帕金森病的王牌治療方法是服用口服左旋多巴制劑。然而，左旋多巴在胃腸道的吸收可能還存在一些困難。這些困難包括運(yùn)輸和吸收。好的運(yùn)輸是吸收的保證。?點擊圖片左上角文字閱讀往期內(nèi)容：保證左旋多巴吸收的辦法但是，消化道的吸收和藥物進(jìn)入大腦，還有重重關(guān)卡。了解這些問題有助于我們更好地管理治療方案。?1.人體和細(xì)菌的AADC酶?口服左旋多巴通常與AADC酶抑制劑（例如卡比多巴或芐絲肼）一起使用，以提高左旋多巴在大腦中的效果并減少在外周血中產(chǎn)生的副作用，例如惡心和嘔吐。AADC酶廣泛分布在全身，可將左旋多巴在大腦、胃腸道、血液中轉(zhuǎn)化為多巴胺。?胃的左旋多巴吸收能力有限，大部分左旋多巴的吸收主要在小腸近端進(jìn)行。胃排空延遲可能導(dǎo)致左旋多巴進(jìn)入小腸吸收位置的延遲，導(dǎo)致左旋多巴在消化道內(nèi)經(jīng)過脫羧反應(yīng)而代謝消失，最終導(dǎo)致左旋多巴吸收減少。?胃癱是帕金森劑末現(xiàn)象的原因之一處理帕金森病人胃癱的三招最近的研究表明，卡比多巴或芐絲肼只能抑制人類的AADC，而對細(xì)菌型AADC無效。因此，胃腸道中表達(dá)AADC的細(xì)菌菌株可能不受AADC抑制劑的抑制，仍然可以自顧自地將左旋多巴在腸道內(nèi)過早轉(zhuǎn)化為多巴胺，可能增加周圍副作用，減少藥物入腦發(fā)揮作用。?2.食物中的蛋白質(zhì)?左旋多巴與其他大分子氨基酸共享消化道的吸收系統(tǒng)。尤其是與食物蛋白質(zhì)中的亮氨酸和精氨酸競爭。因此，食物的類型和數(shù)量以及進(jìn)餐時間都可能影響左旋多巴的吸收。?3.COMT酶?COMT酶在左旋多巴的藥代動力學(xué)中也起著重要作用。胃腸道中存在的COMT酶可以將左旋多巴轉(zhuǎn)化為其它代謝物，減少了吸收，減少了左旋多巴進(jìn)入大腦，阻止左旋多巴轉(zhuǎn)化為多巴胺發(fā)揮作用。?還有研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)COMT酶代謝后的產(chǎn)物還可能增加大分子氨基酸的數(shù)量，使得它們與左旋多巴競爭吸收和運(yùn)輸通道的能力更強(qiáng)，進(jìn)一步削減左旋多巴的吸收。性別、種族和COMT基因多態(tài)性可能使得不同個體間存在差異，這也是解釋不同人藥效不同、副作用不同的原因之一。?不同人對左旋多巴藥物的吸收轉(zhuǎn)運(yùn)有別總的來說，理解影響左旋多巴吸收的蛋白質(zhì)（及酶），可以幫助我們更有效地管理帕金森病的藥物治療。調(diào)整飲食和藥物配方，可能能更好地優(yōu)化治療效果，降低副作用，提高患者的生活質(zhì)量。?帕金森病人的蛋白質(zhì)再分配飲食參考資料：Leta,V,Klingelhoefer,L,Longardner,K,etal.GastrointestinalbarrierstolevodopatransportandabsorptioninParkinson'sdisease.EurJNeurol.2023;30:1465-1480.

