全球帕金森病新藥物研發(fā)概覽帕金森病新藥新療法一直備受關(guān)注。全球范圍內(nèi)，各研究機構(gòu)和制藥企業(yè)正積極開發(fā)新藥，涵蓋了臨床前到臨床Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ期各階段，并針對不同疾病階段（早期/中期/晚期患者）和不同治療策略（對癥緩解、疾病修飾、神經(jīng)保護、基因/細胞療法）進行布局。據(jù)統(tǒng)計，截至2024年3月，全球PD在研藥物管線共有163項之多（其中87項為對癥治療，76項為疾病修飾療法），處于Ⅲ期臨床階段的候選藥物有16項。許多項目被監(jiān)管機構(gòu)授予“快速通道”（FastTrack）資格，加速開發(fā)進程。例如，基因療法AB-1005（AAV2-GDNF）和自體細胞療法ANPD001均獲FDA快速通道認定。下面我們將按疾病階段和藥物類型對全球主要在研新藥進行分類綜述，并重點介紹其名稱、作用機制、研發(fā)機構(gòu)、所處階段和針對的患者人群。同時，我們也將關(guān)注其中具有突破性進展的項目，以及中國企業(yè)/機構(gòu)主導(dǎo)或參與的國際合作研發(fā)。01對癥治療在研藥物對癥治療藥物旨在緩解帕金森病的運動癥狀（如震顫、僵直、運動遲緩）或管理長期用藥引發(fā)的波動和并發(fā)癥。這類藥物多針對中晚期PD患者出現(xiàn)的“劑末效應(yīng)”或異動癥等問題進行改進，也有一些用于早期患者替代傳統(tǒng)治療以減少副作用。近年來的研發(fā)重點包括更平穩(wěn)的左旋多巴給藥方式、新型多巴胺受體激動劑、以及針對異動癥等癥狀的新機制藥物等。改善左旋多巴動力學(xué)的制劑：傳統(tǒng)口服左旋多巴療效受限于短半衰期和不穩(wěn)定吸收，長期使用易出現(xiàn)“開關(guān)”波動。為此，多家公司開發(fā)了持續(xù)給藥的新方案。ND0612（三菱田邊/NeuroDerm）即是一種創(chuàng)新的24小時皮下持續(xù)輸注左旋多巴/卡比多巴制劑，通過繞過胃腸道提高左旋多巴生物利用度，可使血漿藥物水平穩(wěn)定，顯著延長患者“開”期，減少運動波動。ND0612目前處于Ⅲ期臨床，目標用于已有運動波動的中晚期PD患者。類似地，Supernus公司的Apomorphine皮下泵（代號SPN-830）也開發(fā)用于晚期患者的持續(xù)多巴胺刺激，已在美獲批用于控制波動。新型多巴胺受體激動劑：針對早期帕金森患者，一些口服小分子正在開發(fā)以替代傳統(tǒng)激動劑，從而減少副作用。Cerevel公司開發(fā)的Tavapadon是選擇性D1/D5受體部分激動劑，每日一次口服。其選擇性激活紋狀體直接通路，旨在改善運動癥狀同時避免非選擇性激動劑常見的不良反應(yīng)（嗜睡、沖動控制障礙、幻覺等）。Tavapadon已在早期PD（單藥）和晚期PD（合用左旋多巴）兩種人群中開展Ⅲ期試驗，并在2024年公布了積極的關(guān)鍵研究結(jié)果。另一例創(chuàng)新藥物P2B001（PharmaTwoB公司）是低劑量普拉克索+低劑量拉沙吉蘭的固定復(fù)方制劑，用于早期患者的單藥治療。通過低劑量組合，P2B001在保證療效的同時減少了嗜睡等副作用。其Ⅲ期試驗顯示耐受性良好、副作用更少，相較標準普拉克索具有優(yōu)勢，目前公司正準備向FDA提交新藥申請。非經(jīng)典靶點的對癥新藥：除了直接補充或刺激多巴胺，研究者也探索其他神經(jīng)通路改善PD癥狀的可能。Cerevance公司的Solengepras（又稱CVN424）針對GPR6受體（一種在間接通路神經(jīng)元高表達的孤兒受體）發(fā)揮作用，被視為非多巴胺能的創(chuàng)新療法。在Ⅱ期研究中，該藥物使PD患者每日“關(guān)”期顯著減少了近1.6小時且不增加典型多巴胺治療相關(guān)的不良反應(yīng)。Solengepras目前推進至Ⅲ期，用于已有波動的中晚期患者，研究其改善運動癥狀和潛在的疾病減緩效果。另外，針對長期左旋多巴治療出現(xiàn)的異動癥，多巴胺以外機制的藥物如5-HT1A受體激動劑NLX-112、mGluR5受體拮抗劑Dipraglurant等也在進行中期臨床研究，初步結(jié)果顯示可減少異動幅度并改善運動功能。下面的表格匯總了部分主要對癥治療在研藥物：注：Dipraglurant曾啟動Ⅱb/Ⅲ期試驗但由于受試者入組困難中止，后續(xù)開發(fā)計劃調(diào)整中。02疾病修飾在研藥物疾病修飾療法（DMT）指有望減緩、停止甚至逆轉(zhuǎn)帕金森病病程進展的治療手段。這是當前PD研發(fā)的最大熱點之一。此類候選藥物多針對帕金森病的致病機理，如異常蛋白聚集、遺傳突變通路等進行干預(yù)，因而通常面向早期或中期患者，希望在神經(jīng)變性尚不嚴重時起到保護作用。近年來，一系列作用于α-突觸核蛋白、LRRK2基因、葡糖腦苷酶（GBA）通路等的創(chuàng)新藥物進入臨床，有的已進入后期試驗階段。抗α-突觸核蛋白療法：帕金森病特征性的α-突觸核蛋白（α-syn）異常沉積被視為疾病驅(qū)動因素之一。多個靶向α-syn的抗體正在研發(fā)。羅氏與Prothena合作的Prasinezumab率先進入Ⅱ期臨床，雖然首次試驗未達主要終點，但結(jié)果提示某些運動癥狀進展減緩的信號，后續(xù)一項新的II期研究（PADOVA）正在驗證其對早期患者的療效。丹麥Lundbeck公司的LuAF82422是一種IgG1單克隆抗體，可特異結(jié)合細胞外聚集的α-synC端。I期數(shù)據(jù)顯示，該抗體能劑量依賴性降低受試者血漿中游離α-syn水平。目前LuAF82422已進入Ⅱ期臨床。除被動免疫外，主動免疫療法方面，美國Vaxxinity公司開發(fā)的UB-312疫苗在I期試驗中成功誘導(dǎo)了抗α-syn抗體產(chǎn)生，降低了體內(nèi)α-syn病理信號。2023年UB-312已啟動針對早期患者的II期試驗，以評估其減緩疾病進展的能力。LRRK2通路抑制劑：LRRK2基因突變是常見的遺傳性PD成因之一，即使在散發(fā)病例中LRRK2活性也往往升高，導(dǎo)致溶酶體功能障礙和蛋白質(zhì)代謝異常。Denali和渤健（Biogen）合作開發(fā)的LRRK2小分子抑制劑BIIB122(DNL151)是該領(lǐng)域的領(lǐng)軍藥物，能夠透過血腦屏障并有效抑制腦內(nèi)LRRK2激酶活性。該藥被視為潛在首創(chuàng)的疾病修飾劑，當前在開展兩個關(guān)鍵臨床：一項Ⅲ期LIGHTHOUSE試驗專門針對攜帶致病性LRRK2突變的患者，另一項Ⅱ期bLUMA試驗評估其在一般帕金森患者中的效果。值得一提的是，中國已有該藥的臨床參與。根據(jù)登記信息，BIIB122已在中國進入Ⅱ期試驗。除了DNL151之外，另一款LRRK2抑制劑DNL201也在早期研究中證明了安全性和有效的靶點占有，支持更大規(guī)模試驗開展。其他疾病機制靶點：針對帕金森相關(guān)的其它致病路徑，多種新藥正處于臨床開發(fā)中。例如，葡糖腦苷酶(GCase)激活劑旨在糾正GBA基因突變所致的溶酶體功能障礙——Ambroxol（一種祛痰藥）在英國的研究顯示其可提高中樞GCase活性，當前由多國合作開展一項大型試驗檢驗其能否減緩PD進展。