HUMANBRAIN|納米醫(yī)學(xué)在帕金森病治療中的潛在應(yīng)用帕金森?。≒arkinson'sdisease，PD）是第二常見(jiàn)的神經(jīng)退行性疾病，病人會(huì)出現(xiàn)多種運(yùn)動(dòng)和非運(yùn)動(dòng)癥狀，嚴(yán)重者可能會(huì)導(dǎo)致殘疾甚至死亡，PD已在全球范圍內(nèi)造成嚴(yán)重的社會(huì)負(fù)擔(dān)。目前藥物治療為PD的首選治療方法，也是其他療法如手術(shù)療法、運(yùn)動(dòng)療法和心理療法的治療基礎(chǔ)，但用于治療PD的藥物存在療效較低、細(xì)胞毒性較大、副作用嚴(yán)重及靶向性較差等問(wèn)題。隨著納米醫(yī)學(xué)的發(fā)展，納米材料的應(yīng)用有助于提高PD的藥物療效。2024年4月27日吉林大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院劉海巖教授團(tuán)隊(duì)于HumanBrain雜志發(fā)表了題為“PotentialapplicationsofnanomedicineinthetreatmentofParkinson’sdisease”的文章，總結(jié)了目前治療PD常用藥物的種類及缺陷，并討論了納米材料在PD治療中的潛在作用，從而指出納米醫(yī)學(xué)作為PD治療新手段的潛力。1.PD的藥物治療現(xiàn)狀PD發(fā)生的病理學(xué)基礎(chǔ)是中腦黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元選擇性缺失和α-突觸核蛋白（α-syn）寡聚體的沉積，導(dǎo)致紋狀體和黑質(zhì)中多巴胺合成減少，從而引起運(yùn)動(dòng)遲緩、靜止性震顫和肌強(qiáng)直等運(yùn)動(dòng)癥狀。為了緩解癥狀，目前臨床主要采用多巴胺替代療法，有多種藥物可發(fā)揮多巴胺替代作用。①左旋多巴可以增加多巴胺含量，是PD最常用的治療藥物。②多巴胺受體激動(dòng)劑（DAs）可與突觸后多巴胺受體結(jié)合，從而達(dá)到治療效果。③B型單胺氧化酶（MAO-B）抑制劑可抑制MAO-B對(duì)多巴胺的分解作用，從而提高多巴胺水平。④兒茶酚-甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）抑制劑可抑制左旋多巴在外周的分解，進(jìn)而增加左旋多巴進(jìn)入大腦的水平，COMT與左旋多巴同時(shí)服用可增加其療效。除多巴胺替代療法外，有些藥物可用于對(duì)癥治療。如抗膽堿能藥可用于改善震顫癥狀；金剛烷胺可改善多動(dòng)、強(qiáng)直和震顫等癥狀。但是目前PD的藥物治療方案僅可改善PD的癥狀，不能從根本上減輕神經(jīng)元的損傷。且隨著PD病程的發(fā)展，患者可能出現(xiàn)“開(kāi)關(guān)現(xiàn)象”、“劑末現(xiàn)象”等副作用，這兩種副作用是藥效波動(dòng)與藥力減弱的體現(xiàn)，與藥物的生物利用度低、細(xì)胞毒性較高和細(xì)胞靶向性差有關(guān)。因此，尋找更有效、副作用小的靶向藥物至關(guān)重要。2.納米醫(yī)學(xué)在PD藥物治療中的潛在應(yīng)用納米材料的物理化學(xué)性質(zhì)，如粒徑、表面電荷和形態(tài)等，在穿過(guò)生物屏障方面起著至關(guān)重要的作用。使用納米材料治療疾病主要有兩點(diǎn)優(yōu)勢(shì)。首先，納米材料具有靶向性，可以增加藥物在目標(biāo)部位的沉積，減輕全身毒性。其次，納米材料可以創(chuàng)造一個(gè)保護(hù)藥物不被降解的納米環(huán)境，從而增加藥物的穩(wěn)定性。圖1.納米材料在PD治療中的潛在應(yīng)用。（1）脂質(zhì)納米材料目前已制備的脂質(zhì)納米材料包括脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米顆粒（SLNs）和脂質(zhì)納米乳液等。有研究者利用氯毒素等具有穿透血腦屏障能力的肽類物質(zhì)來(lái)修飾脂質(zhì)體，然后再負(fù)載多巴胺，達(dá)到了減輕小鼠PD癥狀的效果。納米材料一般通過(guò)腹腔注射或靜脈注射給藥，但是已有研究者合成了可以口服的負(fù)載羅匹尼羅（一種DA）的SLNs，并且動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)了其療效。目前已經(jīng)有應(yīng)用于多發(fā)性神經(jīng)病臨床治療的脂質(zhì)納米材料遞送系統(tǒng)，我們期待脂質(zhì)納米材料作為藥物遞送系統(tǒng)早日進(jìn)入PD的臨床治療。（2）高分子納米材料高分子納米材料主要包括聚酯、聚氨基酯、聚酸酐和聚酰胺。高分子納米材料除了作為藥物遞送載體外，本身還具有神經(jīng)保護(hù)作用。如聚乙二醇修飾的二維納米材料片（P-sheets）可通過(guò)抑制細(xì)胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，保護(hù)PD小鼠神經(jīng)元，對(duì)中腦黑質(zhì)區(qū)的多巴胺能神經(jīng)元起到非侵入性的治療作用。而研究發(fā)現(xiàn)聚多巴胺納米顆粒（PDANPs）能夠穿過(guò)血腦屏障，本身就可抑制α-syn寡聚體的沉積，因此PDANPs本身就可作為PD的治療藥物，但也可負(fù)載左旋多巴進(jìn)行藥物輸送。（3）無(wú)機(jī)納米材料金屬納米材料、金屬氧化物納米材料、磁性納米材料和碳納米材料等無(wú)機(jī)納米顆?？杀挥米鱌D藥物治療的載體或治療劑。金屬和非金屬納米材料都可以有效地遞送藥物。如銀納米粒子可與羅匹尼羅合成羅匹尼羅銀納米復(fù)合物（RPAgNC），動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)其療效。此外，一種新型非金屬納米材料黑磷（BP）半導(dǎo)體片在近紅外線照射時(shí)容易升溫，局部加熱可增加血腦屏障的通透性，因此也被開(kāi)發(fā)為PD的藥物遞送載體。除作為遞送載體外，一些無(wú)機(jī)納米粒子還可直接用作治療劑。鉑銅納米材料、銅基納米材料、錳基納米材料等因具有抗氧化活性，可以減輕活性氧對(duì)神經(jīng)元細(xì)胞造成的氧化損傷，從而發(fā)揮治療作用。而氧化鈰納米材料和鐵基納米材料則被發(fā)現(xiàn)可能通過(guò)限制α-syn的異常積聚對(duì)PD產(chǎn)生治療作用。（4）新型仿生納米材料以上3類納米材料雖能穿過(guò)血腦屏障，但對(duì)神經(jīng)元細(xì)胞或膠質(zhì)細(xì)胞的靶向能力較弱。