早晨7點，準時在抖音直播間里見到了十三姨敏敏姐。帕友們都親切地稱她為“敏敏姐”，不僅是因為她患病15年，自己舞動13年，同時她還帶領全國各地的帕友一起舞動，用舞動療法來幫助帕友做康復訓練?；寂?5年，不放棄，舞動中尋找生機今年68歲的敏敏姐于15年前出現(xiàn)無明顯誘因的左下肢震顫，僵硬伴行動遲緩。于2年后癥狀加重被確診為帕金森病。和大多數(shù)帕金森病患者一樣，她也曾多次默默流淚，覺得命運的不公平。但敏敏姐天性不服輸。她告訴自己，她不僅是自己，還是父母的女兒，孩子的母親，丈夫的妻子。這樣想通了之后，敏敏姐覺得自己要振作起來。因為帕金森病的緣故讓一向愛跳廣場舞的敏敏姐不得不放棄這個愛好，于是偶然的機會她接觸到了舞動療法，訓練一段時間后她感覺身體癥狀減輕了不少，從那時起一直到現(xiàn)在，敏敏姐一直堅持每日定時舞動。后來她又通過抖音平臺帶動全國的帕友一起舞動，無數(shù)的帕友因跟她舞動而受益。順時而動，抓住時機坦然接受DBS手術見到敏敏姐的人，對她的感覺都是，樂觀，豁達。總是面對微笑，對疾病她有種別樣的云淡風清。她總是對帕友說，既然得病了，我們就應該接受，該吃藥吃藥，該手術手術。堅強樂觀的敏敏姐在她患帕的第15個年頭突然感覺病情加重，左下肢和腰部疼痛難忍，一度晚上疼得睡不著覺，用藥后也沒改善。在神經(jīng)外科就診后，醫(yī)生建議她做DBS。不像其他的患者，在聽到這個決定后往往會猶豫不定，她堅定地說：該做手術時候就做手術。于是經(jīng)過多方打聽和詳細的比較斟酌后，敏敏姐2024年1月在首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院濟南醫(yī)院，由神經(jīng)外科蘇道慶主任為她進行了DBS手術，術后效果很好，敏敏姐非常滿意。她說，現(xiàn)在藥物減了不少，疼痛感得到緩解，而且也沒有術前的抖動和異動了，總體感覺整個人精神狀態(tài)好了，活動更靈活了，她非常感謝蘇主任及其團隊。手術后的敏敏姐，在直播間里帶動大家一起做健康操，跳健康舞。她說，她了解帕金森病人的痛苦，她也通過舞動療法配合藥物手術受益良多，所以希望能幫助更多的帕金森病患者。也希望更多的帕金森病患者看到敏敏姐的故事，能跟著敏敏姐一起舞出帕友的精彩人生。

腦起搏器術后需要藥物配合治療嗎？（以上內(nèi)容僅供參考，具體病情還需要由專業(yè)醫(yī)生進行判斷，如有需求可以向醫(yī)生咨詢，并給出最專業(yè)的建議。）大多數(shù)患者可以減少抗帕金森病藥物，不同靶點對藥物減少的預期是不同的，如STN可以多減藥藥物的調(diào)整需遵循醫(yī)生的指導，不可隨便自行停藥。

可充電與不可充電腦起搏器各有什么優(yōu)勢？各有什么不足？可充電的，電池比較小，裝在皮膚下面不會有太大的不舒服，而且使用壽命較長，基本上是不可充電的時間的兩倍。不可充電的免去了充電的麻煩，尤其適合工作繁忙或者自理能力較弱的患者。

「帕金森動物模型」建立方法詳解總結，來看看究竟有哪些？帕金森氏?。≒arkinson’sDisease，PD）是一種會影響運動的進行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，老年人多見，平均發(fā)病年齡在60歲左右，癥狀會逐漸出現(xiàn)，有時始于不易察覺的單手震顫，還常導致僵硬或運動緩慢。除此之外帕金森患者也表現(xiàn)出了感覺障礙和認知功能障礙等非運動癥狀。其主要病理變化是黑質(zhì)致密部（SNpc）中多巴胺（DA）能神經(jīng)元進行性丟失并伴有紋狀體多巴胺水平的下降、α-突觸核蛋白（α-synuclein,α-Syn））為主要成分的路易小體的形成，致使得腦部指揮肌肉活動的能力受到不同程度的限制，大大阻礙了患者的活動能力。導致這一病理變化的確切因素尚不清楚，遺傳因素、環(huán)境因素、年齡老化、氧化應激等均可能參與PD多巴胺能神經(jīng)元的變性死亡過程。PD的發(fā)病機制和各作用靶點之間的聯(lián)系仍是現(xiàn)今研究的熱點，因此在基礎研究中模型的制備對PD的研究具有舉足輕重的作用?？偟膩碚f，PD模型主要分為兩類，一是誘發(fā)性動物模型，二是基因修飾動物模型。下面我們一起來了解幾種常見的PD動物模型的建立方法吧！誘發(fā)性動物模型一、6-羥多巴胺（6-OHDA）模型自發(fā)現(xiàn)以來，6-OHDA一直在帕金森病的臨床前研究中扮演著重要角色。由Ungerstedt和Arbuthnott在1970年共同創(chuàng)立的單側注射旋轉模型成為了在模式動物上被最為廣泛使用的帕金森模型之一。6-羥多巴胺（6-hydroxydopamine，6-OHDA）是多巴胺的羥基化衍生物，因其化學結構與DA類似，因此能夠同DA競爭攝取位點，進而被攝入胞內(nèi)。進入胞內(nèi)后，6-OHDA能夠被氧化分解，產(chǎn)生活性氧，通過MAO（單胺氧化酶）進一步產(chǎn)生氧自由基，或直接引起線粒體功能障礙，導致DA能神經(jīng)元死亡。因其造成動物的生物化學和神經(jīng)化學損傷類似于PD，故常被用于誘導動物PD模型。（DOI:10.1016/s0301-0082(01)00003-x）由于6-OHDA不能穿透血腦屏障，因此為了達到中樞神經(jīng)系統(tǒng)毀傷的效果，在使用6-OHDA進行帕金森造模時，需要直接注射入動物腦內(nèi)，才能損傷中樞神經(jīng)元。通過使用腦立體定位注射技術將6-OHDA注射到前腦內(nèi)側束（其向前腦傳遞多巴胺能和5-羥色胺能投射）或紋狀體靶向黑質(zhì)紋狀體多巴胺能途徑來獲得帕金森模型大鼠?！揪唧w的注射位點可以是黑質(zhì)致密部（substantianigraparscompacta,SNpc）、紋狀體（striatum）或者位于二者之間的前腦內(nèi)側束（MFB）?！靠梢赃M行單側造模與雙側造模，其中單側造模可以提高動物耐受力，并可以將正常側作為內(nèi)部控制組與造模側進行對照研究，以便于更好地區(qū)分正常與異常運動區(qū)并評估損傷引起的運動缺陷。造模方法：①SD大鼠適應一周后，腹腔麻醉，將麻醉后大鼠固定于腦立體定向儀上。（腦立體定位儀用于注射）②剪開頭皮后用棉簽輕輕擦拭顱骨表面，將前囟（bregma）和后囟（lambda）點暴露出來。③調(diào)節(jié)立體定位儀，將前囟和后囟點的高度調(diào)節(jié)到一致。以前囟（Bregma）點為原點，找到注射位點所在的坐標④用顱骨鉆沿注射坐標位點鉆孔，以保證微量注射器進針時不碰到孔壁。使用微量注射器吸取6-OHDA（注意避光），緩慢插入注射位點，以0.5ul/min的速度將6-OHDA注射到目標腦區(qū)，注射劑量為4μl。模型驗證：由于動物行為特異性差異，判斷大鼠帕金森病模型是否成功，通常以動物出現(xiàn)旋轉行為的次數(shù)為標準，一般超過7轉/min即為成功的帕金森病模型，否則為不成功模型。