圖1主要研究結(jié)果可能機制？?研究人員表示，既往評估GLP-1RA艾塞那肽在成癮障礙中的作用的臨床前和臨床研究表明，此類藥物可能會提高突觸多巴胺水平，進(jìn)而對延緩帕金森病的癥狀發(fā)揮有益作用。但GLP-1RA在帕金森病中的作用機制仍有待進(jìn)一步研究。?本文小結(jié)本項研究表明，在早期帕金森病患者中，與安慰劑相比，利司那肽治療在12個月的2期試驗中減少了運動障礙的進(jìn)展，未來需要更長時間和更大規(guī)模的試驗來確定利司那肽在帕金森病患者中的療效和安全性。

帕金森病患者的麻醉（摘錄）3.帕金森病對不同系統(tǒng)的影響?3.1.?心血管系統(tǒng)：帕金森病可能導(dǎo)致自主神經(jīng)功能障礙，表現(xiàn)為自主神經(jīng)系統(tǒng)的原發(fā)性異?；蛘{(diào)節(jié)失常。在帕金森病患者中，這種自主神經(jīng)功能障礙通常導(dǎo)致直立性低血壓，大約在60%的帕金森病患者存在這種情況。直立性低血壓的生理病理學(xué)是多因素的，涉及壓力反射的改變和心臟水平的失交感神經(jīng)支配，直立性低血壓可能被多巴胺能激動劑加劇，而IMAO-B和L-dopa也可在一定程度上使其加劇。在全身麻醉期間，自主神經(jīng)功能障礙可能導(dǎo)致血壓不穩(wěn)定，出現(xiàn)高血壓和低血壓的交替。在這種情況下，由于去甲腎上腺素分泌異常，最好首先優(yōu)化血容量，然后給予直接的血管活性藥物。3.2.?呼吸系統(tǒng)：帕金森病可能導(dǎo)致上呼吸道阻塞，即使在癥狀較輕的患者中也會出現(xiàn)。喉部和聲門以上肌肉的損害可能限制吸氣和呼氣流量，從而可能導(dǎo)致阻塞性呼吸綜合征。這種損害可能導(dǎo)致拔管后立即發(fā)生喉痙攣或急性呼吸衰竭，這是在帕金森病患者中特有的并發(fā)癥。肌肉運動的不協(xié)調(diào)，加上運動遲緩，以及呼吸功能的改變，導(dǎo)致了易于上呼吸道阻塞。在自主神經(jīng)功能障礙的情況下，睡眠期間的中樞或外周性呼吸暫停很常見。胸廓順應(yīng)性減退（頸椎和背部）導(dǎo)致的限制性綜合征也會影響呼吸功能，假設(shè)可能是由于麥角衍生的多巴胺能激動劑的胸膜纖維化，或呼吸自主神經(jīng)功能障礙。此外，不自主運動會影響呼吸肌，導(dǎo)致不自主運動期間的呼吸困難。3.3.?耳鼻喉-消化系統(tǒng)?：將近80%的帕金森病患者出現(xiàn)流涎，不僅是由于唾液分泌的增加，更多的是因為吞咽減少。吞咽困難在這些患者中很常見，并導(dǎo)致吸入性風(fēng)險增加，尤其與過度唾液分泌相關(guān)聯(lián)。在這種情況下，吸入性肺炎是這些患者死亡的主要原因。吞咽困難在所有吞咽階段都存在：口咽、食管，伴隨著多種類型的異常，如食管痙攣、蠕動功能不足或食管下括約肌張力降低。食管下括約肌張力降低也是胃食管反流的原因。胃輕癱，影響四分之一的患者，可能導(dǎo)致餐后飽脹感、惡心和早飽。某些藥物如多潘立酮可以通過其外周多巴胺能效應(yīng)改善這些癥狀，促進(jìn)胃排空。由于它不穿過血腦屏障，與甲氧氯普胺（胃復(fù)安）相反，它不會引起帕金森病患者的癥狀加重。便秘是帕金森病患者中常見的問題，這可能導(dǎo)致術(shù)后腸梗阻的發(fā)生。消化癥狀，加上運動障礙和認(rèn)知困難，可能導(dǎo)致營養(yǎng)不良。???3.4.?神經(jīng)系統(tǒng)：輕度癡呆出現(xiàn)在14%至30%的帕金森病患者中。最常見是，患者遭受整體認(rèn)知功能下降和/或注意力維持障礙、情感淡漠。也可能出現(xiàn)嚴(yán)重的認(rèn)知障礙綜合征，伴有思維遲緩、注意力障礙、記憶問題和視覺空間改變。?????4.麻醉和帕金森病4.1.術(shù)前評估：?麻醉會診：是組織帕金森?。夯颊邍中g(shù)期管理的關(guān)鍵。為此，提出了一份核查清單，以幫助圍手術(shù)期管理。它基于事實醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)和作者的專業(yè)知識（附錄1）。麻醉會診通常比較耗費時間，因為患者的病史較復(fù)雜，以及疾病的非神經(jīng)癥狀。帕金森病患者通常有嚴(yán)重的運動遲緩，伴有步態(tài)、平衡和姿勢問題，以及言語不清和說話音量低。運動障礙可能非常嚴(yán)重，以至于運動遲緩、僵硬和震顫會延長臨床檢查的時間。不自主的非正常運動（異動）通常在咨詢引起的情緒影響下加劇。???經(jīng)常伴有心血管疾病、肺部或代謝疾病。評估這些患者的整體狀況非常重要（體重減輕、營養(yǎng)狀況）。在疾病的嚴(yán)重程度評估中，運動障礙，特別是中軸的（步態(tài)、姿勢、平衡、言語）是重要的，但非運動癥狀也是重要的。注意自主神經(jīng)功能障礙，可能表現(xiàn)為直立性低血壓，并評估患者的呼吸功能。進(jìn)行呼吸功能測試是必要的。不應(yīng)忽視其他自主神經(jīng)功能障礙的跡象，如排尿問題（尿頻和尿急、尿失禁，或前列腺肥大的男性患者可能加重），以及便秘，這通常是嚴(yán)重的。吞咽困難和過度唾液分泌，需仔細(xì)檢查是否有促進(jìn)吸入性肺炎的因素（如進(jìn)食時咳嗽、餐后一小時以上的上呼吸道阻塞、反復(fù)呼吸道感染）。還應(yīng)評估認(rèn)知障礙的嚴(yán)重程度，可能導(dǎo)致癡呆，以及抑郁癥狀的出現(xiàn)，這些癥狀在帕金森病患者中很常見，通常被忽視。認(rèn)知和行為障礙的后果可能在術(shù)后很重要，譫妄、幻覺和激動的風(fēng)險在老年帕金森病患者中更高。有幾種量表可用于評估帕金森病的神經(jīng)病學(xué)嚴(yán)重程度，如統(tǒng)一帕金森病評分量表（UPDRS），特別是第II部分涉及日常生活活動（言語、唾液分泌、吞咽、書寫、飲食、穿衣、衛(wèi)生、在床上翻身、跌倒、步態(tài)、震顫、疼痛）和第III部分的108分運動評分（中等運動障礙在30-50分之間，嚴(yán)重在50分以上），或者是Hoehn和Yahr量表。4.2.圍手術(shù)期抗帕金森病藥物管理：術(shù)前藥物管理，特別是抗帕金森病藥物，根據(jù)法國麻醉和復(fù)蘇學(xué)會在2009年組織的建議：左旋多巴，應(yīng)在整個圍手術(shù)期繼續(xù)使用，盡可能限制其停用[36]。事實上，即使是暫時停止左旋多巴，也會使疾病嚴(yán)重惡化的風(fēng)險暴露出來，伴隨著運動障礙的復(fù)發(fā)，運動遲緩和僵硬，并可能發(fā)展為呼吸、自主神經(jīng)和神經(jīng)學(xué)的并發(fā)癥，有時可能引起神經(jīng)性惡性綜合征[37]，需要與抗膽堿能藥物過量引起的癥狀區(qū)分開來（表2）。多巴胺能激動劑理論上有引起低血壓的風(fēng)險。然而，文獻(xiàn)數(shù)據(jù)很少，沒有要求術(shù)前停用多巴胺能激動劑。一些中心提出術(shù)前逐漸增加多巴胺能激動劑（作用時間長），以代替減少的美多巴。?????????????????????????????????????????????一般多巴胺能激動劑逐漸減少一周，然后在手術(shù)當(dāng)天停用，在術(shù)后逐漸增加劑量。單胺氧化酶抑制劑通過抑制它們的降解來增加內(nèi)源性兒茶酚胺的循環(huán)濃度。MAO-A，用于抑郁癥（而不是帕金森?。趪中g(shù)期應(yīng)謹(jǐn)慎使用，因為與某些具有血清素能作用的阿片類藥物（如哌替啶、芬太尼、曲馬多）聯(lián)合使用時，存在血清素能綜合征的風(fēng)險。相反，選擇性MAO-B，用于帕金森病，專門針對多巴胺的降解，在圍手術(shù)期沒有禁忌。抗膽堿能藥物通過抑制副交感神經(jīng)張力而起作用，導(dǎo)致全身性效應(yīng)，特別是心動過速和消化梗阻。此外，它們有導(dǎo)致術(shù)后譫妄和燥動的風(fēng)險。其他抗帕金森病藥物（金剛烷胺、COMT抑制劑）在圍手術(shù)期使用沒有禁忌。???在時間較長的手術(shù)中，可能需要在手術(shù)中通過胃管給予左旋多巴，對于全身麻醉的患者，或者對于清醒的患者可通過口服途徑。需要使用可分散的形式（美多巴分散片）進(jìn)行胃管內(nèi)給藥。在某些情況下，或者由于手術(shù)原因無法通過口服途徑，可能需要通過皮下途徑使用阿撲嗎啡（Apokinon1），作為其他無法實施的口服途徑的替代品。只有少數(shù)臨床病例報告了在胃腸道手術(shù)前通過靜脈內(nèi)給予左旋多巴。多潘立酮（Motilium）可以作為這些藥物的補充，以促進(jìn)L-dopa在空腸的吸收或限制多巴胺能激動劑的消化副作用，尤其是阿撲嗎啡。如果需要在圍手術(shù)期停用抗帕金森病藥物（表1），應(yīng)盡可能延遲停用，并在術(shù)后盡快以遞增劑量恢復(fù)。在某些情況下，可能需要通過皮下途徑使用阿撲嗎啡（Apokinon）來替代無法口服。4.3.深部腦刺激患者的圍手術(shù)期管理DBS患者的圍手術(shù)期管理與心臟起搏器一樣，后者的管理指南更為成熟。