有研究者選用由狂犬病毒糖蛋白衍生的一段29個(gè)氨基酸序列的多肽（RVG29）修飾紅細(xì)胞膜（RBCm）進(jìn)行藥物遞送，RVG29能與乙酰膽堿受體特異性結(jié)合，而乙酰膽堿受體在血腦屏障和神經(jīng)細(xì)胞中都有表達(dá)，這就實(shí)現(xiàn)了腦靶向藥物遞送。還有研究者使用MES23.5神經(jīng)元細(xì)胞膜制備新型仿生納米材料CSPQ@CMNPs，利用MES23.5細(xì)胞膜上的血管細(xì)胞粘連分子1（VCAM-1）和小膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)的α4β1整合素之間的特異性作用實(shí)現(xiàn)靶向小膠質(zhì)細(xì)胞的目的。以上工作證明了這些仿生納米材料在PD靶向治療中的巨大潛力。但是，由于納米材料的成本高、制作工藝復(fù)雜等問(wèn)題，目前還沒(méi)有納米材料能進(jìn)入PD的臨床治療，并且有證據(jù)表明納米材料可能會(huì)破壞腸道菌群平衡，這提示我們需要在關(guān)注納米材料有效性的同時(shí)更應(yīng)關(guān)注其安全性。因此，納米材料在PD藥物治療的臨床應(yīng)用上任重而道遠(yuǎn)。

帕金森病本身不是一種致死性的疾病，一般不影響壽命。如果患者沒(méi)有得到及時(shí)合理的治療，很容易導(dǎo)致身體機(jī)能下降，甚至生活不能自理。最后出現(xiàn)各種并發(fā)癥，比如肺部感染、泌尿系統(tǒng)感染、骨折等等，從而嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。

帕金森病和老年癡呆是一種病嗎?當(dāng)然不是!帕金森病和老年癡呆雖然都是中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，但是兩者差別還是很大的。一般在早期差別就比較大，容易分辨出來(lái)。老年癡呆最早期的表現(xiàn)一般是記憶衰退，學(xué)習(xí)新的東西比較困難，不容易接受新的東西，運(yùn)動(dòng)功能一般都比較正常。而帕金森病在早期會(huì)表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)遲緩、手腳發(fā)抖等癥狀，運(yùn)動(dòng)功能方面有所受阻，行走比較困難。同時(shí)會(huì)出現(xiàn)一些非運(yùn)動(dòng)癥狀，比如便秘、嗅覺(jué)障礙、睡眠障礙、自主神經(jīng)功能障礙以及精神障礙。當(dāng)然，帕金森病晚期也可能出現(xiàn)癡呆的情況。

介紹帕金森患者主要癥狀：帕金森病(PD)是一種進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病，其特征是各種改變生活的運(yùn)動(dòng)功能障礙癥狀，包括震顫、運(yùn)動(dòng)遲緩(運(yùn)動(dòng)緩慢)、僵硬(肢體僵硬)、平衡受損和步態(tài)紊亂。震顫研究?jī)r(jià)值：作為第二常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，PD的診斷主要依賴于基于帕金森癥狀(如震顫、運(yùn)動(dòng)遲緩)、病史和左旋多巴或多巴胺反應(yīng)的臨床標(biāo)準(zhǔn)。但由于診斷效能受到不同醫(yī)學(xué)專家的主觀意見(jiàn)或經(jīng)驗(yàn)的挑戰(zhàn)，PD的臨床診斷準(zhǔn)確率僅約為73-84%。因此，一個(gè)高效且可解釋的PD自動(dòng)診斷系統(tǒng)對(duì)于支持臨床醫(yī)生做出更穩(wěn)健的診斷決策具有重要價(jià)值。具體研究概述：最近的機(jī)器學(xué)習(xí)和基于深度學(xué)習(xí)的方法通過(guò)分析神經(jīng)影像學(xué)、腦脊液、語(yǔ)音信號(hào)、步態(tài)模式和手部震顫，在PD診斷中取得了令人印象深刻的表現(xiàn)。盡管基于神經(jīng)影像或腦脊液的模型表現(xiàn)良好，但它們面臨著成本高、侵入性強(qiáng)的問(wèn)題。對(duì)于非侵入性方法，目前基于語(yǔ)音的模型受到其泛化性的限制，因?yàn)椴煌貐^(qū)和國(guó)家的人們的語(yǔ)言和發(fā)音習(xí)慣差異很大。一些研究表明，步態(tài)障礙不太可能是早發(fā)性PD患者的主要癥狀，但超過(guò)70%的患者至少有一種震顫。因此，我們認(rèn)為通過(guò)診斷帕金森震顫(PT)來(lái)檢測(cè)PD是一種比其他方法更普遍的方法。傳統(tǒng)的基于手部震顫的研究通過(guò)使用可穿戴傳感器數(shù)據(jù)的深度學(xué)習(xí)網(wǎng)絡(luò)來(lái)檢測(cè)PD，取得了很好的效果。然而，使用可穿戴傳感器仍然是費(fèi)時(shí)耗力的，并且需要仔細(xì)同步從不同傳感器捕獲的數(shù)據(jù)。我們首次提出了一種通過(guò)PT分類診斷PD的圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，因?yàn)樗梢杂行У貜膱D結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)中學(xué)習(xí)身體關(guān)節(jié)之間的空間關(guān)系。受信息獲取分析和臨床醫(yī)生觀察的啟發(fā)，PT通常只發(fā)生在早期PD患者上半身的一側(cè)，我們提出了一種新穎的注意力模塊，采用輕量級(jí)的金字塔通道擠壓融合架構(gòu)來(lái)捕捉自我。短期和長(zhǎng)期聯(lián)合信息特定的PT和過(guò)濾噪聲。這種設(shè)計(jì)有助于提高分類性能和系統(tǒng)可解釋性。我們的系統(tǒng)只需要消費(fèi)級(jí)的非侵入式視頻記錄，并且在PT與非PT類別的分類中實(shí)現(xiàn)了90.9%的平衡精度和90.6%的f1分?jǐn)?shù)，超過(guò)了目前的技術(shù)水平。我們的工作證明了計(jì)算機(jī)輔助技術(shù)在支持PD非侵入性診斷方面的有效性和效率，為臨床資源不豐富的資源有限地區(qū)支持PD診斷提供了PT分類預(yù)警信號(hào)。方法如圖1所示，輸入包括每個(gè)參與者以正常直立姿勢(shì)坐在椅子上的各種姿勢(shì)(例如，敲擊)的視頻記錄。1.姿態(tài)提取我們從視頻中提取2D骨架信息使用OpenPose，專注于其在檢測(cè)直立人體2D關(guān)節(jié)上的高效與準(zhǔn)確性，每幀圖像經(jīng)過(guò)處理。為避免3D估計(jì)引入的噪聲，特別是針對(duì)細(xì)微如震顫的特征，我們不采用3D姿態(tài)估計(jì)算法。