦轉(zhuǎn)移特點(diǎn)是多發(fā)體積小病灶，常伴軟腦膜轉(zhuǎn)移。PS評(píng)分好患者預(yù)期生存期較長(zhǎng)。3.3HR陽(yáng)性亞型是預(yù)后較好亞型。腦轉(zhuǎn)移初診時(shí)發(fā)生率低，常在多線治療后出現(xiàn)。HR陽(yáng)性腦轉(zhuǎn)移預(yù)期生存期15～17個(gè)月。4.腦轉(zhuǎn)移的微轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)腦轉(zhuǎn)移灶個(gè)數(shù)及表型和發(fā)生隱匿性腦轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系尚不清楚?；仡櫺匝芯刻崾荆琒RS治療1年后TNBC、HER2陽(yáng)性和HR陽(yáng)性顱內(nèi)治療失敗率分別為79%、36%和47%。失敗和原腦轉(zhuǎn)移灶數(shù)目、顱外病灶情況和全身治療的關(guān)系未見(jiàn)報(bào)道。5.腦轉(zhuǎn)移治療手段5.1全腦放療（WBRT）WBRT是一種局部治療手段，對(duì)腦組織放療強(qiáng)度中等。對(duì)于不適合立體定向放療（SRS）或手術(shù)的多發(fā)有癥狀腦轉(zhuǎn)移及軟腦膜轉(zhuǎn)移，WBRT是重要的姑息治療手段，多數(shù)患者能從治療中獲益。WBRT近期不良反應(yīng)包括乏力、頭痛、惡心、嘔吐、脫發(fā)、嚴(yán)重的中耳炎。治療后2～4個(gè)月出現(xiàn)短期記憶力下降，特別是老年患者。長(zhǎng)期對(duì)認(rèn)知功能有影響。保護(hù)海馬區(qū)WBRT可避免對(duì)認(rèn)知功能損害，海馬區(qū)放療劑量降低后該區(qū)域腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率為4.5%。因?yàn)檎J(rèn)知功能損害多發(fā)生在1年后，建議預(yù)期生存期超過(guò)1年患者使用保護(hù)海馬區(qū)WBRT。5.2立體定向放療（SRS）SRS劑量為正常腦放療劑量的1～5倍，適用于3cm以下腫瘤，特殊部位可擴(kuò)大到4cm。SRS幾乎可用于所有部位腦轉(zhuǎn)移，毒性與腫瘤部位和放療劑量有關(guān)。急性不良反應(yīng)較少，可能短期導(dǎo)致腦水腫加重，但是顱外癥狀少見(jiàn)。SRS完成9～12個(gè)月后，約20%～25%出現(xiàn)放療相關(guān)壞死，但多數(shù)無(wú)癥狀，有癥狀放療相關(guān)壞死發(fā)生率＜10%。5.3手術(shù)現(xiàn)代神經(jīng)外科技術(shù)進(jìn)展很快，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率低，回顧性數(shù)據(jù)表明91%患者術(shù)后神經(jīng)癥狀緩解。術(shù)后并發(fā)癥包括神經(jīng)損傷、感染、切口愈合困難和麻醉相關(guān)毒性。對(duì)于占位效應(yīng)明顯、中線偏移、病灶超過(guò)3cm、PS評(píng)分高且顱外病灶控制患者外科手術(shù)可獲益。5.4全身治療對(duì)腦轉(zhuǎn)移有效的化療藥物有卡培他濱、鉑類、微管抑制劑、替莫唑胺、甲氨蝶呤等。靶向藥物有TDM-1、免疫檢查點(diǎn)抑制劑、卡培他濱聯(lián)合拉帕替尼等。放療可能增加藥物敏感性。6.證據(jù)6.1放療和手術(shù)治療初診腦轉(zhuǎn)移的研究目前腦轉(zhuǎn)移治療證據(jù)多來(lái)自19世紀(jì)70～90年代，多數(shù)研究未區(qū)分瘤種，且很多新的全身治療尚未出現(xiàn)。納入研究的患者以非小細(xì)胞肺癌為主，乳腺癌占10%～15%且未進(jìn)行分型。