抗帕金森病之兵器------金剛烷胺20世紀(jì)60年代末的一個(gè)偶然發(fā)現(xiàn)，將此抗病毒藥物金剛烷胺帶入了治療帕金森病的兵器庫(kù)。對(duì)于一些患者來說，它一直是最有效地治療震顫的方法（即使對(duì)于多巴胺能或抗膽堿能藥物無效的患者也可能有效）。隨后，人們發(fā)現(xiàn)金剛烷胺在抑制由左旋多巴引起的異動(dòng)非常有效。隨著美國(guó)推出一種緩釋金剛烷胺制劑，這一適應(yīng)癥最近變得更加明確。此外，金剛烷胺還可減輕劑末現(xiàn)象。?????金剛烷胺的藥理學(xué)，仍然不完全明了它是如何發(fā)揮作用以達(dá)到抗帕金森病效果的。對(duì)于抑制異動(dòng)癥，有證據(jù)支持其在N-甲基-D-天冬氨酸谷氨酸受體上的阻斷作用。金剛烷胺還具有抗膽堿能特性，盡管這種特性不太可能解釋它抑制震顫的作用。金剛烷胺作為多巴胺能治療的輔助藥物特別有用。它也可以作為單一療法用于那些不需要額外抗帕金森病效果的震顫患者。?????金剛烷胺的普通即釋形式通常劑量為每天2到4次，每次100毫克。美國(guó)有兩種緩釋產(chǎn)品，其設(shè)計(jì)是為了提供與即釋制劑相同的劑量。金剛烷胺大部分以原型排泄，因此，在腎功能受損的患者中需要考慮其腎臟清除率。藥物的臨床觀察表明，每4到6小時(shí)給藥一次是最佳的。????????金剛烷胺的不良反應(yīng)包括口干和眼干，以及便秘傾向增加。它可能會(huì)引起嗜睡，并導(dǎo)致生動(dòng)的夢(mèng)境和幻覺。一些患者會(huì)出現(xiàn)雙側(cè)踝部腫脹。一些接受金剛烷胺治療的患者會(huì)出現(xiàn)皮膚外觀的特異變化，即網(wǎng)狀青斑。這種皮膚上的無癥狀變化不是過敏反應(yīng)，也不是停藥的理由，除非是基于其美容方面的影響。網(wǎng)狀青斑（也可能有其他原因）是由于毛細(xì)血管部分的突出而產(chǎn)生的明顯的紅色和網(wǎng)狀圖案，特別是在腿部遠(yuǎn)端的皮膚表面和前臂掌側(cè)皮膚上尤為明顯。???

帕金森?。≒arkinson’sdisease，PD）是一種常見的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，其臨床表現(xiàn)主要包括靜止性震顫、運(yùn)動(dòng)遲緩、肌強(qiáng)直和姿勢(shì)步態(tài)障礙，同時(shí)患者可伴有抑郁、便秘和睡眠障礙等非運(yùn)動(dòng)癥狀。帕金森多見于老年人，平均發(fā)病年齡為60歲左右，40歲以下起病的青年帕金森病較少見。我國(guó)65歲以上人群PD的患病率大約是1.7%。大部分帕金森病患者為散發(fā)病例，僅有不到10%的患者有家族史。帕金森病最主要的病理改變有兩點(diǎn)：中腦黑質(zhì)多巴胺（dopamine,DA）能神經(jīng)元的變性死亡；由α-突觸核蛋白（α-Synuclein，α-syn）聚集而成的路易體（Lewybody）的形成。后者也是臨床上診斷帕金森病的金標(biāo)準(zhǔn)。α-突觸核蛋白（α-Synuclein，α-syn）在生理狀態(tài)下是一種可溶性的胞漿蛋白。病理性狀態(tài)下聚集在一起的α-突觸核蛋白會(huì)形成有毒的多聚體和不可溶性的淀粉樣纖維絲，從而導(dǎo)致諸如帕金森和路易體癡呆（Lewybodydementia）等一些與老齡化相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病。可怕的是，病理狀態(tài)下聚集在一起的α-突觸核蛋白具有像朊病毒一樣的特性，即會(huì)像病毒擴(kuò)散感染細(xì)胞那樣，α-突觸核蛋白聚集體也會(huì)從已感染的細(xì)胞擴(kuò)散到未感染的細(xì)胞中，從而引起這些細(xì)胞中新的α-突觸核蛋白聚集導(dǎo)致細(xì)胞死亡。并且這種擴(kuò)散不僅僅能夠發(fā)生在中樞神經(jīng)系統(tǒng)（大腦和脊髓），也能夠從支配身體的外周神經(jīng)系統(tǒng)，如腸道神經(jīng)系統(tǒng)中沿著腦-腸軸神經(jīng)傳導(dǎo)，將病理狀態(tài)下的α-突觸核蛋白傳播進(jìn)大腦中。由于α-突觸核蛋白屬于自身抗原（self-antigen）的一種，免疫系統(tǒng)無法對(duì)α-突觸核蛋白聚集體做出有效反應(yīng)去清除它們。但這也提示了一種潛在的治療手段，即誘導(dǎo)人體自身的免疫系統(tǒng)識(shí)別異常聚集的α-突觸核蛋白并做出反應(yīng)。得益于固態(tài)核磁共振波譜（solid-stateNMRspectroscopy）和電子冷凍顯微鏡技術(shù)（electroncryo-microscopy，cryo-EM）的發(fā)展，人們已清楚解析了從病人大腦中分離出來的α-突觸核蛋白結(jié)構(gòu)，這為改造和利用α-突觸核蛋白提供了研究基礎(chǔ)。近日，德國(guó)杜塞爾多夫大學(xué)物理生物學(xué)研究所GültekinTamgüney教授團(tuán)隊(duì)在Brain?期刊上發(fā)表了題為VaccinationwithstructurallyadaptedfungalproteinfibrilsinducesimmunitytoParkinson'sdisease?的研究論文，利用分子嫁接技術(shù)將α-突觸核蛋白的構(gòu)象表位移植到可溶性真菌蛋白HETs的朊蛋白結(jié)構(gòu)域HETs（218-289）上，從而構(gòu)建出一種四價(jià)疫苗，在帕金森模型小鼠上，接種該四價(jià)疫苗后，能夠誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生能夠識(shí)別α-突觸核蛋白聚集體的抗體，保護(hù)其免受帕金森病的困擾，改善運(yùn)動(dòng)性能并延長(zhǎng)生存期。真菌蛋白HETs的碳末端殘基218-289在溶液狀態(tài)是不定形結(jié)構(gòu)狀態(tài)，能夠自發(fā)地組裝在一起形成纖維狀結(jié)構(gòu)。基于此，利用基因突變，作者團(tuán)隊(duì)將能夠代表病理狀態(tài)下人源α-突觸核蛋白構(gòu)象表位的氨基酸殘基嫁接到了HETs的218-289上，構(gòu)建了4種候選疫苗——α-SC3，α-SC6，α-SC8和α-SC9。通過實(shí)時(shí)震蕩誘導(dǎo)轉(zhuǎn)化（real-timequakinginducedconversion，RT-QuIC）實(shí)驗(yàn)和細(xì)胞誘導(dǎo)實(shí)驗(yàn)，作者團(tuán)隊(duì)證實(shí)這4種疫苗本身不會(huì)誘導(dǎo)α-突觸核蛋白聚集體產(chǎn)生。