從OpenPose輸出中，我們提取了18個(gè)帶置信度的關(guān)節(jié)坐標(biāo)，但實(shí)際用于PT分類的只有7個(gè)上肢關(guān)節(jié)，因PT主要涉及手部與手臂。此策略去除了不直接相關(guān)的特征，旨在減小模型偏差并提升效率，同時(shí)保護(hù)隱私，避開(kāi)面部信息。通過(guò)將姿態(tài)以頸部和髖關(guān)節(jié)中心歸一化并居中至全局原點(diǎn)，我們實(shí)施了標(biāo)準(zhǔn)化處理，以減少視頻間差異導(dǎo)致的偏差，對(duì)抗過(guò)擬合，并且使關(guān)節(jié)坐標(biāo)成為相對(duì)于新原點(diǎn)的相對(duì)位置，從而完成預(yù)處理步驟。2.分類網(wǎng)絡(luò)我們提出了一個(gè)用于PT診斷的空間錐體注意帕金森震顫分類網(wǎng)絡(luò)(SPAPNet)。提出的SPAPNet由具有空間注意機(jī)制的圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)和增強(qiáng)注意機(jī)制的新型金字塔通道擠壓融合塊組成。具有空間注意機(jī)制的圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(GNN):我們建議使用圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)通過(guò)對(duì)PT進(jìn)行分類來(lái)診斷PD，因?yàn)樗梢杂行У貜膱D結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)(例如人體姿勢(shì))中學(xué)習(xí)人體關(guān)節(jié)之間的空間關(guān)系。為此，我們按照引用的方法應(yīng)用姿勢(shì)圖G=（V，E）與人體骨骼圖對(duì)齊，以在圖領(lǐng)域中結(jié)構(gòu)化人體姿勢(shì)數(shù)據(jù)。在此圖中，{V=vpq}表示關(guān)節(jié)位置，其中vpq表示第q幀的第p個(gè)關(guān)節(jié)。我們采用了局部連接網(wǎng)絡(luò)（LCN）來(lái)學(xué)習(xí)關(guān)節(jié)i的注意力權(quán)重，從而考慮其與其他關(guān)節(jié)之間的關(guān)系。這種方法克服了普通圖卷積網(wǎng)絡(luò)（GCN）中不同關(guān)節(jié)共享相同權(quán)重集合的表示能力限制。此外，它使系統(tǒng)能夠從關(guān)節(jié)i與其他關(guān)節(jié)之間的關(guān)系中學(xué)習(xí)到關(guān)節(jié)i的注意力。基本公式如下所示：金字塔通道擠壓融合塊（PCSF）作為空間注意力模塊的擴(kuò)展，我們提出了一種新穎的輕量級(jí)倒金字塔架構(gòu)，包括一個(gè)通道擠壓塊和一個(gè)通道融合塊，用于提取相關(guān)的PT信息并過(guò)濾噪音。（a）GCN中的普通權(quán)重共享機(jī)制的架構(gòu)（b）所提出的金字塔通道擠壓融合（PCSF）機(jī)制。實(shí)現(xiàn)細(xì)節(jié)：如圖1所示，我們使用兩個(gè)GNN塊（分別具有64和128個(gè)輸出通道大小），每個(gè)塊包括一個(gè)LCN層、一個(gè)批量歸一化層、一個(gè)LeakyReLU層（0.2alpha）和一個(gè)Dropout層（0.2rates）。在兩個(gè)GNN塊之后，我們應(yīng)用了一個(gè)PCSF塊、一個(gè)全局平均池化層和一個(gè)全連接層。我們使用focal-loss作為損失函數(shù)，用于解決多類別分類任務(wù)中的類別不平衡問(wèn)題。優(yōu)化器選擇為Adam，我們以批量大小為16、學(xué)習(xí)率為0.01（衰減率為0.1）以及最大迭代次數(shù)為500來(lái)訓(xùn)練二分類模型；對(duì)于多類別分類，學(xué)習(xí)率、權(quán)重衰減、批量大小和迭代次數(shù)分別為0.001、0.1、8和500。根據(jù)經(jīng)驗(yàn)，我們將短程和長(zhǎng)程通道擠壓比率b和d設(shè)置為0.9和0.125，這樣可以獲得最一致的好結(jié)果。3.實(shí)驗(yàn)我們的實(shí)驗(yàn)是在一臺(tái)裝有Ubuntu18.04和NVIDIAGeForceRTX3080的個(gè)人電腦上進(jìn)行的。我們的系統(tǒng)成本較低，因?yàn)樗恍枰骄?.48GB的GPU內(nèi)存用于訓(xùn)練。在TIMTREMOR數(shù)據(jù)集上，總模型訓(xùn)練時(shí)間約為十小時(shí)，包括從RGB視頻中提取人體姿勢(shì)特征。對(duì)于1000幀30FPS視頻錄制的PT分類，僅需大約48秒（約為33秒），這可以用于交互式診斷。數(shù)據(jù)集：我們?cè)诠_(kāi)可用的TIM-TREMOR（技術(shù)在運(yùn)動(dòng)震顫數(shù)據(jù)集）數(shù)據(jù)集上驗(yàn)證了我們的模型。該數(shù)據(jù)集包含來(lái)自55名坐在椅子上并執(zhí)行一組21項(xiàng)任務(wù)的參與者的917個(gè)視頻錄制，視頻時(shí)長(zhǎng)從18秒到112秒不等。其中579個(gè)視頻展示了不同類型的震顫，包括105個(gè)PT、182個(gè)本體性震顫（ET）、88個(gè)功能性震顫（FT）和204個(gè)肌張力障礙性震顫（DT）視頻。另外60個(gè)視頻在評(píng)估過(guò)程中未出現(xiàn)震顫。其余278個(gè)具有模糊診斷結(jié)果的視頻標(biāo)記為“其他”。實(shí)驗(yàn)設(shè)備：實(shí)驗(yàn)是在一臺(tái)裝有Ubuntu18.04和NVIDIAGeForceRTX3080的個(gè)人電腦上進(jìn)行的。我們的系統(tǒng)成本較低，因?yàn)樗恍枰骄?.48GB的GPU內(nèi)存用于訓(xùn)練。設(shè)置：我們首先排除了不一致的視頻，以避免標(biāo)簽噪音，即（i）僅在一小部分參與者記錄了運(yùn)動(dòng)任務(wù)的視頻；（ii）具有模糊診斷標(biāo)簽“其他”的視頻。然后，我們將每個(gè)視頻剪輯成每個(gè)樣本100幀的樣本，剪輯數(shù)量取決于參與者未因與臨床醫(yī)生的互動(dòng)而被遮擋的連續(xù)視頻幀的長(zhǎng)度。每個(gè)剪輯繼承了源視頻的標(biāo)簽，并被視為一個(gè)獨(dú)立的樣本。