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李思明副主任醫(yī)師 北京腫瘤醫(yī)院 腎癌黑色素瘤內(nèi)科 李思明盛錫楠北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院來(lái)自腎盂和輸尿管的尿路上皮癌，又稱(chēng)為上尿路尿路上皮癌（UTUC），約占西方人群尿路上皮癌（UC）的5%-10%[1]。由于發(fā)病率不高，UTUC的治療總體上缺乏高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，并在大多數(shù)情況下需要參照來(lái)自下尿路的膀胱尿路上皮癌（UBC）的治療來(lái)進(jìn)行。因此，UTUC診治水平亟待提高。每年的美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)-泌尿生殖腫瘤年會(huì)(ASCO-GU)都會(huì)有一定數(shù)量的UTUC研究，代表著該領(lǐng)域的國(guó)際前沿進(jìn)展。本次整理2022年ASCO-GU大會(huì)的UTUC研究，與讀者一起了解UTUC最新動(dòng)態(tài)。一、UTUC圍手術(shù)期研究進(jìn)展POUT研究奠定了含鉑方案術(shù)后輔助化療的地位[2]；但圍繞該研究的質(zhì)疑不斷，其中就包括“UTUC患者根治性腎輸尿管全長(zhǎng)切除術(shù)（RNU）后腎功能的改變可能限制含鉑方案的應(yīng)用”，并認(rèn)為將含鉑方案從RNU術(shù)后提至術(shù)前、患者腎功能儲(chǔ)備良好的狀態(tài)下進(jìn)行，即新輔助化療（NAC），可能會(huì)為UTUC患者帶來(lái)更多的獲益。1.新輔助化療目前僅有回顧性研究[3]以及小規(guī)模的II期前瞻性臨床研究[4,5]結(jié)果提示NAC能給UTUC患者帶來(lái)更好的病理緩解率。2020年發(fā)表的一項(xiàng)雙臂、2期研究（ECOG8141）入組了36例高危UTUC患者，6例進(jìn)入吉西他濱聯(lián)合卡鉑治療組，因入組病例數(shù)太少而關(guān)組；另30例患者進(jìn)入aMVAC（甲氨蝶呤、長(zhǎng)春花堿、阿霉素、順鉑）方案治療組，獲得14%的病理完全緩解率（pCR），總的病理緩解率（＜pT2N0）為62%，結(jié)果令人鼓舞。但隨訪(fǎng)時(shí)間較短，中位隨訪(fǎng)21.1個(gè)月時(shí)，中位無(wú)復(fù)發(fā)生存時(shí)間尚未達(dá)到。今年的ASCO-GU大會(huì)在RapidAbstractSession口頭報(bào)道了一項(xiàng)多中心前瞻性II期新輔助化療臨床研究（NCT01261728）結(jié)果。該研究入組高危局限性UTUC患者，先接受4個(gè)周期吉西他濱聯(lián)合順鉑（GC方案）新輔助化療，具體用藥為：吉西他濱1000mg/md1，8；順鉑35mg/md1,8；Q3w。化療后12周內(nèi)進(jìn)行根治性手術(shù)及淋巴結(jié)清掃術(shù)。主要研究終點(diǎn)是病理緩解率（病理緩解定義為＜pT2N0）。次要研究終點(diǎn)包括pCR率、無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（PFS）、總生存時(shí)間（OS）和安全性。結(jié)果顯示：該研究入組了58例可評(píng)估患者，均接受了GC方案新輔助化療，有47%的患者完成了全部4周期的化療，42%的患者完成了3個(gè)周期化療，最終有57例患者進(jìn)行了手術(shù)。術(shù)后病理緩解率為63%，達(dá)到了預(yù)設(shè)的主要研究終點(diǎn)；其中病理pCR率為19%。中位隨訪(fǎng)3.1年。2年及5年的PFS率分別為78%和65%，2年及5年的OS率分別為93%和79%。獲得病理緩解的患者獲得了更好的PFS（p＜0.001）和OS（p＜0.001）數(shù)據(jù)。該研究的病理緩解率和pCR率均與ECOG8141研究相似，但GC方案的臨床實(shí)施便利性顯然優(yōu)于MVAC方案；且當(dāng)前研究的隨訪(fǎng)時(shí)間更長(zhǎng)，其相應(yīng)的生存數(shù)據(jù)也更有優(yōu)勢(shì)。期待后續(xù)的3期研究進(jìn)一步開(kāi)展。此外，在晚期UC中取得成功的抗體藥物偶聯(lián)劑（ADC）以及免疫治療等目前已經(jīng)或正在UC新輔助治療中進(jìn)行著嘗試，包括與化療的聯(lián)合等。欣喜的是，從今年ASCO-GU中公布的正在進(jìn)行中的臨床研究項(xiàng)目（TPS）中，我們看到了這些藥物（例如ADC類(lèi)藥物---EV）也在UTUC患者中進(jìn)行著新輔助治療的嘗試。希望UTUC的新輔助治療研究也能盡快趕上UBC的步伐，像POUT研究那樣獲得基于UTUC自身的高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，而不是處處都需要參照UBC治療。當(dāng)然，目前UTUC的NAC也存在其相應(yīng)的問(wèn)題，諸如：1.NAC本身或其副反應(yīng)可能延遲RNU時(shí)間，存在疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)；2.化療耐藥導(dǎo)致NAC期間出現(xiàn)疾病進(jìn)展，使患者喪失RNU機(jī)會(huì)；3.病理緩解的評(píng)估缺乏標(biāo)準(zhǔn)等。因此，當(dāng)前NCCN指南對(duì)于UTUC的新輔助化療僅推薦用于選擇性的患者；相信除非出現(xiàn)基于UTUC的大型3期隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果，否則這樣的推薦可能仍將維持下去。2.