為了驗(yàn)證這些疫苗的效果，作者團(tuán)隊(duì)利用TgM83+/-小鼠作為研究工具，該小鼠模型會(huì)表達(dá)具有家族性A53T突變的人源α-突觸核蛋白，但在缺乏誘導(dǎo)因素的情況下，不會(huì)自然發(fā)病。然而一旦注射了病人來源和人工合成的α-突觸核蛋白聚集體后，該小鼠模型會(huì)很快表現(xiàn)出帕金森病理特征。作者團(tuán)隊(duì)每2周通過小鼠腹腔給一次四價(jià)疫苗，一共給4次疫苗，持續(xù)8周，最后再給小鼠注射α-突觸核蛋白聚集體誘導(dǎo)帕金森病發(fā)作以評(píng)估疫苗效果。并且為了評(píng)估疫苗對(duì)機(jī)體自身抗體的誘導(dǎo)作用，在每次注射前后，作者團(tuán)隊(duì)都會(huì)收集小鼠血漿用以檢測(cè)抗體含量（圖1A）。為了分別模擬中樞起源（brain-first，α-突觸核蛋白聚集體首先產(chǎn)生于大腦，并向外周擴(kuò)散）和外周起源（body-first，α-突觸核蛋白首先產(chǎn)生于外周，并向大腦擴(kuò)散）的兩種帕金森疾病亞型，作者團(tuán)隊(duì)分別將α-突觸核蛋白直接注射到大腦中，或注射到腹腔/胃腸道中（圖1B—D）。作者團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)在中樞起源的帕金森模型小鼠中，相較于未注射疫苗組，注射了四價(jià)疫苗后的帕金森模型小鼠生存期從154天延長(zhǎng)到了166天，提高了約8%（n=20，小鼠數(shù)量為20只）。而在外周起源的帕金森模型小鼠中，注射了四價(jià)疫苗后的帕金森小鼠生存期分別從223天延長(zhǎng)到了271天（提高了約22%，腹腔注射）和231天延長(zhǎng)到了280天（提高了約21%，胃腸道注射）。作者團(tuán)隊(duì)也發(fā)現(xiàn)無論是哪種注射方式，注射了疫苗后的小鼠體重下降速度都變得更為緩慢，并且外周注射的小鼠體重下降速度比中樞注射的更為緩慢（圖1E）。利用轉(zhuǎn)棒、握力和爬桿行為學(xué)實(shí)驗(yàn)，作者團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，對(duì)于中樞起源的帕金森病模型小鼠而言，注射了疫苗后的小鼠行為功能累積評(píng)分（2.09±2.12）高于未注射疫苗的小鼠（1.37±1.98）。對(duì)于外周起源的帕金森病模型小鼠而言，注射了疫苗后的小鼠行為功能累積評(píng)分（腹腔注射=6.45±2.50，胃腸道注射=7.70±1.25）顯著高于未注射疫苗的小鼠（腹腔注射=4.40±3.35，胃腸道注射=4.74±3.11，圖1F）。此外作者團(tuán)隊(duì)也通過對(duì)小鼠血漿的分析，發(fā)現(xiàn)四價(jià)疫苗能夠成功誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生識(shí)別α-突觸核蛋白聚集體的抗體。圖1四價(jià)疫苗能夠延長(zhǎng)帕金森模型小鼠生存期并且改善其運(yùn)動(dòng)功能障礙綜上，基于α-突觸核蛋白結(jié)構(gòu)被清楚解析和真菌蛋白HETs的特性，作者團(tuán)隊(duì)利用工程改造的四價(jià)疫苗能夠誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生針對(duì)α-突觸核蛋白聚集體的抗體，從而在小鼠模型上延緩帕金森病的發(fā)作時(shí)間，起到延長(zhǎng)生存期和改善運(yùn)動(dòng)功能障礙的作用。值得注意的是，在本研究中，作者團(tuán)隊(duì)只選擇了少量的構(gòu)象表位位點(diǎn)來制作疫苗，而α-突觸核蛋白上還存在著其它許多構(gòu)象表位位點(diǎn)大有可為，也許能夠改造出效果更好的疫苗。并且這種疫苗改造手段，不僅僅適用于α-突觸核蛋白聚集體誘導(dǎo)的帕金森病，也非常適用于如Aβ/Tau聚集的阿茲海默癥，或是Aβ前體聚集的II型糖尿病，或是其它由于蛋白錯(cuò)誤折疊導(dǎo)致的疾病。相較于其他需要低溫保存的藥物，這種疫苗的還一個(gè)好處就是能夠長(zhǎng)時(shí)間儲(chǔ)存在室溫狀態(tài)下，方便保存和運(yùn)輸。?

腦聲常談丨嚙齒動(dòng)物MPTP帕金森病模型及行為學(xué)評(píng)價(jià)在PD的研究中，創(chuàng)造和發(fā)展了諸多動(dòng)物模型，主要有生物毒素模型和基因模型兩大類。生物毒素模型主要有1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶(1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrapyridine，MPTP)模型，6-羥基多巴胺(6-OHDA)模型，百草枯(Paraquat)模型和魚藤酮(Retonone)模型等。嚙齒類動(dòng)物(尤其是小鼠)由于在一定程度上可以模仿人類PD，且有來源廣泛、造價(jià)低、方便操控以及遺傳背景清楚等諸多優(yōu)點(diǎn)而得到了更多的應(yīng)用。在嚙齒類動(dòng)物中，尤以C57/BL小鼠對(duì)MPTP最為敏感.。因此，常用該品系小鼠來制作MPTP損傷的PD模型。MPTP模型能較好地模擬PD的病理生理學(xué)變化和行為學(xué)變化。目前用于MPTP建模的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物主要有靈長(zhǎng)類和嚙齒類。MPTP靈長(zhǎng)類PD模型的優(yōu)點(diǎn)是其行為學(xué)和病理學(xué)特征與人類PD很相似，藥物、基因治療手段開發(fā)等方面比較方便。關(guān)于MPTP導(dǎo)致的PD模型動(dòng)物神經(jīng)損傷的評(píng)價(jià)方式也是多層面、多指標(biāo)并存的。帕金森小鼠模型運(yùn)動(dòng)技能學(xué)習(xí)和記憶障礙?？梢栽u(píng)估動(dòng)物的運(yùn)動(dòng)能力、姿勢(shì)和協(xié)調(diào)性。MPTP造模簡(jiǎn)介給小鼠注射MPTP會(huì)使其黑質(zhì)區(qū)尤其是致密帶多巴胺能神經(jīng)元發(fā)生退行性變化，并導(dǎo)致紋狀體多巴胺量減少。由MPTP引起損傷的嚴(yán)重性取決于所采取的注射方案，并以此為依據(jù)，建立了多巴胺神經(jīng)元急性損傷模型和慢性損傷模型。