急性泛發(fā)性發(fā)疹性膿皰病(acutegeneralizedexanthematouspustulosis，AGEP)是一種少見的皮膚病，發(fā)病率僅為1～5/1000000，于1980年由Beylot等報道并命名。一?病因及發(fā)病機制該病可由藥物、感染或其他因素誘發(fā)，約90%的患者發(fā)病前有用藥史，主要是抗生素(β-內(nèi)酰胺類最常見)、解熱鎮(zhèn)痛藥、抗癲癇藥、降壓藥、化療藥物、生物制劑等。甲基強的松龍和地塞米松可用于治療AGEP，但也有誘發(fā)該病的報道。此外，與AGEP有關(guān)的誘因還包括:感染、紫外線照射、重金屬(如汞、鉈等)、蜘蛛咬傷等。AGEP的發(fā)病機制涉及幾種途徑，所有這些途徑都導(dǎo)致白細胞介素（IL）-8分泌增加以及中性粒細胞遷移和存活。斑貼試驗和體外試驗表明，AGEP是一種T細胞介導(dǎo)的對特定藥物或其他觸發(fā)物的遲發(fā)型超敏反應(yīng)。致病因子(主要為藥物)與機體接觸后，通過抗原遞呈細胞，激活特定的CD4+和CD8+T淋巴細胞。被激活的淋巴細胞快速增殖并遷移入真皮和表皮。致敏的CD8+T淋巴細胞隨后釋放穿孔素/顆粒酶B并通過Fas配體機制誘導(dǎo)表皮角質(zhì)形成細胞凋亡，致使組織破壞和表皮內(nèi)水皰形成。在AGEP的初期，水皰內(nèi)主要包含CD4+T淋巴細胞和角質(zhì)形成細胞。這些細胞釋放出大量的中性粒細胞趨化因子CXCL8，趨化中性粒細胞進入水皰，最終形成無菌性膿皰。CD4+T淋巴細胞接受抗原刺激后，在不同的條件下可分化成不同亞型的T淋巴細胞，執(zhí)行不同的功能。通過對藥物相關(guān)CD4+T淋巴細胞的分析發(fā)現(xiàn)，AGEP患者體內(nèi)主要的T淋巴細胞亞型為Th1細胞。Th1細胞主要分泌IL-2、IFN-γ和GM-CSF(粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子)等。這些細胞因子可與CXCL8發(fā)揮協(xié)同作用，促進形成無菌性膿皰。在一部分AGEP患者中，CXCL8會誘導(dǎo)CD4+T淋巴細胞分化成Th2細胞，分泌Th2類細胞因子，如IL-4和IL-5。IL-5是一種能刺激嗜酸性粒細胞生長和分化的強效刺激因子，這就可以解釋為何約30%的AGEP病例會出現(xiàn)外周血嗜酸性粒細胞升高。另外，在AGEP的發(fā)病過程中，Th17細胞可能也發(fā)揮了一定作用。Th17細胞釋放IL-17和IL-22。IL-17是一種能夠招募中性粒細胞的強效前炎性細胞因子，它也可以與角質(zhì)形成細胞釋放的CXCL8產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)，促進膿皰形成。在分子遺傳學(xué)研究方面，近年來發(fā)現(xiàn)IL36ＲN基因突變與部分AGEP患者發(fā)病有關(guān)。IL36ＲN負責(zé)編碼IL-36受體拮抗劑IL-36Ｒa(interleukin-36receptorantagonist)。IL-36Ｒa在包括皮膚在內(nèi)的上皮組織中高度表達，屬于IL-1家族。它可以競爭性結(jié)合IL-36受體IL-1ＲL2(interleukin-1receptor-like2)，結(jié)合后IL1ＲL2不能招募IL-1受體輔助蛋白，從而抑制IL-36α、IL-36β、IL-36γ對下游促炎癥信號通路(MAPKs/NF-κB)的作用，避免炎癥反應(yīng)的發(fā)生。