循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）檢測(cè)與UTUC圍手術(shù)期治療決策2020年ASCO報(bào)道的III期IMvigor010研究針對(duì)高危肌層侵犯尿路上皮癌（MIUC）輔助免疫治療在改善無(wú)病生存時(shí)間（DFS）方面未達(dá)到研究終點(diǎn)[6]；但在后續(xù)分析發(fā)現(xiàn)：ctDNA(+)是患者預(yù)后的不利因素，且ctDNA(+)患者更能從免疫治療中獲益。從此，ctDNA研究進(jìn)入U(xiǎn)C研究者的視線(xiàn)。后續(xù)開(kāi)展的IMvigor011、TOMBOLA、PURE02等輔助/新輔助免疫治療研究紛紛納入前瞻性ctDNA檢測(cè)。本次ASCO-GU中的一項(xiàng)研究（Abstact543）希望通過(guò)檢測(cè)ctDNA狀態(tài)來(lái)區(qū)分可能從NAC中獲益的高危UTUC患者。該研究前瞻性收集影像學(xué)無(wú)轉(zhuǎn)移的、擬行RNU的、高級(jí)別cTa-T2分期的UTUC患者。術(shù)前采血，處理血漿并提取ctDNA；用福爾馬林固定石蠟包埋（FFPE）的RNU術(shù)后腫瘤標(biāo)本提取組織基因組DNA。二代測(cè)序（NGS）方法進(jìn)行變異分析，血漿樣本基因突變檢測(cè)通過(guò)一個(gè)NGSPanel進(jìn)行，比較血漿和體細(xì)胞組織突變結(jié)果并分析。該研究最終對(duì)收集的15例UTUC患者成功進(jìn)行了配對(duì)腫瘤組織樣本和血漿樣本的NGS分析。腫瘤組織樣本發(fā)現(xiàn)TERT啟動(dòng)子變異（62%）、TP53（38%）、FGFR3（31%）、ERBB2（25%）、ARID1A（19%）和PIK3CA（19%）等變異。配對(duì)的血漿ctDNA顯示TERT啟動(dòng)子（47%）、TP53（30%）、ARID1A（20%）、ERBB2（20%）、FGFR3（20%）和PIK3CA（17%）等基因改變。5名患者（33%）的血漿ctDNA突變與腫瘤樣本檢測(cè)的基因型一致。術(shù)前可檢測(cè)到ctDNA的患者經(jīng)術(shù)后病理證實(shí)均為分期較晚（≥pT2或≥pN1）或具有淋巴血管侵犯的患者，該NGSPanel檢測(cè)的敏感性為71.4%。而分期較早（pTis、pTa、pT1和pN0）的患者均未檢測(cè)到ctDNA突變，檢測(cè)特異性為100%。該結(jié)果提示應(yīng)用特定NGSPanel進(jìn)行術(shù)前前瞻性ctDNA檢測(cè)可預(yù)測(cè)高危UTUC患者，并鑒別出可能從NAC中獲益的患者人群。隨著技術(shù)手段的逐漸成熟和優(yōu)化，微創(chuàng)方式獲取血液樣本進(jìn)行ctDNA檢測(cè)是組織檢測(cè)的一種有效補(bǔ)充手段，在臨床實(shí)踐中具有可期待的未來(lái)。同時(shí)也期待上文提及的以ctDNA為基礎(chǔ)設(shè)計(jì)的各項(xiàng)輔助/新輔助免疫治療研究結(jié)果的報(bào)道。二、UTUC腫瘤微環(huán)境及分子特征研究進(jìn)展UC是高突變負(fù)荷（TMB-high）型腫瘤，PD-1單抗也在UC的輔助治療、一線(xiàn)化療后維持以及后線(xiàn)治療研究中取得臨床獲益；但多個(gè)亞組分析也發(fā)現(xiàn)：免疫治療的獲益主要發(fā)生于UBC而非UTUC。與之相佐證的是：既往分子譜系研究發(fā)現(xiàn)UTUC歸類(lèi)于lunimal亞型和T細(xì)胞耗竭亞型[7]，認(rèn)為UTUC可能對(duì)免疫治療缺乏敏感性。但是無(wú)論是UC分子分型還是UTUC分子分型均未能達(dá)成共識(shí)。去年ASCO-GU的一項(xiàng)研究采用單細(xì)胞RNA測(cè)序（scRNA-seq）技術(shù)，發(fā)現(xiàn)UTUC的腫瘤免疫微環(huán)境（TME）具有顯著的異質(zhì)性，尤其是高級(jí)別UTUC樣本中有更高的鱗癌標(biāo)志物表達(dá)以及更顯著的巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，提示高級(jí)別UTUC仍然有可能從免疫治療當(dāng)中獲益。1.UTUC的分子分型今年ASCO-GU又報(bào)道了一項(xiàng)針對(duì)UTUC的轉(zhuǎn)錄組和TME特征研究（Abstract564）。該研究從100例UTUC患者中獲取腫瘤標(biāo)本進(jìn)行RNA測(cè)序，并基于雜交捕獲分析進(jìn)行癌癥相關(guān)基因的深度測(cè)序，然后對(duì)top-10%的變異基因進(jìn)行非負(fù)矩陣分解聚類(lèi)（cluster），再利用基因集富集和免疫反褶積分析評(píng)估TME差異。研究確定了5個(gè)具有不同生物學(xué)特征的cluster，并發(fā)現(xiàn)不同的cluster具有不同的無(wú)病生存時(shí)間（DFS）（P＜0.01）和OS（P=0.03）。Cluster1和2與pT3/4分期和更差的DFS及OS有關(guān)，而cluster5則與pTa/T1分期和更好的DFS和OS有關(guān)。在體細(xì)胞突變頻率方面，cluster3和4有更高的TMB和更多的表觀遺傳調(diào)節(jié)基因突變；這與轉(zhuǎn)錄研究發(fā)現(xiàn)的高M(jìn)SI相呼應(yīng)。Cluster3富含F(xiàn)GFR3驅(qū)動(dòng)基因突變（93%），而TP53突變?cè)赾luster2（47%）和cluster4（55%）中更為常見(jiàn)。Cluster1和2富集一些炎性信號(hào)，例如通過(guò)NF-κB調(diào)節(jié)的TNF-α信號(hào)、同種異體移植排斥反應(yīng)、炎癥反應(yīng)、IL6的JAG/STAT3信號(hào)、IL2的STAT5信號(hào)。