這類模型優(yōu)點是注射靶位選取靈活，注射劑量可調(diào)，動物行為變化穩(wěn)定可靠，檢測量化性好，多用于PD的臨床前藥物研究和藥理療效判定、神經(jīng)保護、細胞移植和基因治療等方面的研究。缺點是①神經(jīng)元的毀損出現(xiàn)的較早，這與臨床PD病人的中腦黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的漸進性死亡不同；②近距離的毀損很難把握毀損的程度，這使得采用這種方法獲取部分損毀的模型的成功率很低；③小鼠在異常不自主運動嚴重程度方面表現(xiàn)出較大的變異性，這會加大實驗數(shù)據(jù)的不穩(wěn)定性。二、MPTP模型利用MPTP（1-甲基-4苯基-1,2,3,6-四氫吡啶）制備PD動物模型是使用最多的一種動物模型。而MPTP對于神經(jīng)系統(tǒng)的毒性作用最早并不是在動物而是在吸毒者上發(fā)現(xiàn)的。1979-1982年期間發(fā)現(xiàn)一群加利福尼亞年輕人因吸食新型合成海洛因而患上了嚴重的不可逆的PD，出現(xiàn)了典型的PD癥狀，并且對于左旋多巴以及DA受體激動劑的治療有效。研究者在這種新型毒品中發(fā)現(xiàn)了含有少量的MPTP。隨后在一系列的動物試驗中發(fā)現(xiàn)了MPTP能夠導致PD的能力，所引起的癥狀符合臨床PD的顯著臨床表現(xiàn)，因此MPTP所處理的動物可以作為一種較為理想的PD動物模型。MPTP本身沒有神經(jīng)毒性作用，它誘發(fā)PD的機制是MPTP穿過血腦屏障，作用于神經(jīng)膠質(zhì)細胞，產(chǎn)生甲基苯基吡啶離子MPP+。MPP+能夠抑制線粒體呼吸功能，產(chǎn)生氧自由基，從而損傷DA能神經(jīng)元，造成細胞數(shù)量減少。（DOI:10.1016/s0301-0082(01)00003-x）靈長類對MPTP最敏感但受限制，大鼠和其他造模動物對此神經(jīng)毒素具有較大的抵抗力，因此常用小鼠進行造模。造模方法：在注射當天配制好新鮮的MPTP溶液，然后腹腔或皮下注射MPTP。試劑要現(xiàn)用現(xiàn)配。根據(jù)實驗要求和目的，可分為快速模型和慢速模型?？焖倌Ｐ涂煞譃閱未巫⑸浜投啻巫⑸?。單次注射的劑為30mg/kg，該模型損傷輕，易恢復；多次注射的劑量為20mg/kg，每隔2h注射1次，共3-4次，該模型損傷快且嚴重，DA神經(jīng)元的損傷到死亡可以在3d內(nèi)完成。慢速模型需多次注射，每天1次，單次注射的劑量為20mg/kg,連續(xù)注射5-7d。該模型的成活率較高，實驗周期較長。模型驗證：（1）造模后進行行為學觀察參照Francois的實驗方法(包括行動遲緩實驗、抓握實驗和尾強直實驗記錄強直癥狀的變化、震顫實驗)記錄帕金森氏病的三大癥狀，觀察到小鼠出現(xiàn)尾巴僵硬豎直，身體出現(xiàn)非自主性震顫，自發(fā)活動減少，表明帕金森模型構建成功。（2）離體腦組織中黑質(zhì)、紋狀體免疫組化染色MPTP在注射后，7d對小鼠黑質(zhì)致密部（SNpc）和紋狀體（Striatum）免疫染色。結果所示，在進行造模后，小鼠紋狀體（Striatum）末端和黑質(zhì)致密部（SNpc）的酪氨酸羥化酶(TH)陽性細胞體和纖維所形成的的網(wǎng)狀結構密度顯著降低，且TH陽性細胞數(shù)量顯著降低，TH陽性纖維密度顯著降低。MPTP誘導的小鼠帕金森模型由于造模技術相對簡單（只需要腹腔注射）、對多巴胺神經(jīng)元的殺傷效果穩(wěn)定也得到了廣泛的認可。不少關于多巴胺能神經(jīng)元死亡機制方面的研究都采用MPTP誘導的小鼠帕金森模型作為實驗范式。Tips：（1）MPTP誘導的小鼠帕金森模型對動物的性別、體重、年齡甚至品系來源均非常敏感，因此在挑選動物的時候要十分小心。C57BL小鼠對MPTP最為敏感，而CF-W小鼠、FVB／N小鼠和Balb/C小鼠對MPTP的敏感性較C57BL小鼠稍差，CF-1和CD-1對MPTP的敏感性最差。目前較常用的小鼠為C57BL/6小鼠。老齡鼠較青年鼠對MPTP更為敏感。（2）在注射前務必適應性飼養(yǎng)1周左右。因為長距離運輸會改變腦的狀態(tài)，因此需要5-7天時間來使動物恢復并適應環(huán)境。（3）未被代謝的MPTP將會隨著動物的排泄物被釋放到墊料中，因此在注射之后小鼠需要進行嚴格的隔離飼養(yǎng)。其使用的墊料、飲水必須經(jīng)過無害化處理，然后作為醫(yī)療垃圾廢棄。（4）MPTP有劇毒，在稱量溶解和注射時一定做好個人的防護工作。三、其他（1）基于α-突觸核蛋白的模型除了多巴胺神經(jīng)元丟失之外，帕金森病的另一種典型的神經(jīng)病理標志是殘存的神經(jīng)元胞質(zhì)內(nèi)出現(xiàn)一種嗜酸性的包涵體，即路易小體（Lewybodies，LBs）。路易小體的主要組成成分是一種叫做α-突觸核蛋白（α-synuclein,α-Syn）的突觸前蛋白。α-syn是一種在中樞神經(jīng)系統(tǒng)突觸前及核周表達的可溶性蛋白質(zhì)，大量證據(jù)顯示，α-syn的聚集和路易小體的形成與多巴胺神經(jīng)元的死亡有著密切的聯(lián)系。相比于使用神經(jīng)毒素殺傷多巴胺神經(jīng)元的帕金森模型，基于α-syn的帕金森病模型由于在時程上能夠較好地模擬帕金森病發(fā)生、發(fā)展的全過程，這有利于發(fā)現(xiàn)和識別新的治療靶點。（2）魚藤酮模型魚藤酮是一種天然有機磷殺蟲劑，具有高度的親脂性，能夠透過血腦屏障，進入細胞內(nèi)抑制腦內(nèi)線粒體氧化呼吸鏈復合體I的活性。由于DA能神經(jīng)元的能量代謝水平較高，對于氧化應激的敏感性較高，因此能夠造成多巴胺能神經(jīng)元的損傷或壞死。這類模型優(yōu)點是能夠在系統(tǒng)性誤差內(nèi)誘導多巴胺能神經(jīng)元的損傷或缺失，在病理、生化、致病機制、行為等方面均能較好地模擬PD相關特征。該模型同時復制出PD多巴胺能神經(jīng)細胞中的包涵體和氧化應激損傷，因此魚藤酮模型概括了PD發(fā)病中的多數(shù)重要機制。但由于魚藤酮親脂性高，所以在高劑量魚藤酮造模時，動物全身毒性作用的影響容易出現(xiàn)與PD無關的表現(xiàn)，例如心血管毒性和非特異性腦損傷，且制備過程費時、費力，不同個體制備效果不一，動物死亡率較高。（3）除草劑模型百草枯（Paraquat）等除草劑，其化學結構與MPP+相似，也是線粒體復合物Ⅰ抑制劑，但百草枯不易透過血腦屏障，作用機制也與MPP+不同。百草枯模型可模擬PD病理和行為學方面的部分改變，在研究環(huán)境因素與PD發(fā)病機制的關系中有一定價值。（4）利血平模型利血平主要可以通過抑制去甲腎上腺素能神經(jīng)元末梢的再攝取功能，使囊泡內(nèi)貯存的多巴胺(DA)及其他的兒茶酚胺類遞質(zhì)耗竭。