當(dāng)IL-36ＲN發(fā)生突變時，其編碼的IL36Ｒa結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，對IL-1ＲL2的拮抗能力減弱甚至喪失，而IL-36α、IL-36β、IL-36γ與IL-1ＲL2的結(jié)合則相應(yīng)增加，通過激活下游促炎癥信號通路，最終引起皮膚的炎癥反應(yīng)。二臨床表現(xiàn)AGEP通常在攝入致病藥物后24-48小時內(nèi)出現(xiàn)，尤其是抗生素的中位時間為24小時。然而，一些藥物致病潛伏期長達10-22天。前驅(qū)癥狀包括發(fā)熱（>38°C）和全身不適伴白細胞增多，特別是嗜酸性粒細胞增多，高達30%的患者伴有嗜酸性粒細胞增多。典型皮損表現(xiàn)為在全身皮膚彌漫性潮紅、腫脹的基礎(chǔ)上出現(xiàn)非毛囊性、淺表性、無菌性小膿皰。皮疹分布以屈側(cè)為主，最初常發(fā)生于面部或間擦部位，但很快泛發(fā)全身。黏膜及掌跖部位很少受累，少數(shù)患者有黏膜損害，但癥狀表現(xiàn)常輕微且局限。其他不常見的皮損尚有顏面水腫、水皰、紫癜或靶形皮損等。AGEP患者常伴發(fā)熱，體溫一般在38℃以上。膿皰和發(fā)熱一般持續(xù)約1周左右即迅速消退，繼發(fā)廣泛的脫屑。約20%的患者會出現(xiàn)系統(tǒng)受累，多為肝臟、腎臟及肺功能受損。肝臟受累包括肝細胞性損害和膽汁淤積性損害，均表現(xiàn)為肝酶升高。腹部超聲檢查顯示肝臟腫大或脂肪變性。腎臟受累時常表現(xiàn)為急性腎功能不全(少尿、血肌酐升高等)，如伴有血尿、蛋白尿則為器質(zhì)性腎功能不全。肺受累時可出現(xiàn)雙側(cè)胸腔積液，導(dǎo)致呼吸困難、低氧血癥。嚴重的AGEP患者可出現(xiàn)多器官功能障礙、彌漫性血管內(nèi)凝血，甚至死亡。三組織病理學(xué)AGEP組織病理學(xué)特征為角層下膿皰或棘層上部的Kogoj海綿狀微膿腫，角質(zhì)形成細胞壞死;真皮乳頭水腫，白細胞破碎性血管炎及血管周圍炎性細胞浸潤(主要為中性粒細胞及嗜酸性粒細胞)。AGEP的HE組織學(xué)顯示（a）角層下嗜酸性膿皰，（b）相鄰表皮中基底角質(zhì)形成細胞空泡化，伴有（c）上層真皮中由淋巴細胞、組織細胞、中性粒細胞和混合嗜酸性粒細胞組成的混合浸潤。放大倍數(shù)：40倍，插圖100倍。四診斷及鑒別診斷診斷依靠臨床及病理表現(xiàn)斑貼試驗可能有助于尋找可疑致敏藥物,建議一般在AGEP消退后4周內(nèi)進行，但在不良反應(yīng)發(fā)生后1年內(nèi)進行。斑貼試驗對AGEP的敏感性估計為50-58%。EuroSCAＲ評分對本病的診斷有一定幫助。AGEP主要需與以下無菌性膿皰病鑒別:①GPP:該病常反復(fù)發(fā)作，在膿皰出現(xiàn)前可有典型銀屑病的皮損，在原有斑塊或紅皮病皮疹上出現(xiàn)膿皰，膿皰可擴大融合形成“膿湖”。部分患者有家族史。組織病理表現(xiàn)為表皮呈銀屑病樣增生伴角化不全，棘層上部可見Kogoj微膿腫，真皮淺層毛細血管擴張、迂曲。以下可能有助于鑒別：（1）膿皰型銀屑病病變通常覆蓋鱗狀斑塊;（2）膿皰型銀屑病患者通常有斑塊型銀屑病的特征性病史;（3）合并癥不同，如銀屑病關(guān)節(jié)炎。此外，Shalom等人發(fā)現(xiàn)高血壓、糖尿病和血脂異常與膿皰性銀屑病和藥物誘導(dǎo)銀屑病的相關(guān)性顯著高于AGEP。