帕金森治療的五大進(jìn)展方向帕金森病因英國外科醫(yī)生詹姆斯·帕金森（JamesParkinson）得名。他最著名的著作是《震顫麻痹論》（AnEssayontheShakingPalsy）——這是一份關(guān)于導(dǎo)致運(yùn)動障礙的致殘狀況的臨床記錄。帕金森病于1817年首次被描述為一種神經(jīng)綜合癥。但早在公元前1000年，就有古印度文獻(xiàn)和中國資料記載了類似是帕金森病的癥狀。為這種疾病命名的法國神經(jīng)學(xué)家讓-馬丁·夏爾科（Jean-MartinCharcot）得出一個結(jié)論，帕金森病與其他顫抖性疾病特別是多發(fā)性化癥有所區(qū)別，因為他發(fā)現(xiàn)并非所有帕金森病患者都會出現(xiàn)震顫癥狀。臨床上，在患者確診帕金森病后，需要開始治療手段的介入。其中一種常見藥物是夏爾科的植物類鎮(zhèn)靜藥物苦參胺（hyoscyamine）。這是一種抗膽堿能藥物，可以阻止中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）中神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿的作用，用于控制震顫和減輕肌肉僵硬。隨后在20世紀(jì)，隨著突破性的藥物左旋多巴的問世，以多巴胺為基礎(chǔ)的治療也開始受到關(guān)注。作為多巴胺的臨時替代品（帕金森病患者體內(nèi)多巴胺水平會下降），左旋多巴能夠緩解由該疾病引起的運(yùn)動障礙。但該藥物的副作用也同樣受到關(guān)注，除了已知的惡心和頭暈等癥狀，長期使用該藥物還可能引發(fā)運(yùn)動障礙。多年來，隨著深部腦刺激在治療研究中的關(guān)注度越來越高，手術(shù)也成為了一種可行的治療帕金森病的選擇。然而，帕金森病影響著全球約1000萬人口，并且預(yù)計患病率在未來20年內(nèi)將翻倍，目前對治療措施的需求是尚未得到滿足的，研究人員正在努力尋找解決方案。在一些新的治療研究中，以下五項帕金森病研究中的進(jìn)展，它們可能會在治療研究中帶來變革。#01聚焦超聲波：一種新型治療帕金森病震顫的療法聚焦超聲波技術(shù)正在成為炙手可熱的技術(shù)，近期的一些進(jìn)展也備受業(yè)界關(guān)注。其中北卡羅來納大學(xué)教堂山分校醫(yī)學(xué)院（UNC）的研究人員領(lǐng)導(dǎo)了一項臨床試驗，該試驗證明了聚焦超聲波技術(shù)可以改善帕金森病患者的運(yùn)動障礙。這種療法旨在解決帕金森病患者中可能出現(xiàn)的不自主運(yùn)動。這些不自主運(yùn)動包括面部、手臂、腿部或軀干的抽搐、抽動、扭轉(zhuǎn)或扭動等，通常出現(xiàn)在長時間服用左旋多巴（一種可以增加大腦中多巴胺水平并減輕病癥癥狀的口服治療藥物）的帕金森病患者身上。試驗中，北卡羅來納大學(xué)教堂山分校醫(yī)學(xué)院（UNC）的研究人員評估了94名帕金森病患者，發(fā)現(xiàn)75%接受聚焦超聲波治療的患者在治療完成后約一年時間內(nèi)仍然保持著積極的療效。除了改善運(yùn)動功能和減少不自主運(yùn)動外，該療法還免除了手術(shù)的風(fēng)險，因為該治療過程無需切口。在此之前，臨床上常為帕金森病患者進(jìn)行的手術(shù)包括丘腦切除術(shù)和蒼白球切除術(shù)。這些手術(shù)會對患者的丘腦或蒼白球區(qū)域造成損傷，特別是對經(jīng)歷震顫（影響80%帕金森患者的一種不自主運(yùn)動）的患者。佛羅里達(dá)州馬庫斯神經(jīng)科學(xué)研究所的功能神經(jīng)外科專家JuliePilitsis表示，這些手術(shù)會在丘腦上切開一個口子，從而對大腦造成損傷，相比之下聚焦超聲波等方法就越發(fā)具有吸引力?！