再如，美國Annovis公司的Buntanetap（ANVS401）是獨特的TINAP抑制劑，可同時降低多個有毒聚集蛋白（包括淀粉樣前體蛋白、Tau和α-syn）的水平。在Ⅱ期研究中它改善了帕金森患者的運動功能，現(xiàn)已完成針對早期患者的Ⅲ期試驗，并計劃于2026年提交新藥申請。若獲批，這將是首個多靶點的口服疾病修飾藥物。此外，UCB與諾華合作開發(fā)的UCB0599（碼名Minzasolmin）是一種α-syn小分子折疊抑制劑，通過阻止α-syn錯誤聚集來延緩疾病進程。該藥物已完成I期，正在進行帕金森患者的Ⅱ期臨床。如果這些療法證明有效，帕金森病有望首次迎來改寫病程的藥物。下表匯總了部分主要疾病修飾候選藥物的信息：注：疾病修飾藥物通常在早中期患者中測試，以期在神經(jīng)元尚存時發(fā)揮作用，延緩疾病進展。雖然目前尚無確證有效的DMT上市，但若上述任何一項取得成功，將開創(chuàng)PD治療新局面。03神經(jīng)保護在研藥物神經(jīng)保護療法與疾病修飾概念密切相關(guān)，主要關(guān)注通過減少神經(jīng)元死亡和改善神經(jīng)健康來改變疾病軌跡。這一領(lǐng)域的策略包括抗氧化應(yīng)激、抗炎、抗凋亡以及提供神經(jīng)營養(yǎng)支持等。盡管多項早期臨床試驗（如輔酶Q10、依斯拉米平等）未能證明顯著療效，但新一代候選藥物正取得進展，有些已展現(xiàn)出積極信號。胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)受體激動劑：這類糖尿病藥物因其抗炎和促線粒體功能被寄望用于PD的神經(jīng)保護。最早的例子Exenatide在一項開放標簽研究中引人注目地顯示出即使停藥后患者運動功能仍優(yōu)于對照。隨后，法國的一項針對早期PD患者的隨機對照試驗測試了利西那肽（Lixisenatide）。結(jié)果顯示，連續(xù)皮下注射12個月后，利西那肽組的運動癥狀評分基本無惡化（UPDRSPartIII降低0.04分），而安慰劑組惡化了3.04分。在停藥2個月后再評估，利西那肽組的運動評分仍優(yōu)于對照（平均17.7vs更高）。這提示GLP-1激動劑可能減緩疾病進展。目前英國等地正計劃開展Exenatide的Ⅲ期試驗。此外，Neuraly公司開發(fā)的長效GLP-1類似物NLY01也在進行II期研究，以期驗證其神經(jīng)保護作用。酪氨酸激酶抑制劑：某些激酶的異?；罨c神經(jīng)變性有關(guān)，例如c-Abl激酶過度活躍可促進α-syn聚集和氧化損傷。以前用于白血病的尼洛替尼曾在小規(guī)模PD研究中顯示生化指標改善，但療效尚不明確。Inhibikase公司開發(fā)的IkT-148009（Risvodetinib）是一種選擇性的c-Abl激酶抑制劑，已在老年健康人及PD患者中完成I期安全性試驗，證明可良好耐受并有效抑制c-Abl活性。過度激活的c-Abl被認為與氧化應(yīng)激和α-syn病理相關(guān)。目前IkT-148009已進入II期臨床，用于評估其長期給藥是否能夠保護神經(jīng)元、延緩癥狀進展。抗凋亡和抗炎策略：韓國FAScinate公司開發(fā)的KM-819是首個FAF1蛋白抑制劑，通過抑制細胞凋亡通路發(fā)揮神經(jīng)保護作用。FAF1是凋亡信號的關(guān)鍵介質(zhì)，抑制它有望減緩甚至阻止PD病情惡化。KM-819目前正在進行Ib/IIa期臨床。另一值得注意的藥物是法國ABScience公司的Masitinib（肥大細胞/微膠質(zhì)抑制劑），在II期試驗中曾報告對帕金森的日常生活能力有一定改善作用，推測其通過抑制神經(jīng)炎癥發(fā)揮效果。不過Masitinib的開發(fā)因安全性因素在監(jiān)管上遇到挑戰(zhàn)，后續(xù)命運未卜。相較之下，更溫和的抗炎手段如他克莫司（FK506）衍生物、靶向TNF-α的生物制劑等也在早期研究，但需要更多數(shù)據(jù)支持?？寡趸瘎┡c線粒體靶向：氧化應(yīng)激在PD神經(jīng)元損傷中扮演角色。中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物所正在研發(fā)源自中草藥的黃青酮（Baicalein），具有抗氧化和鐵螯合作用，在動物模型中顯示神經(jīng)保護效果。目前該藥作為1類新藥在中國處于I期臨床。另外，一些小分子如TAK-341（線粒體靶向抗氧化劑）等在海外進入I期測試。雖然抗氧化治療在此前研究中療效有限，但新一代化合物可能更有效地穿透血腦屏障并作用于病變部位。下表列舉部分具有代表性的神經(jīng)保護在研療法：注：許多神經(jīng)保護策略仍處于探索階段，需通過更加嚴謹?shù)蘑笃谠囼瀬泶_定其臨床療效。然而，上述進展昭示了未來綜合治療帕金森病的新方向，即在對癥治療的同時聯(lián)合神經(jīng)保護手段，以延緩疾病惡化。04基因療法與細胞療法基因和細胞療法代表了帕金森病治療的前沿方向，試圖通過重編程或替代受損的神經(jīng)系統(tǒng)元件，從根本上改變疾病進程?；虔煼ㄍǔ＠貌《据d體將治療基因送入大腦細胞，以提高多巴胺合成或釋放神經(jīng)營養(yǎng)因子；細胞療法則試圖補充新的多巴胺能神經(jīng)元以取代病變細胞。這些療法主要面向中晚期患者，尤其是對常規(guī)藥物反應(yīng)不佳或神經(jīng)元大幅喪失的病例。近年來多項突破表明，這些高科技療法已從概念走向臨床現(xiàn)實。05基因療法研發(fā)現(xiàn)狀帕金森病基因療法的策略包括：為殘存細胞引入能夠提高多巴胺生成的酶類、導(dǎo)入神經(jīng)營養(yǎng)因子基因以保護存活神經(jīng)元、或沉默致病基因的表達等。多巴胺合成增強：早期的基因治療嘗試如牛津生物醫(yī)藥的ProSavin和Voyager公司的VY-AADC，利用病毒載體將芳香族氨基酸脫羧酶（AADC）等酶的基因遞送至紋狀體，以提高殘余多巴胺合成。這類療法針對晚期患者，希望減少對外源左旋多巴的依賴。盡管小規(guī)模試驗顯示運動癥狀有所改善，例如Axovant公司的AXO-Lenti-PD在開放性試驗中一度報告UPDRS-III評分改善約40%，但后續(xù)對照研究未能令人滿意，相關(guān)項目已告一段落。神經(jīng)營養(yǎng)因子基因：提供營養(yǎng)支持是神經(jīng)保護的另一思路。重組蛋白直接輸注（如GDNF灌注療法）受限于血腦屏障和彌散范圍，而基因療法可以在腦內(nèi)持續(xù)表達營養(yǎng)因子。美國AskBio公司開發(fā)的AB-1005是一種AAV2載體的GDNF基因療法，通過一次性手術(shù)將載體注射到紋狀體，使患者自身細胞持續(xù)產(chǎn)生GDNF。在I期研究中，該療法18個月的隨訪證明手術(shù)安全可行。2024年FDA授予其快速通道資格，目前已進入Ⅱ期（REGENERATE-PD研究）以評估療效。這一項目有望讓中期帕金森患者的大腦重新獲得營養(yǎng)支持，從而恢復(fù)部分功能。致病基因沉默：對于特定基因突變導(dǎo)致的帕金森病，基因干預(yù)提供了精準手段。