這些分子特征和TME研究的目的在于認(rèn)識(shí)疾病本質(zhì)，最終指導(dǎo)臨床實(shí)踐；現(xiàn)有研究已經(jīng)做了有益的嘗試，但目前的問(wèn)題是臨床指導(dǎo)意義有限，主要的原因還在于相關(guān)結(jié)果特異性不強(qiáng)，也缺乏統(tǒng)一和共識(shí)。這也是未來(lái)需要解決的關(guān)鍵問(wèn)題。2.HER2表達(dá)與UTUC既往諸多研究提示HER2高表達(dá)是UC患者的不利預(yù)后因素，但相關(guān)研究更多關(guān)注于膀胱尿路上皮癌，對(duì)于UTUC的關(guān)注較少。HER2表達(dá)在UTUC中的預(yù)后意義并不明確。我們團(tuán)隊(duì)通過(guò)檢測(cè)UTUC患者的HER2表達(dá)水平來(lái)判斷疾病預(yù)后，相關(guān)研究結(jié)果也于今年的ASCO-GU公布（Abstract557）。該研究納入了130例UTUC患者，針對(duì)患者FFPE腫瘤組織采用IHC方法檢測(cè)HER2蛋白表達(dá)水平，對(duì)于HER2IHC(2+)的患者進(jìn)一步行NGS檢測(cè)其HER2基因拷貝數(shù)（copynumber，CN）變異情況，拷貝數(shù)擴(kuò)增即為CN+，反之為CN-。最終將HER2IHC0定義為HER2陰性；IHC1+以及IHC2+/CN-定義為HER2低表達(dá)；而IHC2+/CN+以及IHC3+定義為HER2高表達(dá)。分析患者HER2表達(dá)水平與疾病預(yù)后的關(guān)系。結(jié)果顯示HER2IHC(0),(+),(++)及(+++)的患者比例分別為36.2%、21.5%、31.5%、10.8%；相應(yīng)的中位總生存時(shí)間（OS）分別為27.5個(gè)月、48.7個(gè)月、67.3個(gè)月以及未達(dá)到；總體比較差異顯著（p=0.014）。41例HER2IHC(++)患者中，15例患者完成了HER2基因拷貝數(shù)檢測(cè)，1例患者為CN+，其他14例為CN-。最終有47例患者歸入HER2陰性組，42例歸入HER2低表達(dá)組，15例歸入HER2高表達(dá)組；其相應(yīng)的中位OS分別為27.5個(gè)月、58.0個(gè)月和60.0個(gè)月，但總體比較無(wú)顯著性差異（p=0.184）。單因素分析顯示，性別、年齡分組、根治性手術(shù)、組織學(xué)變異、pT及pN分期、TNM分期、HER2IHC評(píng)分、輔助治療、初診至轉(zhuǎn)移的時(shí)間間隔、肝轉(zhuǎn)移以及轉(zhuǎn)移器官數(shù)等因素均與患者的OS相關(guān)；而多因素分析提示HER2IHC表達(dá)是獨(dú)立預(yù)后因素。雖然既往針對(duì)HER2的靶向藥物治療在轉(zhuǎn)移性UC（mUC）中并未能取得臨床獲益，但近年來(lái)，以HER2為靶點(diǎn)的抗體藥物偶聯(lián)劑（ADC）在UC二線(xiàn)及后線(xiàn)治療中獲得令人矚目的療效，包括國(guó)內(nèi)原研藥RC48，已經(jīng)在中國(guó)上市并于今年批準(zhǔn)用于HER2陽(yáng)性晚期UC的治療。今年ASCO-GU還報(bào)道了另一個(gè)以靶向HER2的ADC藥物DS8201聯(lián)合納武利尤單抗治療化療失敗的HER2表達(dá)晚期UC研究，取得了初步的抗腫瘤活性?？梢?jiàn)HER2表達(dá)及相關(guān)應(yīng)用在UC中具有較好的前景。本研究在UTUC中證實(shí)了HER2的預(yù)后價(jià)值，也會(huì)給未來(lái)UTUC的HER2研究打下良好的基礎(chǔ)。三、特殊類(lèi)型UTUC1.孤立腎UTUC的手術(shù)方式孤立腎患者再罹患UTUC是一個(gè)臨床挑戰(zhàn)。實(shí)施RNU意味著患者術(shù)后將需要終生透析，無(wú)論是生活質(zhì)量還是預(yù)計(jì)生存都會(huì)受到影響。而如果進(jìn)行以保腎為目的內(nèi)鏡下腫瘤切除又可能導(dǎo)致無(wú)法切凈的風(fēng)險(xiǎn)。這兩種方式導(dǎo)致的患者生存結(jié)局是否存在區(qū)別可能是影響手術(shù)決策的考量之一。今年ASCO-GU報(bào)道的一項(xiàng)研究（Abstact477）就嘗試去解答這個(gè)問(wèn)題，以指導(dǎo)臨床決策。該研究利用美國(guó)SEER數(shù)據(jù)篩選出自2017年以來(lái)即是孤立腎又罹患UTUC但臨床無(wú)淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者（cN0M0）共2108例。診斷UTUC的中位年齡為75.3歲。中位隨訪(fǎng)2.8年。高級(jí)別UTUC者1531例（占比72.6%），其中1336例患者接受了RNU術(shù)，195例接受了內(nèi)鏡下手術(shù)。高級(jí)別UTUC患者中，RNU和內(nèi)鏡手術(shù)兩組間的5年癌癥特異性死亡（CSM）（25.1%vs.16.1%；p=0.08）和5年OS（41.7%vs.39.2%；p=0.10）均無(wú)顯著區(qū)別。如果綜合高級(jí)別和低級(jí)別UTUC患者一起來(lái)看，RNU組（1839例）和內(nèi)鏡手術(shù)組（269例）的CSM和OS仍無(wú)顯著差異。但是相比于低級(jí)別UTUC患者，高級(jí)別UTUC患者的癌癥特異性死亡率和總死亡率明顯更高（P值均＜0.001）。該研究提示對(duì)于孤立腎罹患UTUC的患者，內(nèi)鏡下切除不失為一個(gè)更好的選擇。2.遺傳性UTUCUTUC是Lynch綜合征（LS）中常見(jiàn)的幾種惡性腫瘤之一，位于結(jié)直腸癌和子宮內(nèi)膜癌之后排在第3位。LS是一種常染色體顯性遺傳腫瘤綜合征。微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI）是LS的分子標(biāo)志，通常具有錯(cuò)配修復(fù)（MRR）基因的胚系突變。但目前缺乏明確的指南推薦用于鑒定攜帶LS相關(guān)胚系突變的遺傳性UTUC患者。