深部腦刺激可能會干擾心電圖的記錄并產(chǎn)生偽影。在外部除顫的情況下，建議將刺激器遠(yuǎn)離以避免在腦內(nèi)產(chǎn)生電弧和干擾刺激器。最后，使用雙極電凝可能在電極軌跡上引起熱性腦損傷，也可能損壞刺激器的程序。在與神經(jīng)科醫(yī)生和神經(jīng)外科醫(yī)生協(xié)商后，可能會考慮在計劃的手術(shù)前暫時停止深部腦刺激，以減少其可能引起的干擾，并在術(shù)后盡快檢查刺激器以確保其正常工作和正確的程序。???4.4.麻醉4.4.1.?帕金森病患者的全身麻醉帕金森病患者的全身麻醉方案需要根據(jù)具體情況討論，尤其是誘導(dǎo)順序。由于存在胃輕癱的風(fēng)險，合理考慮快速順序誘導(dǎo)，同時考慮到吸入性肺炎在這些患者中的風(fēng)險。存在自主神經(jīng)功能障礙的患者有術(shù)中血流動力學(xué)不穩(wěn)定的風(fēng)險，精心控制血容量是這些患者圍手術(shù)期管理的基本要點，要注意PD患者常處于脫水狀態(tài)。評估對帕金森病患者的全身麻醉影響的研究數(shù)量有限，且大多是觀察性的或單個病例報告。然而，需要認(rèn)識到某些麻醉劑的特定效果，并預(yù)測其對術(shù)前或術(shù)后的影響。4.4.2.催眠藥?丙泊酚在兩個帕金森病患者中引起了不自主運動的惡化[42]，而在另外兩個臨床情況下，使用丙泊酚并未引起震顫[43]。在進(jìn)行立體定向手術(shù)時，由于其溫和的藥理和短暫的半衰期，使得臨床檢查快速，因此可以使用丙泊酚進(jìn)行全身麻醉。其他靜脈催眠藥如硫噴妥鈉和氯胺酮[45,46]以及最近的揮發(fā)性麻醉藥（異氟醚、地氟醚、七氟醚）沒有證據(jù)表明與帕金森病及其治療有相互作用。因此，在這種情況下可以使用它們。理論上，氯胺酮可能加劇帕金森病的精神并發(fā)癥。4.4.3.阿片類藥物?在帕金森病患者中使用阿片類藥物進(jìn)行麻醉沒有不良影響。4.4.4.肌肉松弛劑?琥珀酰膽堿在帕金森病患者中引起了關(guān)于高鉀血癥發(fā)生的爭論[47]，然而，使用劑量（800毫克/30分鐘）不符合當(dāng)前標(biāo)準(zhǔn)。此外，最近的數(shù)據(jù)顯示，在7名帕金森病患者注射琥珀酰膽堿后，血清鉀水平?jīng)]有變化[48]。非去極化肌肉松弛劑或琥珀酰膽堿似乎沒有與帕金森病及其治療的相互作用。???4.5.帕金森病患者的局部區(qū)域麻醉?局部麻醉（LRA）在帕金森病患者中并非禁忌。保持意識狀態(tài)允許在必要時通過胃管進(jìn)行L-dopa治療。然而，局部麻醉需要特定條件，特別是一個合作的患者，這在激動的帕金森病患者中是禁忌的，尤其是在帕金森病癡呆中。此外，震顫可能影響某些精確的手術(shù)操作。最后，局部麻醉補充鎮(zhèn)靜并不罕見，但由于存在上呼吸道梗阻的風(fēng)險，因此并不無風(fēng)險。4.6.深部腦電極植入的麻醉?深部腦電極植入需要通過MRI進(jìn)行立體定向手術(shù)，以確定可能的目標(biāo)核團（內(nèi)蒼白球、丘腦底核和丘腦Vim核）。這些核團在MRI圖像上不太可見，其定位是根據(jù)患者的腦解剖統(tǒng)計計算得出的。已經(jīng)提出了幾種麻醉技術(shù)，從純局部麻醉到全身麻醉，手術(shù)可能持續(xù)七到八小時。在手術(shù)前，抗帕金森病治療將停止12小時，以獲得“關(guān)”狀態(tài)，帕金森病癥狀處于基線狀態(tài)，這對于評估“清醒”患者的圍手術(shù)期狀態(tài)和電極刺激是必要的。這一步驟對于為每個患者調(diào)整電極的最佳位置至關(guān)重要。它決定了短期和中期的術(shù)后結(jié)果。丙泊酚和/或瑞芬太尼是適用于這種情況的兩種藥物，盡管已經(jīng)描述了在使用這些藥物之一時震顫消失的病例[43]，這可能會阻礙圍手術(shù)期的臨床評估。此外，這種鎮(zhèn)靜可以確?；颊叩氖孢m，特別是如果他們焦慮，也為外科醫(yī)生提供便利。然而，必須了解在保持自主呼吸的患者中進(jìn)行這種鎮(zhèn)靜的風(fēng)險，即上呼吸道梗阻的風(fēng)險，但在嚴(yán)重的胃輕癱的情況下，也可能發(fā)生誤吸。Abregas等人[50]使用Marsch靜脈麻醉模型，提出了丙泊酚的最大目標(biāo)濃度為0.35mg/mL：根據(jù)作者的說法，這允許在限制副作用（尤其是上呼吸道梗阻）的同時獲得最佳鎮(zhèn)靜。如果要檢查“清醒”的患者，需要局部麻醉或間歇性清醒鎮(zhèn)靜技術(shù)。在這種情況下，患者的心理準(zhǔn)備對于預(yù)防不同的手術(shù)階段、手術(shù)臺的長時間停留以及手術(shù)室的各種約束是必不可少的。此外，當(dāng)可能時，使用所謂的“清醒”技術(shù)可以獲得更好的手術(shù)結(jié)果[53]。深部腦刺激的主要圍手術(shù)期并發(fā)癥首先是神經(jīng)學(xué)的，包括驚厥（3.6%）或顱內(nèi)出血（2.8%）的風(fēng)險，以及較少的血流動力學(xué)（動脈高血壓）或呼吸（上呼吸道梗阻、吸入性肺炎）并發(fā)癥，分別為0.4%和1.6%，在一項美國回顧性研究中。???4.7.術(shù)后并發(fā)癥和監(jiān)測?術(shù)后觀察到嚴(yán)重的運動遲緩并不罕見，這會延遲拔管并增加不適。有的患者會出現(xiàn)排尿困難，應(yīng)該術(shù)前導(dǎo)尿；還應(yīng)該盡早開始血栓預(yù)防。此外，可能存在運動遲緩，行走困難和恢復(fù)緩慢，間歇性充氣壓力泵可能在圍手術(shù)期用于長時間手術(shù)，以防止深靜脈血栓形成。在這些患者中，甲氯丙胺和哌替啶屬于禁忌，在惡心和/或嘔吐的情況下，不要使用甲氧氯普胺。相反，如果需要神經(jīng)安定劑，可能會使用氯氮平（Leponex），其抗多巴胺作用更選擇性，其使用是針對術(shù)后精神并發(fā)癥，如幻覺或激動。較少描述的呼吸并發(fā)癥可能發(fā)生在喉痙攣或上呼吸道梗阻的情況下，有時可能并發(fā)肺水腫[20-22]，但通常在恢復(fù)治療后是可逆的。L-dopa治療的突然停止可能導(dǎo)致與神經(jīng)性惡性綜合征相似的臨床表現(xiàn)，包括高熱、僵硬、休克狀態(tài)和驚厥[59-63]。最后，多巴胺能治療的突然停藥會導(dǎo)致帕金森病癥狀的出現(xiàn)，首先是運動遲緩，但也包括致殘性震顫、可能干擾呼吸的胸膛僵硬，以及吞咽困難，可能導(dǎo)致吸入性肺炎。在無法給予L-dopa的情況下，應(yīng)通過皮下注射阿撲嗎啡（Apokinon）進(jìn)行替代，以避免上述并發(fā)癥[64]。阿撲嗎啡的劑量將在1至10毫克之間，每30分鐘一次，每天最多8次，根據(jù)術(shù)前劑量進(jìn)行調(diào)整（術(shù)前治療可能包含大劑量的阿撲嗎啡）。帕金森病中認(rèn)知和行為障礙的存在可能會在術(shù)后帶來不良后果，譫妄、幻覺和激動的風(fēng)險在老年帕金森病患者中是一直存在的。???5.結(jié)論?：帕金森病不僅限于神經(jīng)癥狀。在紋狀體多巴胺能缺乏的情況下，使用了各種特定治療方法，包括藥物治療和神經(jīng)外科手術(shù)。這些患者的圍手術(shù)期管理需要了解他們可能面臨的不同并發(fā)癥，包括呼吸、血流動力學(xué)、神經(jīng)和感染并發(fā)癥。為了預(yù)防這些并發(fā)癥，除了避免使用任何神經(jīng)安定劑之外，繼續(xù)多巴胺能治療是必不可少的，如果必要，可以皮下注射阿撲嗎啡。此外，深DBS需要采取額外的類似于對心臟起搏器的建議。因此，帕金森病患者是脆弱的，其中潛在的并發(fā)癥應(yīng)該通過神經(jīng)科醫(yī)生、外科醫(yī)生和麻醉科醫(yī)生的多學(xué)科合作來預(yù)防。附1：帕金森病手術(shù)前核查清單：?????附2：手術(shù)干預(yù)：·長時間手術(shù)和/或術(shù)后腸梗阻和/或無法使用口服途徑：·通過鼻胃管給予常規(guī)L-多巴（L-dopa）治療-MODOPARDISPERSIBLE?或SINEMET??！せ蛘?·皮下注射阿撲嗎啡0.1mg/kg，每4小時一次。·短期手術(shù)和/或早期恢復(fù)口服飲食：術(shù)后早期恢復(fù)治療。?????附3：術(shù)后管理：???·禁用神經(jīng)安定劑。·如果出現(xiàn)惡心和/或嘔吐：不要使用氟哌啶醇（droperidol）或甲氧氯普胺（metoclopramide）?！ゎA(yù)防性鎮(zhèn)痛（使用嗎啡沒有禁忌）?！ぬ貏e在行走困難的情況下，進(jìn)行血栓預(yù)防?！ぴ缙诨謴?fù)抗帕金森病治療?！と绻诜緩讲豢赡埽和ㄟ^皮下注射阿撲嗎啡（apomorphine），逐毫克滴定，直至最大10毫克，每30分鐘一次，直到癥狀消失。聯(lián)系神經(jīng)科醫(yī)生?！と绻猩畈磕X刺激器，術(shù)后由神經(jīng)科醫(yī)生/神經(jīng)外科醫(yī)生重新程控。內(nèi)容來源：????????