熬劢钩暡夹g(shù)不是在大腦中植入某種東西，而是只需進(jìn)入磁共振設(shè)備（MRI）……也就是說，患者不需要進(jìn)行開顱手術(shù)了?！盝uliePilitsis說道，“對于那些年紀(jì)較大的患者來說，他們不愿意接受手術(shù)，我完全理解?！?02深度腦電刺激聯(lián)合基于療法為帕金森病治療取得進(jìn)展1997年，深度腦電刺激（DBS）開始被用于治療帕金森病震顫。該方法于2002年獲批用于治療帕金森病晚期癥狀，并于2016年再次獲批用于治療較早期的癥狀，適用于那些運(yùn)動癥狀完全依靠藥物控制的患者。最近，DBS因與作為干細(xì)胞療法和帕金森病基因療法的聯(lián)合而受到了廣泛的關(guān)注。一些研究甚至考慮將基因療法與DBS結(jié)合使用以補(bǔ)充大腦中的多巴胺水平。據(jù)JuliePilitsis表示，在未來，干細(xì)胞療法和基因療法似乎對帕金森病的治療很有希望?！拔覀兡壳翱吹降募夹g(shù)僅僅包括電流或超聲波等。但是隨著時間的推移，這些工具將變得越來越先進(jìn)。”JuliePilitsis說道。DBS的工作原理類似于起搏器，通過植入的電極刺激大腦的特定部位。JuliePilitsis解釋了定向?qū)?lián)的重要性，這些導(dǎo)聯(lián)旨在通過更精確地誘導(dǎo)刺激來擴(kuò)展DBS的功能。“這真的非常有幫助，因為這樣更容易為患者編程并減少副作用。”她說道。然而，相對于傳統(tǒng)的DBS導(dǎo)聯(lián)，定向?qū)?lián)的定位更具挑戰(zhàn)性。JuliePilitsis目前的研究將評估其有效性的程度。與此同時，加州大學(xué)舊金山分校和俄亥俄州立大學(xué)的研究人員在2021年公布了一項研究，該研究旨在通過基因療法如何解決芳香族L-氨基酸脫羧酶（AADC）缺乏的問題。AADC是一種罕見的遺傳性疾病，其特征為多巴胺和血清素的合成不足。該試驗研究了表達(dá)AADC病毒載體的安全性和有效性，結(jié)果顯示接受該療法的七名兒童參與者的多胺代謝增加，眼球危機(jī)運(yùn)動（一種表現(xiàn)為眼球痙攣運(yùn)動的情況，有時會在帕金森病和帕金森癥中出現(xiàn)）得到緩解。因此，AADC缺乏的基因載體輸送被認(rèn)為在增強(qiáng)運(yùn)動功能方面是有效的，表明其治療帕金森病的潛力。#03新研究發(fā)現(xiàn)腸道菌群與帕金森之間的聯(lián)系美國阿拉巴馬大學(xué)的一項研究發(fā)現(xiàn)腸道菌群與帕金森病的發(fā)病之間的聯(lián)系。該研究由該校神經(jīng)病學(xué)系的教授HaydehPayami領(lǐng)導(dǎo)，這項研究共檢查了菌群中的257個物種，得出有30%的菌群與帕金森病有關(guān)聯(lián)的結(jié)論?！拔覀儼l(fā)現(xiàn)多種機(jī)制與帕金森病相關(guān)，但我們不知道它們在腸道內(nèi)如何發(fā)生，而且是哪一種菌群起了作用?！盤ayami說。研究人員還在在相關(guān)研究中觀察到了一系列的變化：帕金森患者的腸道菌群中，類似雙歧桿菌、齲齒放線菌和變異鏈球菌等細(xì)菌數(shù)量增加了六倍，而Wexlerae擬梭菌和腸道玫瑰花桿菌則明顯減少。盡管神經(jīng)退行性疾病和腸道系統(tǒng)之間的關(guān)系先前已經(jīng)被證明，但這項研究則為腸道菌群如何影響帕金森病提供了更廣泛的視角。“這是令人興奮的研究，因為微生物組學(xué)是一個新興但發(fā)展迅速的領(lǐng)域，盡管其資源、方法和工具是最先進(jìn)的，但它仍在發(fā)展中?！盤ayami表示，未來將有更多的工具幫助探究帕金森病的起源，并嘗試操縱菌群以阻止病情的發(fā)展。