計(jì)劃納入370例晚期或局部晚期HER2陽(yáng)性乳腺癌給予預(yù)防性腦照射，最終入組51例，2年累積腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率為32.4%和21%，兩組認(rèn)知功能也無(wú)差異。SRS治療多發(fā)腦轉(zhuǎn)移目前在臨床中廣泛使用，證明是安全的，但哪個(gè)亞群的患者更合適尚不十分清楚。6.2手術(shù)或放療在進(jìn)展性腦轉(zhuǎn)移的研究手術(shù)或放療常用于治療進(jìn)展性腦轉(zhuǎn)移，但證據(jù)尚不足。腦轉(zhuǎn)移多發(fā)進(jìn)展再次給予WBRT可控制癥狀起到姑息效果。當(dāng)患者腦轉(zhuǎn)移嚴(yán)重影響生命或生活質(zhì)量，而缺乏其他有效治療時(shí)可以考慮再次WBRT，但與上次WBRT間隔時(shí)間要超過(guò)6個(gè)月。再次WBRT劑量20～25Gy，分10次是有效和安全的。急性毒性同初次WBRT，但對(duì)認(rèn)知功能影響數(shù)據(jù)十分有限。對(duì)于SRS或手術(shù)治療后腦轉(zhuǎn)移進(jìn)展的可以考慮再次SRS，可推遲WBRT時(shí)間。WBRT治療后其他病灶穩(wěn)定，局部病灶進(jìn)展可給予SRS。WBRT或SRS進(jìn)展后手術(shù)可起到姑息治療的作用，但是多少個(gè)病灶適合手術(shù)尚無(wú)定論，一般多發(fā)同時(shí)性腦轉(zhuǎn)移不建議手術(shù)。手術(shù)需綜合考慮患者生存期、病灶可切除性和患者是否耐受手術(shù)。目前臨床上放療進(jìn)展后腦轉(zhuǎn)移一般不考慮手術(shù)治療，除非是伴隨嚴(yán)重癥狀的責(zé)任病灶。6.3全身治療研究420例晚期乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者接受WBRT后，全身治療可改善HR陽(yáng)性、HER2陽(yáng)性患者預(yù)后，但對(duì)TNBC作用有限。在納入1023例HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌患者的前瞻性研究，其中377例出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，多因素分析曲妥珠單抗和化療可改善預(yù)后，但手術(shù)或放療與預(yù)后無(wú)關(guān)。拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱治療乳腺癌腦轉(zhuǎn)移有效率20%～67%?？寡苌伤幬镓惙ブ閱慰箤?duì)腦轉(zhuǎn)移有一定療效，貝伐珠單抗聯(lián)合化療有效率可達(dá)63%。7.免疫檢查點(diǎn)抑制劑程序性細(xì)胞死亡蛋白（PD）-1、程序性細(xì)胞死亡配體（PD-L）1及細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原（CTLA）-4抑制劑屬于免疫檢查點(diǎn)治療，目前研究多在肺癌和黑色素瘤，乳腺癌腦轉(zhuǎn)移數(shù)據(jù)有限，對(duì)乳腺癌腦轉(zhuǎn)移可能有效。8.治療建議8.1影像無(wú)癥狀者不建議行腦MRI篩查。對(duì)于PS評(píng)分好的患者，腦轉(zhuǎn)移診斷和治療后建議每3個(gè)月行1次腦影像學(xué)檢查，特別是小的多發(fā)腦轉(zhuǎn)移而未行WBRT者。腦MRI是腦轉(zhuǎn)移，特別是軟腦膜轉(zhuǎn)移最佳的影像學(xué)檢查手段，可以提供更多的預(yù)后信息。但是，強(qiáng)化CT對(duì)于檢測(cè)病情和臨床治療決策已經(jīng)足夠。8.2腦轉(zhuǎn)移癥狀治療皮質(zhì)醇激素是緩解顱內(nèi)壓增高相關(guān)癥狀的主要藥物。