該模型迅速易得，一定程度上模擬了PD的臨床表現(xiàn)和神經(jīng)化學改變，對快速評價治療帕金森病的藥物具有重要的價值。但它存在明顯的不足：一是藥物注射造成的運動障礙在不同時間和不同個體之間變異性較大；二是利血平同時引起了多種遞質(zhì)釋放并且無法造成類似PD的病理改變。因此該模型的應用只局限于探索藥物影響肌僵狀態(tài)的實驗中，對其他的運動癥狀的研究現(xiàn)已很少應用。（5）脂多糖（LPS）模型LPS是一種強有力的炎癥刺激物，可以通過多種方式給予動物：黑質(zhì)內(nèi)注射、蒼白球注射、紋狀體注射和腹腔注射給藥。LPS可明顯激活黑質(zhì)小膠質(zhì)細胞，隨后導致DA神經(jīng)元死亡，是PD模型的理想模型，但是周期較長，4個月到12個月不等。基因修飾動物模型（1）DJ-1基因敲除模型DJ-1是一種重要的帕金森病相關致病基因，可通過氧化應激使蛋白酶體降解系統(tǒng)紊亂，將胞質(zhì)內(nèi)蛋白轉移至線粒體，使線粒體功能異?；蚪档汀J-1基因敲除小鼠或DJ-1表達下調(diào)的DA能細胞對氧化應激的敏感性增加，細胞抗氧化應激能力降低及相應信號通路發(fā)生改變，致使神經(jīng)元凋亡加速，從而可能制作出帕金森病基因修飾動物模型。（2）PINK1基因敲除模型PINK1為腦組織胞內(nèi)以及線粒體外膜上的一種蛋白激酶，具有抗凋亡、抗氧化作用。該基因突變能夠導致細胞發(fā)生氧化應激損傷。PINK1基因突變小鼠腦內(nèi)DA能神經(jīng)元數(shù)量、DA受體含量水平均不發(fā)生變化，但是紋狀體內(nèi)的DA釋放量下降，兒茶酚胺釋放量和釋放頻率下降，這說明PINK1對紋狀體突觸可塑性以及DA釋放發(fā)揮著重要作用。（3）LRRK2轉基因模型LRRK2（Leucine-richrepeatkinase2）蛋白主要分布于胞質(zhì)和線粒體外膜上，對神經(jīng)元維持、囊泡運輸和大腦中的神經(jīng)遞質(zhì)釋放都具有重要作用。LRRK2突變損害多巴胺神經(jīng)傳遞但不影響神經(jīng)元丟失，而通過異源啟動子或病毒傳遞過表達LRRK2則會導致小鼠的多巴胺神經(jīng)元死亡。該基因是最常見的PD常染色體顯性遺傳致病基因，且常見于晚發(fā)型PD，所以也常被用來進行基礎研究以獲得PD表型。（4）SNCA轉基因模型在PD的基因動物模型中，SNCA轉基因模型也是被最廣泛使用的。SNCA是第一個被發(fā)現(xiàn)與家族性PD相關的基因，編碼α-syn。全基因組關聯(lián)分析表明SNCA與PD發(fā)病密切相關，SNCA基因高表達是PD的一個重要病理學標志。

?鹽酸苯海索（BenzhexolHydrochloride）又稱"安坦"，屬于抗膽堿能藥物，常用于治療震顫麻痹，藥物引起的錐體外系反應（EPS），故可有效地緩解抗精神病藥物引起的震顫、靜坐不能及流涎等藥物不良反應。2003年6月25日，苯海索正式獲得美國食品藥品管理局（FDA）批準，用于治療各種類型的帕金森綜合征（PDS）。精神科臨床工作中，苯海索如同「咖啡伴侶」一般，常與抗精神病藥聯(lián)用，用于改善甚至預防此類藥物所致錐體外系反應（EPS）。但是藥三分毒，敏感個體使用苯海索也可出現(xiàn)藥物本身的一些不良反應，包括口干、視物模糊、心動過速、惡心、嘔吐、尿潴留、便秘等，若長期應用還可能導致出現(xiàn)嗜睡、抑郁、記憶力下降、幻覺、意識混濁?！舅幚碜饔谩勘胶Ｋ魇且环N中樞抗膽堿抗帕金森病藥，作用機制為選擇性阻斷紋狀體膽堿能神經(jīng)通路，從而有利于恢復腦內(nèi)多巴胺和乙酰膽堿的平衡，改善患者的帕金森癥狀。大腦的紋狀體神經(jīng)核團中存在兩種主要的神經(jīng)遞質(zhì)，一種是抑制性遞質(zhì)“多巴胺(DA)”；另一種就是興奮性遞質(zhì)“乙酰膽堿（ACH）”，兩者之間是一種制衡的關系。當人體大腦出現(xiàn)PD病理改變的時候，多巴胺會減少，但乙酰膽堿含量就較正常狀態(tài)下無明顯變化，其結果會出現(xiàn)兩種遞質(zhì)之間的失衡。這時候會出現(xiàn)運動遲緩、僵硬、震顫、步態(tài)障礙等PD的癥狀。我們通過：增加外源性左旋多巴（L-Dopa）藥物增強神經(jīng)元活性，重新達到大腦神經(jīng)遞質(zhì)的平衡，這是一種金標準的治療手段；減少DA的降解是另外一鐘治療手段，可以間接的提高DA在突觸間隙的濃度。使用抗膽堿能藥物，是通過減少乙酰膽堿的產(chǎn)生，使其與多巴胺在低水平上保持相對平衡從而改善癥狀。鹽酸苯海索就是代表性的抗膽堿能藥物。中樞抗膽堿抗帕金森病藥，作用在于選擇性阻斷紋狀體的膽堿能神經(jīng)通路，而對外周作用較小，從而有利于恢復帕金森病患者腦內(nèi)多巴胺和乙酰膽堿的平衡，改善患者的帕金森病癥狀。遲發(fā)性運動障礙（TD）的機制尚不明確，目前的幾種假說：突觸后多巴胺受體的上調(diào)和超敏反應有關；藥物直接損害GABA能神經(jīng)元、膽堿能中間神經(jīng)元；氧化應激、遺傳等。藥物性PDS的共同機制：多巴胺受體刺激減少（圖）——原因：藥物阻斷了多巴胺受體；藥物抑制多巴胺合成或釋放；藥物直接損害多巴胺神經(jīng)元，以及其它遞質(zhì)/受體的紊亂（如5-HT受體、膽堿能中間神經(jīng)元-可調(diào)節(jié)多巴胺釋放）。為什么高齡的人容易出現(xiàn)：可能和年齡相關的藥代動力學下降以及腦萎縮相關的多巴胺神經(jīng)元減少有關——推測：上述患者本身是高齡、腦萎縮狀態(tài)，癡呆（神經(jīng)變性?。┎∫蛭醇右愿深A，所以才導致更容易出現(xiàn)藥物誘導PDS。藥物性PDS的共同機制：多巴胺受體刺激減少（圖）——原因：藥物阻斷了多巴胺受體；藥物抑制多巴胺合成或釋放；藥物直接損害多巴胺神經(jīng)元，以及其它遞質(zhì)/受體的紊亂（如5-HT受體、膽堿能中間神經(jīng)元-可調(diào)節(jié)多巴胺釋放）。為什么高齡的人容易出現(xiàn)：可能和年齡相關的藥代動力學下降以及腦萎縮相關的多巴胺神經(jīng)元減少有關——推測：上述患者本身是高齡、腦萎縮狀態(tài)，癡呆（神經(jīng)變性病）病因未加以干預，所以才導致更容易出現(xiàn)藥物誘導PDS。圖：多巴胺系統(tǒng)分為直接通路（興奮性）和間接通路（抑制性）——黑質(zhì)產(chǎn)生多巴胺，作用于直接通路（興奮性D1受體）和間接通路（抑制性D2受體）的受體。所以多巴胺不管作用于間接通路還是直接通路的結果都是起到“興奮運動”的作用。【適應證】苯海索用于藥物引起的錐體外系疾患以及帕金森?。≒D）、帕金森綜合征（PDS）。表1.一代/二代抗精神病藥與PDS發(fā)生的風險表2.藥物所致錐體外系反應（EPS）表3.“藥物性PDS”和“遲發(fā)性綜合征的定義及流行病學比較表4.中、高風險誘發(fā)PDS的藥物種類表5.多種多巴胺受體拮抗劑（DRBA）誘導運動障礙的臨床特征表6.