采用投票系統(tǒng)獲得視頻級(jí)別的分類結(jié)果。這種剪輯和投票機(jī)制增強(qiáng)了系統(tǒng)的穩(wěn)健性并增加了用于訓(xùn)練的樣本大小。我們采用5折交叉驗(yàn)證來(lái)評(píng)估我們提出的系統(tǒng)。評(píng)估所提方法的泛化能力：我們?cè)诙诸悾磳T標(biāo)簽與非PT標(biāo)簽進(jìn)行分類）以及更具挑戰(zhàn)性的多類別分類任務(wù)上驗(yàn)證我們的系統(tǒng)，后者將樣本分為五種震顫標(biāo)簽（PT、ET、FT、DT和無(wú)震顫）。我們報(bào)告了所有交叉驗(yàn)證中以下指標(biāo)的平均值和標(biāo)準(zhǔn)差：二分類的指標(biāo)包括準(zhǔn)確率（AC）、敏感度（SE）、特異度（SP）和F1得分；多類別分類的指標(biāo)包括AC以及每個(gè)類別和宏平均的F1分?jǐn)?shù)、SE和SP。4.結(jié)論在這項(xiàng)工作中，我們提出了一種新穎的可解釋方法SPAPNet，用于從消費(fèi)級(jí)RGB視頻錄制中診斷帕金森病。我們的系統(tǒng)通過(guò)實(shí)現(xiàn)90.9%的準(zhǔn)確率和90.6%的F1得分，優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)。所提出的注意力模塊有助于提高分類性能和系統(tǒng)可解釋性。我們提出的新穎輕量級(jí)的金字塔形頻道壓縮融合塊有效地學(xué)習(xí)了與帕金森震顫相關(guān)的自身、短距離和長(zhǎng)距離的相關(guān)信息，并過(guò)濾了無(wú)關(guān)的噪音。我們的系統(tǒng)顯示了支持通過(guò)人體姿勢(shì)視頻進(jìn)行非侵入性PD診斷的潛力。由于我們的系統(tǒng)只需要消費(fèi)級(jí)別的人體姿勢(shì)視頻作為輸入，因此它為在臨床專家不豐富的資源有限地區(qū)診斷PD提供了一種方法。此外，我們的系統(tǒng)在特殊情況（例如COVID-19流行?。┫逻M(jìn)行PD的遠(yuǎn)程診斷和自動(dòng)監(jiān)測(cè)PT癥狀在日常生活中的潛力顯示出潛力。掃描二維碼獲取原文（下載論文僅用于學(xué)術(shù)交流，如有版權(quán)保護(hù)請(qǐng)聯(lián)系刪除。）

論壇導(dǎo)讀：多系統(tǒng)萎縮（multiplesystematrophy，MSA）和帕金森病(Parkinson'sdisease，PD)在其早期階段具有相似的臨床表現(xiàn)。自主癥狀，如直立性低血壓（Orthostatichypotension，OH）和排尿及勃起功能障礙，是MSA的主要標(biāo)志。國(guó)際帕金森和運(yùn)動(dòng)障礙學(xué)會(huì)的研究將神經(jīng)源性和癥狀性O(shè)H添加到前驅(qū)PD的標(biāo)準(zhǔn)中。OH可以說(shuō)是自主神經(jīng)衰竭最常見(jiàn)的癥狀。它對(duì)α-突觸核蛋白病的殘疾有個(gè)別的負(fù)面影響，反映了PD的“惡性”表型。帕金森病伴直立性低血壓(PD+OH)在臨床上可能很難與多系統(tǒng)萎縮的帕金森病形式(MSA‐P)相區(qū)別。以前的研究檢查了心臟交感神經(jīng)成像以區(qū)分PD和MSA，但沒(méi)有特別關(guān)注PD+OH與MSA‐P，這通常是相關(guān)的鑒別診斷問(wèn)題。直立性低血壓（Orthostatichypotension，OH）是帕金森病最常見(jiàn)的表現(xiàn)之一，可在早期出現(xiàn)。越來(lái)越多的證據(jù)表明，羥基自由基與帕金森病患者患癡呆癥的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。因此，OH可能是帕金森病患者認(rèn)知障礙的一個(gè)潛在可改變的危險(xiǎn)因素。然而，這兩種疾病的致病機(jī)制是復(fù)雜的，仍然知之甚少。這種相關(guān)性獨(dú)立于其他自主神經(jīng)癥狀，甚至在無(wú)癥狀性O(shè)H中也存在，表明這是一種因果關(guān)系，而不是共有的神經(jīng)解剖學(xué)基礎(chǔ)或更廣泛的神經(jīng)病理學(xué)參與。OH已被證明會(huì)導(dǎo)致腦供血障礙，最被接受的假設(shè)是腦灌注不足反復(fù)發(fā)作后的慢性缺氧會(huì)導(dǎo)致血管病變和協(xié)同神經(jīng)變性增加，從而導(dǎo)致認(rèn)知障礙。OH與磁共振白質(zhì)高信號(hào)的嚴(yán)重程度相關(guān)，白質(zhì)高信號(hào)是一種推測(cè)的小血管疾病的影像學(xué)標(biāo)志，與PD患者的認(rèn)知障礙獨(dú)立相關(guān)。此外，額外的研究表明，OH可能與神經(jīng)變性的影像學(xué)標(biāo)志有關(guān)，如MRI上的前顳和中顳萎縮，以及腦脊液神經(jīng)絲輕鏈水平升高（神經(jīng)元損傷的非特異性標(biāo)志）。OH是多系統(tǒng)萎縮的診斷特征之一，其相關(guān)癥狀比PD患者更普遍且通常更嚴(yán)重。OH與病理證實(shí)的MSA患者存活率降低有關(guān)。盡管OH更普遍，癥狀更明顯，但MSA患者的癡呆更罕見(jiàn)，最初被視為重新診斷的一個(gè)特征。最近的研究表明，經(jīng)神經(jīng)病理學(xué)證實(shí)的少于30%的MSA患者表現(xiàn)出認(rèn)知障礙，其額葉執(zhí)行功能障礙模式類似于早期可能出現(xiàn)的PD和PSP患者。MSA患者的認(rèn)知缺陷仍未得到很好的描述，OH是否會(huì)像PD一樣增加MSA患者未來(lái)癡呆的風(fēng)險(xiǎn)仍有待評(píng)估。多系統(tǒng)萎縮和帕金森病的早期臨床表現(xiàn)相似。體位性低血壓是一種常見(jiàn)的與MSA和PD相關(guān)的自主神經(jīng)功能障礙。心率（HR）和收縮壓（SBP）的變化是根據(jù)主動(dòng)站立測(cè)試來(lái)測(cè)量的，該測(cè)試被廣泛用于篩選心血管自主功能。測(cè)量活動(dòng)站立時(shí)的心率和SBP變化，這種方法在臨床上應(yīng)用更廣泛。進(jìn)一步研究PD和MSA患者的神經(jīng)原性直立性低血壓(nOH)證明當(dāng)傾斜試驗(yàn)設(shè)備不可用時(shí)，δHR/δSBP代表了一種有價(jià)值的nOH床旁篩查。連續(xù)逐搏無(wú)創(chuàng)血壓監(jiān)測(cè)分析主動(dòng)站立試驗(yàn)可以識(shí)別OH及其變異，包括初始直立性低血壓(IOH)、延遲恢復(fù)、經(jīng)典直立性低血壓(COH)、延遲直立性低血壓(延遲OH)。