其他差異包括（4）AGEP的組織病理學(xué)更可能顯示中性和嗜酸性浸潤和壞死角質(zhì)形成細胞，而不是膿皰性銀屑病中的單純中性粒細胞浸潤。此外，在膿皰型銀屑病中，海綿形成更為突出，膿皰在表皮的水平高于AGEP。最后，膿皰型銀屑病通常有乳頭瘤狀增生和棘層肥厚，以及微膿腫，這在AGEP中是不存在的。然而，即使有這些報道的差異，組織學(xué)分化仍具有挑戰(zhàn)性。Vyas等人發(fā)現(xiàn)，在真皮炎癥浸潤中存在漿細胞樣樹突狀細胞標記物CD123和MxA蛋白有助于區(qū)分膿皰性銀屑病和AGEP。CD161陽性也支持膿皰性銀屑病的診斷。②角層下膿皰病:該病是一種慢性良性復(fù)發(fā)性膿皰性皮膚病，中年婦女多見，臨床表現(xiàn)為環(huán)狀或匐形性群集、片狀分布的淺表松弛性膿皰，如波紋狀，有時可見到液平面。好發(fā)于身體皺褶處，如腋窩、腹股溝、乳房下及腹壁。黏膜、面部、頭部及肢端很少累及。組織病理改變?yōu)槲挥诒砥\層的角層下膿皰，膿皰內(nèi)主要為中性粒細胞，偶有嗜酸性粒細胞。膿皰下方表皮幾乎無改變，僅見浸潤的中性粒細胞、輕微的細胞間水腫。③區(qū)分AGEP和SJS/TEN的決定性方法是通過皮膚活檢。AGEP的組織學(xué)將顯示角層下或表皮內(nèi)嗜中性膿皰，而SJS/TEN將顯示全層角質(zhì)形成細胞壞死。此外還需要與IgA天皰瘡、嗜酸性膿皰性毛囊炎（Ofuji?。┑冗M行鑒別。五治療及預(yù)后AGEP的主要治療方法是停用可疑致敏藥物。在由感染或其他誘因而不是藥物引起的病例中，病因治療是重要部分。其他情況下,主要是對癥/支持，因為AGEP通常是自限性的。支持性治療包括外用類固醇、退熱藥和抗組胺藥。在嚴重的病例中，可使用口服皮質(zhì)類固醇，據(jù)報道可減少住院時間和發(fā)病率。在極少數(shù)情況下，據(jù)報告AGEP由口服皮質(zhì)類固醇誘導(dǎo)。環(huán)孢霉素是重度AGEP的另一種選擇，其療效與口服皮質(zhì)類固醇相似，可用于類固醇難治性病例或有類固醇治療禁忌癥的患者。司庫奇尤單抗和英夫利昔單抗也被報道用于治療AGEP。Spesolimab是一種人源化IgG1單抗,以高親和力特異性結(jié)合IL-36R,并抑制IL-36激動劑的信號傳導(dǎo),可能對伴有IL-36RN基因突變的AGEP患者有效。在停用致敏藥物后，癥狀（包括皮膚特征）通常在幾天至2周內(nèi)迅速消退。當(dāng)AGEP消退時，受累皮膚通常會出現(xiàn)脫屑。AGEP的死亡率低于5%，在發(fā)生死亡的病例中，通常是由于多器官功能障礙、彌散性血管內(nèi)凝血或院內(nèi)感染。AGEP很少出現(xiàn)嚴重的并發(fā)癥和后遺癥，偶有合并可逆性急性腎功能衰竭的報道。參考文獻:[1]何永萍,汪盛.急性泛發(fā)性發(fā)疹性膿皰病研究進展[J].中國皮膚性病學(xué)雜志,2018,32(12):1464-1468.[2]ParisiR,ShahH,NavariniAA,MuehleisenB,ZivM,ShearNH,Dodiuk-GadRP.AcuteGeneralizedExanthematousPustulosis:ClinicalFeatures,DifferentialDiagnosis,andManagement.AmJClinDermatol.2023Jul;24(4):557-575.