#04AbbVie候選藥物遇到阻礙，但可能是一種暢銷藥物嗎？美國制藥公司AbbVie的候選藥物ABBV-951由卡比多巴和左旋多巴前體藥物組成，因其治療帕金森病晚期患者運(yùn)動波動的潛在能力而引起轟動。該藥物于2023年3月獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）對新藥申請（NDA）的完整回復(fù)信（CRL）。盡管FDA尚未批準(zhǔn)該候選藥物，但與其他左旋多巴藥物相比，ABBV-951在臨床試驗中效果顯著，患者沒有出現(xiàn)疾病困擾性的運(yùn)動障礙。ABBV-951候選藥物旨在通過24小時持續(xù)皮下注射卡比多巴和左旋多巴，以替代大腦中的多巴胺，因此該藥物將用于治療有高度需求的患者。AbbVie計劃很快重新提交申請，該候選藥物的用藥靈活性也受到業(yè)界好評。分析公司Clarivate的《2023年受關(guān)注藥物》報告中曾指出，ABBV-951“可能成為那些不符合DBS手術(shù)資格或不希望接受手術(shù)的患者的替代方案”。#05里程碑，NADPARK試驗顯示帕金森患者中NAD代謝有所改善由Bergen大學(xué)教授CharalamposTzoulis領(lǐng)導(dǎo)的一項最新研究表明，口服尼克酰胺核苷（NR）可以增強(qiáng)帕森病患者的NAD代謝。該實驗為NR治療帕金森病提供了鼓舞人心的證據(jù)。這項名為NADPARK的研究旨在確定通過攝入NR（一種NAD前體）是否可以增強(qiáng)帕金森病患者大腦中NAD的代謝。NAD是一種負(fù)責(zé)維持細(xì)胞穩(wěn)定的代謝物質(zhì)，而在帕金森病患者中通常缺乏該物質(zhì)?！拔覀冋J(rèn)為增強(qiáng)大腦的NAD新陳代謝，可改善帕金森病特有的多種癥狀，例如線粒體功能障礙、DNA損傷、表觀遺傳異常和神經(jīng)炎癥。此外，我們推測NAD的補(bǔ)充也可以優(yōu)化神經(jīng)元代謝并加強(qiáng)神經(jīng)元，從而使它們對與年齡相關(guān)的應(yīng)激和神經(jīng)退行性疾病具有更強(qiáng)的抵抗力?！盩zoulis說。Tzoulis表示結(jié)果“非常鼓舞人心”，并指出NR為“帕金森病潛在的神經(jīng)保護(hù)療法，值得在更大規(guī)模的試驗中進(jìn)一步研究”。為了進(jìn)一步了解NAD補(bǔ)充療法調(diào)節(jié)帕金森病進(jìn)展的程度，NOPARK還在進(jìn)行II期研究。Tzoulis表示，如果試驗成功，將是向開發(fā)受監(jiān)督藥物以治療帕金森病邁出的一步?！澳壳皼]有能夠延緩或阻止帕金森病進(jìn)展的治療方法。因此，患者將面臨逐漸殘疾和早逝的命運(yùn)。如果NAD補(bǔ)充被證明對帕金森病具有神經(jīng)保護(hù)和疾病修復(fù)作用，將在該領(lǐng)域引起革命性變化，并首次讓帕金森病的改善預(yù)后甚至治愈成為可能?！盩zoulis說?！斑@對患者、科學(xué)界和整個社會來說都意義重大?！?/p>

Nature｜針對帕金森病的自體Treg細(xì)胞聯(lián)合移植細(xì)胞療法今天與大家分享一篇發(fā)表在Nature上的文章，題目為“Co-transplantationofautologousTregcellsinacelltherapyforParkinson'sdisease”，文章的通訊作者是來自于哈佛醫(yī)學(xué)院精神病學(xué)系和麥克萊恩醫(yī)院分子神經(jīng)生物學(xué)實驗室的Kwang-SooKim。本篇文章中，作者介紹了手術(shù)損傷（針傷）的初始炎癥反應(yīng)在移植物細(xì)胞成分存活率差異中的重要性，并表明共移植自體Treg?