藥物性PDS與散發(fā)性帕金森?。≒D）鑒別表7.藥物性PDS與TD鑒別【用法用量】藥物誘發(fā)的錐體外系疾患：一日2～4mg，分2～3次服用，以后視需要及耐受情況逐漸增加至5～10mg。老年患者應酌情減量。帕金森病、帕金森綜合征：開始一日1～2mg，以后每3～5日增加2mg,至療效最好而又不出現(xiàn)副反應為止，一般一日不超過10mg，分3～4次服用，須長期服用。極量一日20mg。苯海索口服后吸收快而完全，可透過血腦屏障，口服1小時起效，作用持續(xù)6-12小時。藥源性PDS應對方法減量/停藥/換藥：當更換抗精神病藥物不可行時，其他策略包括:(1)在臨床可能的情況下逐漸降低抗精神病藥物劑量，(2)添加抗膽堿能藥物（如苯海索，但可能損害認知且增加TD發(fā)生風險），或(3)添加非抗膽堿能藥物，如金剛烷胺。2018年更新了對遲發(fā)性運動障礙（TD）的治療推薦：逐漸暫?？鼓憠A能藥物；換藥；抗精神病藥以外的輔助治療：A級：VMAT2抑制劑：valbenazine（纈苯那嗪）和deutetrabenazine（氘代丁苯那嗪）；B級：銀杏葉提取物、氯硝西泮；C級：金剛烷胺、蒼白球深部腦刺激（DBS）?！静涣挤磻砍Ｒ娍诟伞⒁曃锬：?；偶見心動過速、惡心、嘔吐、尿潴留、便秘等；長期應用可出現(xiàn)嗜睡、抑郁、記憶力下降、幻覺、意識混濁。老年患者或大劑量使用者，常見眼內(nèi)壓增高所致的眼痛，及過敏性皮疹。直立性低血壓等較少見?！窘伞壳喙庋?、尿潴留、前列腺肥大患者禁用?！咀⒁馐马棥啃难芄δ懿蝗?、肝腎功能不全者、高血壓患者、腸梗阻病史者、重癥肌無力患者應慎用本藥。老年人長期應用容易促發(fā)青光眼。伴有動脈硬化者，對常用量的抗帕金森病藥容易出現(xiàn)精神錯亂、定向障礙、焦慮、幻覺及精神病樣癥狀，應慎用。長期使用本藥者，停藥后可出現(xiàn)戒斷癥狀，包括焦慮、心動過速、直立性低血壓、因睡眠治療差而導致的頹廢，還可發(fā)生錐體外系綜合征及一過性精神癥狀惡化。與食物同服或在飯后服用可減輕胃部刺激。本藥可導致嗜睡及頭痛，故用藥期間不宜從事駕駛等活動。本藥可減少出汗及熱量散失，故用藥者不宜暴露在炎熱環(huán)境下。【藥物相互作用】本藥與乙醇或其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制藥合用時，可使中樞抑制作用加強。本藥與金剛烷胺、抗膽堿藥、單胺氧化酶抑制藥帕吉林及丙卡巴肼合用時，可加強抗膽堿作用，并可發(fā)生麻痹性腸梗阻。本藥與單胺氧化酶抑制劑合用，可導致高血壓。本藥與制酸藥或吸附性止瀉劑合用時，可減弱本藥的效應。本藥與吩噻嗪類藥物合用時，本藥可降低其吸收，拮抗其對行為和精神的抑制作用，減少這些藥物導致的錐體外系癥狀，同時本藥的不良反應增加。與氟哌啶醇合用時，可引起抗膽堿作用增強，遲發(fā)性運動障礙的發(fā)生率增加。本藥與強心苷類合用可使后者在胃腸道停留時間延長，吸收增加，易于中毒。藥物性PDS預后：停藥后大部分會緩解，10%左右可能在數(shù)周數(shù)年內(nèi)持續(xù)或緩慢恢復；但仍有20%左右會持久存在甚至進展癥狀，提示多巴胺系統(tǒng)的不可逆損害，可能與藥物對神經(jīng)元的直接損害有關。然而近年來，圍繞苯海索的使用也出現(xiàn)了很多爭議，包括濫用、撤藥癥狀及認知副作用等。作為解藥，苯海索自身也有不良反應。苯海索的長期并用或許并不是必須的，長期使用可能增加患者的醫(yī)療負擔，甚至還引起認知損傷等不良反應?？鼓憠A突然停藥時，會有膽堿能反跳現(xiàn)象，會出現(xiàn)惡心、嘔吐、食欲減退、全身不適、腹瀉等癥狀，還會出汗、焦慮、激動、失眠和運動障礙(運動不能、靜坐不能、巴金森氏癥)。因此長期使用抗膽堿能藥物撤藥須慢，否則極易引起反跳現(xiàn)象，出現(xiàn)帕金森綜合征及刺激癥狀加重。苯海索針對EPS療效確鑿，可有效解除患者痛苦，這也造成了該藥的濫用，主要包括：預防性地使用、長期合并使用、應患者或家屬的要求而用藥。因此，苯海索的長期聯(lián)合使用也宜慎重，因其可能會產(chǎn)生一些不良后果，如增加遲發(fā)性運動障礙（TD）發(fā)生率、影響抗精神病藥物血濃度及導致患者的心理依賴性等。即便需要聯(lián)用，也應在3個月內(nèi)逐步撤去。部分病人經(jīng)7-10天的適應，EPS可自行消失。參考文獻1.徐偉?圖文并茂｜藥源性帕金森綜合征和遲發(fā)性綜合征的鑒別、治療及新進展?醫(yī)脈通神經(jīng)科?2023-05-1118:01:17發(fā)布于北京醫(yī)脈通神經(jīng)科官方賬號2.方貽儒,王祖承,黃繼忠,謝斌,王士清,蘇炳華,蔡秋艷.苯海索(安坦)與抗精神病藥有必要長期合用嗎[J].上海精神醫(yī)學,1994,03:129-132.3.黃月花,張凱明,劉燕玉.慢性精神分裂癥患者對苯海索的撤藥反應[J].臨床合理用藥雜志,2018,09:65-66.4.肖林,楊燕,楊男.國內(nèi)抗精神病藥物聯(lián)用苯海索調(diào)查研究的匯總分析[J].實用藥物與臨床,2018,03:345-349.5.周義湘,陳雪麗,黃穎華.精神?？漆t(yī)院806例住院患者苯海索應用調(diào)查與分析[J].中國醫(yī)院用藥評價與分析,2017,11:1540-1542.6.陸林.沈漁邨精神病學[M].第8版.人民衛(wèi)生出版社.2018.7.師建國主編.實用臨床精神病學.張曉紅.第四章軀體治療.北京:科學出版社,2009,111-2458.2020年版中國帕金森病治療指南（第四版）.中華神經(jīng)科雜志,2020,53(12):973-986東莨菪堿（scopolamine）：視幻覺、行為紊亂、視力模糊、意識障礙等。9.趙靖平，施慎遜.中國精神分裂癥防治指南（第二版）[M].中華醫(yī)學電子音像出版社.2015.10.?StahlSM.Stahl'sEssentialPsychopharmacology:NeuroscientificBasisandPracticalApplications(4thed).CambridgeUniversityPress.201311.苯海索說明書12.QIS,YINP,WANGL,etal.PrevalenceofParkinson'sDisease:ACommunity-BasedStudyinChina[J].MovDisord,2021,36(12):2940-2944.13.ElenaEVaimanetal.,PathophysiologicalMechanismsofAntipsychotic-InducedParkinsonism.Biomedicines.2022Aug18;10(8):201014.RobertAHauseretal.,Differentiatingtardivedyskinesia:avideo-basedreviewofantipsychotic-inducedmovementdisordersinclinicalpractice.CNSSpectr.2022Apr;27(2):208-217.15.SibylledeGermay,etal.,Drug-inducedparkinsonism:RevisitingtheepidemiologyusingtheWHOpharmacovigilancedatabase.ParkinsonismRelatDisord.2020?Jan;70:55-59.16.閆珉,靳陸平,江德芹.苯海索在精神科的使用[J].臨床精神醫(yī)學雜志,2006,01:55-56.17.RoongrojBhidayasirietal.,Updatingtherecommendationsfortreatmentoftardivesyndromes:asystematicreviewofnewevidenceand