今日門診，一老年女性，雙手背、腳腕紅腫膿皰脫皮結(jié)痂伴瘙癢，反復(fù)發(fā)作兩年遷延不愈，自行涂抹達克寧等藥膏無效。查體:已沒有明顯膿皰，以皮膚增厚裂口為主。查真菌陰性。問病史，是否有假牙？答有，兩年前裝的。讓其回憶假牙在前還是皮膚病在前？仔細回憶后承認先安假牙，后發(fā)病。遂病因診斷明確——假牙導(dǎo)致的掌跖膿皰病。????告訴其治療分三步，1不行再2，2不行再3:????1.外用涂抹曲安奈德尿素膏。????2.口服四環(huán)素。????3.摘掉假牙。????提醒廣大已經(jīng)安裝假牙或鋼板等金屬植入物的患者:如果安裝異物后手腳紅斑膿皰結(jié)痂脫皮伴嚴重瘙癢的皮疹反復(fù)發(fā)作，則高度懷疑此病。不是濕疹，不是皮炎，不是癬，是掌跖膿皰病！最根本的治療就是去除異物。

?進入夏秋換季的時節(jié)，孩子出現(xiàn)了一些口周、鼻周以及四肢處破潰結(jié)黃痂，家長驚慌失措，不知如何去處理。其實是一種常見的皮膚感染性疾病——膿皰瘡，由于皮損常有黃色分泌物及黃色厚痂殼，我們也將它形象地稱之為“黃水瘡”。?一．膿皰瘡的病因是什么？?1、細菌入侵??“元兇”主要是金黃色葡萄球菌，其次為溶血性鏈球菌，有時二者混合感染。細菌主要侵犯表皮，引起化膿性炎癥。???2、皮膚屏障薄弱???機體衰弱或患有瘙癢性皮膚病(如痱子、濕疹、蟲咬皮炎)時，皮膚屏障遭到破壞，易引發(fā)此病?；蛴捎谛浩つw薄嫩，此病易侵犯新生兒及兒童，可以通過密切接觸或自身接種傳播。3、環(huán)境??溫度較高、出汗較多和皮膚有浸漬現(xiàn)象，有利于細菌在局部繁殖。夏秋季節(jié)相對高發(fā)。??4、不注意衛(wèi)生?如果不注意衛(wèi)生，出了汗也不清洗，衣服不換洗，就容易造成細菌滋生，容易患上膿皰瘡，為了預(yù)防膿皰瘡的發(fā)生，需要做好皮膚的清潔，定時洗澡，勤更換衣服，避免過度搔抓皮膚。?5、傳染?一個孩子患了膿皰瘡，很容易傳染給另一個小孩，特別是在幼兒園等孩子很多的地方，很容易發(fā)生傳染，因此患病孩子要做好隔離工作，避免傳染給他人，自己也不要將膿皰抓破，防止造成感染的擴散。二．它是如何感染的？????本病可通過直接接觸或自身接種傳播。細菌主要侵犯表皮,引起化膿性炎癥;凝固酶陽性噬菌體II組71型金葡菌可產(chǎn)生表皮剝脫毒素,引起毒血癥及全身泛發(fā)性表皮松解壞死;抵抗力低下患者,細菌可入血引起菌血癥或敗血癥,或骨髓炎、關(guān)節(jié)炎、肺炎等;少數(shù)患者可誘發(fā)腎炎或風(fēng)濕熱，主要與鏈球菌感染有關(guān)。????患兒皮損里面的黃色膿性分泌物里有大量的致病菌，當(dāng)其他孩子接觸到分泌物（黃水）時，就有可能被傳染上。????膿皰瘡也會在身體四處傳播，先是口周、鼻周，接下來可能是四肢。所以，老輩人所說"黃水瘡流到哪里、就長到哪里"，這是有一定道理的。三．膿皰瘡的臨床表現(xiàn)最初皰液為黃色清亮的液體，之后常在1天內(nèi)迅速變得渾濁，濃稠的膿液沉積在皰底部，呈現(xiàn)特診性的半月型；雖然并不多見，但因為它太具有特征性，相信家長看上一眼就不會忘記。這型膿皰瘡容易往皮膚深部走，為什么呢？是因為這型膿皰瘡常常由金黃色葡萄球菌（金葡）感染所致，金葡分泌一種剝脫毒素A，能溶解皮損周圍的組織，所以容易發(fā)生寬泛和深在的皮損。