MPTP小鼠模型制作時(shí)采用的注射方案主要涉及以下幾點(diǎn)：MPTP注射總劑量；MPTP的注射方式：腹腔注射(i.p.)或皮下注射(s.c.)；2次注射之間的時(shí)間間隔；是否有其他藥物伴隨注射：注射方案的不同會(huì)導(dǎo)致所制備模型的一系列生理、生化和病理指標(biāo)如紋狀體DA水平，DA神經(jīng)元減少程度及行為學(xué)表現(xiàn)等方面的差異。例如，多次注射的快速模型(4次注射，每次20mg/kg，2h間隔)在短期內(nèi)會(huì)導(dǎo)致紋狀體DA量減少90%，多巴胺神經(jīng)元會(huì)減少60%～70%，而且往往表現(xiàn)為壞死的狀態(tài)。而慢速模型無論從紋狀體DA水平下降程度還是多巴胺神經(jīng)元減少程度來說都不如急性模型變化劇烈，而是表現(xiàn)出漸進(jìn)發(fā)展的態(tài)勢(shì)。形態(tài)學(xué)研究表明，其DA神經(jīng)元是以凋亡的形式逐步減少，這與散發(fā)性PD中多巴胺神經(jīng)元的凋亡類似。MPTP造模實(shí)驗(yàn)步驟采用MPTP25mg/kg作為注射劑量，每日一次，持續(xù)7日腹腔注射來構(gòu)建亞急性的PD模型，該模型的優(yōu)點(diǎn)是造模時(shí)間短，病理改變明顯。鑒于單次小鼠腹腔注射液體耐受為5-10ml/kg，結(jié)合MPTP的劑量和小鼠的體重，本研究單次每只小鼠液體注射量的區(qū)間為0.1-0.2ml，由此得出注射MPTP的濃度為5mg/ml。根據(jù)這一濃度將MPTP溶于滅菌生理鹽水配制成溶液，以便后續(xù)操作。腹腔注射按下列操作進(jìn)行：從籠中提取小鼠尾巴，左手固定頸部及尾巴，小鼠頭處于低位，尾在高位。選擇下腹部中線處的合適位置，針尖呈30-60°角緩慢進(jìn)針，回抽針管無血后開始推注藥物。MPTP小鼠模型的評(píng)價(jià)目前的評(píng)價(jià)體系主要包括如下幾個(gè)方面：首先是行為學(xué)表型，其次是行為學(xué)測(cè)試。2行為學(xué)表型：PD模型制備成功主要根據(jù)行為學(xué)的表現(xiàn)來判定，包括早期的急性行為學(xué)改變和爬桿實(shí)驗(yàn)等客觀行為學(xué)的評(píng)估。急性行為學(xué)改變表現(xiàn)為給藥半小時(shí)之后小鼠出現(xiàn)肢體抖動(dòng)、背部弓曲、流涎、尾巴豎立、活動(dòng)減少且不穩(wěn)定、肌張力低、對(duì)外界刺激反應(yīng)減弱等癥狀。而客觀的行為學(xué)實(shí)驗(yàn)來評(píng)估也是比較容易操作的，例如在爬桿實(shí)驗(yàn)中可以看到與正常對(duì)照組相比，給予造模處理的小鼠爬桿時(shí)間出現(xiàn)了不同程度的延長(zhǎng)或延遲。1曠場(chǎng)小鼠活動(dòng)記錄(open?field)是檢測(cè)MPTP損傷后少動(dòng)的常用指標(biāo)。500×500×300mm曠場(chǎng)，周壁的顏色為黑色，曠場(chǎng)底面被平均分為16個(gè)4×4個(gè)小方格。正上方架攝像頭，視野覆蓋整個(gè)曠場(chǎng)。將動(dòng)物放置在正中央格，同時(shí)進(jìn)行攝像和計(jì)時(shí)，時(shí)間為5min。通過計(jì)算機(jī)示蹤分析系統(tǒng)來分析動(dòng)物在一定時(shí)間內(nèi)的活動(dòng)狀態(tài)。并獲取小鼠的運(yùn)動(dòng)行為參數(shù)衡量小鼠的活動(dòng)能力。方格間穿行次數(shù)（動(dòng)物的四肢從一個(gè)格進(jìn)入另一個(gè)格為穿行一次）、直立次數(shù)（動(dòng)物雙前肢同時(shí)離地，或者雙前肢放在墻壁上算作直立一次）、中央格停留時(shí)間、穿過中央格的次數(shù)。除此之外，還可輔以小鼠糞便顆粒計(jì)數(shù)以進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)。2旋轉(zhuǎn)桿測(cè)試(rotarod)測(cè)小鼠的運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)能力。將小鼠置于直徑為3cm的旋轉(zhuǎn)桿上，轉(zhuǎn)速調(diào)整為30r/min，每次同時(shí)測(cè)定5只小鼠，每個(gè)隔室中1只。記錄小鼠從轉(zhuǎn)棒開始轉(zhuǎn)動(dòng)至掉落轉(zhuǎn)棒所經(jīng)歷的時(shí)間，測(cè)定時(shí)間為1min，每次中間休息1min，連續(xù)5次，記錄1min內(nèi)掉落次數(shù)。并開始計(jì)時(shí)直到小鼠從桿上掉下為止，分別統(tǒng)計(jì)MPTP處理組和對(duì)照組小鼠所用時(shí)間并進(jìn)行分析。3爬桿測(cè)試(pole?test)爬桿實(shí)驗(yàn)是一種常用來評(píng)價(jià)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物平衡及四肢協(xié)調(diào)能力的實(shí)驗(yàn)方法。測(cè)試前讓小鼠盡可能的熟悉環(huán)境，并在場(chǎng)地里進(jìn)行幾次磨合訓(xùn)練。選擇一根粗約1厘米、長(zhǎng)為50厘米的木棒固定在實(shí)驗(yàn)臺(tái)之上，接著拿紗布繞棒包裹以防止滑動(dòng)。在木棒頂部放置了一個(gè)直徑為2厘米的球形凸起，并且纏上紗布以增加摩擦，將桿豎直放置，用作小鼠的附著點(diǎn)。然后將小鼠頭朝上放置于軟木球下方不遠(yuǎn)處，開始計(jì)時(shí)，直到小鼠先上到小球并折返回到桿的底部為止。測(cè)試開始時(shí)，將小鼠放置于球形凸起上，使其頭朝向木棒底部。記錄小鼠從上方凸起到雙后肢著地于木棒底部所需的總時(shí)間。如在實(shí)驗(yàn)中小鼠出現(xiàn)抱桿停留不動(dòng)、直接落地或者串蹦落地等可能引起較大誤差的情況，所得到結(jié)果應(yīng)予以剔除，并重復(fù)測(cè)量。實(shí)驗(yàn)中應(yīng)使每只小鼠完成3次，兩次實(shí)驗(yàn)之間的間隔應(yīng)在10min以上，取三次的平均時(shí)間作為最終的結(jié)果來分析。通常完成測(cè)試所需時(shí)間的延遲或延長(zhǎng)被視作小鼠出現(xiàn)了運(yùn)動(dòng)遲緩。分別統(tǒng)計(jì)MPTP處理組和對(duì)照組小鼠所用時(shí)間并進(jìn)行分析。