非典型帕金森綜合征（DLB、MSA、PSP、CBS）的鑒別診斷一、非典型帕金森綜合征（DLB、MSA、PSP、CBS）的鑒別診斷非典型帕金森綜合征主要包括：DLB、PSP、MSA、CBD，為α突觸核蛋白病或tau病。其中，DLB的病理特點為路易小體，DLB、MSA、PD是突觸核蛋白病，而PSP和CBD是原發(fā)性tau病。路易體癡呆（DementiawithLewybodies，DLB）?????1.病理特點：α突觸核蛋白聚集在大腦新皮層和腦干中的神經(jīng)元胞體（路易小體）和突起中。但路易體在PD和AD中也可見，但分布及嚴重程度不宜。?????2.臨床表現(xiàn)：相較于AD漸進性惡化病程，DLB臨床表現(xiàn)具有波動性?；颊叱３霈F(xiàn)突發(fā)而短暫認知障礙，持續(xù)幾分鐘、幾小時或幾天，之后有戲劇般恢復。比如一個患者在和別人正常對話時，突然沉默不語，兩眼發(fā)直，幾小時后突然好轉?；颊弑救藢Υ丝捎刑卣餍灾饔^描述“忽然什么都不知道了，如同墜入云里霧里”。?????波動性認知功能下降（注意力、執(zhí)行功能、視空間能力）或癡呆+至少一項以下表現(xiàn)：①帕金森綜合征（出現(xiàn)在認知下降后或認知下降前12個月內(nèi)）；②注意力和警覺性波動；③反復出現(xiàn)視幻覺。比較常見的描述包括在屋子內(nèi)走動的侏儒和寵物等，常見夜間出現(xiàn)。?????3.頭顱MRI：與AD相比，顳葉內(nèi)側正常。并排除血管性腦病、正常壓力性腦積水、中腦導水管狹窄、腦炎、腫瘤等其它病因。?????4.18F-Dopa-PET：紋狀體多巴胺能去神經(jīng)支配。18FDG-PET：枕葉低代謝。?????5.可能合并RBD。?????多系統(tǒng)萎縮（Multiplesystematrophy,MSA）1.病理特點：α突觸核蛋白聚集在基底節(jié)、腦橋和小腦的少突膠質(zhì)細胞（膠質(zhì)細胞包涵體）和神經(jīng)元中。?????2.臨床表現(xiàn)：自主神經(jīng)功能障礙（如尿失禁、勃起功能障礙、直立性低血壓）+至少一項以下表現(xiàn)：①帕金森綜合征，如少動-強直、震顫、姿勢不穩(wěn)，為MSA-P（60%）；②小腦性構音障礙及步態(tài)不穩(wěn)、共濟失調(diào)、小腦性眼球活動異常，為MSA-C（40%）。?????3.頭顱MRI：殼核、腦橋、小腦萎縮；T2軸位上腦橋高信號“十字征”；T2上殼核低信號伴高信號邊緣。?????4.18F-Dopa-PET：紋狀體多巴胺能去神經(jīng)支配。18FDG-PET：殼核、腦干或小腦低代謝。?????進行性核上性麻痹1.病理特點：4RTau蛋白聚集在基底節(jié)、腦干中的星形膠質(zhì)細胞（簇狀膠質(zhì)細胞）、少突膠質(zhì)細胞（卷曲小體）和神經(jīng)元（神經(jīng)原纖維纏結）中。?????2.臨床表現(xiàn)：“OPAC”①Richardson綜合征（PSP-RS，40%）：對稱性、軸性肌強直、多巴胺反應不佳的早期姿勢不穩(wěn)、垂直性核上性凝視麻痹，陽性預測值（PPV）約90%；②帕金森綜合征（PSP-P，20%）：帕金森綜合征伴晚期垂直性核上性凝視麻痹，PPV約90%；③純運動不能伴凍結步態(tài)（PAGF，＜5%）：凍結步態(tài)，無肌強直，無震顫，對多巴胺反應不佳，晚期垂直性核上性凝視麻痹，PPV約60%；④額顳葉癡呆行為變異型（bvFTD,15%）：淡漠、執(zhí)行功能受損（如applause征）、晚期垂直性核上性凝視麻痹，PPV不高（low）；⑤進行性非流利性失語（PNFA，5%），PPV不高（low）；⑥皮質(zhì)基底綜合征（10%）：至少一項大腦皮質(zhì)癥狀（失用、皮層感覺缺失、異己手），以及至少一項錐體外系表現(xiàn)（少動、肌強直、肌張力障礙、肌陣攣）。?????3.頭顱MRI：中腦萎縮（軸位上前后徑＜15mm）或額葉萎縮。并排除血管性腦病、正常壓力性腦積水、中腦導水管狹窄、腦炎、腫瘤等其它病因。?????4.18F-Dopa-PET：對稱性紋狀體多巴胺能去神經(jīng)支配。18FDG-PET：額葉和中腦低代謝。?????皮質(zhì)基底節(jié)變性（corticobasaldegeneration，CBD）?????1.病理特點：4RTau蛋白聚集在大腦新皮質(zhì)和基底節(jié)的星形膠質(zhì)細胞（星形膠質(zhì)細胞斑塊）、少突膠質(zhì)細胞和神經(jīng)元（神經(jīng)原纖維纏結）。?????2.臨床表現(xiàn)：①皮質(zhì)基底節(jié)綜合征（CBS，25%）：至少一項大腦皮質(zhì)癥狀（失用、皮層感覺缺失、異己手），以及至少一項錐體外系表現(xiàn)（少動、肌強直、肌張力障礙、肌陣攣），PPV約25%；②額葉行為-空間綜合征（10%）：執(zhí)行功能障礙、行為及人格改變、視空間功能缺陷,PPV不高（low）；③Richardson綜合征（40%）:對稱性、軸性肌強直、多巴胺反應不佳的早期姿勢不穩(wěn)、垂直性核上性凝視麻痹，PPV低；④進行性非流利性失語（＜5%）：非流利語音生成，具有語法，同時保留對單個單詞的理解。?????3.頭顱MRI：頂葉萎縮：局灶性，多不對稱。?????4.18F-Dopa-PET：不對稱性紋狀體多巴胺能去神經(jīng)支配。18FDG-PET：紋狀體和頂葉皮層不對稱性低代謝。?????二、PSP-Like的非神經(jīng)變性病鑒別診斷（IgLON5、IgLI-1、Morki等）抗IgLON5抗體相關腦病病理特點：磷酸化tau蛋白沉積在下丘腦和腦干被蓋。臨床表現(xiàn)：睡眠功能障礙、延髓癥狀、PSP綜合征、認知障礙和各種運動障礙。