來(lái)自美國(guó)MSKCC的一項(xiàng)研究（Abstract523）回顧性選擇了接受過(guò)胚系突變NGS檢測(cè)的UTUC患者，收集患者所做的超過(guò)77個(gè)癌癥易感基因的NGS檢測(cè)結(jié)果，并進(jìn)行前瞻性配對(duì)腫瘤-正?；蚪M圖譜分析。應(yīng)用免疫組化方法（IHC）檢測(cè)MMR蛋白表達(dá)（MSH2、MSH6、MLH1、PMS2）來(lái)反映患者的錯(cuò)配修復(fù)蛋白狀態(tài)。微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI）狀態(tài)通過(guò)NGS方法檢測(cè)。通過(guò)MMR基因中存在胚系致病性或可能致病性變異體（PGV）來(lái)判斷LS，并評(píng)估臨床診斷和基于腫瘤篩查標(biāo)準(zhǔn)的診斷之間的匹配度。該研究中共有232例UTUC患者接受了胚系檢測(cè)；中位診斷年齡為67歲。70%的患者為男性，43%的患者在65歲之前診斷為UTUC，91%的患者為高級(jí)別UTUC，12%為雙側(cè)UTUC，11%的患者診斷時(shí)即存在轉(zhuǎn)移，10%和31%的患者分別有LS相關(guān)癌癥的個(gè)人史和家族史。在31例（13%）患者中發(fā)現(xiàn)了中等或高外顯率基因中的PGV，其中6例（3%）為BRCA1/2基因，21例（9%）為MMR基因（13個(gè)MSH2、4個(gè)MSH6、4個(gè)MLH1）。在具有MMRPGVs的患者中：有48%的患者初診癌癥即為UTUC；94%的患者具有MMR缺陷，67%具有MSI-high狀態(tài)。目前的Lynch綜合征NCCN遺傳轉(zhuǎn)診標(biāo)準(zhǔn)在識(shí)別Lynch綜合征患者方面具有很高的特異性（100%），但按此標(biāo)準(zhǔn)在當(dāng)前研究中遺漏了11/21（52%）的UTUC和MMRPGV患者。從而認(rèn)為UTUC腫瘤都應(yīng)該進(jìn)行MMR蛋白和MSI狀態(tài)檢測(cè)來(lái)擴(kuò)大Lynch綜合征患者的篩選。四、小結(jié)從ASCO-GU報(bào)道的各項(xiàng)UC研究?jī)?nèi)容可以看到，UTUC作為少見(jiàn)腫瘤，其相關(guān)研究數(shù)量明顯不及UBC，但目前在UBC中開(kāi)展的各項(xiàng)研究無(wú)論是臨床藥物治療還是基礎(chǔ)研究探索，也都在UTUC中陸續(xù)開(kāi)展。ASCO-GU的UTUC臨床研究從去年的POUT輔助研究到今年的新輔助化療研究，體現(xiàn)了整體治療前移的現(xiàn)狀，也面臨著諸多問(wèn)題需要解決。UC分子分型和免疫表型研究持續(xù)熱門(mén)，但未來(lái)的路還很長(zhǎng)。五、參考文獻(xiàn)[1]RouprêtM,BabjukM,BurgerM,etal.EuropeanAssociationofUrologyGuidelinesonUpperUrinaryTractUrothelialCarcinoma:2020Update.EurUrol.2021.79(1):62-79.[2]BirtleA,JohnsonM,ChesterJ,etal.Adjuvantchemotherapyinuppertracturothelialcarcinoma(thePOUTtrial):aphase3,open-label,randomisedcontrolledtrial.Lancet.2020.395(10232):1268-1277.[3]LeowJJ,ChongYL,ChangSL,ValderramaBP,PowlesT,BellmuntJ.NeoadjuvantandAdjuvantChemotherapyforUpperTractUrothelialCarcinoma:A2020SystematicReviewandMeta-analysis,andFuturePerspectivesonSystemicTherapy.EurUrol.2021.79(5):635-654.[4]MargulisV,PuligandlaM,TrabulsiEJ,etal.PhaseIITrialofNeoadjuvantSystemicChemotherapyFollowedbyExtirpativeSurgeryinPatientswithHighGradeUpperTractUrothelialCarcinoma.JUrol.2020.203(4):690-698.[5]RoseTL,HarrisonMR,DealAM,etal.PhaseIIStudyofGemcitabineandSplit-DoseCisplatinPlusPembrolizumabasNeoadjuvantTherapyBeforeRadicalCystectomyinPatientsWithMuscle-InvasiveBladderCancer.JClinOncol.2021.39(28):3140-3148.[6]BellmuntJ,HussainM,GschwendJE,etal.Adjuvantatezolizumabversusobservatio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李思明副主任醫(yī)師 北京腫瘤醫(yī)院 腎癌黑色素瘤內(nèi)科 李思明盛錫楠北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院上尿路尿路上皮癌（UTUC）約占尿路上皮癌（UC）的5%-10%，但60%的UTUC初診時(shí)即為侵襲性，相較而言，來(lái)源于下尿路的膀胱尿路上皮癌（UBC）的初診時(shí)侵襲性疾病比例只有15-25%1；因此UTUC比下尿路尿路上皮癌（LTUC）帶來(lái)了更大的臨床危害。而且，流行病學(xué)顯示亞洲人群的UTUC發(fā)病率明顯高于西方人群2。因此，雖然今年的美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)-泌尿生殖腫瘤年會(huì)(ASCO-GU)上來(lái)自UTUC的研究并不多，但仍足以引起UTUC高發(fā)病率國(guó)家泌尿腫瘤從業(yè)者的關(guān)注。