帕金森病細(xì)胞治療策略的研究進(jìn)展今天分享一篇近期發(fā)表于NeuroscienceApplied雜志的綜述性文章，該文章對各種干細(xì)胞類型治療帕金森病的基本原理、有效性、益處和缺點進(jìn)行了研究和評估。文章具體內(nèi)容如下：摘要：帕金森病（Parkinson'sdisease，PD）是一種神經(jīng)系統(tǒng)疾病，通常影響中老年人。其主要特征是腹側(cè)中腦多巴胺能（DA）神經(jīng)元變性。臨床治療主要依靠藥物干預(yù)和外科手術(shù)等綜合方法。然而，這些療法可能只是暫時緩解癥狀卻會導(dǎo)致明顯的不良后果，最終無法達(dá)到治療效果。干細(xì)胞具有自我更新能力和多向分化潛能的優(yōu)點。這使得替代功能障礙的神經(jīng)元和重建神經(jīng)回路成為可能，為治療帕金森病帶來了希望。本研究對各種干細(xì)胞類型治療帕金森病的基本原理、有效性、益處和缺點進(jìn)行了研究和評估。本綜述簡明扼要地總結(jié)了干細(xì)胞可能有效治療帕金森病的許多潛在過程。其目的是支持正在進(jìn)行的以干細(xì)胞治療帕金森病為重點的研究和臨床試驗。1.?導(dǎo)言帕金森病（Parkinson'sdisease，PD）是由英國醫(yī)生詹姆斯-帕金森（JamesParkinson）于1817年首次提出并命名的1?，在神經(jīng)退行性疾病中發(fā)病率僅次于阿爾茨海默病。根據(jù)世界衛(wèi)生組織的統(tǒng)計結(jié)果，全球確診的帕金森病患者超過500萬，其中近43%來自中國。2015?年，漸凍人癥病例數(shù)為?700?萬，到?2040?年，這一數(shù)字可能增至?1300?萬?。大多數(shù)漸凍人癥病例為散發(fā)性。然而，約有?10%的患者，尤其是患有帕金森病的青少年，有家族遺傳史?。許多研究人員發(fā)現(xiàn),許多基因在帕金森氏癥發(fā)病機制中起著重要作用。葡糖腦苷脂酶（GBA）編碼溶酶體酶葡糖腦苷脂酶，該酶介導(dǎo)葡糖腦苷脂向葡萄糖和神經(jīng)酰胺的轉(zhuǎn)化。GBA?基因突變與帕金森病的高易感性有關(guān)，現(xiàn)已被認(rèn)為是帕金森病的主要遺傳風(fēng)險因素。富亮氨酸重復(fù)激酶?2(LRRK2)?屬于受體相互作用蛋白激酶家族，該家族由通過控制細(xì)胞死亡和免疫系統(tǒng)激活來檢測細(xì)胞壓力并對其做出反應(yīng)的蛋白質(zhì)組成。在確診為帕金森病的患者中，共發(fā)現(xiàn)了八種?LRRK2?基因的致病突變。Presenilin-associatedrhomboid-likeprotein(PARL)?是一種位于細(xì)胞膜內(nèi)的酶，可控制線粒體的完整性。目前的認(rèn)識表明，PARL?調(diào)節(jié)和線粒體自噬調(diào)節(jié)的紊亂與帕金森病有關(guān)。還有一些基因，包括?PARK7?和空泡蛋白分選35（VPS35），也被認(rèn)為與帕金森病及其進(jìn)展有關(guān)。以前，人們認(rèn)為帕金森氏癥是一種只影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的退行性疾病，但最近的研究表明，帕金森氏癥是一種多器官疾病。目前，已知帕金森氏癥可導(dǎo)致胃腸道功能障礙、呼吸障礙和嗅覺功能障礙。帕金森病的非運動癥狀可能在運動癥狀出現(xiàn)之前就已表現(xiàn)出來，因此有助于帕金森病的早期診斷和治療。脊髓灰質(zhì)炎發(fā)病的確切機制仍不確定。學(xué)者們普遍認(rèn)為，帕金森病并非由單一致病因素引起，而是由遺傳、環(huán)境和年齡相關(guān)因素共同作用的結(jié)果。其主要作用模式大多包括線粒體功能障礙、氧化應(yīng)激、神經(jīng)炎癥和興奮性毒性損傷15-17。環(huán)境毒素，如?1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶（MPTP）和魚藤酮，經(jīng)常被用于脊髓灰質(zhì)炎的動物模型。這些毒素通過阻礙線粒體復(fù)合體?I（NADH?泛醌氧化還原酶）的功能，導(dǎo)致線粒體功能障礙和黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元（DN）受損，從而模仿?PD?模型?。研究人員通常使用?6-羥基多巴胺（6-OHDA）來選擇性地誘導(dǎo)這些單胺能神經(jīng)元死亡?，6-羥基多巴胺是一種與多巴胺非常相似的化合物，可被多巴胺和去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運體吸收。研究人員發(fā)現(xiàn)，激活患有帕金森病的動物模型丘腦下核的谷氨酸能神經(jīng)元受體會導(dǎo)致鈣離子流入和一氧化氮（NO）生成增加，從而可能導(dǎo)致神經(jīng)毒性。此外，帕金森病的發(fā)生還與鐵誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡有關(guān)。鐵死亡是最近發(fā)現(xiàn)的一種程序性細(xì)胞死亡，主要受鐵代謝、氨基酸代謝和脂質(zhì)代謝的控制。Febbraro?等人發(fā)現(xiàn)，使用去鐵劑限制神經(jīng)元α-突觸核蛋白的產(chǎn)生，可防止細(xì)胞發(fā)生與帕金森病類似的改變帕金森氏癥的主要神經(jīng)病理學(xué)改變包括黑質(zhì)緊實部的特異性變性和DN耗竭。隨后是神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞增生、神經(jīng)元α-突觸核蛋白堆積以及被稱為路易體的嗜酸性包涵體的形成。中腦黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的功能障礙導(dǎo)致大腦中多巴胺神經(jīng)遞質(zhì)的缺乏。這導(dǎo)致基底節(jié)回路中的膽堿能系統(tǒng)和多巴胺系統(tǒng)失衡，從而嚴(yán)重影響錐體外系控制運動功能的能力。主要表現(xiàn)為運動遲緩、齒輪僵硬、靜止性震顫、步態(tài)不穩(wěn)和平衡障礙。此外，還可能出現(xiàn)其他非運動癥狀，包括直立性低血壓、夢境障礙（快速眼動睡眠行為的改變）和幻覺。帕金森病的最初表現(xiàn)并不典型，這給早期發(fā)現(xiàn)帶來了挑戰(zhàn)。在出現(xiàn)特征性運動癥狀后，病情會進(jìn)入中期和晚期。由于帕金森病具有慢性、高發(fā)病率和嚴(yán)重?fù)p傷率等特點，它已成為神經(jīng)系統(tǒng)疾病研究領(lǐng)域的一個突出問題。目前，帕金森病的治療方法包括藥物干預(yù)、手術(shù)干預(yù)、基因治療和干細(xì)胞移植，其中藥物干預(yù)是最主要的臨床方法，而其他治療方法大多是試驗性的，或僅用于小規(guī)模試驗。常用藥物包括多巴胺前體藥物（如左旋多巴）、多巴胺激動劑（DA）、單胺氧化酶（MAO）抑制劑、兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）抑制劑以及金剛烷胺和抗膽堿能藥物等其他輔助藥物。然而，藥物干預(yù)只能延緩疾病的發(fā)展和控制癥狀，而不能徹底根治疾病。事實上，這些藥物主要用于治療帕金森病的早期和中期階段，按照霍恩-亞爾系統(tǒng)（I-Ⅲ級）進(jìn)行分類。假設(shè)患者表現(xiàn)出帕金森病的特征性癥狀，持續(xù)時間超過五年。在這種情況下，抗帕金森病藥物或劑量高達(dá)600?毫克的左旋多巴無法充分改善癥狀，"開放?"狀態(tài)出現(xiàn)在Ⅲ期之前。在這種情況下，手術(shù)干預(yù)是最佳治療方案，包括核操作、腦深部刺激（DBS）?。以及正在開發(fā)的磁共振引導(dǎo)超聲手術(shù)刀?；蛑委熀透杉?xì)胞移植等其他治療方式也在研發(fā)之中。2.?基因治療基于可通過提高帕金森病直接通路的興奮性來緩解運動障礙的假設(shè)，這種療法被開發(fā)出來，以改變靶細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄組，并通過進(jìn)一步改變特定神經(jīng)元分泌物的水平來達(dá)到治療目的。為促進(jìn)這一過程，使用了腺相關(guān)病毒和逆轉(zhuǎn)錄病毒載體等轉(zhuǎn)運載體。主要的靶基因有1.?促進(jìn)多巴胺合成的酶基因：在對大鼠進(jìn)行的研究中發(fā)現(xiàn)，芳香族氨基酸脫羧酶（AADC）對緩解帕金森病的癥狀有好處。此外，在人類身上進(jìn)行的臨床試驗表明，酪氨酸羥化酶（TH）和三磷酸鳥苷環(huán)醇酶?1（GCH1）在治療帕金森病方面具有更大的前景。2.?促進(jìn)神經(jīng)營養(yǎng)因子釋放的基因：神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞系源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（GDNF）和神經(jīng)營養(yǎng)因子（NTF）已在體外試驗中顯示出良好的前景?。此外，對人類患者進(jìn)行的臨床研究表明，神經(jīng)營養(yǎng)素（NTN）、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）和腦多巴胺神經(jīng)營養(yǎng)因子（CDNF）對治療帕金森病有顯著療效。3.?通過神經(jīng)調(diào)節(jié)促進(jìn)神經(jīng)元合成的基因：在體內(nèi)實驗中，血管內(nèi)皮生長因子對帕金森病有治療作用，在對帕金森病患者進(jìn)行的兩項獨立臨床試驗中，通過AAV?