最主要癥狀為顯著睡眠障礙，包括快速眼球運動和非快速眼球運動的異態(tài)睡眠；其次為步態(tài)失衡，如不平衡和共濟失調(diào)；延髓功能障礙，如吞咽困難、構音障礙；運動障礙，如僵硬、肌張力障礙、舞蹈樣動作；此外被報告的癥狀有，眼球運動障礙，如眼球震顫、凝視麻痹、掃視追蹤減慢等；認知障礙；自主神經(jīng)功能障礙，如直立性失調(diào)、性功能障礙、心動過緩、出汗等和周圍神經(jīng)系統(tǒng)的癥狀?？笽gLI-1抗體相關腦病臨床表現(xiàn)：快速進展性癡呆、喘鳴現(xiàn)象、肌張力障礙、非典型帕金森綜合征如PSP表現(xiàn)。?????Morki綜合征成人胸主動脈搭橋手術伴深度體溫過低后的罕見并發(fā)癥，于2004年首次描述，Mayo診所在過去23年間僅記錄有25例Morki綜合征。典型三聯(lián)征：核上性凝視麻痹（100%）、步態(tài)不穩(wěn)（80%）、構音障礙（96%）。與PSP不同的是，多數(shù)Morki綜合征患者凝視麻痹表現(xiàn)水平掃視障礙，為非典型的PSP；大多數(shù)構音障礙具有主要的共濟失調(diào)成分，這對于PSP也是非典型的，通常觀察到運動減慢或痙攣性構音障礙；步態(tài)不平衡存在80%以上病例中，被描述為步幅可變的窄基底步態(tài)而沒有帕金森病特征。臨床病程在相當急性的發(fā)作中是不尋常的，至少有部分臨床三聯(lián)征在麻醉恢復后出現(xiàn)，然后在數(shù)月后出現(xiàn)延遲期。腦MRI僅見非特異性表現(xiàn)。三、表現(xiàn)為運動障礙綜合征的神經(jīng)免疫抗體

溯洄從之——環(huán)路特異性化學遺傳干預開創(chuàng)帕金森病治療新策略蒹葭蒼蒼白露為霜所謂伊人在水一方溯洄從之道阻且長引言帕金森?。≒arkinsondisease,PD）是第二大神經(jīng)退行性疾病。1817年，英國病理學家JamesParkinson首次報道了這種疾病，該病以主動運動功能障礙、運動遲緩、自發(fā)性靜息震顫、佝僂和步態(tài)異常為典型特征。流行病學調(diào)查顯示，我國65歲以上人群患病率為1.7%，全國約有270~300萬患者，而到2030年預計將增加到500萬人，是一個不容忽視的公眾健康問題。最近，一項來自中國科學院深圳先進技術研究院路中華/戴輯/鮑進團隊的研究開創(chuàng)了一種全新的“溯洄從之”的環(huán)路特異性化學遺傳干預手段，沿軸突逆行標記并特異性操控一類神經(jīng)元，成功在小鼠和食蟹猴上緩解PD癥狀，為PD的治療帶來了一縷新的曙光。自PD發(fā)現(xiàn)后的兩百多年來，眾多杰出的科學家投身于PD的病理和臨床研究，使得我們對于這種疾病的認識逐漸完善，到上世紀九十年代初，基底神經(jīng)節(jié)（basalganglia，BG）中運動控制的環(huán)路模型逐漸清晰。在這個經(jīng)典模型中，紋狀體存在兩種分別表達D1和D2型多巴胺受體（Drd1/2）的中型多棘神經(jīng)元（mediumspinyneurons，MSN）。D1-MSNs介導了促進運動的直接通路，而D2-MSNs介導了抑制運動的間接通路。直接和間接通路分別扮演了“油門”和“剎車”的角色，二者互相協(xié)調(diào)控制運動功能。PD患者的間接通路往往被過度激活，而直接通路被過度抑制，這種失衡導致患者的運動一直被“踩住剎車”，因而出現(xiàn)各種運動障礙。既然如此，一個直接的干預手段就是特異性地激活直接通路，給患者的運動控制“踩下油門”。事實上，如外科手術般精準的特異性干預手段也是從事神經(jīng)疾病和環(huán)路功能研究的科學家們的共同追求。在嚙齒動物模型中，我們可以通過遺傳改造轉入細胞特異性重組酶系統(tǒng)實現(xiàn)靶向干預，然而這種方法在人類身上行不通。幸運的是，控制不同功能的神經(jīng)環(huán)路往往有著不同的連接結構，這種環(huán)路本身的結構差異也可能成為靶向干預的基礎。直接通路D1-MSNs的軸突特異性地投射到內(nèi)側蒼白球（internalglobuspallidus，GPi）和黑質(zhì)網(wǎng)狀部（substantianigraparsreticulata，SNr）；而間接通路的D2-MSNs則特異性地投射到外側蒼白球（externalglobuspallidus，GPe）。理論上我們可以利用這種軸突投射的差異，從SNr接收的軸突末梢“逆流而上”，靶向地“抓住”紋狀體中的D1-MSNs，而不影響D2-MSNs。在這一思路的指導下，研究團隊基于定向進化的策略開發(fā)了一套高效AAV逆向標記系統(tǒng)，可以高效地從SNr沿著軸突逆向標記紋狀體D1-MSNs，由于D2-MSNs的軸突末梢遠在GPe，D2-MSNs將不會被標記。隨后在改造的全新MSN強啟動子G88P2/3/7的幫助下，被標記的D1-MSNs可以穩(wěn)健表達化學遺傳元件hM3Dq。通過靜脈注射氯氮平-N-氧化物（CNO），就可以誘導表達了hM3Dq的D1-MSNs特異性激活，而D2-MSNs不受影響（圖2），從而靶向激活直接通路，改善運動癥狀。圖2食蟹猴黑質(zhì)注射AAV8R12后D1-MSNs的穩(wěn)健標記結果實驗結果表明，在小鼠SNr單側注射經(jīng)改造的AAV8R12-G88P3-HA-hM3Dq病毒后，大部分被標記的神經(jīng)元位于紋狀體中，且所有被標記的神經(jīng)元均為Drd1陽性。離體腦片電生理記錄顯示，給予CNO后，AAV8R12-G88P3-HA-hM3Dq-2A-EYFP轉導的MSNs的興奮性增強，而不影響基礎放電率或靜息膜電位，表明該策略可以特異性地興奮紋狀體D1-MSNs。然而，出乎意料的是，在行為學上并沒有觀察到給藥后預期的對側旋轉增加，反而出現(xiàn)了對側旋轉減少，這表明直接通路被抑制或者間接通路被激活。研究團隊發(fā)現(xiàn)這是病毒注射位點SNr的神經(jīng)元被順帶標記導致的。SNr是基底神經(jīng)節(jié)主要的抑制性輸出核團，在生理條件下，SNr持續(xù)向下游的丘腦和運動皮層輸出緊張性抑制信號，同時它也接受來自紋狀體MSN的抑制性輸入，當直接通路的D1-MSNs激活時，會增加對SNr的抑制，從而解除SNr對下游丘腦和運動皮層的抑制。如果被順帶標記的SNr被化學遺傳激活，顯然會增加運動抑制，這與我們的目的完全相悖。為了解決這個問題，我們必須避免SNr被順帶激活，這樣我們又回到了那個棘手的問題面前——如何特異性地操控神經(jīng)元。幸運的是，研究團隊找到了一個精妙的解決辦法?；瘜W遺傳操控元件普遍是改造的GPCR，依賴于不同的G蛋白激活不同的第二信使來發(fā)揮改變神經(jīng)元活動的功能。hM3Dq使用鈣離子作為第二信使，而鈣信號可以改變絕大多數(shù)神經(jīng)元的活性，包括SNr神經(jīng)元。另一種化學遺傳元件rM3Ds像Drd1一樣使用cAMP作為第二信使，在表達Drd1受體的MSN中可以有效激活神經(jīng)元，但是在SNr中難以發(fā)揮功能。這樣一來，就可以避免SNr被順帶激活。