以下就將來(lái)自今年ASCO-GU大會(huì)的UTUC研究進(jìn)展做出梳理并呈現(xiàn)給讀者：一、UTUC圍手術(shù)期研究進(jìn)展1．術(shù)后輔助治療何去何從POUT研究更新數(shù)據(jù)是唯一一個(gè)進(jìn)入到今年ASCO-GU大會(huì)PosterHighlightsession并進(jìn)行討論的UTUC研究。2018年首次報(bào)道的POUT研究掀起了UTUC術(shù)后輔助化療的新篇章。當(dāng)時(shí)研究將56個(gè)中心261例pT2-4N0-3M0分期的UTUC術(shù)后患者隨機(jī)分配至輔助化療組和觀察組。輔助化療方案包括：GP方案（要求eGFR＞50ml/min）或GC方案（eGFR：30-49ml/min）術(shù)后輔助化療4周期。結(jié)果顯示，與觀察組相比，輔助化療組顯著改善無(wú)病生存時(shí)間（DFS）和無(wú)轉(zhuǎn)移生存（MFS）時(shí)間，當(dāng)時(shí)的OS數(shù)據(jù)尚不成熟，但HR為0.55，有利于輔助化療組。POUT研究是當(dāng)時(shí)UTUC唯一的III期臨床研究，循證醫(yī)學(xué)證據(jù)級(jí)別較強(qiáng)，研究結(jié)果基本確定了UTUC術(shù)后輔助化療的地位。但隨后對(duì)于POUT研究的質(zhì)疑聲也開(kāi)始出現(xiàn)，包括：1、認(rèn)為根治性腎輸尿管全長(zhǎng)切除術(shù)（RNU）后腎功能的改變，可能影響術(shù)后化療方案的選擇，從而把新輔助化療（此時(shí)的腎功能儲(chǔ)備良好）推到UTUC治療前沿；2、POUT研究的亞組人群獲益不一致（N+或切緣+患者未明確獲益）；3、既往研究（EORTC30994）3顯示術(shù)后輔助化療相比于延遲（至復(fù)發(fā)時(shí)）化療并未顯著改善總生存（OS）。伴隨著質(zhì)疑聲，今年的ASCO-GU報(bào)道了POUT研究經(jīng)過(guò)中位隨訪(fǎng)49.2個(gè)月的更新數(shù)據(jù)，其中兩組DFS比較的HR值為0.51（95%CI：0.35-0.76；p=0.0006），MFS比較的HR值為0.52（95%CI：0.36-0.77；p=0.0007）。輔助化療組與觀察組的3年OS率分別為79%（95%CI：71%-86%）和67%（95%CI：58%-75%），而5年OS率分別為65%（95%CI：54%-74%）和57%（95%CI：46%-66%）。輔助化療組死亡風(fēng)險(xiǎn)較觀察組降低了30%，但統(tǒng)計(jì)學(xué)上無(wú)差異（HR=0.70，95%CI：0.46-1.06；p=0.09）。這項(xiàng)更新數(shù)據(jù)維持了2018年報(bào)道的UTUC患者從術(shù)后輔助化療中獲得DFS和MFS獲益的結(jié)果，但最終未獲得統(tǒng)計(jì)學(xué)上的OS獲益。對(duì)于輔助化療未取得顯著OS獲益的問(wèn)題，作者在大會(huì)報(bào)告時(shí)解釋到：1、該研究預(yù)設(shè)的樣本量原本是345例，但主要研究終點(diǎn)是DFS，而DFS在入組261例患者時(shí)已經(jīng)達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，從而被獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)督委員會(huì)提前停止入組。因此作者認(rèn)為261例這樣的樣本量可以達(dá)到DFS差異，但想要達(dá)到OS統(tǒng)計(jì)學(xué)差異是不夠的；2、相比于輔助化療組，觀察組中有更高比例（65.1%vs.45.0%）的患者在疾病復(fù)發(fā)時(shí)接受了系統(tǒng)性治療，而在如今新型免疫治療的大背景中，系統(tǒng)性治療的比例高可能意味著更好的生存，從而對(duì)POUT研究的OS結(jié)果產(chǎn)生了很大的影響。作者這樣的解釋貌似是合理的，但這對(duì)于之前的“亞組人群獲益不一致、術(shù)后腎功能影響化療選擇、以及新輔助化療是否更加適合”等方面的質(zhì)疑仍然沒(méi)有給出合理的解答。因此，UTUC輔助治療是否參照POUT研究結(jié)果去選擇，可能會(huì)是一個(gè)見(jiàn)仁見(jiàn)智的問(wèn)題。2．術(shù)前診斷性檢查的利與弊輸尿管鏡檢查（URS）的可視性為探查完整的上尿路提供了可行性，并降低了誤診率，URS檢查所提供的信息還能夠輔助UTUC危險(xiǎn)分層，但URS操作給UTUC患者帶來(lái)的潛在腫瘤播散導(dǎo)致膀胱內(nèi)復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)也被大家所關(guān)注4。有Meta分析顯示：在RNU前接受診斷性輸尿管鏡檢查（URS）與術(shù)后膀胱內(nèi)復(fù)發(fā)有關(guān)。今年ASCO-GU上，來(lái)自美國(guó)MDAnderson癌癥中心的研究進(jìn)一步評(píng)估了術(shù)前診斷方式對(duì)于UTUC術(shù)后膀胱內(nèi)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的影響。研究納入1995-2019年單中心的接受RNU患者共878例，并分成四組，主要研究終點(diǎn)為比較四組RNU術(shù)后膀胱內(nèi)復(fù)發(fā)率，具體如下：?jiǎn)我蛩胤治鲲@示年齡、女性、膀胱癌病史、當(dāng)前吸煙狀態(tài)、以及原發(fā)灶為多灶病變這些因素與膀胱內(nèi)復(fù)發(fā)有關(guān)。多因素分析則進(jìn)一步明確：與未活檢組相比，URS及鏡下活檢組的膀胱內(nèi)復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)增高（HR=1.41，p=0.03）。