細(xì)胞可有效減少針傷引起的炎癥反應(yīng)。mDAN的死亡，為帕金森病的細(xì)胞療法獲得更好的臨床結(jié)果提供了潛在的策略。Treg細(xì)胞對體內(nèi)針傷的影響為了模擬人類mDAN在自體環(huán)境中的早期存活，作者將來自PD患者（患者C4）的iPS細(xì)胞衍生的中腦多巴胺祖細(xì)胞(mDAP)移植到用患者自體免疫細(xì)胞人源化的小鼠紋狀體中，移植物內(nèi)的mDAN會在早期（即移植后兩周內(nèi)）不成比例地死亡，即使在有或沒有人類免疫系統(tǒng)重建的相對免疫缺陷的小鼠中也是如此，而剩余的移植細(xì)胞大多幸免于難。Fig.1:針傷引起的神經(jīng)炎癥對移植細(xì)胞的影響。02體外免疫原性分析為了更詳細(xì)地研究神經(jīng)炎癥的影響，作者用促炎細(xì)胞因子（TNF、IL-1β和IFNγ）處理C4-mDAP。當(dāng)與C4-mDAP共同孵育時，同種異體（而非自體）PBMC會觸發(fā)T細(xì)胞的激活，這與之前使用人源化異體和自體移植研究中的排斥和生存模式的發(fā)現(xiàn)一致。?因此，得出結(jié)論，mDAN的早期死亡不是由移植的自體mDAP的免疫原性引起的。Fig.2:移植的C4-mDAP中促炎細(xì)胞因子誘導(dǎo)的免疫原性。03細(xì)胞因子對體外mDAP的影響接下來，作者通過用促炎細(xì)胞因子處理C4-mDAP兩到七天，在體外檢查了炎癥誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡。體內(nèi)針傷急性誘導(dǎo)的促炎細(xì)胞因子導(dǎo)致體外TH?+?mDAN的優(yōu)先損失，這可以通過與Treg?細(xì)胞共孵育來挽救。然而，使用中和性IFNγ抗體進(jìn)行紋狀體內(nèi)共移植并不能挽救TH?+細(xì)胞（擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖7n），這表明單個促炎細(xì)胞因子無法重現(xiàn)完整大腦中神經(jīng)炎癥的復(fù)雜性。Fig.3:促炎細(xì)胞因子誘導(dǎo)的C4-mDAP細(xì)胞死亡。04Treg細(xì)胞對異種移植物的治療作用基于上述數(shù)據(jù)，作者假設(shè)紋狀體內(nèi)共移植宿主自體Treg?細(xì)胞可以保護(hù)移植的mDAN在細(xì)胞治療（同種異體和自體）期間免受針創(chuàng)傷誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡。由于C4-mDAP對大鼠來說是異種的，因此作者首先測試并確認(rèn)它們的基因表達(dá)不會因與大鼠Treg?細(xì)胞共孵育而改變。接下來，作者將C4-mDAP和自體大鼠Treg?細(xì)胞共同移植到每只6-OHDA損傷的Fischer344大鼠的紋狀體中，無論是否接受CsA治療，并在移植后每月監(jiān)測安非他明誘導(dǎo)的旋轉(zhuǎn)行為。正如預(yù)期的那樣，移植沒有CsA的C4-mDAP并沒有改善旋轉(zhuǎn)行為。沒有CsA的C4-mDAP和自體Treg?細(xì)胞的共移植也沒有改善輪換行為。當(dāng)每天給大鼠施用CsA時，C4-mDAP的移植在移植后20周顯著減少了旋轉(zhuǎn)，并且通過與自體Treg?細(xì)胞共移植進(jìn)一步增強(qiáng)了這種效果。Fig.4:Treg?與C4-mDAP共移植在PD異種模型中的作用。05Treg細(xì)胞對自體移植物的治療作用作者使用未修飾的NSG小鼠研究了C4-mDAP和C4-T?reg細(xì)胞共移植的治療效果。