帕金森病伴直立性低血壓(PD+OH)在臨床上可能很難與多系統(tǒng)萎縮的帕金森病形式(MSA‐P)相區(qū)別。以前的研究檢查了心臟交感神經(jīng)成像以區(qū)分PD和MSA，但沒(méi)有特別關(guān)注PD+OH與MSA‐P，這通常是相關(guān)的鑒別診斷問(wèn)題。根據(jù)血漿去甲腎上腺素水平、神經(jīng)影像學(xué)檢查和神經(jīng)藥理學(xué)檢查的結(jié)果，伴有OH的PD患者心臟交感神經(jīng)支配的喪失最為明顯。相反，MSA患者有完整的心臟交感神經(jīng)支配。公認(rèn)的是，PD病變通常位于節(jié)后，而MSA則位于節(jié)前。δ心率(HR)/δ收縮壓(SBP)-3分鐘比值0.492bpm/mmHg被認(rèn)為可以區(qū)分神經(jīng)源性O(shè)H和非神經(jīng)源性O(shè)H；然而，該指數(shù)在中樞和外周形式的自主神經(jīng)功能障礙之間沒(méi)有差異。帕金森?。≒D）的神經(jīng)化學(xué)標(biāo)志是黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)中兒茶酚胺多巴胺的耗竭——尤其是在殼核中。當(dāng)特征性運(yùn)動(dòng)癥狀在臨床上表現(xiàn)出來(lái)時(shí)，很可能很大一部分紋狀體多巴胺能末梢已經(jīng)喪失。腦橋藍(lán)斑（LC）的神經(jīng)元損失相當(dāng)大，可能發(fā)生在黑質(zhì)（SN）神經(jīng)元損失之前。多系統(tǒng)萎縮（MSA）在臨床上可能很難與帕金森病區(qū)分開(kāi)來(lái)。這兩種疾病的特征都是α-突觸核蛋白（α-syn）在PD的路易體和MSA的神經(jīng)膠質(zhì)胞質(zhì)內(nèi)含物中的胞質(zhì)沉積。PD和MSA現(xiàn)在被認(rèn)為屬于被稱為突觸核蛋白病的疾病家族，因?yàn)镻D的特征是蛋白質(zhì)α-突觸核蛋白在腦干神經(jīng)元的路易體（LBs）中沉積，而MSA的特征是α-突觸核蛋白在神經(jīng)膠質(zhì)胞質(zhì)內(nèi)含物（GCIs）中沉積。MSA有兩種形式，帕金森型（MSA‐P）和小腦型（MSA‐C）。直立性低血壓是MSA的一個(gè)特征，但不是普遍特征。盡管英國(guó)帕金森病學(xué)會(huì)腦庫(kù)標(biāo)準(zhǔn)將早期嚴(yán)重自主神經(jīng)受累列為帕金森病的排除因素，但OH也發(fā)生在相當(dāng)少數(shù)的帕金森病患者中，甚至在疾病早期。就OH的發(fā)生而言，PD+OH和MSA‐P的重疊使這兩種疾病的臨床區(qū)分具有挑戰(zhàn)性。由于不同的遺傳傾向、可能的病理生理機(jī)制、疾病進(jìn)展、預(yù)后和對(duì)治療的反應(yīng)，這種區(qū)別非常重要。MSA‐P的臨床診斷通常并不簡(jiǎn)單。在一項(xiàng)臨床病理研究中，尸檢證實(shí)的MSA患者的初始臨床診斷的中位敏感性僅為56%。對(duì)多巴胺能治療的顯著反應(yīng)并不僅限于PD，可能在多達(dá)一半的MSA患者中明顯。另外，高達(dá)50%的PD或MSA和OH患者可能伴有仰臥位高血壓(SH),定義為仰臥位休息至少5分鐘后測(cè)得的血壓≥140/90mmHg。新的證據(jù)表明，SH可能導(dǎo)致神經(jīng)退行性疾病中的認(rèn)知障礙，盡管關(guān)于PD和MSA患者的數(shù)據(jù)很少。這些發(fā)現(xiàn)促使人們努力開(kāi)發(fā)臨床實(shí)驗(yàn)室手段來(lái)區(qū)分MSA‐P和PD。在這方面，許多研究已經(jīng)就123I-間碘芐基胍（123I-MIBG）掃描的實(shí)用價(jià)值達(dá)成一致，盡管兩組之間通常存在重疊。用于區(qū)分PD和MSA的其他成像生物標(biāo)志物包括結(jié)構(gòu)磁共振成像上的十字征和高信號(hào)殼核邊緣；然而，這些體征的敏感性和特異性較低。在根據(jù)PD組中是否存在OH對(duì)PD組進(jìn)行分層的少數(shù)研究中，PD+OH和MSA‐P的直接比較并不是重點(diǎn)。在MSA‐P和PD+OH患者中進(jìn)行的心血管自主功能測(cè)試在區(qū)分這兩種疾病方面的價(jià)值有限，因?yàn)檫@兩種疾病都具有明顯的壓力感受性反射-交感神經(jīng)衰竭。其他有前景的生物標(biāo)志物包括分析腦脊液或皮膚中α-突觸核蛋白的沉積。

一般來(lái)講，如果長(zhǎng)期藥物治療的療效明顯減退，或者出現(xiàn)嚴(yán)重的運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥、異動(dòng)癥等，這個(gè)時(shí)候才可以考慮進(jìn)行術(shù)前評(píng)估，手術(shù)治療。越來(lái)越多的實(shí)踐證明和學(xué)者共識(shí)，腦起搏器手術(shù)是帕金森病藥物治療的一個(gè)有效補(bǔ)充，可以緩解帕金森病的三個(gè)主要癥狀:震顫、僵直和行動(dòng)遲緩。但是手術(shù)治療要有嚴(yán)格的適應(yīng)癥和禁忌癥，所以到底適不適合做腦起搏器手術(shù)，需要神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生和神經(jīng)外科醫(yī)生的全面合作評(píng)估才能確定。

帕金森病百問(wèn)百答-手抖就是帕金森病嗎？那可不一定。手抖在醫(yī)學(xué)上又被稱為震顫。帕金森病患者大約有70%的人出現(xiàn)震顫，但還有相當(dāng)一部分是沒(méi)有震顫的。所以說(shuō)，有震顫的不一定是帕金森病。有一種震顫，它不是帕金森病，我們叫它特發(fā)性震顫。比如有的人會(huì)在緊張時(shí)出現(xiàn)手抖，而且越緊張抖得越厲害。這種震顫是運(yùn)動(dòng)時(shí)的震顫，越運(yùn)動(dòng)越抖，而帕金森病是靜止性震顫，運(yùn)動(dòng)時(shí)是不抖的。那如何鑒別是帕金森病還是特發(fā)性震顫呢?病人可以喝一點(diǎn)白酒，當(dāng)他達(dá)到一定的放松狀態(tài)的時(shí)候，但又不是很醉的時(shí)候。這個(gè)時(shí)候，如果他手不抖了，那么我們可以初步判斷懷疑他是一個(gè)特發(fā)性震顫的患者。