例如，針對LRRK2突變，可利用RNA干擾或反義寡核苷酸（ASO）來降低突變蛋白的產(chǎn)生。Biogen和Ionis公司合作的一款抗LRRK2的ASO（BIIB094）已于2022年進入早期臨床測試。同樣，抗α-syn的ASO療法也在前期研究中。不過這類項目進展相對低調(diào)，離臨床應(yīng)用尚有距離。值得一提的是，在2024年，多項PD基因療法獲得監(jiān)管鼓勵：除了前述AB-1005外，AskBio的母公司拜耳旗下BlueRock公司也在研發(fā)GBA基因替代療法；另一方面，多個基因療法項目被英國藥監(jiān)授予“創(chuàng)新通道”（ILAP）資格，加速在歐洲的試驗啟動。總體而言，基因療法正在成為帕金森病研發(fā)管線中不可忽視的組成部分。06細胞療法研發(fā)現(xiàn)狀帕金森病細胞療法通過移植外源細胞來替代死亡的黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)元，從而恢復(fù)紋狀體通路功能。經(jīng)過幾十年研究，細胞來源已從最初的胎腦組織移植發(fā)展到多能干細胞定向分化的成熟神經(jīng)前體細胞，近期臨床試驗結(jié)果令人振奮。胚胎干細胞來源的異體細胞療法：美國BlueRock公司（拜耳子公司）開發(fā)的細胞產(chǎn)品Bemdaneprocel???(DA01)使用人胚胎干細胞分化的中腦多巴胺能前體細胞。2021年FDA授予其快速通道，隨后在美加開展了I期臨床。最新發(fā)表的結(jié)果顯示，接受高劑量細胞移植的帕金森患者在術(shù)后18個月時，移植細胞存活并顯像證實多巴胺功能恢復(fù)；更令人鼓舞的是，這些患者關(guān)閉藥物時的運動評分改善了平均23分，且未出現(xiàn)移植引發(fā)的異動癥。這是首個證明細胞移植在人體內(nèi)安全且有臨床改善的嚴格試驗。該療法現(xiàn)正籌備進入Ⅱ期，以在更大樣本中驗證療效。誘導(dǎo)多能干細胞(iPSC)來源的細胞療法：日本京都大學(xué)的高橋淳教授團隊在全球率先將iPSC技術(shù)用于PD患者。其制備的異體iPSC來源多巴胺前體細胞于2018年-2020年間植入7名患者腦內(nèi)，并在2023年公布了I/II期試驗結(jié)果：所有患者均無嚴重不良反應(yīng)或腫瘤形成，6名隨訪者中有4人OFF狀態(tài)運動功能改善，平均改善9.5分（20%）。PET成像也顯示移植細胞存活并產(chǎn)生多巴胺。這項開創(chuàng)性研究證明了iPSC療法的安全性和初步療效。另一方面，美國Aspen???Neuroscience公司則走自體iPSC路線，其產(chǎn)品ANPD001利用患者自身皮膚細胞重編程，從而避免免疫排斥。ANPD001在2023年獲得FDA快速通道資格，計劃于2024年啟動美國首個多中心自體iPSC移植的I/IIa期試驗。其他細胞來源與創(chuàng)新給藥：除了干細胞衍生神經(jīng)元，一些研究嘗試使用神經(jīng)干細胞或祖細胞。中國北京協(xié)和醫(yī)院的一項I期研究將人胚胎神經(jīng)干細胞通過鼻內(nèi)鏡微創(chuàng)移植到帕金森患者腦內(nèi)，經(jīng)1年隨訪證明操作安全可行，7例患者無嚴重不良反應(yīng)。這為無需開顱的細胞療法提供了新思路。此外，基因編輯技術(shù)的進步也可能提高移植細胞的功能和安全，例如去除移植細胞中α-syn或HLA分子等。目前，多支國際團隊正合作推動細胞替代療法邁向Ⅱ/Ⅲ期，更加貼近臨床應(yīng)用。下表概括了當前帕金森病基因及細胞療法的一些重點項目：注：以上列舉并非窮盡所有項目。目前帕金森病基因/細胞療法領(lǐng)域競爭激烈，歐美日中多國團隊均有布局，未來幾年內(nèi)或?qū)a(chǎn)生改變游戲規(guī)則的突破。中國企業(yè)與機構(gòu)的參與SUBofCHINA中國在帕金森病新藥研發(fā)中正發(fā)揮日益重要的作用。一方面，中國患者群體龐大且未被滿足的醫(yī)療需求突出，為新療法試驗提供了寶貴機遇；另一方面，國內(nèi)科研實力和產(chǎn)業(yè)投入的增長使得中國團隊在一些前沿方向?qū)崿F(xiàn)領(lǐng)跑或重要參與。中國主導(dǎo)的細胞療法項目：中國企業(yè)在細胞替代療法領(lǐng)域動作迅速。上海的紐賽爾（UniXell）生物開發(fā)的自體iPSC源多巴胺神經(jīng)元產(chǎn)品UX-DA001于2024年底獲得國家藥監(jiān)局臨床批件，成為“中國首個、全球第二個”獲批臨床的iPSC帕金森細胞療法。該項目計劃將患者自身細胞重編程，移植回患者腦內(nèi)，以期恢復(fù)多巴胺功能。同樣，武漢睿健醫(yī)療（iRegene）的團隊開展了名為NouvNeu001的帕金森細胞療法研究，2023年已在北京醫(yī)院完成首例患者移植。NouvNeu001使用人工多能干細胞分化的人多巴胺前體細胞，通過一次性手術(shù)植入紋狀體，用于中晚期帕金森患者。這些研究與國際同步推進，標志著中國在再生醫(yī)學(xué)治療帕金森方面已躋身第一方陣。中國參與的國際合作試驗：許多全球PD新藥項目都吸納中國研究中心或患者參與。例如，Denali/Biogen的LRRK2抑制劑DNL151（BIIB122）已在中國啟動Ⅱ期臨床，這意味著中國患者有機會率先使用全球最先進的疾病修飾候選藥物。又如羅氏的抗α-syn抗體、UCB的UCB0599小分子等國際多中心Ⅱ期試驗也將中國納入研究版圖。這些國際合作有助于中國臨床醫(yī)生積累經(jīng)驗，并為國內(nèi)監(jiān)管審批提供數(shù)據(jù)支持。反過來，中國龐大的患者資源和高效的試驗推進速度也加速了全球研究進程。中國本土創(chuàng)新藥物：除了承接國際項目，中國藥企也在自主開發(fā)帕金森新藥。例如，恒瑞醫(yī)藥開發(fā)了新型長效左旋多巴制劑HRG-2010（卡左膠囊），通過特殊緩釋技術(shù)平穩(wěn)藥效，目前在中國進行Ⅲ期研究以改善晚期患者的“關(guān)期”波動。綠葉制藥則推出了全球首創(chuàng)的羅替戈汀緩釋微球注射劑用于帕金森治療，該產(chǎn)品已于2020年在中國獲批，用于每日一次皮下給藥替代傳統(tǒng)貼片，減輕了用藥不便。另有多家國內(nèi)單位探索源于中醫(yī)藥的創(chuàng)新，如前述黃青酮、藜蘆生物堿類化合物等，豐富了PD藥物研發(fā)管線。監(jiān)管支持與展望：中國監(jiān)管機構(gòu)近年積極推動創(chuàng)新藥物研發(fā)，帕金森病領(lǐng)域多款新藥被納入優(yōu)先審評或突破性治療程序。例如，上文提到的紐賽爾UX-DA001細胞療法得以快速獲批臨床即是一例。在政策和資本的雙重支持下，預(yù)計未來會有更多中國原創(chuàng)或參與的帕金森新藥進入國際舞臺，為患者帶來福音。綜上所述，全球范圍內(nèi)帕金森病新藥研發(fā)正處于前所未有的活躍時期。從改良現(xiàn)有療法以更好地控制癥狀，到開拓全新的疾病修飾、神經(jīng)保護以及基因和細胞療法，各種策略在不同疾病階段齊頭并進。不少項目已取得突破性進展（如持續(xù)給藥泵、D1激動劑、α-syn免疫療法、干細胞移植等），一些還獲得了監(jiān)管部門的快速通道資格以加速開發(fā)。