首先，生產(chǎn)了單側(cè)6-OHDA損傷的NSG小鼠，在整個測試期間（24周），其表現(xiàn)出每分鐘持續(xù)超過6次苯丙胺誘導(dǎo)的同側(cè)旋轉(zhuǎn)。由于NSG小鼠相對免疫缺陷，因此盡管沒有免疫抑制，但沒有移植物被排斥。當(dāng)將100,000個C4-mDAP移植到這些小鼠的紋狀體中時，從移植后20周開始，旋轉(zhuǎn)行為顯著減少（每分鐘旋轉(zhuǎn)少于6次）。當(dāng)C4-Treg細(xì)胞共移植時，旋轉(zhuǎn)減少開始得更早（移植后16周），并且在安非他明誘導(dǎo)和阿撲嗎啡誘導(dǎo)的旋轉(zhuǎn)測試中均顯示出比僅C4-mDAP組更大的改善。此外，所有移植小鼠在移植后20周的圓柱體測試中均表現(xiàn)出前肢功能顯著改善。Fig.5:Treg?與C4-mDAP共移植的體內(nèi)效應(yīng)。研究表明，移植物中mDAN的初始、特異性存活受到宿主先天免疫反應(yīng)的強(qiáng)烈影響，而移植物的長期存活則受到適應(yīng)性免疫反應(yīng)的影響，揭示了移植物中mDAN的兩階段參與。免疫系統(tǒng)對移植物存活的影響。mDAP與Treg?細(xì)胞的共移植可調(diào)節(jié)針刺創(chuàng)傷引發(fā)的宿主免疫反應(yīng)，并顯著保護(hù)mDAN，同時抑制TH?-細(xì)胞的增殖，這將有利于細(xì)胞替代療法治療PD和其他神經(jīng)退行性疾病的有效性和安全性。

帕金森病開關(guān)現(xiàn)象與劑末現(xiàn)象的區(qū)別帕金森病的開關(guān)現(xiàn)象是患者長期應(yīng)用左旋多巴類藥物后出現(xiàn)的藥效波動。開的時候，全身上下都通暢，如同由黑暗進(jìn)入光明，所有軀體的癥狀全都消失了，可以運(yùn)動自如，進(jìn)入關(guān)期時則完全相反，走路時好像腳上戴了腳鐐鉛錘，舉步維艱。這可能是很多帕友在生活中都會遇到.的。只有帕金森病人最能夠懂得這種感受。　?什么是帕金森病的開關(guān)現(xiàn)象呢？?　帕金森的開關(guān)現(xiàn)象是指帕金森病患者突然出現(xiàn)癥狀加重、全身僵硬、寸步難行、但未進(jìn)行任何治療，癥狀在數(shù)分鐘后又突然消失的現(xiàn)象。這種情況會在患者日常生活的任何時間和狀態(tài)下發(fā)生，與藥物服用時間和劑量無關(guān)。這是多巴胺受體的功能失調(diào)引起的，處理起來是比較棘手的，如果早期應(yīng)用左旋多巴類藥物治療帕金森病的時候，劑量和用法合理，服藥規(guī)則，把左旋多巴的濃度維持在比較穩(wěn)定的水平，這種“開關(guān)現(xiàn)象”可推遲甚至避免。帕金森開關(guān)現(xiàn)象是部分病人服用左旋多巴后，后期出現(xiàn)的癥狀波動，如患者突然出現(xiàn)肌僵直，震顫、運(yùn)動不能，持續(xù)數(shù)分鐘至1小時后緩解。此時病人可活動如平?；虺霈F(xiàn)多動。一日中，可反復(fù)迅速交替出現(xiàn)多次。這種變化速度可以非?？?，并且是不可預(yù)測的。病人形容病情的變化就象是電源的開、關(guān)一樣，所以臨床上形象地稱這種現(xiàn)象為“開關(guān)現(xiàn)象”。開關(guān)現(xiàn)象解決方法?有些帕金森病人出現(xiàn)了開關(guān)現(xiàn)象可以使用長效的多巴制劑，使用長效多巴制劑可以顯著減少或減弱這種開關(guān)現(xiàn)象。長效的多巴制劑，包括息寧等藥物。此外，如果患者仍有帕金森轉(zhuǎn)換現(xiàn)象，也可以添加單胺氧化酶抑制劑或托卡朋這類的藥物。對于復(fù)方左旋多巴制劑后療效減弱、轉(zhuǎn)換現(xiàn)象明顯的帕金森病患者，使用此類藥物可獲得較好的臨床療效，治療后可明顯改善癥狀，延長開放期。