膿皰瘡常常只是感染皮膚，但當(dāng)合并一些系統(tǒng)疾病致機體抵抗力下降時，感染可能往深部走，出現(xiàn)蜂窩組織炎；如果病原菌是溶血性鏈球菌，有可能會出現(xiàn)咽痛，有些孩子會發(fā)生急性腎小球腎炎，所以膿皰瘡應(yīng)當(dāng)積極處理。四．臨床上常見分型1接觸傳染性膿皰瘡(impetigocontagiosa)???又稱尋常性膿皰瘡，是膿皰瘡中最常見的一種類型，多見于學(xué)齡前兒童，傳染性強（自身+他人），皮損好發(fā)于顏面、口鼻周圍。典型皮損：群集分布的薄壁水皰，迅速轉(zhuǎn)為膿皰，周圍有紅暈，皰壁易破，露出糜爛面，表面有蜜黃色痂；全身癥狀：部分患者可伴有發(fā)熱；并發(fā)癥：重者可并發(fā)淋巴結(jié)炎、敗血癥、急性腎炎。?2深膿皰瘡(ecthyma)?又稱臁瘡,主要由溶血性鏈球菌所致,多累及營養(yǎng)不良的兒童或老人。好發(fā)于小腿或臀部。特征性皮損為典型皮損：炎性水皰或膿皰→向深部發(fā)展→中心壞死，表面黑色厚痂，邊緣陡峭的潰瘍。患者自覺疼痛明顯。病程2~4周或更長。?3大皰性膿皰瘡(impetigobullosa)?主要由噬菌體II組71型金葡菌所致,多見于兒童,成人也可以發(fā)生,特別是HIV感染者。好發(fā)于面部、軀干和四肢。皮損初起為米粒大小水皰或膿皰,迅速變?yōu)榇蟀?皰液先清澈后渾濁,皰壁先緊張后松弛,直徑1cm左右，皰內(nèi)可見半月狀積膿,皰周紅暈不明顯,皰壁薄,易破潰形成糜爛結(jié)痂,痂殼脫落后留有暫時性色素沉著。典型皮損：直徑1cm左右的膿皰，壁薄，周圍紅暈不明顯，破后形成大片糜爛，有時可呈環(huán)狀，稱為環(huán)狀膿皰瘡。?4新生兒膿皰瘡(impetigoneonatorum)?是發(fā)生于新生兒的大皰性膿皰瘡,起病急,傳染性強。典型皮損：廣泛分布的多發(fā)性大膿皰，尼氏征陽性；皰壁薄而易破，皰周繞以紅暈。進展迅速，很快波及全身，常伴有高熱等全身中毒癥狀。?5葡萄球菌性燙傷樣皮膚綜合征(staphylococcalscaldedskinsyndrome,SSSS）由凝固酶陽性噬菌體II組71型金葡菌所產(chǎn)生的表皮剝脫毒素導(dǎo)致,多累及5歲內(nèi)嬰幼兒。起病前常伴有上呼吸道感染或皮膚、咽、鼻、耳等處的化膿性感染,皮損常由口周和眼周開始，迅速波及軀干和四肢。典型皮損：大片紅斑基礎(chǔ)上的松弛性大皰，進展迅速，尼氏征陽性，皮損大面積剝脫后留有潮紅的糜爛面，似燙傷樣外觀。手足皮膚可呈手套、襪套樣剝脫，口周可見放射狀裂紋。常伴有高熱、嘔吐、腹瀉等全身中毒癥狀。皮損有明顯疼痛和觸痛。病情輕者1~2周后痊愈,重者可因并發(fā)敗血癥、肺炎而危及生命。??五．確診依據(jù)?視診?皮膚上出現(xiàn)破潰、水皰、膿皰、結(jié)痂等表現(xiàn)。?血常規(guī)檢查??白細胞、中性粒細胞增多。?細菌培養(yǎng)??金黃色葡萄球菌或乙型溶血性鏈球菌陽性。?組織學(xué)檢查??病理檢查發(fā)現(xiàn)其病理學(xué)改變，有利于確診。?六．并發(fā)癥有哪些？1、感染????可伴高熱等全身中毒癥狀，易并發(fā)敗血癥、肺炎、腦膜炎而危及生命。2、口周破損??口周可見放射狀裂紋，但無口腔黏膜損害。3、感染??細菌主要侵犯表皮，引起化膿性炎癥。4、腎炎或風(fēng)濕熱????