與URS但未行鏡下活檢組（HR=1.18，p=0.45）以及經(jīng)皮活檢組（HR=1.11，p=0.79）比較，URS及鏡下活檢組的膀胱內(nèi)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)則未見(jiàn)明顯差異。該研究結(jié)果從表面上看，不論是否活檢，只要做了URS（組1和組2）似乎其膀胱內(nèi)復(fù)發(fā)率就更高；但是從多因素分析結(jié)果來(lái)看，除非不做術(shù)前活檢，那么術(shù)后膀胱復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)降低；只要做了術(shù)前活檢，不論是經(jīng)皮活檢還是URS活檢，其術(shù)后膀胱復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)相似。由此看來(lái)，雖然研究結(jié)果顯示了URS加活檢所致的膀胱復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，但同時(shí)由于URS提供的重要鏡下腫瘤信息，因此作者實(shí)際上也否定了經(jīng)皮活檢等其它活檢方式?？磥?lái)今后的很長(zhǎng)的一段時(shí)間，對(duì)于術(shù)前診斷性操作的爭(zhēng)議還將繼續(xù)下去。二、晚期UTUC的免疫治療研究進(jìn)展盡管現(xiàn)在認(rèn)為上尿路和下尿路尿路上皮癌在起源、生物學(xué)行為、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移特點(diǎn)、化療敏感性、分子改變等方面有諸多差異，甚至認(rèn)為這是兩種不同的疾病。但是兩者在治療上目前并沒(méi)有明顯的選擇差異。UTUC的治療主要還是參照下尿路尿路上皮癌（LTUC）的模式，傳統(tǒng)化療仍然是臨床實(shí)踐中的主要選擇。近年來(lái)，免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）在尿路上皮癌（UC）中的應(yīng)用逐漸深入。但涉及ICI的大型臨床研究納入的患者基本也是以下尿路尿路上皮癌（LTUC）居多，UTUC對(duì)于ICI治療是否同樣有效，目前并不確定。今年關(guān)于UTUC免疫治療研究進(jìn)展主要體現(xiàn)在以下兩個(gè)方面：1．分子檢測(cè)手段輔助下的UTUC基礎(chǔ)研究不斷深入既往利用腫瘤組織大體標(biāo)本的分子譜系研究曾顯示，UTUC主要被歸類(lèi)于lunimal亞型和T細(xì)胞耗竭亞型，F(xiàn)GFR3的突變被認(rèn)為與UTUC的T細(xì)胞耗竭表型有很大的關(guān)系5。這也提示UTUC可能對(duì)免疫治療并不敏感，而以FGFR為代表的靶點(diǎn)抑制劑則有可能具有一定的治療優(yōu)勢(shì)。根據(jù)今年ASCO-GU的報(bào)道，來(lái)自美國(guó)MSKCC的研究者們采用有別于腫瘤大體標(biāo)本檢測(cè)的單細(xì)胞RNA測(cè)序（scRNA-seq）技術(shù)來(lái)分析UTUC的腫瘤免疫微環(huán)境（TME）。他們發(fā)現(xiàn)正如之前研究結(jié)果一樣，他們檢測(cè)的所有UTUC樣本中無(wú)一例外的也表達(dá)了luminal基因表型，其中高級(jí)別UTUC樣本中有更高的鱗狀標(biāo)志物表達(dá)，但同時(shí)也在高級(jí)別UTUC的TME中看到了顯著的巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，表明UTUC的腫瘤免疫微環(huán)境具有顯著的異質(zhì)性，這種異質(zhì)性提示我們，高級(jí)別UTUC仍然有可能從免疫治療當(dāng)中獲益。無(wú)獨(dú)有偶，今年ASCO-GU報(bào)道中，另有研究者通過(guò)二代測(cè)序（NGS）和全外顯子測(cè)序（WES）來(lái)分析UTUC樣本，并通過(guò)免疫組化（IHC）、片段分析和NGS技術(shù)來(lái)檢測(cè)錯(cuò)配修復(fù)狀態(tài)（dMMR或pMMR）以及微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI-H或MSS）。PD-L1表達(dá)通過(guò)IHC法檢測(cè)22c3的PD-L1抗體（CPS的cutoff值≥10）和SP142的PD-L1抗體（IC的cutoff值≥5%）。TMB以10muts/MB作為cutoff值，≥10定義為T(mén)MB-high。該研究一共分析了538個(gè)UTUC樣本，其中dMMR/MSI-H占比3.9%，TMB-high占比22.7%。22c3和SP142抗體檢測(cè)所示的PD-L1陽(yáng)性表達(dá)率分別為33.2%和28.4%。與MSS腫瘤相比，dMMR/MSI-H腫瘤中TMB-high比例明顯更高（100%vs.19%；p=0.0003），而且dMMR/MSI-H腫瘤中染色質(zhì)重塑（chromatinremodeling）相關(guān)基因（ASXL82.4%、CREBBP60%、SMARCA440%、KMT2D95%、ARIDIA100%、KMT2A20%、KMT2C35.3%、NSD120%）、DNA損傷修復(fù)基因（FANCG10%,ATM45%,ATRX40%）以及其它生物信號(hào)通路基因（RNF4310%,PTCH121.4%,ERBB330%,CDKN2A25%,TSC215%,FLNC15%,HNF1A20%,CIC15%,DNMT3A17.6%）的突變比例也明顯更高（p值均＜0.05），但dMMR/MSI-H和MSS腫瘤中的PD-L1陽(yáng)性表達(dá)率沒(méi)有差異。研究還檢測(cè)到3.8%的UTUC樣本存在病理性基因融合突變，其中以FGFR3融合突變最為常見(jiàn)（占2.7%）。