4Morris水迷宮水迷宮實(shí)驗(yàn)是用于檢測(cè)動(dòng)物學(xué)習(xí)記憶及空間認(rèn)知能力的神經(jīng)行為學(xué)方法，實(shí)驗(yàn)中模型組大鼠和對(duì)照組大鼠相比尋臺(tái)速度明顯下降，尋臺(tái)時(shí)間顯著延長(zhǎng)，PD大鼠出現(xiàn)典型的運(yùn)動(dòng)功能障礙。露臺(tái)水迷宮實(shí)驗(yàn)采用Morris水迷宮裝置，將水池分為四個(gè)象限，將露臺(tái)置于水迷宮裝置的某一象限上，訓(xùn)練大鼠從露臺(tái)所在位置的對(duì)側(cè)象限頭朝池壁入水，時(shí)間設(shè)定為120s，記錄大鼠從入水到找到露臺(tái)的時(shí)間、游泳軌跡(運(yùn)動(dòng)總距離)及尋臺(tái)速度。-Morris水迷宮實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)，型號(hào)：XR-XM101-5明暗箱實(shí)驗(yàn)于造模后第3天進(jìn)行，評(píng)估PD模型動(dòng)物焦慮行為。明暗箱的長(zhǎng)寬高分別為?44cm×21cm×21cm，分為明箱和暗箱，明箱占2/3，暗箱占?1/3，明暗箱之間有一通道可供小鼠通過。明箱上方有白熾燈照亮。實(shí)驗(yàn)室內(nèi)保持安靜，實(shí)驗(yàn)前動(dòng)物在房間內(nèi)先適應(yīng)1h。操作者將小鼠放入明箱正中，記錄小鼠在箱內(nèi)5min的行為活動(dòng)，用計(jì)時(shí)器記下小鼠停留在暗箱的時(shí)間，計(jì)數(shù)器記錄明暗箱間的穿梭次數(shù)。6高架十字迷宮于造模后第4天進(jìn)行。小鼠面對(duì)開放臂放至迷宮中心的公共區(qū)，用視頻攝像系統(tǒng)記錄小鼠5min運(yùn)動(dòng)軌跡指標(biāo)：①進(jìn)入開放臂次數(shù)（openarmentry，OE）：進(jìn)入到任一開放臂的次數(shù)，以小鼠4個(gè)爪子均進(jìn)入到臂內(nèi)為準(zhǔn)，中途一個(gè)爪子從該臂中完全退出則為該次進(jìn)入活動(dòng)完成；②開放臂停留時(shí)間（openarmtime，OT）；③進(jìn)入封閉臂次數(shù)（closearmentry，CE）：進(jìn)入任一封閉臂的次數(shù)，以小鼠?4個(gè)爪子均進(jìn)入到臂內(nèi)為準(zhǔn)；④封閉臂停留時(shí)間（closearmtime，CT）。現(xiàn)MPTP造模小鼠在注射后第1天即在高架十字迷宮實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出焦慮行為。7懸掛測(cè)試(traction?test)將小鼠雙前肢懸掛于一水平細(xì)線上，如果小鼠雙后肢均能抓住細(xì)線記3分；一后肢抓住細(xì)線記2分；兩只后肢均抓不住記1分;跌落下去記為0分，每只測(cè)3次，每次間隔2min，取其平均值。8網(wǎng)格試驗(yàn)將小鼠置于水平放置的12cm×12cm網(wǎng)格上，待小鼠４腳爪完全抓牢，再180°翻轉(zhuǎn)裝置并開始計(jì)時(shí)，當(dāng)小鼠掉落（即４只腳爪完全離開網(wǎng)格）時(shí)停止計(jì)時(shí)，懸掛時(shí)間超過3min者僅計(jì)為180s，每只小鼠共檢測(cè)5次，每次檢測(cè)間隔時(shí)間1min，最后取平均值。9生理肌電測(cè)試清醒大鼠固定于實(shí)驗(yàn)臺(tái)上，使用MP150多通道生理信號(hào)采集器記錄肌電。將肌電記錄電極固定在大鼠右側(cè)臀部肌肉，電極間隔約1cm，參考電極接地，記錄震顫引起的肌電活動(dòng)（EMG），震顫的程度采用EMG頻率和幅度表示。分別記錄1min內(nèi)大鼠震顫的頻率和幅度，共3次，取平均值。肌電測(cè)試實(shí)驗(yàn)中，模型鼠的肌肉震顫頻率和幅度顯著增加。除此之外還有游泳測(cè)試(swim?test)，以及抓咬測(cè)試(grip?test)等。需要引起注意的是，小鼠(如C57/BL)在注射MPTP后10～30min內(nèi)出現(xiàn)顫抖、平衡能力差等一系列行為學(xué)改變，可能是MPTP在外周器官如腎臟、肝臟中代謝時(shí)(MPTP經(jīng)外周MAO-B催化生成MPP+)對(duì)這些器官產(chǎn)生的毒害作用所致，因?yàn)檫@些毒害作用可能會(huì)引起一些生理指標(biāo)諸如血壓、體溫和肝功能等的變化。因此，有研究認(rèn)為應(yīng)在MPTP最后一次注射后第3天或第4天(即多巴胺神經(jīng)元損傷完全)進(jìn)行行為學(xué)測(cè)試，從而更客觀地檢測(cè)小鼠PD模型的行為學(xué)變化。

????很多人會(huì)將手抖與帕金森病聯(lián)系起來，認(rèn)為出現(xiàn)手抖就是得了帕金森病。兩者確實(shí)有相關(guān)性，但兩者卻不能完全劃等號(hào)。那么，還有什么疾病也會(huì)出現(xiàn)手抖呢？什么樣的手抖才算是帕金森病呢？筆者來為大家講解一些相關(guān)知識(shí)。????手抖在醫(yī)學(xué)上稱作“震顫”。日常生活中，我們會(huì)遇到手抖的情況，比如在緊張、激動(dòng)、恐懼、劇痛、極度疲勞的情況下會(huì)出現(xiàn)手抖，一旦上述誘因消除，手抖現(xiàn)象也會(huì)隨之消失，這種手抖一般考慮為生理性震顫所致。當(dāng)然，經(jīng)常出現(xiàn)不自主手抖，也可能是疾病發(fā)出的信號(hào)，如果不及時(shí)處理可能發(fā)展為比較嚴(yán)重的問題。比如一些病理性震顫，常見引起震顫的原因有如下幾個(gè)方面：????生理性震顫：是指沒有器質(zhì)性疾病的一類震顫，它可能是身體對(duì)環(huán)境變化、緊張或焦慮等刺激的一種自然反應(yīng)，表現(xiàn)為幅度小、速度快，不容易被發(fā)覺，可能因緊張、激動(dòng)、恐懼、劇痛、極度疲勞等生理因素引起，一般持續(xù)時(shí)間短，排除誘因后可緩解，對(duì)生活影響不大。????特發(fā)性震顫：也稱原發(fā)性震顫，多發(fā)于中青年，30%—70%的患者有家族史，主要表現(xiàn)為動(dòng)作性、姿勢(shì)性震顫，一般在吃飯、寫字時(shí)出現(xiàn)，通常不伴行動(dòng)遲緩、肢體僵硬等情況，多數(shù)雙側(cè)起病，主要累及雙上肢和頭部，較少累及下肢，精神緊張、注意力集中等情況下更明顯，休息時(shí)癥狀可緩解。