特別值得期待的是，若疾病修飾或神經(jīng)重建類療法在臨床試驗中證明有效，我們將有望迎來帕金森病治療范式的改變——從單純對癥控制邁向延緩乃至逆轉(zhuǎn)疾病。這對于全球數(shù)百萬帕金森患者而言，無疑是巨大的希望。參考文獻：BioSpace新聞稿.?7MostPromisingDrugs???inParkinson’sDiseaseTreatmentPipeline.等徐銳.?治療帕金森“利器”將至.中國科學(xué)報,2022年6月14日.太平洋證券研報.?多款DMT進入3期階段，PD藥物市場有望快速成長.2024年08月09日AskBio新聞稿.?AskBioreceivesFDAFast???Track...forAB-1005GDNFgenetherapy.2024年7月11日AspenNeuroscience新聞稿.?FDAGrants???FastTrackDesignationtoANPD001.2023年10月19日Nature期刊.?PhaseItrialof???hESC-deriveddopaminergicneuronsforPD.2025年Nature期刊.?PhaseI/IItrialof???iPSC-deriveddopaminergiccellsforPD.2025年P(guān)arkinson’sNewsToday.?NouvNeu001celltherapydoses1st???patientinChina.2023年CureParkinson’s基金會.?Parkinson’s???clinicaltrialpipeline:2023update.2023年

大家好，我是一名帕金森病?？漆t(yī)生。今天想用最簡單的方式，帶大家認識這種疾病——它并不可怕，只要我們正確面對，科學(xué)治療，依然可以擁有有質(zhì)量的生活。一、帕金森病是什么？如果把大腦比作一個精密的“指揮中心“，那么“多巴胺“就是這里的重要通訊員。帕金森病的主要問題，是大腦深處一個叫“黑質(zhì)“的區(qū)域逐漸退化，導(dǎo)致多巴胺分泌減少。當通訊員數(shù)量不足，大腦對身體運動的指揮就容易“信號延遲“，出現(xiàn)手抖、動作慢、肢體僵硬等癥狀。需要澄清的是：帕金森病≠阿爾茨海默病（老年癡呆）。它主要影響運動功能，大多數(shù)患者的記憶力和思維能力在早期是正常的。二、四個典型信號（不一定全出現(xiàn)）1.手抖腳抖：安靜時手指像“搓藥丸“，緊張時加重，但拿東西時可能減輕2.動作變慢：系紐扣、刷牙變得費力，走路步子小、轉(zhuǎn)身困難3.肌肉僵硬：手臂擺動減少，肩膀發(fā)緊，有人形容“像穿了一件鐵衣“4.平衡變差：容易前沖或后仰，但多數(shù)在疾病中后期出現(xiàn)注意：便秘、嗅覺減退、睡眠中大喊大叫、情緒低落可能是早期信號，比手抖更早出現(xiàn)！三、為什么會得這個?。磕壳搬t(yī)學(xué)界認為這是遺傳、環(huán)境、衰老共同作用的結(jié)果：-約10%患者有家族史-長期接觸農(nóng)藥、重金屬可能增加風險-年齡增長是最主要因素（平均60歲后發(fā)?。┲匾嵝眩哼@不是你的錯！不是因為你做錯了什么才會生病，就像感冒一樣，是多種因素綜合作用。四、治療就像“團隊作戰(zhàn)“雖然目前無法根治，但通過科學(xué)管理，多數(shù)患者可以長期保持生活能力：1.藥物治療：-左旋多巴（補充多巴胺）是“主力軍“，但需要按時服用-其他藥物像“助攻手“，幫助延長藥效或改善非運動癥狀2.康復(fù)訓(xùn)練：-每天30分鐘太極、健身操能顯著改善平衡-大聲朗讀、唱歌鍛煉面部肌肉和呼吸3.手術(shù)治療（適合部分患者）：腦深部電刺激術(shù)（DBS）就像在大腦安裝“智能起搏器“，可減少抖動4.心理支持：焦慮抑郁是常見癥狀，不是“矯情“，及時心理咨詢非常重要五、你可以為自己做的5件事1.吃好：多吃雜糧、深色蔬菜，每天1勺亞麻籽油；服藥前后1小時避免高蛋白食物2.動起來：在防跌倒前提下堅持散步，衛(wèi)生間裝扶手，穿防滑鞋3.寫日記：記錄每天服藥時間、癥狀變化，復(fù)診時帶給醫(yī)生看4.交朋友：加入病友團體，分享經(jīng)驗比獨自焦慮更有用5.定期復(fù)診：每3-6個月評估一次，及時調(diào)整方案給家屬的小建議患者動作慢時，請不要催促。試著說：“沒關(guān)系，我等你“，這比幫忙代勞更能保護他們的自尊。一個溫暖的眼神，勝過千言萬語。我想告訴大家：確診帕金森病，不是生命的終點。我的很多患者依然在旅游、攝影、含飴弄孫。醫(yī)學(xué)每天都在進步，保持希望本身就是一味良藥。讓我們醫(yī)患攜手，把每一天過得溫暖而充實。希望這篇文章能幫助患者和家屬正確認識疾病。如有疑問，歡迎隨時到門診與我詳細溝通。記住，你從來都不是一個人在戰(zhàn)斗。

一、引言帕金森病是一種常見的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，主要影響運動功能。然而，在疾病的晚期，一些患者會出現(xiàn)明顯的低血壓，尤其是體位性低血壓，筆者曾經(jīng)見過好幾位晚期帕金森病的患者，他們起床的瞬間，血壓掉到零，患者隨即暈厥倒在床上。倒在床上后，患者處于平臥狀態(tài)，血壓很快恢復(fù)正常，患者也很快醒來。這種情況，給患者的生活質(zhì)量和健康帶來嚴重的影響。本文將對晚期帕金森病患者出現(xiàn)低血壓的原因、治療注意事項以及生活護理要點進行詳細綜述，希望能幫助到有需要的朋友。二、帕金森病患者晚期出現(xiàn)低血壓的原因（一）自主神經(jīng)功能障礙1、帕金森病會累及自主神經(jīng)系統(tǒng)，導(dǎo)致交感神經(jīng)功能受損，副交感神經(jīng)相對興奮。這會影響血管的正常收縮和舒張，使得血壓調(diào)節(jié)能力下降。2、自主神經(jīng)纖維的變性和減少，導(dǎo)致去甲腎上腺素等神經(jīng)遞質(zhì)的合成、釋放和再攝取異常，進一步影響血管張力和血壓調(diào)節(jié)。（二）藥物因素1、帕金森病的治療藥物，如多巴胺受體激動劑、左旋多巴等，可能對血壓產(chǎn)生影響。這些藥物可能通過多種機制導(dǎo)致血壓下降，例如直接作用于血管平滑肌，導(dǎo)致血管擴張；或者影響自主神經(jīng)系統(tǒng)的平衡，使得交感神經(jīng)活性降低。2、某些抗帕金森病藥物可能引起消化系統(tǒng)不良反應(yīng)，如惡心、嘔吐、腹瀉等，導(dǎo)致體液丟失和血容量減少，從而誘發(fā)或加重低血壓。（三）心血管系統(tǒng)變化1、隨著帕金森病的進展和患者年齡的增長，心血管系統(tǒng)本身也會出現(xiàn)一些變化。例如，心臟的收縮和舒張功能可能減弱，血管彈性降低，這些都可能影響血壓的調(diào)節(jié)。2、長期的帕金森病可能導(dǎo)致心血管自主神經(jīng)反射異常，使心臟在體位變化時不能及時有效地調(diào)整心輸出量，從而引起體位性低血壓。（四）其他因素1、晚期帕金森病患者往往存在吞咽困難、食欲減退等問題，容易導(dǎo)致營養(yǎng)不良和貧血。這些情況會影響身體的整體代謝和功能，包括心血管系統(tǒng)的正常運行，增加低血壓的發(fā)生風險。