基因轉(zhuǎn)移在丘腦下核過度表達(dá)谷氨酸脫羧酶（GAD）基因，可緩解術(shù)后?6個月的運動障礙，且治療過程中未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。4.?最初，PTB（多嘧啶束結(jié)合蛋白）主要被用作阻礙控制替代剪接的模型蛋白。隨后，薛曉峰等人發(fā)現(xiàn)，它具有控制下列外顯子的替代剪接過程的能力。PTB?蛋白在除神經(jīng)元以外的所有細(xì)胞類型中廣泛表達(dá)，其表達(dá)水平在神經(jīng)發(fā)生過程中逐漸降低。PTB有能力控制RNA分子的穩(wěn)定性、定位和特異性RNA剪接。2020年6月，Qian等人利用shRNA敲除技術(shù)將6-OHDA治療的帕金森病模型小鼠的星形膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化為黑質(zhì)DN細(xì)胞，從而根除了帕金森病的癥狀。此外，利用基因技術(shù)將轉(zhuǎn)分化?DN?的?hM4Di?受體與氧化?N-氯氮平進(jìn)行化學(xué)偶聯(lián)，獲得了預(yù)期的懸浮液工作結(jié)果。為了證實星形膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)分化新產(chǎn)生的神經(jīng)元的功能意義。同年4月，楊振寧團隊利用新開發(fā)的RNA靶向CRISPR系統(tǒng)CasRx，成功抑制了多嘧啶束結(jié)合蛋白1（PTBP1）基因在視網(wǎng)膜穆勒膠質(zhì)細(xì)胞中的表達(dá)。這一突破促成了成年小鼠視神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的再生，標(biāo)志著首次在成年小鼠中實現(xiàn)了這種再生。此外，研究小組還恢復(fù)了永久性視力損傷模型小鼠的視力。同時，研究還揭示了這種方法在將紋狀體中的星形膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)分化為多巴胺神。經(jīng)元方面的高效性和精確性，從而減輕了帕金森病的癥狀。這項研究將為解決多種神經(jīng)退行性疾病提供一種新方法。針對上述三個靶基因進(jìn)行了臨床前實驗，結(jié)果顯示帕金森病統(tǒng)一評分量表（UPDRS）的評分有了顯著改善，在安全性和有效性方面都取得了良好的結(jié)果。然而，一些研究顯示對照組不足，樣本量有限；目前對帕金森病的研究僅限于小鼠實驗階段?，F(xiàn)有的治療方法無法緩解認(rèn)知功能等非運動癥狀的惡化以及α-突觸核蛋白的堆積。涉及?GDNF?和?NTF?的治療方法對α-突觸核蛋白表達(dá)升高的動物的療效有限。為了提供全面的評估，將基因治療的載體移植與?DBS?治療進(jìn)行比較至關(guān)重要，因為兩者都包括外科手術(shù)。在將基因療法用于臨床之前，有必要進(jìn)行更全面的隨機對照研究。這些試驗將有助于通過靶向特定基因研究帕金森病的分子過程。3.?細(xì)胞替代療法細(xì)胞替代療法是一種很有前景的治療方法，它是指將去甲腎上腺素能神經(jīng)元移植到功能障礙的中腦核，以恢復(fù)去甲腎上腺素能系統(tǒng)。人類胎兒腹腔間腦（hVM）組織的使用在恢復(fù)?DAergic?系統(tǒng)方面取得了令人鼓舞的成果。多項研究表明，將hVM?組織移植到紋狀體中可提高紋狀體多巴胺水平，減輕帕金森病患者的癥狀。胎兒和患者的年齡可能會影響?hVM?組織移植的效果。過多的影響變量可能會導(dǎo)致治療結(jié)果的巨大差異，也許會導(dǎo)致一些患者無法從手術(shù)中獲益，甚至因手術(shù)并發(fā)癥而受傷。2）使用?hVM?組織治療脊髓灰質(zhì)炎會引發(fā)重大的倫理問題。使用豬虛擬器官（pVM）組織已被視為異種移植的可行替代。在比較?hVM和?pVM?時，pVM?顯然具有以下幾個優(yōu)勢。1)pVM?不涉及任何倫理問題。2)pVM?易于大量制造，需要時隨時可以獲得。然而，異種移植也面臨著免疫排斥反應(yīng)的挑戰(zhàn)。一些研究表明，免疫抑制劑不能有效保護pVM?組織的移植?？傊?，在治療帕金森病時，hVM?和?pVM?都會遇到一些挑戰(zhàn)，而這些挑戰(zhàn)很可能會極大地阻礙研究和治療的進(jìn)展。干細(xì)胞移植是解決hVM?和?pVM?問題的一個非常成功的解決方案，它已引起了人們的極大興趣。4.?干細(xì)胞移植干細(xì)胞是一組尚未特化的細(xì)胞，可不斷自我分裂和再生，也可發(fā)育成其他類型的細(xì)胞。干細(xì)胞治療包括將自體或異體干細(xì)胞移植到體內(nèi)，以恢復(fù)受損組織。干細(xì)胞治療帕金森病的主要過程可歸納如下：1.?移植后，細(xì)胞會分化成神經(jīng)元樣細(xì)胞，為受傷的神經(jīng)元提供更多支持并使其愈合。2.?移植細(xì)胞能夠釋放?BDNF?和?GDNF?等神經(jīng)營養(yǎng)因子，從而改善神經(jīng)微環(huán)境，促進(jìn)損傷組織的恢復(fù)。3.在實驗室環(huán)境中定向分化成?DN?細(xì)胞后，進(jìn)行移植以重建功能腦區(qū)的電路和傳導(dǎo)路徑。這一過程直接取代功能障礙的神經(jīng)元，達(dá)到細(xì)胞替代的目的，最終恢復(fù)大腦功能。目前，用于治療帕金森病的干細(xì)胞主要包括胚胎干細(xì)胞（ESCs）、神經(jīng)干細(xì)胞（NSCs）、間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）、誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSCs）和核移植胚胎干細(xì)胞（ntESCs）。值得注意的是，每種干細(xì)胞療法的效果各不相同。以下是帕金森?。≒D）干細(xì)胞療法的進(jìn)展摘要。4.1.?胚胎干細(xì)胞胚胎干細(xì)胞是從早期胚胎或原始性腺中分離出來的一種細(xì)胞。這些細(xì)胞具有自我更新、無限增殖的獨特能力、并分化成多種類型的胚胎組織。1981?年，Evans?等人首次成功從小鼠胚胎中提取胚胎干細(xì)胞。1998年，湯姆森等人首次從人類胚泡中提取出人類胚胎干細(xì)胞（hESCs）。胚胎干細(xì)胞治療脊髓灰質(zhì)炎的主要技術(shù)是直接移植到包括黑質(zhì)在內(nèi)的特定中腦核。移植后，干細(xì)胞分化為DN，有助于修復(fù)多巴胺能通路。此外，移植的干細(xì)胞可能有助于管理外源性多巴胺，從而緩解左旋多巴誘發(fā)的運動障礙癥狀。Bjorklund等人將干細(xì)胞移植到6-OHDA誘導(dǎo)的帕金森病模型大鼠體內(nèi)。研究人員注意到，移植的細(xì)胞具有類似中腦DN的形狀，其行為障礙癥狀得到了明顯改善。Tomaskovic?等人進(jìn)行了一項研究，他們將小鼠的ESCs植入了患有帕金森病的小鼠的紋狀體。他們觀察到，部分?ESCs?能夠轉(zhuǎn)化為?DN，從而顯著改善了?PD?動物的癥狀。然而，幾周后，約20%的小鼠大腦中出現(xiàn)畸胎瘤。在實驗室環(huán)境中引導(dǎo)?ESCs?發(fā)育成?DN?的過程結(jié)束后，這些細(xì)胞會被移植到受體的大腦中，為受到傷害的神經(jīng)元提供額外的支持。最近的研究主要集中在后者。定向分化的主要方法包括懸浮、單層分化和三維支架分化。將ESCs?用于治療?PD?的研究始于?1979?年。Perlow?等人進(jìn)行了一項研究，他們將小鼠胚胎?DN?移植到尾狀核受損的小鼠體內(nèi)，結(jié)果移植后神經(jīng)元成功生長，癥狀也得到顯著改善。最近，研究人員利用從嚙齒動物和靈長類動物的ESC中提取的DN細(xì)胞，通過移植治療帕金森病。他們觀察到，移植的DN細(xì)胞可存活長達(dá)8個月，從而顯著改善宿主動物的行為反應(yīng)。為了解決植入后細(xì)胞滲漏或死亡的問題，米蘭達(dá)等人設(shè)計了一種利用三維支架分化細(xì)胞的技術(shù)。這種方法是利用化學(xué)方法將生長因子附著在細(xì)菌纖維素上，作為培養(yǎng)ESCs?的支架。羅賓斯等人進(jìn)行的研究54?表明，使用功能化細(xì)菌纖維素可對干細(xì)胞的定向分化產(chǎn)生有益影響，從而有可能提高移植手術(shù)的效果。研究發(fā)現(xiàn)，直接移植ESCs會導(dǎo)致嚴(yán)重的不良影響，包括腫瘤發(fā)生、免疫反應(yīng)以及定向分化效率低下。這些挑戰(zhàn)以及倫理方面的爭議阻礙了干細(xì)胞在帕金森病治療中的應(yīng)用。4.2.神經(jīng)干細(xì)胞神經(jīng)干細(xì)胞（NSC）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的一種特殊干細(xì)胞。這些細(xì)胞具有在實驗室環(huán)境中自我繁殖的能力，并可發(fā)育成多種類型的腦細(xì)胞，包括神經(jīng)元、少突膠質(zhì)細(xì)胞和髓鞘細(xì)胞。星形膠質(zhì)細(xì)胞58?。NSCs主要存在于脊髓的髓鞘下層、室管膜下區(qū)、紋狀體、海馬齒狀回、小腦和腦室。雷諾茲（Reynolds）等人于?1992?年首次從大鼠紋狀體中提取并識別出這種化合物，他們是最早提出這一觀點的人?？偨Y(jié)分析表明，間充質(zhì)干細(xì)胞對治療動物模型中的帕金森病具有有益作用?。NSCs治療帕金森病的主要方法有將?NSCs?直接移植到大腦中，使其在腦內(nèi)環(huán)境中分化成中腦?DAergic?神經(jīng)元。研究人員進(jìn)行了一項研究，在患有帕金森病的成年大鼠紋狀體兩側(cè)植入了間充質(zhì)干細(xì)胞。