特發(fā)性震顫還有一個(gè)明顯的特征，即飲酒后震顫癥狀會(huì)有所改善。????帕金森?。号两鹕《喟l(fā)于60歲以上老年人，10%的患者有家族史，大多數(shù)患者為散發(fā)。帕金森病的震顫表現(xiàn)為靜止性震顫，典型表現(xiàn)為搓丸樣動(dòng)作，常伴有運(yùn)動(dòng)遲緩、肌強(qiáng)直、姿勢(shì)步態(tài)異常等特征性的運(yùn)動(dòng)癥狀和嗅覺減退、便秘、睡眠行為異常和焦慮抑郁等非運(yùn)動(dòng)癥狀。帕金森病通常由一側(cè)上肢起病，逐漸發(fā)展到同側(cè)下肢及對(duì)側(cè)上、下肢，呈N字形進(jìn)展，可累及下頜和口唇等，較少累及頭部。雖然手抖常是帕金森病的首發(fā)癥狀，超過70%的帕金森病患者都會(huì)出現(xiàn)手抖，但出現(xiàn)手抖并不等于就是罹患帕金森病。若手抖的患者同時(shí)合并上述伴隨癥狀時(shí)，我們需要考慮帕金森病的可能，而如果老年人只是單純的手抖，沒有其他癥狀，則不能輕易診斷為帕金森病。????甲亢：由于甲亢患者的甲狀腺激素合成、分泌增多，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性增高，人體的交感神經(jīng)興奮后會(huì)引起所支配的神經(jīng)和肌肉發(fā)生異常，這時(shí)就會(huì)出現(xiàn)手抖等癥狀，并出現(xiàn)其他癥狀，如心慌、多食、消瘦、突眼、頸部腫大等。因此，心慌手抖、怕熱多汗、多食易饑、消瘦突眼是甲亢常見的四大癥狀。常用檢測(cè)手抖的方法是：手臂自然舉起、伸直，手掌心始終朝下，在手背上放張紙，觀察紙是否出現(xiàn)明顯抖動(dòng)。如果手抖并伴有其他上述癥狀的出現(xiàn)，則應(yīng)到醫(yī)院及時(shí)進(jìn)行甲狀腺功能檢查，進(jìn)一步明確是否存在甲亢。????小腦病變：小腦病變引起的手抖稱為意向性震顫，其特點(diǎn)是患者肢體越接近目標(biāo)物體時(shí)，手抖越明顯。比如患者準(zhǔn)備喝水時(shí)，手越接近水杯，抖動(dòng)得越厲害。此類震顫常見于小腦及其傳導(dǎo)通路的病變，常合并眼球震顫、吟詩樣語言、站立行走不穩(wěn)等小腦共濟(jì)失調(diào)的表現(xiàn)。????低血糖：當(dāng)人體血糖濃度過低時(shí)，腎上腺素會(huì)受到刺激而分泌增多，而后者具有提高心率、升高血壓、收縮血管、松弛平滑肌等多種作用，同時(shí)交感神經(jīng)系統(tǒng)也會(huì)被動(dòng)興奮，導(dǎo)致手抖現(xiàn)象的出現(xiàn)。發(fā)生低血糖時(shí)，一般還可能伴有心慌、出汗、頭暈、面色蒼白等癥狀，嚴(yán)重時(shí)可出現(xiàn)昏迷。所以，遇到上述癥狀時(shí)要警惕低血糖。發(fā)生低血糖時(shí)，及時(shí)補(bǔ)充糖，上述癥狀才會(huì)緩解。????酒精戒斷相關(guān)性震顫：長(zhǎng)期酗酒者突然停止喝酒，一般會(huì)在12—48小時(shí)后出現(xiàn)震顫，多表現(xiàn)為粗大性震顫，尤其多見于手指、面部、舌等部位，有時(shí)缺乏規(guī)律，表現(xiàn)為搖擺性震顫，還可于數(shù)日內(nèi)出現(xiàn)譫妄，表現(xiàn)為興奮、定向力障礙、坐立不安、注意力不集中、大汗、易受驚嚇、幻覺妄想等。如恢復(fù)飲酒，上述癥狀可有不同程度的減輕。因此，對(duì)于那些想要戒酒的人來說，最重要的是要逐漸減少飲酒量，并保持積極的心態(tài)和健康的生活方式，必要時(shí)可前往戒酒醫(yī)院進(jìn)行系統(tǒng)針對(duì)性的戒酒。????藥物性震顫：顧名思義它是因藥物引起的震顫，當(dāng)停用相關(guān)藥物后，震顫逐漸消失，重新服用該藥后，震顫重現(xiàn)。常見誘發(fā)震顫的藥物包括鈣離子通道阻滯劑（氟桂利嗪）、止吐藥（甲氧氯普胺）、降壓藥（利血平）、β腎上腺素受體激動(dòng)劑（沙丁胺醇、布地奈德等）、免疫抑制劑（他克莫司、環(huán)孢素等）、抗精神病藥（氯丙嗪、氟哌啶醇、利培酮等）、抗抑郁藥物和抗癲癇藥物等。????總之，引起手抖的原因很多，如果是生理性因素，日常生活中注意規(guī)律作息、適當(dāng)運(yùn)動(dòng)、保持情緒穩(wěn)定，可避免手抖的發(fā)生。如果手抖不緩解，持續(xù)或反復(fù)發(fā)作，影響日常生活和工作，或伴有運(yùn)動(dòng)遲緩、肢體僵硬、站立行走不穩(wěn)、精神癥狀等情況，建議盡早就醫(yī)，明確手抖原因，及時(shí)規(guī)范診斷和治療。

這類糖尿病神藥，有望緩解帕金森患者癥狀|NEJM2024年4月4日，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）發(fā)表2期臨床試驗(yàn)LIXIPARK結(jié)果：與安慰劑相比，治療糖尿病藥物胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動(dòng)劑利司那肽可減緩早期帕金森病患者運(yùn)動(dòng)障礙進(jìn)展。NEJM同期發(fā)表的社論指出："這一發(fā)現(xiàn)重要性不在于變化幅度，而在于它預(yù)示著什么。"事實(shí)上，大多數(shù)帕金森病患者最擔(dān)心的不是他們目前狀況，而是對(duì)疾病進(jìn)展的恐懼。目前結(jié)果顯示只有能進(jìn)入大腦的GLP-1受體激動(dòng)劑才對(duì)帕金森病有效，這類藥物主要包括艾塞那肽和結(jié)構(gòu)上密切相關(guān)的利司那肽，但利拉魯肽或司美格魯肽對(duì)帕金森病無效。利司那肽于2016年獲批用于治療2型糖尿病。2023年，該藥退出美國(guó)市場(chǎng)，其生產(chǎn)商賽諾菲表示這是基于商業(yè)而非安全性或療效的決定?！禢EJM醫(yī)學(xué)前沿》在此發(fā)布該篇社論中文翻譯。??????????????????????GLP-1，帕金森病，神經(jīng)保護(hù)GLP-1,Parkinson’sDisease,andNeuroprotectionDavidG.?StandaertNEnglJMed?2024;390:12330-4帕金森病是一種導(dǎo)致人體虛弱的常見疾病。其最顯著特征包括靜止性震顫、肌肉僵硬和動(dòng)作遲緩，但近期研究表明，與此相關(guān)的并發(fā)癥更加廣泛，包括自主神經(jīng)癥狀、睡眠障礙和認(rèn)知障礙。帕金森病患者均會(huì)面對(duì)的問題是癥狀不斷進(jìn)展以及由此帶來的殘疾。