少數(shù)患者可誘發(fā)腎炎或風(fēng)濕熱，主要與鏈球菌感染有關(guān)。5、菌血癥、敗血癥???抵抗力低下患者，細菌可入血引起菌血癥或敗血癥，或骨髓炎、關(guān)節(jié)炎、肺炎等。6、腦炎、腦膜炎????新生兒嚴重時可以并發(fā)腦炎、腦膜炎，從而危及生命??七．治療以外用藥物治療為主,皮損泛發(fā)或病情嚴重患者可輔以系統(tǒng)藥物治療。由于個體差異大，用藥不存在絕對的最好、最快、最有效，除常用非處方藥外，應(yīng)在醫(yī)生指導(dǎo)下充分結(jié)合個人情況選擇最合適的藥物。1.外用藥物治療患者在局部外用藥前應(yīng)先清潔患處。可正常洗澡，最好淋浴。①皮損滲出較少時，可直接使用75%酒精消毒。②皮損廣泛、滲出較多時，使用0.1%乳酸依沙吖啶溶液、1%~3%硼酸溶液或1:5000高錳酸鉀溶液等冷濕敷。③也可局部外用莫匹羅星軟膏、夫西地酸乳膏或復(fù)方多粘菌素B軟膏等抗生素藥膏。2.全身藥物治療①首選半合成青霉素或頭孢菌素。②青霉素過敏者可選用克林霉素。③如果7天內(nèi)臨床效果不明顯，提示可能出現(xiàn)耐甲氧西林金黃色葡萄球菌，可選用夫西地酸或萬古霉素，必要時醫(yī)生會根據(jù)藥敏結(jié)果調(diào)整抗生素同時應(yīng)注意水電解質(zhì)平衡。必要時可輸注血漿或人血丙種免疫球蛋白。?八．防膿皰瘡，做好這四點?1.注意居室及個人衛(wèi)生勤打掃房間、勤洗淋浴、勤換衣、勤剪指甲，禁止摳鼻，保持皮膚涼爽、干燥，養(yǎng)成飯前便后洗手的好習(xí)慣。?2.及時就醫(yī)注意隔離如果單從病名上來看，家長很容易把“膿皰瘡”理解為一定是有膿有皰的。但事實并非如此，由于膿皰瘡很容易破裂，有時只能看見殘留的半月形膿皰或僅剩下膿痂。如果家長發(fā)現(xiàn)孩子的頭面部、口角、鼻孔周圍或四肢有類似的皮膚擦爛、滲水，要警惕膿皰瘡。???膿皰瘡的傳染性極強，容易造成在家中或者學(xué)校中多人同時患病，主要是由于一個孩子患病后，家長沒有充分重視，患兒與其他小朋友玩耍、接觸或共用文具、玩具、游樂設(shè)施時，都能通過接觸傳播細菌，造成其他患兒感染。如果已經(jīng)發(fā)現(xiàn)皮膚有感染、破損、流膿的情況，要及時與其他兒童隔離，避免直接接觸傳播，避免兒童反復(fù)搔抓，及時就醫(yī)，以防感染加重或多名兒童共患。?3.勤換洗衣物玩具寢具及衣物應(yīng)以寬松純棉為主，要求勤換洗，衣物及玩具需經(jīng)常清洗消毒。?4.限制糖類及脂肪的攝入，增加蔬菜及維生素的攝入量，提高機體免疫力。孩子發(fā)病時，一些家長自認為是發(fā)生了過敏，常常到藥店隨意買些藥膏涂抹，如市面上很常見的“皮炎平”、“皮康王”、“達克寧”等等，這些藥物主要是治療皮炎濕疹和皮膚癬病的，不但不會治療膿皰瘡，反而會加重病情。???因孩子對膿皰瘡缺乏免疫力，去年患膿皰瘡的寶寶，今年仍有可能患膿皰瘡，家長切不可掉以輕心。

治療前八年前無誘手掌、腳掌出現(xiàn)大量膿皰，皮膚呈暗紅色，在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷為“掌跖膿皰病”，曾口服藥物及外用藥治療（具體不詳），來院就診。治療后治療后15天口服藥物、外洗中藥和藥膏同時使用，半個月左右復(fù)查，有明顯改善。