他們發(fā)現(xiàn)，大腦病變一側(cè)的NSCs更傾向于轉(zhuǎn)化為?DN。研究人員將大鼠?NSCs?植入患有帕金森病的大鼠大腦的特定區(qū)域。他們觀察到，移植的細(xì)胞成功分化為TH陽性細(xì)胞，表明它們成功成熟。這些細(xì)胞還表現(xiàn)出良好的存活率，并能在旋轉(zhuǎn)測試中減少自體旋轉(zhuǎn)的次數(shù)。此外，在將NSCs?移植到大腦之前，還誘導(dǎo)其分化為?DN?或皮質(zhì)谷氨酸神經(jīng)元。研究人員通過在受控培養(yǎng)環(huán)境中促使NSCs分化為?TH+?表達(dá)細(xì)胞，然后將其移植到帕金森病大鼠的紋狀體中，成功增強了NSCs?的旋轉(zhuǎn)反應(yīng)。使用基因修飾治療結(jié)合外源基因調(diào)控?NSCs?可能會提高NSCs?移植后向?DN?分化的潛力。最近的研究表明，腦內(nèi)NSCs?的發(fā)育過程與腦內(nèi)微環(huán)境中的神經(jīng)化學(xué)因子密切相關(guān)。此外，NSCs?與基因修飾的整合也為未來推進(jìn)帕金森病的治療提供了潛力。研究人員證明，通過在NSCs?中過表達(dá)轉(zhuǎn)錄因子?Pitx3，NSCs?在移植后可分化為?DN。帕金森病動物的癥狀明顯改善。與此同時，許多研究人員還通過改變GDNF、Nurr1?和其他基因與NSCs?結(jié)合來治療帕金森病。然而，目前利用神經(jīng)干細(xì)胞治療帕金森病仍存在一些問題：1.神經(jīng)干細(xì)胞移植后重建和修復(fù)神經(jīng)回路的機制尚不清楚；2.實驗室誘導(dǎo)人和小鼠神經(jīng)干細(xì)胞分化的技術(shù)眾多，但移植后結(jié)果的穩(wěn)定性卻不一致。3.防止移植后細(xì)胞存活率降低的方法；4.?降低NSC?移植中腫瘤發(fā)生風(fēng)險和其他移植后問題的策略。一些學(xué)者認(rèn)為，使用帶有自殺基因的?NSCs?可提高移植的安全性并部分解決上述問題。4.3.間充質(zhì)干細(xì)胞間充質(zhì)干細(xì)胞是間充質(zhì)干細(xì)胞的簡稱，是一種多功能干細(xì)胞，能夠分化成多種細(xì)胞類型，并能自我更新。它們起源于胚胎發(fā)育過程中的中胚層，可在各種組織中找到，包括骨髓、脂肪和臍帶68?。骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BM-MSCs）最早由弗里登斯坦于1969年在脊髓中發(fā)現(xiàn)69?，隨后由皮頓格于1999年從骨髓中提取和培養(yǎng)。臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（UC-MSCs）于1986?年由?Broxmeyer?首次發(fā)現(xiàn)。臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（UC-MSCs）于1986年由Broxmeyer首次發(fā)現(xiàn)，它來源于人類臍帶血，并在受控環(huán)境中生長71?。脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞（Adipose-derivedmesenchymalstemcells，AD-MSCs）于2001年由Zuk在脂肪組織中首次發(fā)現(xiàn)，隨后獨立生長?。間充質(zhì)干細(xì)胞治療脊髓灰質(zhì)炎的主要機制包括1.?間充質(zhì)干細(xì)胞受刺激分化為多巴胺生成細(xì)胞，然后植入大腦。研究表明，將誘導(dǎo)細(xì)胞移植到患有帕金森病的大鼠體內(nèi)可改善其行為癥狀，減少病理損傷，并提高TH的表達(dá)。2.?移植后，可能會釋放出一系列細(xì)胞因子、營養(yǎng)因子和生長因子，以增強和恢復(fù)受損組織。研究人員將AD-間充質(zhì)干細(xì)胞植入帕金森病大鼠的黑質(zhì)，觀察到SVZ區(qū)域的神經(jīng)前體細(xì)胞大量增加。此外，間充質(zhì)干細(xì)胞還表達(dá)了S100β?和BDNF。一些研究觀察到，移植后的間充質(zhì)干細(xì)胞在大腦中的生長速度加快。這種生長被認(rèn)為受到間充質(zhì)干細(xì)胞分泌的營養(yǎng)因子（如BDNF）的影響。此外，研究人員還發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)干細(xì)胞可提高胰島素樣生長因子-1（IGF-1）的水平，并增強其對帕金森病的治療效果。3.?它能夠促進(jìn)體內(nèi)天然存在的神經(jīng)干細(xì)胞的生長、特化和活化，并保護神經(jīng)通路，促進(jìn)損傷部位的自然愈合過程。研究表明，BM-間充質(zhì)干細(xì)胞能夠刺激臍帶下區(qū)和神經(jīng)祖細(xì)胞中的表皮生長因子受體（EGFR）受體，從而產(chǎn)生表皮生長因子。Schwerk等人的研究發(fā)現(xiàn)，移植AD-間充質(zhì)干細(xì)胞對海馬新神經(jīng)元的生成有顯著的積極影響。通過調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)和減少炎癥來增強受損神經(jīng)元。Nakagawa?等人在發(fā)現(xiàn)，在帕金森病患者的腦片中，小膠質(zhì)細(xì)胞的生長以及TNF、IL-1β?和?IFN-γ?等炎癥物質(zhì)的分泌都有所升高。研究表明，UC-間充質(zhì)干細(xì)胞能夠產(chǎn)生免疫因子?B7-H1，即通常所說的PD-L1。這種免疫因子可有效控制?T?細(xì)胞的反向激活?。間充質(zhì)干細(xì)胞有能力通過抑制T細(xì)胞和NK細(xì)胞的活性來調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)。Danielyan等人在，發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)干細(xì)胞具有減輕免疫炎癥的能力。其他研究人員還發(fā)現(xiàn)，當(dāng)將骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植到帕金森病動物體內(nèi)時，它們可以通過引發(fā)抗炎反應(yīng)來保護多巴胺能神經(jīng)元。這主要是通過抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的活化和減少TNF-α?及其他物質(zhì)的產(chǎn)生來實現(xiàn)的。雖然多項研究表明間充質(zhì)干細(xì)胞在治療帕金森病方面療效顯著85?，但這種治療方法仍面臨許多挑戰(zhàn)。主要問題概述如下：1.大多數(shù)間充質(zhì)干細(xì)胞的分離效果不佳，增殖效率較低。2.缺乏穩(wěn)定有效的間充質(zhì)干細(xì)胞分離、培養(yǎng)和擴增方案。3.目前，間充質(zhì)干細(xì)胞的分化效率低，移植后的分化機制不精確。4.?間充質(zhì)干細(xì)胞治療仍處于臨床試驗階段，需要考慮臨床安全性、可行性和有效性。此外，移植策略也鮮有文獻(xiàn)報道。4.4.誘導(dǎo)多能干細(xì)胞iPSC，即誘導(dǎo)多能干細(xì)胞，是利用細(xì)胞重編程技術(shù)對已分化的體細(xì)胞進(jìn)行重編程而產(chǎn)生的一種干細(xì)胞。這些細(xì)胞具有與胚胎干細(xì)胞相似的特征和外觀，包括自我更新和發(fā)育成多種細(xì)胞類型的能力。iPSCs?的發(fā)現(xiàn)發(fā)生在?2006?年，當(dāng)時日本科學(xué)家山中伸彌（ShinyaYamanaka）利用逆轉(zhuǎn)錄病毒載體在小鼠成纖維細(xì)胞中過表達(dá)四種因子（Oct4、C-myc、klf4、Sox2），從而實現(xiàn)了它們的重編程。iPSCs?和?ESCs?在細(xì)胞結(jié)構(gòu)和特性方面表現(xiàn)出高度的相似性。與?ESCs?相比，iPSCs?在治療帕金森病方面的優(yōu)勢如下：首先，iPSCs?有豐富的自體體細(xì)胞來源。其次，使用自體iPSCs?可降低免疫排斥的風(fēng)險。最后，iPSCs?不會帶來任何倫理難題。在大多數(shù)情況下，iPSCs?來自宿主的體細(xì)胞，并在體外誘導(dǎo)成多巴胺能祖細(xì)胞。誘導(dǎo)的多巴胺能祖細(xì)胞隨后被移植到中腦87?。這種策略可以在原位替代功能障礙的神經(jīng)，從而重建神經(jīng)回路并緩解癥狀。Wernig等人將成纖維細(xì)胞衍生的IPSC誘導(dǎo)成多巴胺能神經(jīng)元，并將細(xì)胞移植到PD小鼠的中腦。植入物表現(xiàn)出與局部神經(jīng)元相似的形態(tài)和功能，小鼠因帕金森病引起的旋轉(zhuǎn)行為明顯恢復(fù)?。2017?年，Tetsuhiro?協(xié)助從成纖維細(xì)胞和外周血樣本中獲得了iPSCs，這些樣本分別來自帕金森病患者和健康人。然后有目的地引導(dǎo)這些?iPSCs?發(fā)育成DN。將由?iPSCs?培育出的DN?移植到患有帕金森氏癥的絨毛猴模型的雙側(cè)丘腦后，帕金森氏癥評分下降。此外，自發(fā)活動的頻率也逐漸上升。組織學(xué)檢查還發(fā)現(xiàn)，健康人和帕金森病患者的移植物中TH+DN的平均數(shù)量沒有顯著差異。這表明移植過程恢復(fù)良好且安全。2018?年，在日本進(jìn)行的一項臨床研究中，Jun?設(shè)計出了一種新型針頭，它可以與立體定向裝置相連。利用這項技術(shù)，他成功地將?iPSCs?