長(zhǎng)期以來，研發(fā)能夠減緩、阻止或逆轉(zhuǎn)神經(jīng)退行性變的神經(jīng)保護(hù)療法一直是該領(lǐng)域首要任務(wù)。1817年，詹姆斯·帕金森（JamesParkinson）發(fā)表了《震顫麻痹論文》（AnEssayontheShakingPalsy），他在其中表達(dá)了對(duì)這種疾病獲得治愈的樂觀態(tài)度。他指出，盡管對(duì)這種疾病的本質(zhì)了解有限，但?"似乎有足夠理由希望不久就能發(fā)現(xiàn)某種治療方法，至少可以阻止疾病進(jìn)展"。200多年后，我們?nèi)栽诘却@一發(fā)現(xiàn)。在本期《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）中，Meissner等人報(bào)告了一項(xiàng)關(guān)于胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動(dòng)劑利司那肽（用于治療糖尿?。┑脑囼?yàn)。糖尿病是帕金森病危險(xiǎn)因素之一，使用GLP-1受體激動(dòng)劑治療糖尿病可使新發(fā)帕金森病風(fēng)險(xiǎn)降低50%以上。GLP-1受體激動(dòng)劑對(duì)帕金森病動(dòng)物模型也具有保護(hù)作用。雖然GLP-1受體激活后會(huì)產(chǎn)生多種生理效應(yīng)，但較為一致的發(fā)現(xiàn)是大腦炎癥減少，而這一過程正是人類帕金森病病理生理學(xué)核心。本項(xiàng)試驗(yàn)納入患有早期臨床帕金森病的參與者，其均已接受左旋多巴或其他藥物治療帕金森病癥狀。參與者被隨機(jī)分配接受利司那肽或安慰劑治療。12個(gè)月后，利司那肽組在運(yùn)動(dòng)障礙學(xué)會(huì)-統(tǒng)一帕金森病評(píng)定量表（MDS-UPDRS）第Ⅲ部分評(píng)分基本沒有變化，但安慰劑組帕金森病癥狀有所惡化（MDS-UPDRS第Ⅲ部分評(píng)分增加3.04，評(píng)分越高表示運(yùn)動(dòng)障礙越嚴(yán)重）（圖1）。從表面上看，這些數(shù)據(jù)表明利司那肽完全阻止了帕金森病癥狀在12個(gè)月內(nèi)的惡化，但這可能是一種過于樂觀的看法。包括第Ⅲ部分在內(nèi)的所有MDS-UPDRS量表都是由許多部分組成的復(fù)合量表，某一部分改善可能會(huì)抵消另一部分惡化。此外，兩個(gè)試驗(yàn)組都可能僅僅因?yàn)閰⒓优R床試驗(yàn)而受益。不過，兩個(gè)試驗(yàn)組之間差異似乎是真實(shí)的，結(jié)果支持利司那肽對(duì)帕金森病癥狀和潛在病程影響。圖1.?兩組MDS-UPDRS評(píng)分變化情況然而，試驗(yàn)參與者確實(shí)發(fā)生了治療相關(guān)的不良反應(yīng)。利司那肽給藥劑量是目前獲準(zhǔn)用于糖尿病治療的最高劑量，36%的參與者在使用該劑量時(shí)出現(xiàn)不可接受的副作用。即使減少給藥劑量，治療副作用也很常見。在利司那肽組中，46%的參與者出現(xiàn)惡心，13%的參與者出現(xiàn)嘔吐（而安慰劑組分別為12%和3%）（圖2）。副作用的發(fā)生率可能會(huì)阻礙利司那肽在帕金森病治療中的廣泛應(yīng)用，因此進(jìn)一步探索降低劑量和其他緩解方法將非常有價(jià)值。圖2.?兩組不良事件此前有試驗(yàn)研究了艾塞那肽（一種密切相關(guān)的GLP-1激動(dòng)劑）對(duì)帕金森病的治療效果。在一項(xiàng)為期23個(gè)月的單盲試驗(yàn)和一項(xiàng)為期48個(gè)月的雙盲試驗(yàn)中，試驗(yàn)組MDS-UPDRS評(píng)分差異與本次試驗(yàn)觀察到的相似。這三項(xiàng)試驗(yàn)還檢測(cè)了在2~3個(gè)月內(nèi)停用GLP-1激動(dòng)劑的效果，結(jié)果表明獲益似乎持續(xù)存在。但隨后進(jìn)行的一項(xiàng)長(zhǎng)效聚乙二醇艾塞那肽試驗(yàn)結(jié)果為陰性。要令人信服地證明帕金森病疾病改變和神經(jīng)保護(hù)作用是一項(xiàng)艱巨的任務(wù)。迄今為止，影像學(xué)等技術(shù)手段對(duì)監(jiān)測(cè)疾病進(jìn)展仍無意義，重點(diǎn)仍然是評(píng)估臨床癥狀和體征。在本試驗(yàn)中，利司那肽治療12個(gè)月后，MDS-UPDRS評(píng)分差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但差異很小。這一發(fā)現(xiàn)重要性不在于變化幅度，而在于它預(yù)示著什么。事實(shí)上，大多數(shù)帕金森病患者最擔(dān)心的并不是他們目前狀況，而是對(duì)疾病進(jìn)展的恐懼。如果利司那肽最多能使MDS-UPDRS評(píng)分提高3分，那么該藥物治療價(jià)值可能有限（尤其是考慮到其不良反應(yīng)）。另一方面，如果利司那肽療效是累積性的，在5至10年或更長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)每年再增加3分，那么這可能是一種真正具有變革意義的治療方法。下一步顯然是進(jìn)行持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)的試驗(yàn)，考察GLP-1受體激動(dòng)劑是否能實(shí)現(xiàn)帕金森博士的預(yù)測(cè)。????????????????????????利司那肽治療早期帕金森病試驗(yàn)TrialofLixisenatideinEarlyParkinson’sDisease摘要背景糖尿病治療藥物的胰高血糖素樣肽1受體激動(dòng)劑利司那肽在帕金森病小鼠模型中顯示出神經(jīng)保護(hù)特性。方法在此項(xiàng)2期雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，我們?cè)u(píng)估了利司那肽對(duì)帕金森病患者運(yùn)動(dòng)障礙進(jìn)展情況的影響。將過去3年內(nèi)確診帕金森病、正在接受穩(wěn)定劑量對(duì)癥藥物治療且無運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的參與者以1:1比例隨機(jī)分成兩組，分別每日皮下注射利司那肽或安慰劑，為期12個(gè)月，之后是2個(gè)月洗脫期。