嚴(yán)重者生活質(zhì)量低下的患者可考慮外科手術(shù)，緩解疾病帶來的痛苦。什么是劑末現(xiàn)象呢？帕金森病“劑末現(xiàn)象”是指帕金森病患者出現(xiàn)服用左旋多巴類藥物后，癥狀有節(jié)律性的波動現(xiàn)象，服藥后不久癥狀最輕，幾小時后，癥狀逐漸加重，一直到下一次左旋多巴服用后，癥狀又減輕。大多患者在服藥1-3年后開始出現(xiàn)這種癥狀波動，并且逐漸加重，藥物有效時間逐漸縮短，甚至每一次服藥只有1-2小時的療效解決方法包括：增加左旋多巴的劑量；維持原有劑量而增加服藥次數(shù)；改用息寧控釋劑；也可加用多巴胺受體激動劑、B型單胺氧化酶抑制劑或兒茶酚-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑。開關(guān)現(xiàn)象和劑末現(xiàn)象區(qū)別就在于：劑末現(xiàn)象有規(guī)律和時間可循；而開關(guān)現(xiàn)象沒有規(guī)律、完全不可預(yù)測，甚至和藥量和給藥次數(shù)時間都沒有關(guān)系；開關(guān)現(xiàn)象是疾病進(jìn)展結(jié)果，一般不是由于藥物副作用引起。所以試圖減少左旋多巴、增加給藥次數(shù)等方法無法改善開關(guān)現(xiàn)象和不自主運(yùn)動。開關(guān)現(xiàn)象與心理活動有很大關(guān)系，可以通過心理干預(yù)實現(xiàn)改善病情的，如、唱歌、朗讀、做自己喜歡的事情等。另外，開關(guān)現(xiàn)象還和天氣、情緒、飲食、消化功能、睡眠質(zhì)量等有關(guān)，病人要規(guī)律作息、飲食健康、避免過度勞累、常進(jìn)行適當(dāng)?shù)倪\(yùn)動等等。這些習(xí)慣能夠提高身體免疫力，可以廷遲開關(guān)現(xiàn)象的發(fā)生。?本文內(nèi)容來源于網(wǎng)絡(luò),僅供個人研究、交流學(xué)習(xí)使用。

運(yùn)動遲緩是指運(yùn)動重復(fù)時幅度和速度的逐漸減小。運(yùn)動遲緩是帕金森綜合征的一個主要特征。但是，不只是帕金森病可能會有運(yùn)動遲緩，在其它帕金森綜合征中，也存在運(yùn)動遲緩。例如突觸核蛋白?。ㄅ两鹕?、多系統(tǒng)萎縮、路易體癡呆等）、Tau蛋白病（阿爾茨海默病、進(jìn)行性核上性麻痹、皮質(zhì)基底節(jié)變性、伴tau蛋白病理的額顳葉癡呆等），也會存在運(yùn)動遲緩。其中帕金森病的運(yùn)動遲緩被研究得最多。點擊圖片左上角文字查看往期內(nèi)容：“帕金森”的運(yùn)動遲緩然而，即使帕金森病的運(yùn)動遲緩與其他疾病的運(yùn)動遲緩稍有不同，但是，這種不同是不是足夠明顯，足夠用于臨床上區(qū)別不同的帕金森綜合征呢？答案是不行。研究顯示突觸核蛋白病和Tau蛋白病之間，運(yùn)動遲緩的多個特征，如運(yùn)動遲緩的平均值、最大值、不對稱性的打分都沒有明顯的差別。不過研究也發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動遲緩雖然不能區(qū)別不同的疾病，但更能夠體現(xiàn)疾病的嚴(yán)重程度。這種嚴(yán)重程度，是病理學(xué)上的嚴(yán)重程度，即能夠反映出更多的神經(jīng)環(huán)路發(fā)生了異常的病理變化。參考資料：MarsiliL,DuqueKR,GregorN,AbdelghanyE,AbantoJ,DukerAP,HagenMC,EspayAJ,BolognaM.BradykinesiainNeurodegenerativeDisorders:ABlindedVideoAnalysisofPathology-ProvenCases.MovDisord.2023Mar;38(3):496-501.