另外，研究并未發(fā)現(xiàn)原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶之間以及男女性之間存在顯著的分子差異。該研究應(yīng)該是迄今為止針對(duì)UTUC的最大一項(xiàng)分子檢測(cè)研究，從結(jié)果看，UTUC的TMB-high比例比較高，這也基本符合之前的UC相關(guān)文獻(xiàn)結(jié)果。該研究主要關(guān)注的MSI-H，其占比只有3.9%，似乎并不能給UTUC基于分子表達(dá)的治療提供什么幫助，但還是可以看到，所有MSI-H的UTUC都具有高水平的TMB，結(jié)合Pembrolizumab對(duì)于MSI-H的泛瘤種適應(yīng)癥以及上面提到的來(lái)自MSKCC的scRNA-seq研究結(jié)果，這些都給UTUC接受以PD-1單抗為代表的免疫治療提供了理論基礎(chǔ)。此外，F(xiàn)GFR3融合突變、MSI-H的UTUC含有的這些高突變比例的染色質(zhì)重塑基因和DNA損傷修復(fù)基因等則有可能為今后的靶向藥物治療提供潛在的治療靶點(diǎn)。2．晚期UTUC基于分子基礎(chǔ)的免疫治療方興未艾基礎(chǔ)研究的背景最終還是要在臨床實(shí)踐中得以驗(yàn)證。巧合的是，今年ASCO-GU上另一個(gè)團(tuán)隊(duì)公布了一個(gè)小樣本的臨床回顧性研究，專(zhuān)門(mén)分析了dMMR/MSI的UTUC患者應(yīng)用ICI的治療結(jié)果。該研究?jī)H納入了10例不可切除的局部晚期以及轉(zhuǎn)移性UTUC患者，所有患者均經(jīng)IHC檢測(cè)為dMMR（7例）或經(jīng)PCR檢測(cè)為MSI狀態(tài)（3例），并接受了ICI治療（包括Pembrolizumab、Nivolumab和Atezolizumab），其中有一半患者既往接受過(guò)系統(tǒng)化療。在中位隨訪(fǎng)15.5個(gè)月（2個(gè)月-43個(gè)月）時(shí)，所有患者均存活并且維持未進(jìn)展?fàn)顟B(tài)。ORR為90%（95%CI：55.5%-99.8%），其中包括8例CR。該研究雖然病例數(shù)少且為回顧性研究，但優(yōu)秀的臨床緩解率和生存數(shù)據(jù)仍讓人眼前一亮。針對(duì)dMMR/MSI這一特殊患者人群，有必要進(jìn)行擴(kuò)大樣本量的免疫治療臨床研究。除去具有特殊分子表達(dá)的患者人群，今年還有一項(xiàng)大樣本的回顧性研究從總體層面對(duì)UTUC與LTUC的ICI療效進(jìn)行了分析。該研究納入了2013-2020年來(lái)自美國(guó)和歐洲24個(gè)中心的746例晚期UC患者接受ICI治療的數(shù)據(jù)，其中包含UTUC患者130例（17.4%）、LTUC患者616例（82.6%）。兩組患者的中位年齡分別為71歲（40-92歲）和70歲（31-93歲）、男性占比分別為62%和76%、未吸煙比例分別為41%和29%、既往原發(fā)灶根治術(shù)比例分別為62%和52%、肝轉(zhuǎn)移比例為29%和18%。該研究對(duì)比了UTUC和LTUC經(jīng)ICI治療后的結(jié)局，包括總緩解率（ORR）、中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（PFS）和總生存時(shí)間（OS），如下圖所示：從結(jié)果看，UTUC和LTUC在總體ORR（24%vs.28%）、中位PFS（4.3個(gè)月vs.4.1個(gè)月）和中位OS（9.8個(gè)月vs.9.6個(gè)月）數(shù)據(jù)方面幾乎一致。但是在混雜其他組織學(xué)成分的UC亞組中，UTUC的ORR（11%vs.29%；OR=0.20[0.05-0.91]）和中位PFS（2.2個(gè)月vs.4.3個(gè)月；HR=1.66[1.06-1.13]）明顯不及LTUC，但在中位OS（10.6個(gè)月vs.7.6個(gè)月；HR=1.36[0.85-2.17]）上與LTUC無(wú)顯著差異。無(wú)論ICI作為一線(xiàn)治療還是后續(xù)治療，UTUC和LTUC的療效并無(wú)顯著性差異。該研究表明UTUC患者使用免疫治療同樣有效，但同時(shí)也應(yīng)該看到研究存在的問(wèn)題。比如，國(guó)內(nèi)我們中心的一項(xiàng)涉及250例UTUC的回顧性研究結(jié)果表明6：晚期UTUC患者基線(xiàn)PS狀態(tài)、LDH水平、轉(zhuǎn)移器官數(shù)、既往一線(xiàn)化療療效和周期數(shù)（均為獨(dú)立預(yù)后因素）都會(huì)影響OS時(shí)間。而今年ASCO-GU的這項(xiàng)研究在患者基線(xiàn)特征包括腎功能狀態(tài)、PS狀態(tài)、轉(zhuǎn)移器官數(shù)以及二線(xiàn)治療患者既往一線(xiàn)化療療效及化療周期數(shù)等方面的資料提供并不全面，對(duì)研究結(jié)果的判讀產(chǎn)生了影響，因此其臨床指導(dǎo)意義存在疑義。不過(guò)該研究結(jié)果還是給UTUC患者臨床使用ICI治療提供了一些依據(jù)。而對(duì)于混雜其它組織學(xué)成分的UTUC，ICI治療的效果差強(qiáng)人意，可能還是需要根據(jù)具體的組織學(xué)分化類(lèi)型選擇合適的化療藥物或者進(jìn)行免疫化療聯(lián)合的嘗試。三、小結(jié)與展望從以上研究?jī)?nèi)容可以看到，在多年前的研究熱點(diǎn)集中在分析UTUC與LTUC之間的臨床特點(diǎn)差異之后，最近的國(guó)外研究已經(jīng)開(kāi)始將觸角伸至UTUC免疫治療領(lǐng)域，下一步可能通過(guò)相關(guān)分子研究來(lái)分析免疫聯(lián)合治療和精準(zhǔn)治療的可能性，包括療效預(yù)測(cè)和免疫治療潛在獲益人群的篩選等。