移植到帕金森病患者對側(cè)丘腦的特定區(qū)域。此外，在?2020?年，美國研究人員從患者自身的成纖維細(xì)胞中獲得iPSCs，該患者?69?歲，有10?年帕金森病病史。該患者在接受iPSC?治療后癥狀有所改善。然后，這些iPSCs?被有目的地轉(zhuǎn)化為中腦多巴胺能神經(jīng)元，并用于包括移植在內(nèi)的定制臨床研究。iPSCs?在細(xì)胞移植治療、藥物篩選和通過疾病建模研究帕金森病機制方面具有巨大的應(yīng)用潛力。Tabar?等人發(fā)表的關(guān)于?Bemdaneprocel?的?I?期臨床研究表明，iPSC?用于治療帕金森病具有良好的安全性。2023年8月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了ANPD001（iPSC療法）在PD患者中的療效，該臨床試驗結(jié)果令人鼓舞。盡管iPSC?技術(shù)近年來發(fā)展迅速，并帶來了許多益處，表明其適用于帕金森病細(xì)胞移植，但仍迫切需要解決安全性問題，尤其是在臨床應(yīng)用中。必須建立高效、安全、符合臨床標(biāo)準(zhǔn)的iPSCs，以促進(jìn)其在醫(yī)療環(huán)境中的廣泛應(yīng)用。目前仍存在許多障礙：1.iPSCs?在重編程和分化為多巴胺生成細(xì)胞過程中的臨床安全性仍在研究之中。2.缺乏可靠的指標(biāo)來評估供體細(xì)胞對移植成功的影響，這導(dǎo)致在使用不同細(xì)胞來源時，移植物存活率和移植結(jié)果存在差異。3.來自患者的?iPSCs?中致病突變基因的影響以及重編程技術(shù)的分子機制仍不清楚。4.5.來自新細(xì)胞源的干細(xì)胞ntESCs?是通過提取同類型胚胎干細(xì)胞的細(xì)胞核，并利用核移植技術(shù)引入受體細(xì)胞的細(xì)胞核而形成的。這一過程使ntESCs保留了胚胎干細(xì)胞的特征，同時防止了異體移植過程中可能出現(xiàn)的免疫排斥反應(yīng)。1996?年，英國愛丁堡大學(xué)的威爾穆特使用從綿羊身上獲得的發(fā)育完全的體細(xì)胞作為供體細(xì)胞。他提取了這些細(xì)胞的細(xì)胞核，然后將其移植到去除了自身細(xì)胞核的卵母細(xì)胞中。這一過程成功地克隆出了一只健康的綿羊"多莉"。此后，體細(xì)胞核移植技術(shù)在牛、小鼠、山羊、豬、貓、馬、大鼠等多個物種中進(jìn)行了有效的克隆試驗。2013年，立花成功地通過核移植技術(shù)創(chuàng)造了第一個人類胚胎干細(xì)胞系。在此之前，幾位學(xué)者利用小鼠成纖維細(xì)胞核產(chǎn)生了小鼠衍生的ntESCs，用于治療患有帕金森病的動物。他們發(fā)現(xiàn)帕金森病模型小鼠的行為評分有了很大改善，而且沒有出現(xiàn)免疫排斥現(xiàn)象。研究人員進(jìn)行了一項實驗，將源自小鼠的ntESCs植入大鼠大腦紋狀體。這些?ntESCs首先通過特定的工藝將其轉(zhuǎn)化為DN。結(jié)果表明，與帕金森病有關(guān)的癥狀得到了極大改善，而且沒有出現(xiàn)免疫排斥反應(yīng)。這表明，ntESCs可能是一種很有前景的PD治療方法?。孤雌生殖是一個術(shù)語，用來描述有性生殖動物的無性生殖方法，即卵子在沒有受精的情況下受刺激并長成胚胎。某些昆蟲和兩棲動物利用這種方法復(fù)制后代。孤雌胚胎干細(xì)胞（pESCs）是一種干細(xì)胞，是孤雌生殖過程中卵母細(xì)胞激活后，從囊胚中分離出內(nèi)部細(xì)胞團而產(chǎn)生的。Revazova?對分離人類孤雌生殖內(nèi)胚層和培養(yǎng)?pESC?的最佳技術(shù)進(jìn)行了研究。他們成功地從許多患者身上培育出了自體pESCs?品系。pESCs?用于治療帕金森病的主要機制是在可控的實驗室環(huán)境中誘導(dǎo)pESCs?分化為產(chǎn)生多巴胺的神經(jīng)元細(xì)胞，然后將這些細(xì)胞移植到患者體內(nèi)，從而有效治療帕金森病。對孤雌胚胎干細(xì)胞定向誘導(dǎo)和分化方向的研究，與ESCs的誘導(dǎo)技術(shù)非常相似。神經(jīng)前體細(xì)胞具有發(fā)育成多種細(xì)胞類型的能力，是由細(xì)胞系分化而來的。這些細(xì)胞可進(jìn)一步分化成神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞、少突膠質(zhì)細(xì)胞和其他神經(jīng)細(xì)胞系。中國科學(xué)家Wang?通過將人類pESCs?移植到帕金森病模型猴的大腦中，緩解了它們的癥狀。這些?pESCs?首先分化為多巴胺前體細(xì)胞和多巴胺神經(jīng)元。這表明pESCs?也是治療帕金森病的一個非常合適的選擇。然而，仍有一些挑戰(zhàn)需要解決，包括消除pESCs中的印記基因?qū)е碌闹铝鲂?、確定孤雌胚胎干細(xì)胞的合適來源以及實現(xiàn)更高的生長效率。值得注意的是，干細(xì)胞移植的致瘤性是一個值得探討的問題。干細(xì)胞能夠分化成許多其他類型的細(xì)胞，并能無限增殖和分裂。從積極方面看，這一特性有助于我們治療疾病。但另一方面，干細(xì)胞的這一特性也可能導(dǎo)致腫瘤。干細(xì)胞產(chǎn)生的未分化/未成熟細(xì)胞仍是細(xì)胞分化的產(chǎn)物，可能導(dǎo)致畸胎瘤或腫瘤。因此，定向分化為目標(biāo)細(xì)胞并在體外純化對減少畸胎瘤或腫瘤非常重要。Doi?等人將?iPSC?誘導(dǎo)分化為多巴胺能祖細(xì)胞，并通過流式細(xì)胞術(shù)和定量反轉(zhuǎn)錄PCR檢測是否存在殘余iPSC。在確定沒有殘余iPSC?后，他們將多巴胺能祖細(xì)胞注射到小鼠模型中，在隨后的實驗中沒有觀察到致瘤性。Kojima?等人將自殺基因?qū)敫杉?xì)胞?iPSC，觀察到自殺基因成功殺死了未成熟的增殖細(xì)胞，成熟的神經(jīng)細(xì)胞仍然存活。因此，充分篩查干細(xì)胞殘余和引入自殺基因可避免干細(xì)胞殘余導(dǎo)致腫瘤或畸胎瘤。此外，體外擴增細(xì)胞的基因改變也可能導(dǎo)致腫瘤。不過，生殖細(xì)胞中預(yù)先存在的突變因此，很難確定這些突變是否發(fā)生在體外。在iPSC?療法中,Oct4、c-Myc、klf4?和?Sox2?這四個重編程因子與致癌有關(guān)。使用腺病毒而不是逆轉(zhuǎn)錄病毒可能有助于改善這一問題，因為這四個因子只參與?iPSC?誘導(dǎo)，而不參與維持。此外，開展更多研究以避免在?iPSC?誘導(dǎo)過程中引入致癌基因，也有助于避免重編程因素導(dǎo)致的致癌。5.?其他治療除上述常規(guī)療法外，免疫療法和益生菌療法等其他療法也被認(rèn)為是治療帕金森病的有前途的療法。帕金森病的一個固有特征是α-突觸核蛋白（α-syn）的非典型錯誤折疊，從而導(dǎo)致神經(jīng)炎癥，α-syn錯誤折疊的主要原因包括基因突變、翻譯后修飾。消除異常的α-突觸核蛋白對帕金森病有好處。目前，有幾項研究將被動免疫作為一種針對α-syn?的免疫療法。這種方法主要涉及持續(xù)輸送α-syn?和/或構(gòu)象特異性抗體。此外，一些研究表明，腸道微生物可通過調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激和炎癥來改善α-syn?的惡化。益生菌最初用于治療胃腸道疾病，現(xiàn)在已被證明對多種器官相關(guān)疾病有積極作用。Hsieh等人的研究表明，益生菌能保護多巴胺能神經(jīng)元，提高帕金森病小鼠的運動能力。益生菌還可能改變大腦的免疫環(huán)境，影響免疫細(xì)胞對α-syn的免疫反應(yīng)。雖然免疫療法和益生菌療法還不是治療帕金森氏癥的主要療法，但正在進(jìn)行的研究顯示其結(jié)果很有希望。未來研究的重點應(yīng)是找到一種能增強主動免疫的帕金森病療法。這將使患者無需持續(xù)注射相關(guān)抗體，從而提高帕金森病的治療效果。6.結(jié)論目前，藥物治療是治療帕金森病的主要方法，手術(shù)治療提供了額外的支持。然而，這些療法只能緩解癥狀，不能完全消除疾病或防止其惡化和進(jìn)展。近年來，研究人員在干細(xì)胞技術(shù)方面取得了重大進(jìn)展。他們發(fā)現(xiàn)，利用干細(xì)胞治療帕金森病是一個突出的研究領(lǐng)域。此外，他們還專注于研究干細(xì)胞治療帕金森病背后的機制。除了目前廣泛使用的干細(xì)胞移植治療和臨床前試驗外，幾種干細(xì)胞療法也在不斷發(fā)展。細(xì)胞可提供獨特的治療效果，將其與基因療法相結(jié)合可進(jìn)一步提高治療效果。此外，還有其他新技術(shù)。此外，在帕金森病的發(fā)展過程中，利用干細(xì)胞預(yù)防疾病進(jìn)展的研究還很少。不過，干細(xì)胞治療仍然大有可為。然而，干細(xì)胞療法并非沒有局限性，包括缺乏可靠的分化系統(tǒng)、分化效果有限、可能形成腫瘤、安全性不確定以及對其獨特治療機制的理解不精確。干細(xì)胞療法為研究治療帕金森病提供了創(chuàng)新的方法和概念，有望極大地推動帕金森病的治療。

事實上，這種民間說法并非完全空穴來風(fēng)。研究表明，煙草中的主要成分尼古丁以及四-苯吡啶和肼可以抑制帕金森病的某些神經(jīng)毒素的毒性作用，促進(jìn)其降解，提高腦內(nèi)神經(jīng)營養(yǎng)因子的水平，從而保護腦內(nèi)多巴胺神經(jīng)元。但這并不意味著吸煙對帕金森病百利而無一害。大量調(diào)查研究顯示，吸煙對于已經(jīng)確診的帕金森病患者并無明顯的保護作用。長期大量的吸煙可導(dǎo)致腦動脈硬化，反而會增加罹患帕金森病、乃至老年性癡呆等其他嚴(yán)重疾病的機會。