?吞咽障礙是帕金森患者常見(jiàn)的非運(yùn)動(dòng)癥狀之一，為避免吞咽障礙對(duì)帕金病患者造成危害，對(duì)于帕金森病患者和家屬來(lái)說(shuō)，首先要學(xué)會(huì)識(shí)別吞咽障礙的表現(xiàn)，尤其是嚴(yán)重嗆咳、誤吸等，其次要掌握發(fā)生這些情況時(shí)的緊急處理方法。吞咽障礙的表現(xiàn)???吞咽障礙在帕金森患者中表現(xiàn)為食物或液體難以從口腔移動(dòng)至食管，患者可能會(huì)出現(xiàn)食物在喉嚨中卡住，誤吸和吸入性肺炎、甚至?xí)霈F(xiàn)窒息而致命。此外，患者還可能出現(xiàn)進(jìn)食速度減慢、嗆咳等癥狀。嗆咳時(shí)的處理方法???當(dāng)帕金森患者出現(xiàn)嗆咳時(shí)，首先要保持冷靜，病人身體略前傾，吐盡口中剩余食物。如果患者嗆咳嚴(yán)重，無(wú)法自行將食物咳出，可采取海姆立克急救法或?qū)で筢t(yī)療幫助。窒息時(shí)的處理方法???當(dāng)帕金森患者出現(xiàn)窒息時(shí)，應(yīng)立即采取海姆立克急救法進(jìn)行處理。海姆立克急救法是一種用于處理呼吸道阻塞的緊急救護(hù)方法。1.海姆立克急救法：（1）患者站立，救護(hù)者站在患者的后面，用雙臂環(huán)繞患者的腰部。（2）救護(hù)者一手握拳，拳頭放在患者腹部的中線處，即劍突下緣。（3）救護(hù)者用另一只手抓住拳頭，并迅速向上推，重復(fù)這個(gè)動(dòng)作，直到患者能夠呼吸。2.海姆立克自救法：當(dāng)患者自己出現(xiàn)窒息時(shí)，可以采取以下自救措施：（1）找一個(gè)堅(jiān)固的物體，如椅子的背部或桌角。（2）將拳頭放在腹部的中線處，即劍突下緣。（3）用另一只手抓住拳頭，并迅速向上推，重復(fù)這個(gè)動(dòng)作，直到能夠呼吸。???當(dāng)帕金森患者出現(xiàn)吞咽困難時(shí)，我們要密切觀察患者的癥狀，及時(shí)采取相應(yīng)的處理方法。在患者進(jìn)食時(shí)，盡量保持環(huán)境安靜、輕松，避免讓患者緊張、焦慮。在醫(yī)生的建議下，可以采用一些康復(fù)訓(xùn)練方法，如吞咽訓(xùn)練、呼吸訓(xùn)練等，以改善患者的吞咽功能。同時(shí)，合理調(diào)整飲食，選擇易于吞咽的食物，細(xì)嚼慢咽，以降低吞咽困難的風(fēng)險(xiǎn)。

NeurobiolDis綜述︱以脂質(zhì)代謝失調(diào)為靶點(diǎn)治療阿爾茨海默病和帕金森病的目前進(jìn)展及未來(lái)展望阿爾茨海默?。ˋlzheimer’sdisease，AD）和帕金森?。≒arkinson'sdisease，PD）是最常見(jiàn)的兩種神經(jīng)系統(tǒng)疾病。AD的臨床特征為記憶衰退和認(rèn)知功能障礙，而PD主要表現(xiàn)為肢體震顫、肌肉僵硬異常、步態(tài)緩慢等運(yùn)動(dòng)功能障礙。膽固醇、鞘脂和甘油磷脂代謝異常已被證明可通過(guò)刺激淀粉樣β蛋白（Aβ）沉積和tau蛋白纏結(jié)直接加劇AD的進(jìn)展。脂質(zhì)代謝異常通過(guò)誘導(dǎo)α突觸核蛋白（α-syn)積累、線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能障礙以及鐵死亡導(dǎo)致PD。通過(guò)針對(duì)脂質(zhì)代謝的特定方面，有可能開(kāi)發(fā)出新的治療方法，幫助恢復(fù)大腦中的代謝平衡，減緩認(rèn)知和運(yùn)動(dòng)能力的下降。近年來(lái)，針對(duì)脂質(zhì)代謝異常治療AD和PD的研究取得了很大進(jìn)展，如特定的脂質(zhì)、二甲雙胍、胰島素、過(guò)氧化物酶體增殖激活受體(PPARs)激動(dòng)劑，載脂蛋白E(ApoE)單克隆抗體。近日，南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院余鵬/張靜團(tuán)隊(duì)在NeurobiologyofDisease（一區(qū)）上發(fā)表綜述文章，題為“TargetingDysregulatedLipidMetabolismfortheTreatmentofAlzheimer'sDiseaseandParkinson'sDisease:CurrentAdvancementsandFutureProspects”。南昌大學(xué)本科生童濱、巴瑤淇、李正陽(yáng)為共同第一作者。本文就脂質(zhì)代謝在AD和PD發(fā)病中的作用、脂質(zhì)監(jiān)測(cè)的應(yīng)用以及新興的脂質(zhì)調(diào)節(jié)藥物靶點(diǎn)進(jìn)行綜述。進(jìn)一步了解阿爾茨海默病和帕金森病的脂質(zhì)學(xué)根源可能，為開(kāi)發(fā)有效的預(yù)防和治療神經(jīng)退行性疾病的方法鋪平道路。?一、脂質(zhì)代謝失調(diào)導(dǎo)致ADAD是一種常見(jiàn)的神經(jīng)退行性疾病，通常影響老年人，可導(dǎo)致神經(jīng)元進(jìn)行性退化和死亡，特別是在大腦中用于記憶和認(rèn)知的區(qū)域。聚集的Aβ組成的斑塊和纏結(jié)tau蛋白的扭曲線為該疾病病理學(xué)的標(biāo)志（見(jiàn)圖1）。膽固醇的上調(diào)增加了β-分泌酶和γ-分泌酶對(duì)淀粉樣蛋白前體蛋白（APP）的連續(xù)水解，從而促進(jìn)Aβ的形成和積聚。此外高膽固醇水平也會(huì)通過(guò)促進(jìn)Aβ誘導(dǎo)的線粒體氧化應(yīng)激導(dǎo)致線粒體功能失調(diào)，進(jìn)而導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞死亡。除了膽固醇之外，其他脂質(zhì)如鞘脂、27-羥基膽固醇等的代謝紊亂也會(huì)通過(guò)各種途徑促進(jìn)Aβ蛋白的聚集。在AD患者的大腦中，tau蛋白水平升高，其中異常過(guò)度磷酸化的tau蛋白占很大比例。磷酸化的tau蛋白失去了支持微管穩(wěn)定性的正常功能，會(huì)破壞細(xì)胞。脂質(zhì)代謝紊亂可引發(fā)腦內(nèi)炎癥反應(yīng)，從而促進(jìn)參與磷酸化信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)的不同激酶和磷酸酶的形成和激活。通過(guò)這些炎癥機(jī)制，脂質(zhì)加工的不平衡可能會(huì)提高tau磷酸酶和激酶活性，從而增強(qiáng)異常的tau過(guò)度磷酸化。膽固醇代謝也與tau磷酸化水平的調(diào)節(jié)有關(guān)。研究表明，降低脂筏內(nèi)的膽固醇水平可以激活依賴于脂筏的Ras/MEK/ERK信號(hào)級(jí)聯(lián)，導(dǎo)致多個(gè)位點(diǎn)的tau蛋白磷酸化。?