2、帕金森病患者的運動能力逐漸下降，活動量減少，肌肉泵作用減弱，影響靜脈回流，進而對血壓產(chǎn)生不利影響。三、治療帕金森病時對低血壓的注意事項及治療方法（一）注意事項1、密切監(jiān)測血壓：在治療帕金森病的過程中，應(yīng)定期測量患者的血壓，包括臥位、坐位和立位血壓，以便及時發(fā)現(xiàn)血壓異常變化。2、評估藥物相互作用：注意患者同時使用的其他藥物，特別是降壓藥、抗抑郁藥、鎮(zhèn)靜催眠藥等，這些藥物可能與抗帕金森病藥物相互作用，影響血壓。（二）治療方法1、個體化治療：根據(jù)患者的具體病情、年齡、身體狀況和藥物耐受性，制定個性化的治療方案。在控制帕金森病癥狀的同時，盡量減少對血壓的不良影響。治療方法（1）、非藥物治療（2）生活方式調(diào)整：教導(dǎo)患者避免快速體位變化，如起床、站立時應(yīng)緩慢進行，分步驟進行體位轉(zhuǎn)換，給身體足夠的時間適應(yīng)。鼓勵患者增加水和鹽的攝入，但要注意避免過度攝入導(dǎo)致水腫或其他并發(fā)癥。適當進行有氧運動，如散步、太極拳等，有助于提高心血管功能和肌肉力量，但應(yīng)根據(jù)患者的體力和病情進行調(diào)整，避免過度疲勞。睡眠時抬高床頭，將床頭抬高15-20厘米，可以減輕夜間臥位性高血壓和晨起體位性低血壓的程度。（2）藥物治療A.調(diào)整抗帕金森病藥物：如果低血壓癥狀嚴重，醫(yī)生可能會根據(jù)患者的具體情況，適當減少多巴胺受體激動劑或左旋多巴的劑量，或者調(diào)整用藥時間和頻次。在調(diào)整藥物劑量時，應(yīng)密切觀察帕金森病癥狀的變化，以確保治療的平衡。B.升壓藥物：對于體位性低血壓癥狀明顯的患者，醫(yī)生可能會考慮使用升壓藥物，如米多君。米多君可以選擇性地收縮外周血管，增加血壓。使用時應(yīng)注意監(jiān)測臥位血壓，避免出現(xiàn)臥位高血壓。此外，氟氫可的松、屈昔多巴等藥物也可用于治療體位性低血壓，但應(yīng)在醫(yī)生的指導(dǎo)下使用，并注意觀察藥物的不良反應(yīng)。（3）其他治療：對于一些難治性的體位性低血壓患者，可能需要考慮采用其他治療方法，如穿彈力襪、腹部繃帶等，以增加靜脈回流，提高血壓。四、生活護理中的注意事項（一）體位轉(zhuǎn)換的協(xié)助1、家人應(yīng)幫助患者在體位變化時保持平穩(wěn)，尤其是從臥位到坐位、從坐位到站立位的過程?？梢韵茸尰颊咴诖策呑鴰追昼?，雙腿下垂，然后再慢慢站起來，避免突然起身引起血壓驟降。2當患者需要站立或行走時，家人可以給予適當?shù)闹魏蛥f(xié)助，確保患者的安全。（二）飲食管理1、保證患者攝入足夠的水分和營養(yǎng)，以維持身體的正常代謝和功能。鼓勵患者多吃富含蛋白質(zhì)、維生素和礦物質(zhì)的食物，如肉類、魚類、蛋類、蔬菜和水果等。2、增加鹽的攝入可以在一定程度上提高血容量，緩解低血壓癥狀。但對于患有高血壓、心力衰竭等疾病的患者，應(yīng)在醫(yī)生的指導(dǎo)下控制鹽的攝入量。（二）病情觀察1、密切觀察患者的血壓變化、精神狀態(tài)、面色、出汗情況等，以及是否出現(xiàn)頭暈、黑矇、暈厥等低血壓癥狀。如果發(fā)現(xiàn)患者血壓過低或出現(xiàn)異常癥狀，應(yīng)及時讓患者平臥休息，并測量血壓，必要時及時就醫(yī)。2、記錄患者的血壓變化和癥狀表現(xiàn)，以便在就診時為醫(yī)生提供詳細的信息，有助于調(diào)整治療方案。（三）安全防護1、在家中為患者創(chuàng)造一個安全的環(huán)境，避免患者因低血壓導(dǎo)致摔倒受傷。保持地面干燥、整潔，無障礙物；在衛(wèi)生間、浴室等容易滑倒的地方安裝扶手；為患者選擇合適的鞋子，避免穿拖鞋或高跟鞋。2、告知患者在外出時要隨身攜帶急救藥品和聯(lián)系方式，以便在緊急情況下能夠及時得到幫助。（四）心理支持低血壓癥狀可能會給患者帶來不適和焦慮，家人應(yīng)給予患者足夠的關(guān)心和支持，幫助患者緩解心理壓力，樹立戰(zhàn)勝疾病的信心。（五）定期隨診按照醫(yī)生的建議，定期帶患者到醫(yī)院進行復(fù)查，包括血壓監(jiān)測、帕金森病癥狀評估、血常規(guī)、肝腎功能等檢查，以便及時發(fā)現(xiàn)問題并調(diào)整治療方案。五、結(jié)論晚期帕金森病患者出現(xiàn)低血壓是一個較為常見且復(fù)雜的問題，需要綜合考慮多種因素。治療時應(yīng)注意個體化原則，根據(jù)患者的具體情況選擇合適的治療方法。在生活護理方面，家人的細心照顧和密切觀察對于患者的病情管理至關(guān)重要。通過綜合治療和護理，可以有效地提高患者的生活質(zhì)量，減少低血壓帶來的不良影響。

在之前的科普中，給大家介紹了帕金森病的腦起搏器（DBS）手術(shù)治療。門診也有很多病人前來咨詢自己是否適合DBS手術(shù)治療，其實并不是所有的帕金森類疾病都適合DBS手術(shù)治療。所以，在進行DBS手術(shù)之前，我們會經(jīng)過詳細的術(shù)前評估，來判斷患者到底是否適合手術(shù)。其中，最主要的一項內(nèi)容就是明確診斷。那么今天我們來談一談帕金森病和帕金森綜合癥的區(qū)別。我們?nèi)グ岩粋€疾病起名為綜合征，實際上是指的是這個綜合征里包含一組疾病。曾經(jīng)有人這樣來比喻帕金森綜合癥和帕金森病，帕金森綜合癥就像是水果。而水果包括很多種類，有蘋果、香蕉、葡萄、菠蘿、橘子等。而帕金森病就是帕金森綜合癥中的一種，比如說帕金森病就是蘋果，它屬于其中一種水果。帕金森病也是目前最常見的、我們了解最清楚、治療方法和效果比較明確的一種。而除了帕金森病，其他類型的帕金森綜合征，我們一般稱為帕金森疊加綜合征和繼發(fā)性帕金森綜合征等等。一、帕金森病（Parkinson'sDisease,PD）帕金森病是一種常見的神經(jīng)退行性疾病，主要影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的黑質(zhì)-紋狀體多巴胺能神經(jīng)元，導(dǎo)致多巴胺分泌減少。其典型癥狀包括：靜止性震顫：手或腳在靜止時出現(xiàn)不自主的抖動。肌強直：肌肉僵硬，導(dǎo)致肢體活動受限。運動遲緩：動作變得緩慢，難以完成精細動作。姿勢平衡障礙：容易跌倒。帕金森病的病因尚不完全明確，可能與遺傳、環(huán)境因素及年齡相關(guān)。目前雖無根治方法，但通過藥物（如多巴胺替代療法）、腦起搏器（DBS）手術(shù)和康復(fù)訓(xùn)練等，可有效緩解癥狀、提高患者的生活質(zhì)量。二、帕金森疊加綜合征（Parkinsonism-PlusSyndrome,PPS）帕金森疊加綜合征是一組復(fù)雜的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，患者不僅表現(xiàn)出類似帕金森病的癥狀（如肌強直、震顫、運動遲緩），還伴有其他神經(jīng)系統(tǒng)病變。常見的類型包括：1.多系統(tǒng)萎縮（MSA）：以自主神經(jīng)功能障礙（如體位性低血壓、排尿障礙）和小腦共濟失調(diào)為特征。2.進行性核上性麻痹（PSP）：主要表現(xiàn)為步態(tài)不穩(wěn)、平衡障礙和眼球上下活動受限。