而相比于西方國(guó)家UTUC發(fā)病率較低的現(xiàn)狀，作為UTUC發(fā)病率更高的亞洲國(guó)家，我們?cè)赨TUC基礎(chǔ)和臨床領(lǐng)域的研究則顯得更加任重而道遠(yuǎn)。四、參考文獻(xiàn)：1.RouprêtMBM,BurgerM,etal:EAUGuidelinesonUpperUrinaryTractUrothelialCellCarcinoma..Uroweb2019.Availableat:https://uroweb.org/wp-content/uploads/EAU-Guidelines-on-Upper-urinary-Tract-Tumours-2019.pdf.AccessedFeburary2021.2.ChenXP,XiongGY,LiXS,etal:Predictivefactorsforworsepathologicaloutcomesofuppertracturothelialcarcinoma:experiencefromanationwidehigh-volumecentreinChina.BJUInt112:917-24,20133.SternbergCN,SkonecznaI,KerstJM,etal:ImmediateversusdeferredchemotherapyafterradicalcystectomyinpatientswithpT3-pT4orN+M0urothelialcarcinomaofthebladder(EORTC30994):anintergroup,open-label,randomisedphase3trial.LancetOncol16:76-86,20154.SoriaF,ShariatSF,LernerSP,etal:Epidemiology,diagnosis,preoperativeevaluationandprognosticassessmentofupper-tracturothelialcarcinoma(UTUC).WorldJUrol35:379-387,20175.RobinsonBD,VlachostergiosPJ,BhinderB,etal:Uppertracturothelialcarcinomahasaluminal-papillaryT-celldepletedcontextureandactivatedFGFR3signaling.NatCommun10:2977,20196.LiX,LiS,ChiZ,etal:Clinicopathologicalcharacteristics,prognosis,andchemosensitivityinpatientswithmetastaticuppertracturothelialcarcinoma.UrolOncol39:75e1-75e8,20212022年03月24日415
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唐琦副主任醫(yī)師 北京大學(xué)第一醫(yī)院 泌尿外科 2021年初，3期臨床研究CheckMate -274的臨床研究結(jié)果公布：納武利尤單抗輔助治療高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)肌層浸潤(rùn)性尿路上皮癌術(shù)后患者，在所有隨機(jī)人群和PD-L1表達(dá)≥1%患者中均達(dá)到主要研究終點(diǎn)，可顯著改善患者無(wú)病生存期（Disease-free survival，DFS）。CheckMate -274研究是評(píng)估免疫治療作為肌層浸潤(rùn)性尿路上皮癌輔助治療，并取得陽(yáng)性結(jié)果的首項(xiàng)3期臨床研究。 CheckMate -274旨在評(píng)估納武利尤單抗對(duì)比安慰劑用于根治手術(shù)后高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)肌層浸潤(rùn)性尿路上皮癌患者的療效與安全性?；颊邿o(wú)論術(shù)前有無(wú)接受過(guò)新輔助治療均可入組。研究共入組709名高危肌層浸潤(rùn)性尿路上皮癌患者（順鉑新輔助化療后ypT2-T4a或N+患者；未接受新輔助化療且不能耐受/拒絕順鉑輔助化療的pT3-4a或N+患者），按1:1隨機(jī)分配至納武單抗組和安慰劑組，該研究主要終點(diǎn)是所有隨機(jī)患者和腫瘤PD-L1表達(dá)≥1%患者的無(wú)病生存期（DFS）。 研究結(jié)果顯示，在所有隨機(jī)人群中，接受納武利尤單抗的治療組中位DFS（21.0個(gè)月）與安慰劑對(duì)照組中位DFS （10.9個(gè)月）相比延長(zhǎng)近一倍，風(fēng)險(xiǎn)降低30%。在PD-L1表達(dá)≥1%的患者中，納武利尤單抗將疾病復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低47%。 在此項(xiàng)研究中，納武利尤單抗的安全性特征與其既往在其他實(shí)體瘤臨床研究報(bào)道的安全性特征一致。接受納武利尤單抗或安慰劑治療的患者中發(fā)生與治療相關(guān)的不良事件（TRAEs）的比例分別為77.5%和55.5%，3級(jí)或4級(jí)TRAEs的發(fā)生率分別為17.9%和7.2%。 CheckMate-274是目前首個(gè)證實(shí)免疫治療在肌層浸潤(rùn)性尿路上皮癌輔助治療中有效性的研究，并在所有隨機(jī)人群和PD-L1表達(dá)≥1%人群均取得陽(yáng)性結(jié)果。這對(duì)于那些腎功能減退，不能耐受順鉑方案輔助化療的患者，具有重要實(shí)際臨床意義。2022年01月18日778
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尿道癌相關(guān)科普號(hào)
李惠珍醫(yī)生的科普號(hào)
李惠珍 主任醫(yī)師
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李思明 副主任醫(yī)師
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