除中線偏移、嚴(yán)重血管性水腫或腦干壓迫，無(wú)癥狀腦轉(zhuǎn)移不需要激素治療。根據(jù)癥狀滴定激素劑量，劑量越低副反應(yīng)越低。不需要預(yù)防性使用抗癲癇藥物，癲癇發(fā)作時(shí)可考慮使用。切除責(zé)任病灶可緩解癲癇癥狀。有緊急神經(jīng)癥狀的可優(yōu)先考慮外科切除。8.3多學(xué)科會(huì)議多學(xué)科隊(duì)伍包括放療、神經(jīng)外科和腫瘤內(nèi)科，對(duì)于新發(fā)孤立腦轉(zhuǎn)移和治療進(jìn)展腦轉(zhuǎn)移適合多學(xué)科討論。治療結(jié)果需要反饋。9.治療決策根據(jù)表型治療乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的臨床證據(jù)和指南有限，乳腺癌腦轉(zhuǎn)移如何治療？美國(guó)放射腫瘤學(xué)會(huì)（ASTRO）有不分瘤種的腦轉(zhuǎn)移治療指南。美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）有關(guān)于HER2陽(yáng)性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移指南，但針對(duì)TNBC和HR陽(yáng)性目前尚無(wú)。雖然針對(duì)乳腺癌腦轉(zhuǎn)移缺乏高級(jí)別證據(jù)，但基本可按照以下框架處理：10.治療框架應(yīng)用舉例10.1PS評(píng)分差（KPS＜70）當(dāng)PS評(píng)分差（KPS＜70）時(shí)，乳腺癌表型失去預(yù)后意義，有癥狀和無(wú)癥狀的腦轉(zhuǎn)移建議最佳支持治療。與SRS比較，可考慮WBRT，因?yàn)楹?jiǎn)單且易于操作。多數(shù)患者顱外病灶處于進(jìn)展?fàn)顟B(tài)，不建議化療。對(duì)于PS評(píng)分差時(shí)間短且由腦轉(zhuǎn)移病灶引起的患者，若切除后可使PS評(píng)分一定程度恢復(fù)，可考慮手術(shù)切除。10.2PS評(píng)分好10.2.1TNBC，BrGPA評(píng)分0～2分預(yù)后差，預(yù)計(jì)中位生存3.4～7.7個(gè)月，建議WBRT。對(duì)于大的癥狀責(zé)任病灶可考慮手術(shù)切除。在顱外病情控制時(shí)可考慮SRS，不建議不聯(lián)合WBRT單獨(dú)的SRS，因?yàn)槠渌课皇茁矢?。不建議全身治療替代放療或手術(shù)。10.2.2HER2陽(yáng)性，BrGPA評(píng)分2.5～4分預(yù)計(jì)中位生存15.1～25.3個(gè)月，對(duì)于個(gè)數(shù)有限的腦轉(zhuǎn)移避免早期WBRT，但是多少個(gè)腦轉(zhuǎn)移適合WBRT尚不清楚。SRS或外科手術(shù)可以適用于復(fù)發(fā)或新發(fā)腦轉(zhuǎn)移。對(duì)于軟腦膜轉(zhuǎn)移和多發(fā)小的適合WBRT。對(duì)于HER2陽(yáng)性，抗HER2治療后腦轉(zhuǎn)移進(jìn)展緩慢，對(duì)于無(wú)癥狀小體積的腦轉(zhuǎn)移可考慮觀察。對(duì)于初診患者選擇放療、手術(shù)還是全身治療是未來(lái)研究的重要方向。WBRT后腦轉(zhuǎn)移進(jìn)展患者，全身治療可能有效，再次WBRT前可考慮全身治療。10.2.3HR陽(yáng)性，BrGPA評(píng)分0～2分中位生存7.7～25.3個(gè)月。對(duì)該類患者腦轉(zhuǎn)移數(shù)據(jù)最少，對(duì)于顱外病灶控制或進(jìn)展緩慢時(shí)可推遲WBRT時(shí)間，對(duì)于腦轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)移個(gè)數(shù)超過(guò)4個(gè)患者可接受WBRT。2016年12月01日2727