3.皮質(zhì)基底節(jié)變性（CBD）：伴有認知障礙、失用癥和肢體肌張力障礙。4.路易體癡呆（DLB）：以認知功能下降、幻覺和波動性精神癥狀為特點。帕金森疊加綜合征的病因尚不明確，但普遍認為與多種因素相關(guān)，包括遺傳、環(huán)境和年齡。由于其病變范圍更廣泛，癥狀更復(fù)雜，治療難度也更大，預(yù)后也較差，一般不推薦DBS手術(shù)治療。三：繼發(fā)性帕金森綜合征：是指由各種明確病因引起的類似帕金森病的臨床表現(xiàn)的綜合征。其病因多種多樣，包括感染、中毒、藥物、腦血管疾病、腦外傷等。常見病因：1.感染：如腦炎、艾滋病、朊蛋白病等。2.中毒：如一氧化碳、錳、二硫化碳等。3.藥物：抗精神病藥物、止吐藥、降壓藥等。4.腦血管疾病：如多發(fā)性腔隙性梗死。5.腦外傷：如頭部反復(fù)受傷。繼發(fā)性帕金森綜合征的癥狀與帕金森病相似。治療方式也是隱忍而異，主要包括，1.對因治療：針對病因進行治療，如抗感染、去除毒素、調(diào)整藥物。2.藥物治療：使用補充多巴胺的藥物緩解癥狀。3.康復(fù)治療：包括物理治療、功能鍛煉等。4.手術(shù)治療：部分患者可考慮腦起搏器（DBS）或者核團毀損術(shù)。繼發(fā)性帕金森綜合征的預(yù)后因病因不同而有所差異。部分患者在去除病因后癥狀可改善，但也有部分患者可能進展為慢性疾病。帕金森病的病理基礎(chǔ)主要累及黑質(zhì)-紋狀體多巴胺能神經(jīng)元，癥狀范圍靜止性震顫、肌強直、運動遲緩、姿勢障礙。藥物治療效果較好，但隨病情進展效果可能減弱，病程相對較長，部分患者可通過治療維持較長時間生活自理，手術(shù)治療效果也較好，特別是近年來，隨著醫(yī)工結(jié)合、腦機接口技術(shù)的發(fā)展，有越來越多的新技術(shù)能夠幫助帕金森病患者緩解癥狀。而帕金森疊加綜合征累及多個神經(jīng)系統(tǒng)，如自主神經(jīng)、小腦、皮質(zhì)等，帕金森疊加綜合征除了帕金森癥狀外、還伴有自主神經(jīng)功能障礙、認知障礙、小腦癥狀等。同時，藥物治療效果欠佳，且副作用較多，病情進展迅速，預(yù)后也較差。繼發(fā)性帕金森綜合征的預(yù)后因病因不同而有所差異。帕金森病和帕金森綜合征的診斷主要依靠臨床表現(xiàn)、病史和影像學(xué)檢查。由于兩者癥狀有重疊，早期診斷存在一定難度。治療上，帕金森病主要依靠多巴胺替代療法，而帕金森綜合征則需根據(jù)具體類型進行綜合治療。總之，帕金森病和帕金森綜合征雖有相似之處，但在病因、病理機制和臨床表現(xiàn)上存在明顯差異。如果出現(xiàn)類似癥狀，建議盡早就診于神經(jīng)科專科醫(yī)生，以便獲得準確診斷和針對性治療。

帕金森病患者是否適合手術(shù)治療需綜合考慮多種因素，以下是適合手術(shù)的主要類型及相關(guān)條件：適合手術(shù)治療的帕金森病患者類型1.藥物反應(yīng)良好的患者-對左旋多巴類藥物（如美多芭）反應(yīng)顯著，但出現(xiàn)運動并發(fā)癥（如“劑末現(xiàn)象”“開關(guān)波動”或異動癥）。-提示多巴胺能系統(tǒng)尚未完全退化，手術(shù)可能有效改善癥狀。2.病程較長的中晚期患者-通常病程≥5年，藥物治療效果逐漸減退。-適用于病情進展相對緩慢、核心運動癥狀（震顫、僵硬、運動遲緩）仍對藥物有部分反應(yīng)者。3.以運動癥狀為主的患者-手術(shù)（如DBS）對震顫、僵硬、運動遲緩效果顯著，尤其適用于藥物難治性震顫。-對姿勢不穩(wěn)、步態(tài)凍結(jié)等中線癥狀改善有限，需謹慎評估。4.年齡相對較輕、健康狀況良好者-一般建議年齡<75歲（非絕對），無嚴重心肺疾病或其他手術(shù)禁忌癥（如凝血障礙、顱內(nèi)病變）。-年輕患者術(shù)后恢復(fù)及長期管理更具優(yōu)勢。5.無明顯認知或精神障礙-無嚴重癡呆（MMSE評分≥24）、未控制的抑郁或焦慮等精神疾病，確保術(shù)后配合治療。手術(shù)禁忌癥-非典型帕金森綜合征：如多系統(tǒng)萎縮（MSA）、進行性核上性麻痹（PSP），手術(shù)通常無效。-嚴重認知或精神障礙：影響術(shù)后配合及療效。-全身狀況差：如嚴重心腦血管疾病、難以耐受手術(shù)。-藥物反應(yīng)差：提示非典型病變或廣泛神經(jīng)退行性變。常見手術(shù)方式1.腦深部刺激術(shù)（DBS）-可逆、可調(diào)節(jié)，適用于多數(shù)符合條件者，需定期程控。2.毀損手術(shù)（如蒼白球切開術(shù)）-適用于單側(cè)癥狀為主或無法接受DBS的患者，因不可逆性應(yīng)用較少。決策流程-多學(xué)科評估：由神經(jīng)內(nèi)科、神經(jīng)外科、精神科及康復(fù)科團隊共同評估。-患者及家屬教育：明確手術(shù)目標為改善癥狀而非治愈，需合理調(diào)整預(yù)期?？偨Y(jié)手術(shù)治療是帕金森病管理中的重要補充，適合藥物效果減退但仍有反應(yīng)、以運動癥狀為主且無嚴重并發(fā)癥的患者。個體化評估至關(guān)重要，需在專業(yè)團隊指導(dǎo)下決策。

帕金森病患者的飲食管理對緩解癥狀、優(yōu)化藥物療效及提升生活質(zhì)量至關(guān)重要。以下是具體的飲食建議：1.蛋白質(zhì)的科學(xué)攝入-問題：高蛋白飲食（如肉類、奶制品、豆類）可能干擾左旋多巴類藥物的吸收，降低藥效。-建議：-分時攝入：將大部分蛋白質(zhì)安排在晚餐，白天以低蛋白飲食為主（如蔬菜、谷物）。-服藥時間：左旋多巴（如美多芭）建議在餐前1小時或餐后1.5小時服用，避免與蛋白質(zhì)同服。2.膳食纖維與水分：緩解便秘-問題：便秘是常見癥狀，與胃腸動力不足相關(guān)。-建議：-高纖維食物：全谷物、燕麥、西蘭花、蘋果等，每日攝入25-30克纖維。-充足飲水：每天1.5-2升，溫水或檸檬水促進腸道蠕動。-注意平衡：避免服藥時大量攝入纖維，可能延緩藥物吸收。3.關(guān)鍵營養(yǎng)素補充-鈣與維生素D：預(yù)防骨質(zhì)疏松，可通過牛奶（低脂）、深綠色蔬菜或補充劑獲取。-抗氧化劑：藍莓、菠菜、堅果中的維生素C/E可能保護神經(jīng)細胞，但避免過量補充劑。-鐵劑：如需補鐵，應(yīng)與左旋多巴間隔2小時服用，以防干擾吸收。4.吞咽困難的飲食調(diào)整-癥狀適應(yīng)：若出現(xiàn)吞咽困難或嗆咳，選擇軟食、糊狀食物（如蒸蛋、粥）或增稠飲品。-進食技巧：小口進食、充分咀嚼，餐后清潔口腔以防誤吸。5.均衡飲食與體重管理-多樣化飲食：確保蔬果、全谷物、優(yōu)質(zhì)蛋白均衡搭配，減少高脂、高糖食物。-控制體重：肥胖加重關(guān)節(jié)負擔，消瘦則可能導(dǎo)致營養(yǎng)不良，需定期監(jiān)測體重。6.少食多餐，避免胃腸不適-每日5-6餐，減少每餐分量，緩解腹脹或惡心，尤其適合晚期患者。7.限制酒精與咖啡因-酒精：可能加重平衡障礙或與藥物相互作用，建議限制。-咖啡因：適量或遵醫(yī)囑，過量可能影響睡眠或藥物反應(yīng)。8.藥物與飲食時間協(xié)調(diào)-記錄飲食與癥狀變化，如發(fā)現(xiàn)某些食物影響藥效（如高脂餐延緩吸收），及時調(diào)整。9.個性化營養(yǎng)方案-咨詢專業(yè)營養(yǎng)師，針對運動癥狀、代謝需求（如糖尿病）制定個性化計劃。示例一日飲食安排-早餐（服藥后）：燕麥粥+香蕉+少量堅果。-午餐：蔬菜沙拉+糙米+少量魚肉。-加餐：酸奶或蒸南瓜。-晚餐：雞胸肉+藜麥+西蘭花（集中蛋白質(zhì)攝入。通過科學(xué)飲食管理，帕金森患者可有效改善癥狀并提升生活質(zhì)量。建議定期與醫(yī)生、營養(yǎng)師溝通，動態(tài)調(diào)整飲食策略。