圖1：脂質(zhì)代謝失調(diào)導(dǎo)致AD二、脂質(zhì)代謝失調(diào)導(dǎo)致PD神經(jīng)病理學(xué)上，PD的一個(gè)決定性特征是被稱為路易體(LB)的蛋白質(zhì)包涵體的存在，主要由α-syn的聚集物組成。PD涉及多種生化過(guò)程，包括線粒體或溶酶體功能障礙和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)氧化應(yīng)激。近年來(lái)的許多研究也逐漸證實(shí)，一類特殊的脂質(zhì)過(guò)氧化誘導(dǎo)的調(diào)節(jié)性細(xì)胞死亡——鐵死亡與PD密切相關(guān)。近年來(lái)，研究人員觀察到PD患者脂質(zhì)代謝的變化，包括鞘脂代謝、花生四烯酸代謝和脂肪酸生物合成（見(jiàn)圖2）。GBA1基因突變是PD的主要遺傳危險(xiǎn)因素，GBA1突變體降低了β-葡萄糖腦苷酶(GCase)的活性，導(dǎo)致溶酶體功能障礙，從而導(dǎo)致膽固醇和多不飽和脂肪酸(PUFAs)的異常積聚。PUFA水平的升高可能通過(guò)上調(diào)α-syn基因的表達(dá)，促進(jìn)α-syn的寡聚化和有毒寡聚物的形成，從而影響多巴胺能神經(jīng)元的功能，增加PD的風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，脂肪酸、心磷脂等脂質(zhì)代謝紊亂參與線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能紊亂，導(dǎo)致神經(jīng)元功能紊亂，在PD發(fā)病中起重要作用。由于腦組織中脂質(zhì)含量高，中樞神經(jīng)系統(tǒng)可能特別容易受到脂質(zhì)過(guò)氧化引起的氧化損傷，而不受限制的脂質(zhì)過(guò)氧化是鐵死亡的標(biāo)志，鐵死亡在帕金森病中起關(guān)鍵作用。PD患者體內(nèi)積累的PUFAs是這些過(guò)氧化過(guò)程的主要底物，過(guò)氧化過(guò)程產(chǎn)生的神經(jīng)酰胺和溶血磷脂酰膽堿等過(guò)氧化底物水平升高可導(dǎo)致細(xì)胞氧化損傷，在PD的發(fā)病中有著重要作用。?圖2：脂質(zhì)代謝失調(diào)導(dǎo)致PD三、脂質(zhì)監(jiān)測(cè)在AD和PD中的應(yīng)用在此之前，我們總結(jié)了脂質(zhì)代謝與AD和PD之間的關(guān)系。大量研究發(fā)現(xiàn)，AD和PD患者的腦組織和體液中的脂質(zhì)及其代謝物水平與健康個(gè)體或特殊疾病患者不同。在AD患者中，研究發(fā)現(xiàn)，患者大腦中主要膜磷脂的程度明顯低于對(duì)照組，相關(guān)代謝物增加。監(jiān)測(cè)腦細(xì)胞細(xì)胞膜磷脂變性程度是判斷AD發(fā)展的重要指標(biāo)。同時(shí)，不同種族的AD患者血脂水平檢測(cè)結(jié)果也不同。種族背景對(duì)AD患者的血脂水平也有影響，血脂監(jiān)測(cè)也具有種族意義。對(duì)于AD患者來(lái)說(shuō)，阻塞性睡眠呼吸暫停(OSA)是最常見(jiàn)的睡眠呼吸障礙類型。血漿脂質(zhì)組學(xué)在這兩種類型的患者(一般AD患者與AD合并OSA患者)中存在顯著差異，因此脂質(zhì)監(jiān)測(cè)可用于診斷AD和重度OSA患者，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)這些患者的個(gè)性化管理。在PD患者的血清中，大多數(shù)脂質(zhì)與對(duì)照組相比比例過(guò)高，相關(guān)代謝物的差異可以反饋帕金森病的代謝過(guò)程。根據(jù)監(jiān)測(cè)到的脂質(zhì)變化，可以推斷肉堿穿梭、維生素E代謝、甘油、鞘脂、脂肪酸等20條PD相關(guān)通路發(fā)生了顯著變化。此外，脂質(zhì)譜分析可以將特定的脂質(zhì)組成特征與PD的嚴(yán)重程度聯(lián)系起來(lái)。統(tǒng)一帕金森病評(píng)定量表(UPDRS)用于評(píng)估癥狀嚴(yán)重程度，分?jǐn)?shù)越高表明表現(xiàn)越嚴(yán)重。研究表明，較高水平的葡萄糖神經(jīng)酰胺(glcer)和二氫球三神經(jīng)酰胺(dhGB3)與UPDRS評(píng)分升高和PD癥狀加重呈正相關(guān)。同時(shí)，升高的二氫鞘磷脂(dhSM)和血漿乙醇胺(PEp)與較低的UPDRS評(píng)分和相對(duì)較輕的疾病表現(xiàn)相關(guān)。表1：脂質(zhì)監(jiān)測(cè)在AD與PD中的應(yīng)用四、治療方法針對(duì)脂質(zhì)代謝為了治療AD和PD，含有多不飽和脂肪酸(PUFAs)的膳食補(bǔ)充劑，特別是二十二碳六烯酸(DHA)和二十碳五烯酸(EPA)，已經(jīng)顯示出治療前景補(bǔ)充PUFA可改善AD動(dòng)物模型海馬突觸可塑性并改善認(rèn)知缺陷。天然配體(包括9-順式維甲酸和DHA)激活類視黃酸X受體(RXRs)在這些積極作用中發(fā)揮作用。流行病學(xué)上，ω-3PUFA攝入量的增加，尤其是DHA和EPA，與AD風(fēng)險(xiǎn)的降低有關(guān)，而ω-3PUFA攝入量的減少則會(huì)增加AD風(fēng)險(xiǎn)。在這種情況下，一些酶抑制劑通過(guò)抑制酶的脂質(zhì)代謝過(guò)程發(fā)揮治療作用(見(jiàn)表2)。表2：潛在的藥物針對(duì)膳食補(bǔ)充劑和相關(guān)酶載脂蛋白E(APOE)通過(guò)固定在細(xì)胞膜上的受體，在將膽固醇和其他脂質(zhì)重新分配到神經(jīng)細(xì)胞中發(fā)揮重要作用。一項(xiàng)臨床研究表明，APOEε4變異的攜帶者在大腦皮層內(nèi)表現(xiàn)出更高的Aβ積累。APOEε2和APOEε3被發(fā)現(xiàn)能夠清除Aβ，但APOEε4在促進(jìn)AD和PD過(guò)程中的作用似乎有望超過(guò)APOEε2和APOEε3的保護(hù)作用。通過(guò)靶向APOE治療阿爾茨海默病的主要方法包括調(diào)節(jié)APOE的表達(dá)水平、結(jié)構(gòu)、受體或與其他分子如淀粉樣蛋白-β的相互作用（見(jiàn)表3）。表3：潛在的靶向APOE和TREM藥物抗糖尿病藥物除了控制血糖外，還具有調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝的作用。由于糖尿病與AD和PD等神經(jīng)退行性疾病具有一定的病理生理相似性，研究人員已經(jīng)探索了現(xiàn)有的抗糖尿病療法是否也可能對(duì)這些疾病有益。根據(jù)研究，二甲雙胍是糖尿病的一線治療藥物，它可以穿透血腦屏障，在大腦中積累治療量。