主要終點(diǎn)是12個(gè)月時(shí)，在患者用藥狀態(tài)評(píng)估的MDS-UPDRS（運(yùn)動(dòng)障礙學(xué)會(huì)-統(tǒng)一帕金森病評(píng)定量表，MovementDisordersSocietyUnifiedParkinson’sDiseaseRatingScale）第Ⅲ部分評(píng)分（范圍，0~132，評(píng)分較高表明運(yùn)動(dòng)障礙較嚴(yán)重）相對(duì)于基線的變化。次要終點(diǎn)包括6、12和14個(gè)月時(shí)的其他MDS-UPDRS分項(xiàng)評(píng)分，以及左旋多巴當(dāng)量劑量。結(jié)果共計(jì)156人被納入試驗(yàn)，每組78人。兩組患者基線時(shí)的MDS-UPDRS第Ⅲ部分評(píng)分均為約15分。12個(gè)月時(shí)，利司那肽組MDS-UPDRS第Ⅲ部分評(píng)分的變化為－0.04分（表明病情改善），而安慰劑組的評(píng)分變化為3.04分（表明殘疾狀況惡化）（差異，3.08；95%置信區(qū)間，0.86~5.30；P=0.007）。14個(gè)月時(shí)，經(jīng)過2個(gè)月洗脫期后，停藥狀態(tài)的平均MDS-UPDRS運(yùn)動(dòng)評(píng)分為利司那肽組17.7分（95%CI，15.7~19.7），安慰劑組20.6分（95%CI，18.5~22.8）。與次要終點(diǎn)相關(guān)的其他結(jié)果在兩組之間無明顯差異。利司那肽組46%的人出現(xiàn)惡心，13%的人出現(xiàn)嘔吐。結(jié)論此項(xiàng)2期試驗(yàn)表明，對(duì)于早期帕金森病患者，與安慰劑相比，利司那肽減少了12個(gè)月時(shí)的運(yùn)動(dòng)障礙進(jìn)展，但有胃腸道副作用。有必要開展更長(zhǎng)時(shí)間、更大規(guī)模試驗(yàn)，以確定利司那肽對(duì)帕金森病患者的療效和安全性。（由法國(guó)衛(wèi)生部[FrenchMinistryofHealth]等資助；LIXIPARK在ClinicalTrials.gov注冊(cè)號(hào)為NCT03439943）。

什么是帕金森病?那么,究竟什么是帕金森病(PD)?帕金森病是一種運(yùn)動(dòng)障礙病,會(huì)影響患者普通日?；顒?dòng)能力。盡管帕金森病具有多種癥狀,但是也有一些大多數(shù)患者都會(huì)經(jīng)歷的常見帕金森病特征。癥狀通常分為影響運(yùn)動(dòng)的癥狀(運(yùn)動(dòng)癥狀)和不影響運(yùn)動(dòng)的癥狀(非運(yùn)動(dòng)癥狀)。最常見的帕金森病(PD)運(yùn)動(dòng)癥狀為震顫(一種節(jié)律性擺動(dòng)動(dòng)作)、肌肉僵硬或強(qiáng)直,以及動(dòng)作緩慢(稱為運(yùn)動(dòng)遲緩)。同時(shí)，帕金森病患者還會(huì)在保持姿勢(shì)、平衡、協(xié)調(diào)和行走方面遇到障礙。常見的帕金森病(PD)非運(yùn)動(dòng)障礙包括睡眠障礙、便秘、焦慮、抑郁、疲勞以及其它癥狀。值得注意的是,盡管有一些常見的帕金森病癥狀,但是癥狀在不同患者身上存在很大差異。此外,隨著時(shí)間的推移，癥狀會(huì)如何變化以及是否會(huì)出現(xiàn)其它帕金森病癥狀也因人而異。大多數(shù)帕金森病患者會(huì)在50歲以后出現(xiàn)癥狀,但年輕人也可發(fā)病。

關(guān)大爺，77歲，3年前開始出現(xiàn)雙上肢不自主震顫，靜止時(shí)加重，活動(dòng)時(shí)減輕，剛開始他和家人都以為是年紀(jì)大了，手腳不利索所致?？山?年來，關(guān)大爺?shù)男袆?dòng)變得越來越緩慢，四肢僵硬，嗅覺功能減弱，記憶力減退，轉(zhuǎn)身就忘事，家人擔(dān)心他的健康出現(xiàn)了狀況，想帶他去醫(yī)院檢查一下，但是關(guān)大爺本人十分抗拒，為此還大發(fā)脾氣。近2個(gè)月來，關(guān)大爺逐漸出現(xiàn)語言障礙，說話含糊不清，吞咽困難，飲水嗆咳，流口水，失眠等癥狀。家人帶關(guān)大爺來醫(yī)院就診時(shí)，神志尚清，表情呆板，流涎較多，大小便正常，起步緩慢，行走呈碎步，并且家屬否認(rèn)高血壓、糖尿病及腦血管病病史，無腦炎、外傷、中毒等病史。根據(jù)關(guān)大爺?shù)牟“Y，醫(yī)生為其進(jìn)行頭部磁共振檢查等，最終診斷為帕金森病。醫(yī)生提醒，帕金森病是一種常見于中老年人的中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性病，臨床特點(diǎn)是以運(yùn)動(dòng)遲緩，震顫、姿勢(shì)異常等為主要表現(xiàn)。帕金森病一般起病隱匿，進(jìn)展緩慢，隨著病程的延長(zhǎng)，會(huì)逐漸影響到患者的運(yùn)動(dòng)能力，對(duì)患者的工作和生活均會(huì)造成較大影響，因此當(dāng)發(fā)現(xiàn)身邊人具有上述癥狀時(shí)，應(yīng)及時(shí)就醫(yī)檢查，排除患有帕金森病的可能性。01帕金森病是怎么回事？帕金森?。≒D）是繼阿爾茨海默病之后第二種最為常見的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，我國(guó)65歲以上人群總體患病率為1700/10萬，并且隨年齡增長(zhǎng)而升高。年齡≥65歲的老年人PD發(fā)病率約1％，年齡≥85歲的老年人約５％。帕金森病的病理改變?yōu)椋褐心X黑質(zhì)致密部含黑色素的多巴胺能神經(jīng)元選擇性的逐步喪失，伴有蛋白聚集和嗜酸性包涵體‐路易小體形成，而路易小體是帕金森病重要的病理特征，其主要成分是α‐突觸核蛋白。另外，PD主要病變?cè)诤谫|(zhì)致密帶，但也可累及迷走神經(jīng)背核、藍(lán)斑等部位。震顫、肌強(qiáng)直、動(dòng)作遲緩、姿勢(shì)平衡障礙的運(yùn)動(dòng)癥狀和嗅覺減退、便秘、睡眠行為異常和抑郁等非運(yùn)動(dòng)癥狀的臨床表現(xiàn)為顯著特征。帕金森的病因尚未完全明確，可能與遺傳因素、環(huán)境因素、神經(jīng)系統(tǒng)老化等因素有關(guān)。目前認(rèn)為約10%的患者有家族史，絕大多數(shù)患者為散發(fā)性。雖然目前帕金森病還不能被完全治愈，但及早地發(fā)現(xiàn)帕金森的早期癥狀并且加以控制、治療，可以給帕金森患者及家屬減輕負(fù)擔(dān)！02手抖并非帕金森病的唯一表現(xiàn)！