帕金森病患者失眠的情況，有的患者反應(yīng)夜間醒來后翻身或者起床比較困難，比白天的時候明顯，尤其是后半夜更加明顯，這種情況可能會進一步加重睡眠障礙。這種情況在病程3年以上的患者更為明顯。這主要是因為多巴絲肼藥效維持時間一般在4-6小時，隨著病程的延長，可能不足4小時，而患者一般晚飯前后服用最后一頓藥物，所以半夜12點之后藥物的效果就不明顯了，于是就出現(xiàn)了翻身困難、起床困難等。那么如何來改善這種情況呢？一般建議服用長效制劑，比如長效的卡左雙多巴控釋片或者多巴受體激動劑的緩釋片，可以根據(jù)患者病情單用或者聯(lián)合用藥?；颊卟粌H夜間癥狀得到改善，睡眠也不同程度改善，并且清晨醒來后能夠更好的開始日常生活，而不需要等待清晨第一次藥物服藥后的起效。

帕金森病的治療以藥物（如左旋多巴）為主，但部分患者在中晚期可能出現(xiàn)藥物療效減退或嚴重運動并發(fā)癥（如劑末現(xiàn)象、異動癥）。此時，手術(shù)治療可以作為有效的補充手段，主要用于改善癥狀、減少藥物依賴和提高生活質(zhì)量。以下是關(guān)于手術(shù)治療的詳細說明：一、主要手術(shù)方式1.腦深部電刺激術(shù)（DBS）-原理：通過植入電極對特定腦區(qū)（如丘腦底核STN、蒼白球內(nèi)側(cè)部GPi）進行慢性電刺激，調(diào)節(jié)異常的神經(jīng)環(huán)路。-優(yōu)勢：-可逆、可調(diào)節(jié)（通過體外程控調(diào)整參數(shù)）。-對震顫、僵直、運動遲緩改善顯著（約60%-70%患者癥狀減輕）。-減少左旋多巴劑量30%-50%，降低異動癥風險。-適用人群：-病程≥5年，藥物療效減退但仍有明確反應(yīng)。-無嚴重認知障礙或精神疾病，年齡一般≤75歲。2.毀損術(shù)（如蒼白球毀損術(shù)、丘腦毀損術(shù)）-原理：通過射頻熱凝或伽馬刀破壞異?；钴S的腦區(qū)。-特點：-單側(cè)手術(shù)（僅改善對側(cè)癥狀），費用較低。-不可逆，可能引發(fā)出血、語言障礙等并發(fā)癥。-適用情況：經(jīng)濟條件有限或無法植入DBS的患者，需嚴格評估腦部結(jié)構(gòu)。二、手術(shù)適應(yīng)癥與禁忌癥-適合手術(shù)的情況：-藥物療效不穩(wěn)定，出現(xiàn)“開關(guān)現(xiàn)象”或異動癥。-以震顫為主且藥物控制不佳。-無癡呆、嚴重抑郁或腦萎縮（需通過神經(jīng)心理評估和MRI確認）。-禁忌癥：-晚期合并嚴重認知障礙或精神癥狀。-凝血功能障礙、嚴重心肺疾病等手術(shù)高風險人群。三、手術(shù)效果與風險-療效：-DBS術(shù)后，患者日?；顒幽芰ζ骄嵘?0%-50%，生活質(zhì)量顯著改善。-震顫改善率可達80%-90%，但對步態(tài)障礙、吞咽困難效果有限。-風險與局限性：-手術(shù)風險：顱內(nèi)出血（1%-2%）、感染、電極移位等。-術(shù)后問題：需定期程控調(diào)整參數(shù)，電池更換（約5-10年一次）。-無法根治：手術(shù)不阻止疾病進展，仍需配合藥物治療。四、術(shù)前評估與術(shù)后管理1.多學(xué)科評估：-神經(jīng)內(nèi)科、神經(jīng)外科、精神科、康復(fù)科聯(lián)合評估手術(shù)可行性。-左旋多巴沖擊試驗（預(yù)測手術(shù)對運動癥狀的改善程度）。2.術(shù)后康復(fù)：-程控優(yōu)化（術(shù)后1-3個月開始逐步調(diào)整刺激參數(shù)）。-結(jié)合物理治療和藥物調(diào)整，最大化功能恢復(fù)。五、其他正在探索的手術(shù)技術(shù)-聚焦超聲（FUS）：無創(chuàng)靶向消融丘腦或蒼白球，用于治療震顫。-基因治療或干細胞移植：尚處于臨床試驗階段，未廣泛應(yīng)用?？偨Y(jié)帕金森病可以手術(shù)治療，尤其是DBS是目前最成熟的方案，但需嚴格篩選患者并充分權(quán)衡利弊。手術(shù)目標是改善癥狀而非治愈疾病，需與藥物治療、康復(fù)訓(xùn)練結(jié)合，形成個體化綜合管理方案。對于符合手術(shù)條件的患者，及時干預(yù)可顯著提升生活質(zhì)量和長期預(yù)后。

在帕金森病患者中，疼痛問題常常被忽視。甲磺酸沙非胺（既往稱沙芬酰胺）是我國最近獲批的用于治療帕金森病的新藥，已在改善帕金森病患者的疼痛方面顯示出積極結(jié)果。一些臨床研究報告了接受沙非胺治療的帕金森病患者的疼痛評分變化，但這些研究尚未被系統(tǒng)總結(jié)。因此，一篇發(fā)表在《REVUENEUROLOGIQUE》上的題為“SafinamideforpainmanagementinpatientswithParkinson'sdisease”的系統(tǒng)綜述，總結(jié)了沙非胺在疼痛管理中的前景與潛力。該研究系統(tǒng)檢索了Pubmed、CochraneLibrary、GoogleScholar和Scopus四個數(shù)據(jù)庫，檢索文獻出版日期截至2023年1月。因納入的9項隨機對照試驗未能提供足夠的數(shù)據(jù)進行薈萃分析，研究團隊最終進行了定性系統(tǒng)綜述。1.疼痛結(jié)局研究發(fā)現(xiàn)（表1），每天100mg劑量的沙非胺在治療帕金森病疼痛方面比50mg劑量更有效；此外，與帕金森病其他類型的疼痛相比，沙非胺在減少波動相關(guān)疼痛和水腫相關(guān)疼痛方面更有效。2.安全性在幾項納入的研究中，異動癥為沙非胺最常見的副作用。在納入的臨床試驗中，大約半數(shù)的患者存在某種形式的不良事件，然而，出現(xiàn)與沙非胺治療相關(guān)副作用的人數(shù)僅占總不良事件人數(shù)的一半，且出現(xiàn)嚴重不良事件在的頻率較低，只有一項研究在安慰劑組和S100組中發(fā)生了死亡病例，不過這些死亡與沙非胺治療無關(guān)。3.討論帕金森病疼痛的性質(zhì)和潛在機制很復(fù)雜，尚未完全了解。據(jù)觀察，由于黑質(zhì)致密部（SNc）中多巴胺能神經(jīng)元的丟失而導(dǎo)致的多巴胺消耗會導(dǎo)致丘腦底核（STN）的去抑制。這種去抑制繼而導(dǎo)致谷氨酸能輸出神經(jīng)元的過度刺激，破壞正常的大腦信號處理10。沙非胺的雙重作用機制直接解決了基底神經(jīng)節(jié)中的神經(jīng)遞質(zhì)失衡。沙非胺通過選擇性和可逆地抑制單胺氧化酶-B增強左旋多巴的有效性，減少了STN中谷氨酸能神經(jīng)元的過度激活，并有助于恢復(fù)正常的疼痛感知。