得了帕金森病的患者經(jīng)常會陷入一個誤區(qū)，覺得中草藥是可以根治帕金森病的。然而，現(xiàn)實很殘酷，目前對于帕金森病沒有可以根治的方法或藥物。一些不正規(guī)的門診或小醫(yī)院用攻克祖?zhèn)髅胤街斡蜔o毒副作用等字眼夸大帕金森病中草藥治療效果來騙取錢財。希望患者朋友們千萬不要上當(dāng)受騙了。目前還沒有真正對帕金森病有確切效果的中草藥或主方出現(xiàn)，也沒有任何一種中西藥能夠治愈帕金森病。不管是藥物治療還是手術(shù)治療，都只能緩解帕金森病患者的臨床癥狀，提高患者的生活質(zhì)量。

根據(jù)研究報告顯示，我國帕金森病在65歲以上發(fā)病率為1.7%，而且患病率隨年齡的增加而提高。令人遺憾的是，許多患者將帕金森病的早期癥狀誤以為是身體機能的正常衰老，以致延誤了治療時機。因此，對于帕金森病人來說，及時的診斷并接受專業(yè)的治療是非常重要的。雖然目前仍沒有根治帕金森病的方法，但通過采取內(nèi)科藥物、外科手術(shù)及其他輔助康復(fù)相結(jié)合的綜合治療方法，可以緩解癥狀，幫助患者獨立生活，且保持較好的生活質(zhì)量。同時，帕金森病患者要根據(jù)病情選擇個體化的治療方案。一、?根據(jù)病情選擇治療一般來說，帕金森病根據(jù)臨床表現(xiàn)可以分為V期：??I期：單側(cè)身體受影響，功能減退很小或沒有減退。??II期：身體雙側(cè)或中線受影響，但沒有平衡功能障礙。??III期：出現(xiàn)平衡障礙受損害的第一個癥狀是直立位反射，當(dāng)轉(zhuǎn)動身體時出現(xiàn)明顯的站立不穩(wěn)或當(dāng)患者兩腳并立，身體被推動時不能保持平衡。功能方面，患者的活動稍受影響，有某些工作能力的損害。??IV期：嚴(yán)重的無活動能力，要他人扶助才能自己走路和站立。??V期：除非得到幫助，只能臥床或坐輪椅。早期I期與II期的病人可以在醫(yī)生的指導(dǎo)下進(jìn)行藥物治療。如果藥物效果不佳或病情發(fā)展，出現(xiàn)III、IV期癥狀的患者建議經(jīng)過科學(xué)評估后，實行手術(shù)治療。V期患者的術(shù)后癥狀能夠改善，但手術(shù)效果可能不及III、IV期患者明顯，術(shù)后恢復(fù)相對來說也需要較長時間。如果病情繼續(xù)發(fā)展，患者病程時間長，且強直等帕金森病癥狀的長期存在使得關(guān)節(jié)、肢體和軀干的變形、攣縮而致殘疾。即使手術(shù)效果非常理想，緩解了帕金森病的癥狀，但也不能改變殘疾的狀態(tài)。二、?藥物治療帕金森病的合理治療需要正確選擇適當(dāng)?shù)目古两鹕∷幬?，原則之一就是“個體化治療”。左旋多巴類藥物的禁忌癥是黑色素瘤、閉角型青光眼、心肌梗死等嚴(yán)重疾病等；安坦則可能導(dǎo)致認(rèn)知障礙，眼干口干，部分可導(dǎo)致青光眼的惡化；金剛烷胺可導(dǎo)致心律失常、下肢水腫；多巴胺受體激動劑則能導(dǎo)致白天的困倦發(fā)作、惡心和嘔吐、劇烈頭痛等。有些患者在了解到這些藥物的不良反應(yīng)后產(chǎn)生恐懼心理，不敢服藥。實際上這些抗帕金森病藥物的副作用相對還是比較少的，合理選擇適當(dāng)?shù)幕颊咭部梢杂行П苊馑幬锊涣挤磻?yīng)。在開始服藥前，患者首先要進(jìn)行必要的檢查，排除一些可能的藥物禁忌癥。舉個例子，70歲以上患者一般不用服用安坦類藥物，以避免出現(xiàn)認(rèn)知下降甚至癡呆。對于從事高空作業(yè)、駕駛等危險行業(yè)的人員，即使年齡較小、病情較輕，比較適合服用多巴胺受體激動劑，也應(yīng)該對其進(jìn)行必要的提醒，建議調(diào)換工作崗位或者換服其他藥物。三、?外科治療手術(shù)治療帕金森病的方法有腦內(nèi)核團毀損術(shù)和腦深部電刺激療法（DBS）。核團毀損術(shù)由于破壞了腦內(nèi)正常結(jié)構(gòu)達(dá)到緩解癥狀的目的，治療效果有限，副作用大，現(xiàn)在已經(jīng)不主張應(yīng)用。DBS手術(shù)，也就是大家熟悉的腦起搏器療法，是在上世紀(jì)70年代發(fā)展起來的。1987年，法國的Benabid教授，首次采用DBS刺激丘腦腹外側(cè)核治療帕金森病的震顫，取得了成功，開啟了帕金森病治療的新紀(jì)元。腦起搏器手術(shù)，是指在患者腦內(nèi)植入刺激電極，然后通過智能化調(diào)控設(shè)備進(jìn)行體外調(diào)控，使大腦的神經(jīng)功能重新達(dá)到平衡，從而控制運動障礙癥狀。腦起搏器手術(shù)的優(yōu)點在于它的非破壞性、可逆性，可調(diào)節(jié)性，副作用和并發(fā)癥少，可以通過參數(shù)調(diào)整達(dá)到對癥狀的控制，長期效果不錯。因此，腦深部電刺激療法被科學(xué)界稱為是帕金森病治療的里程碑。手術(shù)后，患者服用左旋多巴類藥物的量可明顯減少。一般認(rèn)為，患者得帕金森病3~5年以上、藥物療效減退或增加藥物對帕金森病癥狀改善也不明顯、以及出現(xiàn)藥物的副作用如“開-關(guān)”現(xiàn)象，劑末現(xiàn)象，異動癥時就可以考慮手術(shù)。除了治療帕金森病，DBS手術(shù)現(xiàn)在還用于治療特發(fā)性震顫，肌張力障礙等“運動障礙疾病”。值得期待的是，根據(jù)國內(nèi)外研究，DBS手術(shù)在治療藥物難治性癲癇、強迫癥、偏頭痛以及“植物人”的喚醒方面也有著光明的前景。四、?康復(fù)治療帕金森患者的康復(fù)治療是藥物治療及外科手術(shù)的有益補充，主要包括：01改善患者的運動能力通過維持主動與被動的關(guān)節(jié)活動度及肌力訓(xùn)練，確保日常運動量，減輕失用性因素；改善軀干、肢體運動的協(xié)調(diào)控制能力，主要包括起、坐、立、臥等動作轉(zhuǎn)換及平衡技能訓(xùn)練，糾正異常步態(tài)。此外,利用環(huán)境、姿勢及音樂或語言誘導(dǎo)全身肌肉放松，通過視、聽刺激，提高患者運動能力。02維持基本生活功能鼓勵患者自行穿衣、脫衣、洗臉、用餐具進(jìn)食，提高生活自立程度。03改善高級腦功能包括語言功能訓(xùn)練、記憶力訓(xùn)練、定向能力的訓(xùn)練、對事物集中力和注意力的訓(xùn)練。04情緒管理很重要當(dāng)患者知道得了慢性疾病時，心理上一定會感到沮喪和焦慮，出現(xiàn)情緒激動甚至恐慌。這些反應(yīng)都是正常的，尤其是帕金森病人，容易出現(xiàn)疲倦、脾氣暴躁、心情不好等癥狀，這時不妨跟醫(yī)護人員多溝通，給予專業(yè)幫助。朋友、家人及社會團體也應(yīng)該幫助和鼓勵病人。

一、?什么是異動癥？異動癥，顧名思義就是不“正?！钡倪\動，不自主的運動。帕金森病患者在接受5年及以上左旋多巴藥物治療后，約有40%~50%的患者會出現(xiàn)左旋多巴誘發(fā)的異動癥。異動癥，主要表現(xiàn)為頭、手、足、肢體、軀干等部位出現(xiàn)難以控制的不自主異常晃動。不同于帕金森病的少動，異動癥指的是某種意義上的多動。少動和多動并存，使得帕金森的治療面臨“兩難”的選擇。二、?異動癥的類型根據(jù)患者病程、臨床表現(xiàn)與服藥的關(guān)系，一般將異動癥的發(fā)作類型分為劑峰異動癥、雙相異動癥和關(guān)期肌張力障礙。a劑峰異動癥劑峰異動癥，多在用藥后1~2小時，即患者感覺藥效最好的時候出現(xiàn)，隨著藥效的減退，劑峰異動癥的癥狀可以得到緩解。b雙相異動癥雙相異動癥多在患者服藥后、藥效剛剛開始起效或者藥效即將消失時出現(xiàn)，而在藥效最好的時候卻并無異動癥發(fā)作，通常以下肢的異常晃動為主。c關(guān)期肌張力障礙關(guān)期肌張力障礙多在清晨或夜間發(fā)作，患者服藥后隨著療效逐漸減退，伴發(fā)腿、足部位的痛性痙攣，俗稱“抽筋”。值得注意的是，以上三種類型的異動癥并非相互獨立存在，不同發(fā)作類型的異動癥可同時出現(xiàn)或交替出現(xiàn)在同一例患者身上。三、?異動癥和什么因素有關(guān)異動癥的發(fā)生率與帕金森患者的發(fā)病年齡密切相關(guān)，有研究表明，在70歲發(fā)病的帕金森患者中約有16%發(fā)生異動癥，而在40-59歲發(fā)病的患者中卻高達(dá)50%。此外，帕金森病的嚴(yán)重程度、病程、左旋多巴的日服劑量、低體重和遺傳等因素也和異動癥的發(fā)生密切相關(guān)。四、?如果異動癥發(fā)生，怎么辦如果患者發(fā)現(xiàn)自己存在吃藥后“身體亂動”的情況，切莫驚慌，注意防摔倒，及時在家屬的陪同下至醫(yī)院就診。就診前，患者及其家屬要注意觀察異動癥發(fā)生的規(guī)律，如一般在吃藥后多長時間出現(xiàn)，是藥效起效、最好還是即將消失的時候？條件允許者可以請家屬拍攝異動癥發(fā)生時的視頻，以便?？漆t(yī)生進(jìn)行正確的診斷和提供個性化的治療。一般異動癥患者經(jīng)過一段時間的個性治療后，均會得到不同程度的改善。五、?異動癥的手術(shù)治療如果帕友出現(xiàn)嚴(yán)重的異動癥，經(jīng)藥物治療后效果不佳，甚至影響自理能力和生活質(zhì)量，此時可考慮腦起搏器手術(shù)治療。一方面，醫(yī)生在患者大腦中植入細(xì)微電極，發(fā)射電脈沖刺激腦深部的特定核團，從而控制患者的運動癥狀，改善異動；另一方面，術(shù)后患者在專業(yè)醫(yī)師的指導(dǎo)下科學(xué)、逐步減少藥物的服用種類和劑量，也可治療異動癥。腦起搏器療法具備“微創(chuàng)”、“可逆”、“可調(diào)”的特點，長期的有效性和安全性得到公認(rèn)，能夠明顯改善帕金森病患者的運動癥狀和生活質(zhì)量，是目前帕金森病治療的首選外科療法。