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2013年08月25日2082
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曾輝主任醫(yī)師 武漢市第六醫(yī)院 腫瘤科 腦瘤（轉(zhuǎn)移癌）是經(jīng)CT檢查或手術(shù)后病理檢查確診的。好發(fā)于大腦皮質(zhì)及皮質(zhì)下，其次為小腦，鞍區(qū)及橋小腦區(qū)，額頂葉為最好發(fā)的部位，少數(shù)可見(jiàn)于顱骨及腦膜。1.臨床癥狀 主要為顱內(nèi)壓增高癥，如頭痛、嘔吐。偏癱，顱神經(jīng)受損及抽搐等發(fā)生率最高。并常見(jiàn)精神癥狀如淡漠、憂郁、性格改變、智能減退。局灶性癥狀有與轉(zhuǎn)移癌所在部位而出現(xiàn)不同表現(xiàn)，如肢體癱瘓運(yùn)動(dòng)性失語(yǔ)，感覺(jué)或視力障礙，頭暈，記憶力減退，胡言亂語(yǔ)等。2.治療 對(duì)原發(fā)灶已控制或原發(fā)灶無(wú)法找到的腦轉(zhuǎn)移灶，又無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。病人全身情況允許，應(yīng)選擇手術(shù)治療。但腦轉(zhuǎn)移癌病灶發(fā)展快，且多合并其它臟器轉(zhuǎn)移，故絕大多數(shù)已無(wú)手術(shù)指征。放療是腦轉(zhuǎn)移癌的首選?？梢暂^快地控制腦轉(zhuǎn)移癌的臨床癥狀，提高生存質(zhì)量，延長(zhǎng)生命?；熂臃暖熎饏f(xié)同治療作用。3.放療注意事項(xiàng)： 腦瘤病人放療前大部分做了手術(shù)，手術(shù)與放療之間一般認(rèn)為間隔3-4周為宜，或病人體力基本恢復(fù)即可放療。① 如有下列癥狀者暫不能接受放療（1） 視物模糊，頭痛劇烈，嘔吐頻繁。（2） 神志不清昏迷。（3） 術(shù)后病人頭部切口膨隆，張力很高。② 放療前頭顱準(zhǔn)備：頭發(fā)過(guò)多影響劃線的，用剪刀清減局部頭發(fā)，同意者可將頭發(fā)剪光，避免放療后出現(xiàn)脫發(fā)引起病人焦慮，一般照射2-3周內(nèi)開(kāi)始脫發(fā)，但個(gè)人反應(yīng)不同，出現(xiàn)的時(shí)間早晚也可不同。放療結(jié)束時(shí)，照射野內(nèi)頭發(fā)絕大部分脫落。大多在照射后3個(gè)月-半年內(nèi)重新生長(zhǎng)，也有個(gè)別病人不在從新生發(fā)。③ 放療中有時(shí)出現(xiàn)輕度惡心、乏力、厭食為放療反應(yīng)，與顱內(nèi)壓高引起的頻繁嘔吐不同。④ 放療開(kāi)始，要密切注意放療反應(yīng)。注重病人主訴，神志欠清者要注意生命體征、瞳孔、神志變化。行局部或全腦放療7-10天左右，注意腦水腫癥狀。手術(shù)后有減壓窗的，要注意減壓窗的凹凸變化。減壓窗膨隆，提示腦壓增高。⑤ 放療中應(yīng)用甘露醇等脫水，對(duì)腦轉(zhuǎn)移癌的控制和減輕放療副作用均有重要作用。應(yīng)加強(qiáng)觀察，定時(shí)定量給病人脫水，注意快速滴入。⑥ 放療后應(yīng)定期復(fù)查，因有可能出現(xiàn)放療后的合并癥，如出現(xiàn)異常，應(yīng)立即通知醫(yī)生。⑦ 昏迷偏癱病人翻身時(shí)要注意頭部位置，避免腫瘤壓迫/腦水腫。壓迫局部出現(xiàn)腦疝，應(yīng)加強(qiáng)患肢功能鍛煉，防止肌肉萎縮，頭發(fā)可用溫水沖洗，無(wú)頭發(fā)著可用25-35%酒精抹洗，禁用肥皂，可用刺激性小的洗發(fā)水。手術(shù)后放療局部避免按壓。2013年07月11日1918
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