震顫是帕金森病最常見的癥狀之一，臨床上大多數(shù)的患者，約70%的患者以震顫為首發(fā)癥狀。帕金森患者會(huì)不定時(shí)出現(xiàn)靜止性震顫，即個(gè)體在日常生活中不自主地出現(xiàn)顫抖，不受意識(shí)控制的擺動(dòng)，可能會(huì)在患者睡覺、吃飯、談話等過程中出現(xiàn)不定時(shí)的顫抖，與震顫存在一定的差異，震顫具有明顯的規(guī)律性特征，每秒鐘震動(dòng)的頻率較為固定，而靜止性震顫無法預(yù)測(cè)，具有明顯的不規(guī)律特征。所以，當(dāng)患者出現(xiàn)靜止性震顫時(shí)，一定要引起重視，及時(shí)就醫(yī)檢查。03識(shí)別帕金森，警惕這8大早期癥狀并不是所有帕金森病患者都會(huì)出現(xiàn)“抖”，還可能表現(xiàn)為身體僵硬、不靈活、動(dòng)作緩慢等，而這些癥狀更容易和其他疾病分辨不清，所以說“不抖”的帕金森病更易誤診，今天就讓我們一起來了解帕金森的早期信號(hào)，知“帕”不再害怕！01肢體僵硬帕金森病的運(yùn)動(dòng)癥狀典型表現(xiàn)可總結(jié)為“抖、僵、慢”三個(gè)字，而僵是指肌肉變得緊繃，四肢活動(dòng)的時(shí)候感到僵硬、沉重、不靈活。很多帕金森患者在活動(dòng)關(guān)節(jié)的過程中會(huì)出現(xiàn)明顯的僵硬感，同時(shí)還有患者反饋肢體會(huì)感受就像螞蟻在爬、四肢麻木或斷續(xù)的停頓感。02動(dòng)作遲緩帕金森病患者在發(fā)病初期常因壁肌和手指肌的強(qiáng)直，使上肢和手部做精細(xì)動(dòng)作困難，會(huì)明顯出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)遲緩的現(xiàn)象，如在日常生活中穿衣、刷牙、洗臉等動(dòng)作變慢，寫字越寫越小等。尤其是在進(jìn)行寫字的過程中，寫字的形狀和寫字的大小與正常字體存在差異，字體越寫越小，也稱為小寫癥。如果患者發(fā)現(xiàn)有書寫遲緩、越寫越小的現(xiàn)象出現(xiàn)，需要及時(shí)就醫(yī)。03嗅覺失靈嗅覺缺失是帕金森病運(yùn)動(dòng)癥狀前期最常見的表現(xiàn)之一，90%以上的帕金森病患者存在嗅覺障礙。患者存在嗅覺障礙可能會(huì)經(jīng)歷嗅覺遲鈍、難以聞到氣味、難以分辨氣味，難以辨別氣味之間的區(qū)別等。04面具臉帕金森患者會(huì)始終保持同一表情，給人以面目呆滯的感覺，眼珠轉(zhuǎn)動(dòng)以及眼睛眨動(dòng)次數(shù)與正常存在差異，面部肌肉較為僵硬。就像面部戴了一個(gè)沒有表情的假面具一樣，初期很難被身邊家屬發(fā)現(xiàn)，是帕金森病容易被忽視的典型癥狀之一。05姿態(tài)步態(tài)異常帕金森病患者一般會(huì)出現(xiàn)姿態(tài)不穩(wěn)和步態(tài)障礙，即小碎步走路，其主要表現(xiàn)為步基較窄，步幅較短呈小步態(tài)，且越走越小，上肢的前后擺動(dòng)減少或完全消失。有時(shí)邁步后以極小的步伐向前沖去，越走越快，不能及時(shí)停步或轉(zhuǎn)彎，稱為慌張步態(tài)。隨著病情的進(jìn)展，帕金森病患者可以出現(xiàn)轉(zhuǎn)身及坐位、臥位起立困難，邁步時(shí)猶豫不決，甚至行走中全身僵住，不能動(dòng)彈，企圖行走時(shí)或前進(jìn)過程中步伐短暫、突然地中止或明顯減少，行走時(shí)感覺自己的腳像“粘”在地板上或被地板吸住，抬腳、邁步困難，稱為步態(tài)凍結(jié)。隨著病情的再進(jìn)一步發(fā)展，凍結(jié)步態(tài)越發(fā)頻繁并致跌倒。6便秘便秘是帕金森病非運(yùn)動(dòng)癥狀中被研究最多的癥狀之一，并且普遍存在于前驅(qū)期帕金森患者中，其中以女性和老年患者居多。約25％患者會(huì)在出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)癥狀表現(xiàn)之前出現(xiàn)便秘癥狀。07焦慮抑郁焦慮與抑郁是帕金森病診斷前后十分常見的癥狀。研究表明，在帕金森病診斷前，焦慮在病例組與對(duì)照組的發(fā)生率分別為19%和11%，抑郁分別為23%和15%。抑郁發(fā)生的潛在機(jī)制可能是多種神經(jīng)遞質(zhì)功能障礙引起的，包括多巴胺(黑質(zhì)神經(jīng)元)、5-羥色胺(中縫核)和去甲腎上腺素(藍(lán)斑)。08睡眠障礙帕金森患者會(huì)出現(xiàn)睡眠障礙，主要表現(xiàn)為日間過度嗜睡，入睡困難，夜間多夢(mèng)，且多為噩夢(mèng)，可出現(xiàn)大聲說夢(mèng)話的癥狀。日間過度嗜睡是指日間覺醒期間無法維持清醒和警覺狀態(tài)，導(dǎo)致在不恰當(dāng)?shù)臅r(shí)間出現(xiàn)無法控制的或無意識(shí)的睡眠狀態(tài)。04帕金森病日常注意事項(xiàng)1.?堅(jiān)持服藥帕金森病與高血壓、糖尿病相似，屬于終身性疾病，無法通過一次或兩次的用藥解決問題?；颊弑仨氁凑蔗t(yī)囑堅(jiān)持用藥，如左旋多巴片、鹽酸金剛烷胺片、鹽酸苯海索片等藥物，有利于改善臨床癥狀，如若中間出現(xiàn)停藥的狀況，會(huì)使患者的病情進(jìn)展速度加快。針對(duì)終身性疾病而言，服用藥物只能達(dá)到控制和改善癥狀的效果，不能進(jìn)行徹底的根治，一旦停藥不僅會(huì)造成病情的反復(fù)，同時(shí)也會(huì)加重病情，使得病情進(jìn)一步惡化，所以千萬不要盲目停藥！除此之外，患者在進(jìn)行治療的過程中，應(yīng)當(dāng)通過每月或每個(gè)季度到醫(yī)院進(jìn)行復(fù)查，根據(jù)治療效果對(duì)治療方案進(jìn)行適當(dāng)?shù)恼{(diào)整。2.?預(yù)防便秘帕金森病患者往往會(huì)出現(xiàn)消化功能紊亂，容易產(chǎn)生便秘，建議患者平時(shí)多食用富含纖維素的食物，如雜糧、粗糧、蔬菜等，有利于促進(jìn)胃腸蠕動(dòng)，預(yù)防便秘的發(fā)生。3.?注意規(guī)律鍛煉帕金森病患者往往存在肌肉僵硬、不靈活、運(yùn)動(dòng)遲緩、行走功能障礙、姿勢(shì)步態(tài)異常等癥狀，所以平時(shí)應(yīng)堅(jiān)持規(guī)律鍛煉，防止長(zhǎng)時(shí)間不鍛煉而造成運(yùn)動(dòng)功能喪失。4.?避免意外摔傷由于帕金森患者存在肌張力增高，姿勢(shì)障礙容易出現(xiàn)摔跤的現(xiàn)象，所以家屬應(yīng)多陪伴患者，并囑咐患者走路時(shí)不要著急，避免摔傷。