帕金森病的正確診斷不易，特別是早期不典型病例，由于類帕金森運動障礙疾病譜的存在（癥狀性帕金森綜合征，帕金森疊加綜合征，多系統(tǒng)萎縮），鑒別診斷是帕金森病診療過程中特別重要的環(huán)節(jié)。帕金森病的臨床診斷的第一要素是運動遲緩，其次是靜止性震顫，肌張力增高，姿勢和步態(tài)障礙。但在臨床實踐中經(jīng)?？吹讲簧俚幕颊呋蜥t(yī)生，一看到手抖就診斷帕金森??；同樣的在門診有不少的患者僅僅是在起步時、行走過程中或轉(zhuǎn)彎時腳步向前運動不能或顯著減少的表現(xiàn)而被誤診為帕金森病也不在少數(shù)。帕金森病樣步態(tài)主要有小碎步、慌張步態(tài)、凍結(jié)步態(tài)等，經(jīng)?；旌洗嬖?。結(jié)合文獻(xiàn)今天就談?wù)剝鼋Y(jié)步態(tài)。凍結(jié)步態(tài)(FOG)是一種以反復(fù)發(fā)作的短暫性步態(tài)遲滯、中止為特征的步態(tài)障礙，步態(tài)常呈非對稱性，單側(cè)下肢偶發(fā)起始，尤其以起步，患者起始猶豫，轉(zhuǎn)彎或通過狹小空間時不能順利跨步，似雙足凍結(jié)在地面，須在原地踏步數(shù)次，等待數(shù)秒或數(shù)分鐘不等；不能行走或行走時感覺自己的腳像“粘”在地板上或被地板吸住，抬腳、邁步困難，一般持續(xù)數(shù)秒鐘，偶爾也可長達(dá)30s，最嚴(yán)重時，患者任何時候行走均出現(xiàn)，需要他人或拐杖輔助，可伴有一定程度的雙腿顫抖。早期這類患者經(jīng)常會有訴說自己還能騎自行車但奇怪的就是行走有困難。隨著病情進(jìn)展，凍結(jié)步態(tài)越發(fā)頻繁并致跌倒，增加骨折的風(fēng)險。凍結(jié)步態(tài)是一種非特異性癥狀。?????凍結(jié)步態(tài)雖多見于帕金森病但并非專屬，還可以在下列疾病中見到；如原發(fā)進(jìn)行性凍結(jié)步態(tài)、多系統(tǒng)萎縮、腦小血管疾病、血管性帕金森綜合征（下半身帕金森綜合征）、抗精神病藥可引起帕金森綜合征，可逆性后部腦病綜合征、正常顱內(nèi)壓腦積水、肝豆?fàn)詈俗冃?、進(jìn)行性核上性麻痹、彌漫性路易體癡呆、皮質(zhì)基底節(jié)變性等。????????????????????????????????????????圖1?帕金森綜合征的軸性特征凍結(jié)步態(tài)較少見于帕金森病的早期，臨床上患者若以凍結(jié)步態(tài)為首發(fā)癥狀時，診斷需慎重，需考慮非典型帕金森綜合征的可能，也可能是某些運動障礙疾病的早期表現(xiàn)，隨著病情發(fā)展患者可表現(xiàn)出其他特征性癥狀。有研究顯示60%的帕金森病晚期患者可能出現(xiàn)凍結(jié)步態(tài)，而早期只有7%的發(fā)病率。帕金森病患者患病20年后81％會出現(xiàn)凍結(jié)步態(tài)。部分學(xué)者認(rèn)為凍結(jié)步態(tài)是PD的第五大臨床特征。??????????????正常步態(tài)的形成過程復(fù)雜，步態(tài)和平衡功能依賴人體多級系統(tǒng)組織協(xié)調(diào)發(fā)揮作用,在這個系統(tǒng)中，脊髓整合感覺反饋和小腦、基底節(jié)、大腦皮層的信息來產(chǎn)生節(jié)律性步態(tài)。其中，前額葉皮層參與步態(tài)的發(fā)動和傳遞運動信息至基底節(jié)?；坠?jié)進(jìn)而解除了對中腦行動區(qū)域的抑制性控制，從而發(fā)動步態(tài)。?小腦參與步態(tài)的調(diào)節(jié)，小腦中線、頂核附近的小腦運動區(qū)接受蚓部和蚓周小腦皮層的信息傳入控制步態(tài)速度和穩(wěn)定性。小腦蚓部整合視覺、前庭、本體感覺信息。小腦運動區(qū)傳出信號與中腦移動區(qū)域一同下行傳導(dǎo)至脊髓產(chǎn)生步態(tài)。??????凍結(jié)步態(tài)的發(fā)生原因比較復(fù)雜涉及運動控制相關(guān)的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，病理機制尚不清楚。目前認(rèn)為引起凍結(jié)步態(tài)的主要涉及是步態(tài)的執(zhí)行結(jié)構(gòu)：額葉皮層、基底節(jié)、小腦、腦干、脊髓。它是與大腦的基底節(jié)環(huán)路、前額葉、藍(lán)斑核、大腦腳間核（PPN）等腦結(jié)構(gòu)有關(guān)，有多種神經(jīng)遞質(zhì)參與的一個疾病狀態(tài)。有研究者對PD患者凍結(jié)步態(tài)進(jìn)行影像學(xué)研究，發(fā)現(xiàn)凍結(jié)步態(tài)涉及橋腳核和丘腦、小腦、額葉皮質(zhì)連通纖維減少有關(guān)。大多數(shù)研究者認(rèn)為橋腳核在凍結(jié)步態(tài)中處于中樞地位。對凍結(jié)步態(tài)診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”主要依據(jù)于臨床觀察確定。也有研究發(fā)現(xiàn)凍結(jié)步態(tài)與執(zhí)行和認(rèn)知功能紊亂有關(guān)，主要表現(xiàn)在動機、決策或內(nèi)部和外部線索的判斷等方面。目前研究者認(rèn)為其與額葉皮質(zhì)受損、基底節(jié)-腦干環(huán)路異常、皮質(zhì)基底節(jié)環(huán)路異常以及感知過程受損等因素有關(guān)，與控制執(zhí)行功能和信息處理速度有關(guān)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)的多個神經(jīng)環(huán)路是步態(tài)形成的重要結(jié)構(gòu)?；坠?jié)環(huán)路（基底節(jié)-丘腦-運動皮層環(huán)路）、小腦環(huán)路（小腦-丘腦-皮層）、腦干（中腦、腦橋）、脊髓步態(tài)中樞等，以及視覺、前庭、本體感覺信息傳遞的相關(guān)神經(jīng)環(huán)路包，共同完成步態(tài)的發(fā)起和調(diào)控。其中額葉皮質(zhì)受損、基底節(jié)-腦干環(huán)路起著至關(guān)重要的作用。?凍結(jié)步態(tài)（FOG）的治療主要是藥物、手術(shù)和康復(fù)訓(xùn)練。多巴胺:?藥物治療臨床根據(jù)對多巴胺的不同反應(yīng)調(diào)整不同藥物策略。臨床根據(jù)對多巴胺的不同反應(yīng)，凍結(jié)步態(tài)可被分為多巴胺反應(yīng)型（中樞神經(jīng)系統(tǒng)缺少多巴胺所致）、多巴胺誘導(dǎo)型（由于攝入的多巴胺能藥物所致）和多巴胺抵抗型（由非多巴胺能的腦部組織損傷所致）三個類型，其中多巴胺反應(yīng)型是最常見的類型。????單胺氧化酶B（MAO-B）抑制劑：MAO-B抑制劑可以降低凍結(jié)步態(tài)的發(fā)生頻率和嚴(yán)重程度。司來吉蘭可顯著改善左旋多巴耐受的“關(guān)”期凍結(jié)步態(tài)，降低凍結(jié)步態(tài)的發(fā)作頻率。但MAO-B改善凍結(jié)步態(tài)的作用機制目前尚不清楚。金剛烷胺:最新研究發(fā)現(xiàn)，PSP患者服用125mg金剛烷胺可降低凍結(jié)步態(tài)的發(fā)生頻率。但一個對6662例PD患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，服用金剛烷胺可增加凍結(jié)步態(tài)的發(fā)生頻率。盡管對金剛烷胺的治療存在爭議，但對于凍結(jié)步態(tài)患者來說，金剛烷胺仍然是可以選擇的藥物治療之一。屈昔多巴:屈昔多巴作為去甲腎上腺素能前體可減少凍結(jié)步態(tài)的發(fā)生頻率。同時，F(xiàn)ukada等研究發(fā)現(xiàn)，屈昔多巴聯(lián)用恩他卡朋可改善凍結(jié)步態(tài)。4-氨基吡啶（4-AP）作為選擇性鉀離子通道抑制劑，可釋放多種神經(jīng)遞質(zhì)如多巴胺、去甲腎上腺素和乙酰膽堿，治療對左旋多巴無效的PD伴FOG有較明顯的療效。谷氨酸鹽激動劑:大劑量的谷氨酸鹽激動劑或小劑量谷氨酸鹽激動劑聯(lián)合大劑量加巴噴丁可有效改善凍結(jié)步態(tài)，但尚缺乏大規(guī)模臨床經(jīng)驗。有明確病因疾病的FOG，如肝豆?fàn)詈俗冃?、正常顱壓腦積水等，主要針對病因治療。原發(fā)性凍結(jié)步態(tài)患者對單胺氧化酶B抑制劑，如司來吉蘭、雷沙吉蘭等有效，對膽堿酯酶抑制劑如多奈哌齊亦部分有效，而對左旋多巴無效，甚至有加重病情風(fēng)險。帕金森病中的FOG治療尚無有效的藥物。盡管通常在“關(guān)”期觀察到凍結(jié)步態(tài)，但仍有很大一部分患者在“開”期觀察到凍結(jié)步態(tài)發(fā)作。因此，多巴胺能治療可能會改善部分“關(guān)”期凍結(jié)步態(tài)發(fā)作，但對“開”期凍結(jié)步態(tài)無效。該問題可能反映了凍結(jié)步態(tài)的異質(zhì)病理生理學(xué)，包括谷氨酸能、GABA能、膽堿能或腎上腺素異常。在一些口服多巴胺能藥物難以治療的FOG病例中，左旋多巴-卡比多巴空腸內(nèi)凝膠輸注可能有效。此外，深部腦刺激（DBS）在FOG中的有效性并不令人滿意。盡管雙側(cè)丘腦底DBS可能改善“關(guān)”期FOG，但對“開”期FOG無效。其他帕金森綜合征或變性疾病如多系統(tǒng)萎縮、進(jìn)行性核上性麻痹、彌漫性路易體癡呆、皮質(zhì)基底節(jié)變性等可選用左旋多巴、多巴胺受體激動劑、金剛烷胺等可緩解部分癥狀。對凍結(jié)步態(tài)的外科干預(yù)治療主要包括丘腦底核深部腦刺激(STN-DBS)、腳橋核深部腦刺激(PPN-DBS)、重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(rTMS)等。