隨后的實驗結果表明，AAV8R12-G88P7-rM3Ds-2A-EYFP表達后確實可以通過小鼠全身注射CNO特異性地操控D1-MSNs神經(jīng)元而不影響SNr，并且在行為學上可以產(chǎn)生穩(wěn)定的預期效果（圖3）。圖3化學遺傳激活D1-MSNs影響小鼠運動難能可貴的是，研究團隊沒有止步于小鼠實驗，他們還在靈長類動物食蟹猴上檢測了這套環(huán)路特異性化學遺傳操控系統(tǒng)的效果。將AAV8R12-G88P7-rM3Ds-2A-EYFP單側注射到食蟹猴的SNr后，大部分被標記的神經(jīng)元位于紋狀體，且所有被標記的紋狀體神經(jīng)元均為Drd1陽性；麻醉狀態(tài)下的在體電生理記錄表明D1-MSNs可以在局部或全身給予CNO的情況下被激活；行為學實驗也出現(xiàn)了強烈的對側旋轉增加現(xiàn)象，與預期相符。這些結果表明這套操控系統(tǒng)確實可以達到特異性干預直接通路D1-MSNs，影響運動的功能（圖4）。圖4化學遺傳激活D1-MSNs影響靈長類動物運動隨后，為了研究該方法應用于PD治療的有效性和安全性，研究人員首先通過雙側紋狀體注射6-羥基多巴胺（6-OHDA）的方式，消除成年小鼠黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元，誘導帕金森模型。然后注射AAV8R12-G88P7-rM3Ds-2A-EYFP到小鼠SNr，通過給予CNO激活rM3Ds，特異性地激活直接通路，成功實現(xiàn)了PD小鼠癥狀的有效緩解，包括運動遲緩表型的緩解（圖5D–5F），轉棒實驗中的運動能力改善（圖5G）等。腦片全細胞膜片鉗記錄顯示，注射AAV8R12-G88P7-rM3Ds-2A-EYFP的小鼠D1-MSNs興奮性增高，而對照組注射AAV8R12-G88P7-EYFP的小鼠D1-MSNs興奮性不變，帕金森病表型也未能得到緩解（圖5H–5K）。這些結果表明，靶向激活BG直接通路與逆行AAV介導的化學遺傳干預可以有效地改善帕金森病嚙齒動物模型的癥狀。圖5化學遺傳激活D1-MSN逆轉小鼠帕金森病癥狀盡管許多潛在的干預措施在嚙齒動物模型上都被證實有效，但是它們中的大部分都未能通過臨床試驗。因此，研究人員在靈長類PD模型中評估了該方法的臨床潛力。首先在成年食蟹猴上通過MPP+注射的方式，構建典型的靈長類PD模型。造模后的食蟹猴表現(xiàn)出運動遲緩、震顫、僵硬和姿態(tài)異常等癥狀。在SNr注射并表達AAV8R12-G88P7-rM3Ds-2A-EYFP后，使用地氯氮平（deschloroclozapine，DCZ）激活食蟹猴腦中的rM3Ds（DCZ是一種有效的跨血腦屏障rM3DS激動劑，與CNO相比，脫靶結合更少），發(fā)現(xiàn)DCZ可以誘導MPP+造模的食蟹猴神經(jīng)元活性增加（圖6D–6H）。系統(tǒng)性給予DCZ能逆轉受試猴的典型PD癥狀（圖6I–6S），并且使得自發(fā)活動能力增加至注射MPP+之前的水平（圖6K–6O）。另外，DCZ明顯減輕或消除震顫行為（圖6J,6P–6R），使得食蟹猴的運動能力顯著恢復（圖6J，6S）。非常重要的是，該研究證實此方法能在長達8個月的時間里穩(wěn)定維持運動改善的療效（圖6T–6X）。這些數(shù)據(jù)有力地證實了該方法在逆轉靈長類帕金森病模型的核心疾病表型中的安全性和有效性。圖6D1-MSNs的化學遺傳學激活逆轉了食蟹猴的帕金森癥狀考慮到服用左旋多巴（Levodopa,L-Dopa）是目前PD臨床治療的首選，該研究還比較了靶向激活BG直接通路與左旋多巴的治療效果。結果顯示，雖然兩種方法對帕金森癥狀的逆轉效果相似（圖7A），但在給藥的初始階段，DCZ介導的靶向激活顯示出更快的治療效果（圖7B）。在藥物達到穩(wěn)定療效后，DCZ延長了單位劑量治療后的療效窗口，在給藥后至少24小時都能持續(xù)緩解運動癥狀（圖7C），遠長于臨床觀察到的左旋多巴治療窗口。在藥物注射后24小時采集腦脊液樣本，沒有在腦脊液中檢測到DCZ（圖7D），這表明靶向干預后的神經(jīng)網(wǎng)絡動態(tài)發(fā)生了變化或殘留在受體上的DCZ顯著延長了治療效果。此外，與長期服用左旋多巴不同，該方法沒有引起類似異動癥的行為（圖7E）。關鍵的是，延長服用左旋多巴的時間（4個月）并不影響DCZ的療效（圖7F-7L）。這些結果證實了靶向激活BG直接通路與逆行AAV介導的化學遺傳學方法在靈長類PD模型中的有效性，并支持其用于治療人類PD的潛力。圖7在靈長類動物中的安全性和有效性結語干預的特異性不足是目前PD治療面臨的重要問題，作為PD治療首選的左旋多巴對中樞非BG多巴胺系統(tǒng)和外周多巴胺系統(tǒng)的影響導致了許多副作用。本研究提出的靶向D1-MSN的環(huán)路特異性化學遺傳方法可以精準調(diào)節(jié)BG直接通路，而不影響體內(nèi)其他多巴胺途徑，從而避免左旋多巴引起的副作用。除此之外，這種操縱神經(jīng)環(huán)路的方法不僅效果顯著，而且起效更快、持續(xù)時間更長，具備良好的臨床應用潛力。在設計上，本研究提出的基于環(huán)路結構特異性靶向操縱神經(jīng)元和環(huán)路的手段簡明且富有邏輯美感。眾所周知，結構是功能的基礎，對于環(huán)路而言亦是如此，功能的差異往往與環(huán)路連接結構的區(qū)分相偶聯(lián)。如果我們“溯洄從之”，從下游的投射末梢“順藤摸瓜”找到上游特定類群的神經(jīng)元，就有可能實現(xiàn)特異性地干預。這種開創(chuàng)性的策略有可能改變PD治療的格局，并為開發(fā)針對其他重大腦疾病的特異性的、基于環(huán)路的治療策略提供新的啟發(fā)。但是我們也應該注意到，這種新干預手段距離真正的臨床應用還有相當長的路要走，AAV載體的安全性以及更長久時間內(nèi)的療效維持都還是懸而未決的問。正所謂“溯洄從之，道阻且長”，科學探究的道路正是這樣曲折而漫長，在坎坷之中堅定地向前進展。路漫漫其修遠兮，吾將上下而求索。參考文獻1.Chen,Yefeietal.“Circuit-specificgenetherapyreversescoresymptomsinaprimateParkinson'sdiseasemodel.”?Cell?vol.186,24（2023）:5394-5410.e18.doi:10.1016/j.cell.2023.10.0042.DeLong,MahlonR,andThomasWichmann.“BasalGangliaCircuitsasTargetsforNeuromodulationinParkinsonDisease.”?JAMAneurology?vol.72,11（2015）:1354-60.doi:10.1001/jamaneurol.2015.23973.Przedborski,Serge.“Thetwo-centuryjourneyofParkinsondiseaseresearch.”?Naturereviews.Neuroscience?vol.18,4（2017）:251-259.doi:10.1038/nrn.2017.254.韓濟生等《神經(jīng)科學第四版》北京大學醫(yī)學出版社ISBN978-7-5659-2725-6