其非多巴胺能機制通過阻斷電壓門控鈉和鈣通道來抑制谷氨酸的釋放，從而進一步使過度激活的STN正?；⒏纳拼竽X中的疼痛處理。此外，沙非胺的抗谷氨酸活性可以防止谷氨酸興奮性毒性引起的基底神經(jīng)節(jié)神經(jīng)組織損傷。保留基底神經(jīng)節(jié)中的神經(jīng)組織有助于防止疼痛癥狀惡化11。而且，動物研究表明與金剛烷胺等其他帕金森病藥物不同，沙非胺似乎選擇性地影響基底神經(jīng)節(jié)回路內(nèi)的特定區(qū)域和通路12。此外，研究提示，波動相關(guān)疼痛和水腫引起的疼痛在所有KPPS領(lǐng)域中改善最為顯著4、7-8。許多臨床試驗表明，沙非胺對患者的運動能力和“開”期時間的增加有有益的影響，這可以減輕“關(guān)”期的肌張力障礙性疼痛并增加患者的活動，防止外周水腫的形成和后續(xù)的疼痛。4.總結(jié)本研究發(fā)現(xiàn)，當用作左旋多巴的輔助治療時，劑量為100mg/天的沙非胺在減輕患者疼痛癥狀方面顯示出巨大的潛力，臨床證據(jù)表明，沙非胺可能對經(jīng)歷波動相關(guān)疼痛和水腫疼痛的患者特別有益，并可減輕總疼痛負擔。Xu等人的研究表明13，截至2021年我國帕金森患者人數(shù)已達到508萬，與1990年相比，中國帕金森病新發(fā)病例數(shù)和患者數(shù)分別增加了455.7%和678.9%。面對如此龐大的患者基數(shù)，改善帕金森病患者的疼痛不僅能夠直接減輕患者的痛苦，還能從多方面促進患者的整體健康和生活質(zhì)量，是帕金森病綜合管理中不可或缺的一部分，具有重要的臨床意義和社會價值。目前除了止痛藥外，新藥甲磺酸沙非胺的上市無疑為帕金森病患者的疼痛管理提供了新選擇，其前景和潛力已得到多項臨床試驗及多國長期真實世界數(shù)據(jù)的支持，期待能為中國帕金森病患者帶來更多可能和希望。參考文獻[1]BorgohainR,SzaszJ,StanzioneP,MeshramC,BhattM,ChirilineauD,etal.Randomizedtrialofsafinamideadd-ontolevodopainParkinson’sdiseasewithmotorfluctuations.MovDisord2014;29:229–37.[2]CattaneoC,BaroneP,BonizzoniE,SardinaM.EffectsofsafinamideonpaininfluctuatingParkinson’sdiseasepatients:apost-hocanalysis.JPD2017;7:95–101.[3]CattaneoC,KulisevskyJ,TubazioV,CastellaniP.Long-termefficacyofsafinamideonParkinson’sdiseasechronicpain.AdvTher2018;35:515–22.[4]DeMasiC,LiguoriC,SpanettaM,FernandesM,CerroniR,GarastoE,etal.Non-motorsymptomsburdeninmotorfluctuatingpatientswithParkinson’sdiseasemaybealleviatedbysafinamide:theVALE-SAFIstudy.JNeuralTransm2022;129:1331–8.[5]DeMiccoR,SatolliS,SicilianoM,DeMaseA,GiordanoA,TedeschiG,etal.Effectsofsafinamideonnon-motor,cognitive,andbehavioralsymptomsinfluctuatingParkinson’sdiseasepatients:aprospectivelongitudinalstudy.NeurolSci2022;43:357–64.[6]GeroinC,DiVicoIA,SquintaniG,SegattiA,BoviT,TinazziM.EffectsofsafinamideonpaininParkinson’sdiseasewithmotorfluctuations:anexploratorystudy.JNeuralTransm2020;127:1143–52.[7]GrigoriouS,Mart?′nez-Mart?′nP,RayChaudhuriK,RukavinaK,LetaV,HausbrandD,etal.EffectsofsafinamideonpaininpatientswithfluctuatingParkinson’sdisease.BrainandBehavior2021;11(10):e2336.[8]SantosGarc?′aD,Ya′n?ezBan?aR,LabandeiraGuerraC,CimasHernandoMI,CaboLo′pezI,PazGonza′lezJM,etal.PainimprovementinParkinson’sdiseasepatientstreatedwithsafinamide:resultsfromtheSAFINONMOTORStudy.JPM2021;11:798.[9]TsuboiY,KoebisM,KogoY,IshidaT,SuzukiI,NomotoM,etal.EffectsofsafinamideadjuncttherapyonpaininpatientswithParkinson’sdisease:posthocanalysisofaJapanesephase2/3study.JNeurolSci2021;429:118070.[10]LintasA,SilkisIG,Albe′riL,VillaAEP.Dopaminedeficiencyincreasessynchronizedactivityintheratsubthalamicnucleus.BrainRes2012;1434:142–51.[11]CacciaC,MajR,CalabresiM,MaestroniS,FaravelliL,CuratoloL,etal.Safinamide:frommoleculartargetstoanewanti-Parkinsondrug.Neurology2006;67:S18–23.[12]Pisano`CA,BrugnoliA,NovelloS,CacciaC,KeywoodC,MelloniE,etal.SafinamideinhibitsinvivoglutamatereleaseinaratmodelofParkinson’sdisease.Neuropharmacology2020;167:108006.[13]XuT,DongW,LiuJ,etal.DiseaseburdenofParkinson'sdiseaseinChinaanditsprovincesfrom1990to2021:findingsfromtheglobalburdenofdiseasestudy2021.LancetRegHealthWestPac.2024;46:101078.提示：本材料僅供醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士進行醫(yī)學(xué)科學(xué)交流，不用于推廣目的。