二甲雙胍通過(guò)激活A(yù)MPK的能力，在AD和PD中具有潛在的神經(jīng)保護(hù)作用，因此引起了人們的興趣。此外，作為關(guān)鍵的代謝激素，胰島素可以改善AD和PD患者的大腦認(rèn)知和突觸可塑性。核受體超家族藥物通過(guò)結(jié)合位于基因啟動(dòng)子區(qū)域的元件特異性序列來(lái)控制靶基因的表達(dá)，調(diào)節(jié)炎癥、能量平衡以及脂質(zhì)和葡萄糖代謝。由于它們能夠降低有毒脂質(zhì)產(chǎn)物，具有抗炎特性和潛在的神經(jīng)保護(hù)作用，用特異性激動(dòng)劑激活這些受體對(duì)阿爾茨海默病有很大的希望。類維甲酸貝沙羅汀合成激動(dòng)劑已獲FDA批準(zhǔn)用于治療皮膚細(xì)胞淋巴瘤，是類維甲酸X受體(RXRs)的一種強(qiáng)效激動(dòng)劑，已被證明可緩解AD患者的認(rèn)知障礙?？固悄虿∷幬锱c核受體超家族藥物詳細(xì)請(qǐng)查詢?cè)摹Ｎ?、結(jié)論與展望綜上所述，脂質(zhì)代謝失調(diào)可導(dǎo)致脂質(zhì)積累和氧化應(yīng)激，損害神經(jīng)元，增加AD和PD的風(fēng)險(xiǎn)。針對(duì)脂質(zhì)途徑中的特定步驟可能提供新的治療策略。未來(lái)的研究應(yīng)進(jìn)一步探索脂質(zhì)代謝與其他神經(jīng)退行性疾病相關(guān)通路(如蛋白質(zhì)聚集和線粒體功能障礙)之間的相互作用。大型臨床試驗(yàn)也有必要評(píng)估調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝是否可以緩解疾病癥狀或減緩疾病進(jìn)展。建議利用PET成像和其他分子成像技術(shù)，縱向監(jiān)測(cè)不同治療干預(yù)措施對(duì)腦脂質(zhì)代謝的影響。應(yīng)探索多靶點(diǎn)治療策略，以更好地調(diào)節(jié)致病途徑中不同階段的脂質(zhì)代謝。深入了解阿爾茨海默病和帕金森病的脂質(zhì)學(xué)基礎(chǔ)，可以為這些普遍存在的與年齡有關(guān)的神經(jīng)退行性疾病提供成功的預(yù)防和治療策略。更重要的是，最近的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，性別差異對(duì)AD和PD的風(fēng)險(xiǎn)有著深遠(yuǎn)的影響。因此，未來(lái)的研究應(yīng)進(jìn)一步探討在不同性別的AD和PD患者中的脂質(zhì)失調(diào)。

帕金森病患者中很多會(huì)出現(xiàn)凍結(jié)步態(tài)，什么“凍結(jié)步態(tài)”？?jī)鼋Y(jié)步態(tài)是指帕金森患者在起步、轉(zhuǎn)身或行走過(guò)程中，突然出現(xiàn)短暫的腳步停滯，猶如被“凍結(jié)”在原地，無(wú)法繼續(xù)行動(dòng)。這種癥狀嚴(yán)重時(shí)可能導(dǎo)致患者摔倒，增加其生活風(fēng)險(xiǎn)。????凍結(jié)步態(tài)的發(fā)生原因比較復(fù)雜，目前機(jī)制尚不明確，它是與大腦的基底節(jié)環(huán)路、前額葉、藍(lán)斑核、大腦腳間核（PPN）等腦結(jié)構(gòu)有關(guān)，有多種神經(jīng)遞質(zhì)參與的一個(gè)疾病狀態(tài)。???凍結(jié)步態(tài)在臨床上也有不同的分類，歸納起來(lái)，凍結(jié)步態(tài)分為多巴胺反應(yīng)性凍結(jié)步態(tài)、多巴胺抵抗性凍結(jié)步態(tài)、多巴胺誘發(fā)性凍結(jié)步態(tài)三類。1.多巴胺反應(yīng)性凍結(jié)步態(tài)：這是最常見(jiàn)的凍結(jié)步態(tài)類型，由于帕金森病患者的腦內(nèi)多巴胺水平降低，導(dǎo)致神經(jīng)信號(hào)傳遞受阻，從而出現(xiàn)凍結(jié)步態(tài)。我們需要增加多巴胺能藥物的劑量和（或）服藥次數(shù)來(lái)緩解凍結(jié)步態(tài)。2.多巴胺抵抗性凍結(jié)步態(tài)：這類凍結(jié)步態(tài)與多巴胺水平無(wú)關(guān)，可能與患者腦內(nèi)的其他神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)異常有關(guān)。隨著疾病的進(jìn)展，不僅基底節(jié)的多巴胺能環(huán)路，而且藍(lán)斑核的去甲腎上腺素能系統(tǒng)、大腦腳間核的膽堿能/谷氨酸能系統(tǒng)都會(huì)出現(xiàn)損害，因而大多數(shù)帕金森病患者在疾病中晚期可能會(huì)出現(xiàn)部分或完全多巴胺抵抗性凍結(jié)步態(tài)。可以嘗試與去甲腎上腺素能遞質(zhì)相關(guān)的藥物屈昔多巴。3.多巴胺誘發(fā)性凍結(jié)步態(tài)：這種類型的凍結(jié)步態(tài)在患者服用多巴胺類藥物后出現(xiàn)，可能是由于藥物作用過(guò)強(qiáng)導(dǎo)致的副作用。減少多巴胺能藥物是首選方案。需要最先考慮減量甚至停藥的是多巴胺受體激動(dòng)劑，因?yàn)榕R床研究或臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)多巴胺受體激動(dòng)劑有可能加重凍結(jié)步態(tài)。凍結(jié)步態(tài)的治療方法1.藥物治療：醫(yī)生會(huì)針對(duì)患者的具體癥和出現(xiàn)凍結(jié)步態(tài)的原因來(lái)調(diào)整患者的抗帕金森藥物種類或劑量，以期找到最佳的治療方案。2.腦深部電刺激手術(shù)：對(duì)于藥物難以控制的凍結(jié)步態(tài)，腦深部電刺激手術(shù)（DBS）是一種有效的治療方法。通過(guò)在患者腦內(nèi)植入電極，刺激腦部特定區(qū)域，有助于緩解凍結(jié)步態(tài)。3.康復(fù)訓(xùn)練：康復(fù)訓(xùn)練可以幫助帕金森患者改善步態(tài)，提高行走能力。訓(xùn)練內(nèi)容包括平衡訓(xùn)練、步態(tài)訓(xùn)練等。4.生活方式調(diào)整：保持良好的生活習(xí)慣，如規(guī)律作息、合理飲食、愉悅的心情等，都有助于緩解凍結(jié)步態(tài)。???凍結(jié)步態(tài)是帕金森患者生活中的一大難題，是一個(gè)復(fù)雜的疾病狀態(tài)，不同患者可能表現(xiàn)不一樣，對(duì)藥物治療反應(yīng)不一樣，需要我們醫(yī)患共同努力應(yīng)對(duì)，盡量改善患者的生活質(zhì)量。早期診斷和治療對(duì)于改善帕金森患者的生活質(zhì)量具有重要意義。