腸道菌群紊亂與帕金森病發(fā)生的連接：微生物-腸-腦軸一、概述帕金森?。≒D）是第二常見的、僅次于阿爾茨海默病的神經(jīng)退行性疾病，多發(fā)于中老年人。PD有運動型性狀與非運動型性狀。主要表現(xiàn)：肌緊張增高肌肉強直常伴有靜止性震顫等。?發(fā)病原因可能與中腦黑色質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元丟失，α-突觸核蛋白異常折疊與聚集和神經(jīng)系統(tǒng)形成路易小體等有關。?但至于是何種發(fā)病機制目前尚不明確。近期研究發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)?PD?患者都具有胃腸道癥狀，惡心，便秘和胃排空延遲等，其中以便秘最為明顯。而這癥狀的出現(xiàn)都與腸道菌群（GM）的紊亂有關，?這表明?GM?的紊亂可能與?PD?的發(fā)病具有一定聯(lián)系。??腸道菌群失衡對帕金森病癥狀的影響維持GM的穩(wěn)態(tài)可以保護大腦功能正常與神經(jīng)系統(tǒng)穩(wěn)定，近而在遠期內(nèi)對患者的病癥有所改善，提高患者的生存質(zhì)量。二、腸道菌群（GM）腸道菌群是指人體腸道內(nèi)定植著許多與人體相互依存的微生物群落的總稱，包括細菌，真菌、病毒等。數(shù)量可達100萬億之多，約為人體細胞的10倍，重量上相當于一個成年人的肝臟。腸道菌群的數(shù)量如此龐大，與人體的關系如此復雜，不但影響著人體的消化，而且其平衡與失調(diào)關乎著人體是否健康。?腸道菌群大致可以分為三類：1.共生菌，輔助消化食物并保護腸道；2.條件致病菌，在機體免疫功能低下的狀態(tài)會引發(fā)多種腸道疾??；3.致病菌群，本不屬于腸道但進入腸道的菌群會引發(fā)腸道疾病或者腸外疾病。不同人體內(nèi)約有1/3的菌群具有穩(wěn)定性，剩下的2/3的菌群則在人體腸道中具有個體差異性，即不同人體的腸道菌群存在著明顯的種類與含量的差異。影響腸道菌群組成的因素有許多，飲食習慣，益生元和藥物等，尤其是抗生素對腸道菌群的影響極大，長期服用、濫用抗生素會破壞腸道菌群的平衡。近期研究表明，帕金森?。≒D）的發(fā)病過程可能與腸道菌群具有一定聯(lián)系，且帕金森?。≒D）的惡化與特定腸道菌群種類改變有關。三、腸道菌群紊亂與帕金森?。≒D）的機制（1）腦-腸軸大腦與腸道之間具有緊密的聯(lián)系，腸神經(jīng)系統(tǒng)與腦神經(jīng)系統(tǒng)存在著雙向調(diào)節(jié)系統(tǒng)，被稱為“腦-腸軸”。其中以迷走神經(jīng)的作用最為主要，有研究顯示，切斷小鼠的迷走神經(jīng)，神經(jīng)和化學調(diào)節(jié)對應的行為小鼠則不能產(chǎn)生。由此可見，迷走神經(jīng)在腸道菌群和大腦之間信息傳遞的過程中有著不可或缺的作用。一方面，腸道菌群影響著腸道的發(fā)育與功能；另一方面，釋放許多不能通過血腦屏障的代謝產(chǎn)物，如神經(jīng)活性因子、神經(jīng)營養(yǎng)因子、腸道內(nèi)分泌因子等；通過迷走神經(jīng)系統(tǒng)，免疫調(diào)節(jié)系統(tǒng)和神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)直接或間接改變血腦屏障的通透性影響到神經(jīng)系統(tǒng)，進而影響大腦功能的執(zhí)行。?與此同時，中樞神經(jīng)系統(tǒng)可以通過調(diào)節(jié)腎上腺素能神經(jīng)元影響腸道活動和免疫調(diào)節(jié)，進一步對腸道菌群的活動起到調(diào)控作用。（2）腸道菌群的代謝產(chǎn)物腸道菌群調(diào)節(jié)的代謝產(chǎn)物可能在帕金森?。≒D）患者的發(fā)病中起到關鍵作用。碳水化合物在腸道內(nèi)被腸道菌群降解成氨基酸、維生素和短鏈脂肪酸（SCFAs）等。?其中?SCFAs主要是由布特勞氏菌產(chǎn)生的丁酸，既可以保護腸道菌群，又具有一定調(diào)節(jié)免疫應答的功能，在抗炎作用中起到顯著效果。大部分帕金森?。≒D）患者腸道中產(chǎn)生丁酸鹽和抗炎作用的菌群減少，而產(chǎn)生脂多糖（LPS）的菌群增多。這表明帕金森?。≒D）的發(fā)生與可能腸道菌群豐度的改變有關。當腸道菌群失調(diào)時，機體會引發(fā)一系列的變化，腸道菌群的改變是導致PD發(fā)生的潛在因素，而且其代謝產(chǎn)物導致炎癥反應在大腦損傷的過程中起到重要作用。（3）腸道菌群紊亂與免疫細胞腸道菌群與腸道環(huán)境在進化的過程中保持著共生的關系，腸道菌群可在人體腸道里獲得適宜的生長環(huán)境和營養(yǎng)物質(zhì)。與此同時，腸道菌群將人體的碳水化合物發(fā)酵并促進腸道對營養(yǎng)物質(zhì)的吸收，減少腸道的滲透性和增加腸道上皮的防御機制。腸道菌群的代謝產(chǎn)物SCFAs參與了免疫細胞的調(diào)節(jié)和抵抗外周病原菌的入侵。腸道菌群的紊亂與炎癥的發(fā)生存在著密切聯(lián)系。據(jù)已有研究，帕金森?。≒D）患者的腸道炎癥反應明顯比正常人群增多，可以通過腦-腸-軸引發(fā)腸神經(jīng)系統(tǒng)（ENS）神經(jīng)炎癥。腸道菌群可以影響腸道免疫細胞，通過免疫調(diào)節(jié)系統(tǒng)對帕金森?。≒D）患者的運動性狀和非運動性狀產(chǎn)生影響。（4）腸道菌群紊亂與α-突觸核蛋白正常情況下，由位于4號常染色體的snca基因所編碼的α-突觸核蛋白是一種非折疊的具有結構特異性的蛋白質(zhì)，不僅對突觸結構有影響，而且參與多巴胺能神經(jīng)元神經(jīng)遞質(zhì)的釋放。?但在病理條件下，α-突觸核蛋白卻能形成路易小體對神經(jīng)元造成損傷。相比于正常衰老的人，PD患者α-突觸核蛋白的異常折疊和沉積更為普遍。中腦黑質(zhì)中α-突觸核蛋白可以由腸神經(jīng)到迷走神經(jīng)傳入腦神經(jīng)，形成中腦黑質(zhì)神經(jīng)元細胞中α-突觸核蛋白的聚集，進一步造成了神經(jīng)元細胞的異常死亡。α-突觸核蛋白從腸神經(jīng)系統(tǒng)到大腦的積累和惡化參考文獻盧龍,王文娟,杭連宗,等.腸道菌群紊亂與帕金森病相關性的研究進展[J].科技視界,2022(2):76-79.王宇辰,劉婷婷,車暮雪,等.腸道菌群失衡與帕金森病的關系[J].現(xiàn)代養(yǎng)生,2020.