原來吃對了，也可以改善帕金森病癥狀！營養(yǎng)飲食雖然不能治療帕金森病，但科學(xué)合理的飲食規(guī)劃，也可以對帕金森病癥狀控制提供一些幫助。下面這四點需要帕友們了解：1、避免高脂肪和高蛋白飲食高脂肪和高蛋白飲食會與多巴胺能藥物中的左旋多巴競爭通過血腦屏障，從而降低藥物的效果。血腦屏障是一種保護(hù)大腦免受有害物質(zhì)侵害的機(jī)制，但也會阻礙一些有益物質(zhì)的進(jìn)入。左旋多巴是一種可以在大腦中轉(zhuǎn)化為多巴胺的化合物，多巴胺是一種可以幫助帕金森病患者控制運(yùn)動和情緒的神經(jīng)遞質(zhì)。因此，為了提高左旋多巴的吸收和效果，建議在服用藥物時避免高脂肪和高蛋白飲食，或者至少在服藥前后一個小時內(nèi)避免這些食物。2、補(bǔ)充B族維生素B族維生素是一組水溶性的維生素，對人體的新陳代謝、神經(jīng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)等有重要作用。B6、B12、葉酸和膽堿等維生素可以幫助人體代謝和使用多巴胺能藥物，因為它們參與了多巴胺的合成、轉(zhuǎn)運(yùn)和降解等過程。缺乏這些維生素可能會導(dǎo)致多巴胺水平下降，或者增加藥物的不良反應(yīng)，如惡心、嘔吐、頭痛等。另外，這些維生素還可以保護(hù)神經(jīng)元免受自由基和同型半胱氨酸等有害物質(zhì)的損傷，從而減緩帕金森病的進(jìn)展。因此，建議帕金森病患者通過食物或補(bǔ)充劑攝取足夠的這些維生素，以優(yōu)化多巴胺能藥物的效果和安全性。3、攝取足夠的水分和電解質(zhì)水分和電解質(zhì)是維持人體正常功能的基本要素，對于調(diào)節(jié)血壓、心率、肌肉收縮等也很重要。多巴胺能藥物會影響血管的收縮和擴(kuò)張，從而導(dǎo)致直立性低血壓，即站立時血壓下降，導(dǎo)致頭暈、疲勞和平衡問題。這種情況會影響帕金森病患者的日常活動和生活質(zhì)量，甚至增加跌倒和受傷的風(fēng)險。為了減少直立性低血壓的發(fā)生，需要飲用足夠的液體，以保持血液循環(huán)和水分平衡，并攝入足夠的電解質(zhì)，如鈉、鉀、鈣、鎂等，以維持血管和心臟的正常功能。4、適量攝入咖啡因和綠茶咖啡因和綠茶是兩種常見的含有抗氧化劑和神經(jīng)保護(hù)因子的飲料。一些研究表明，攝入咖啡因或綠茶可以降低患帕金森病的風(fēng)險，可能與它們對神經(jīng)元的保護(hù)作用有關(guān)。咖啡因和綠茶中的一些成分，如咖啡因、茶多酚、兒茶素等，可以抑制神經(jīng)元的凋亡，增加神經(jīng)生長因子，抑制神經(jīng)炎癥，清除自由基等，從而保護(hù)神經(jīng)元免受帕金森病的損傷。但是，目前還不清楚咖啡因是否能預(yù)防帕金森病，或者是否在某種程度與之相關(guān)。目前還沒有充足證據(jù)能夠表明攝入含咖啡因的飲料可以預(yù)防帕金森病。因此，建議適量攝入咖啡因和綠茶，以獲取它們的潛在益處，但也要注意它們的可能副作用，如失眠、焦慮、心悸等。適合帕金森病患者的食譜：1、雞蛋豆腐羹：用雞蛋、豆腐、香菇、胡蘿卜、水淀粉等制作，可以提供優(yōu)質(zhì)的蛋白質(zhì)、鈣質(zhì)和維生素，同時易于咀嚼和吞咽，有利于消化和吸收。2、紅棗山藥粥：用紅棗、山藥、大米等煮成粥，可以補(bǔ)充碳水化合物、鐵質(zhì)和抗氧化劑，同時健脾益氣，增強(qiáng)免疫力。3、番茄魚片湯：用番茄、魚片、姜片、鹽等煮成湯，可以提供優(yōu)質(zhì)的蛋白質(zhì)、維生素C和茄紅素，同時有利于清熱解毒，抗氧化和抗炎。4、木耳芹菜拌豆干：用木耳、芹菜、豆干、醋、醬油等拌制，可以提供優(yōu)質(zhì)的蛋白質(zhì)、纖維素和維生素B群，同時有利于活血化瘀，清熱利濕，預(yù)防便秘。

當(dāng)帕金森病遇上體位性低血壓老劉一向是個熱情開朗的樂天派，退休后本想安心享受自己的退休生活，不想逐漸出現(xiàn)動作越來越慢、右手不自主抖動、步行不穩(wěn)等癥狀，醫(yī)生診斷為帕金森病。這個打擊一度使老劉情緒非常低落。經(jīng)過醫(yī)生精心調(diào)理，老劉嚴(yán)格遵照醫(yī)囑服藥，病情逐漸穩(wěn)定，日常生活基本恢復(fù)到病前的狀態(tài)。但進(jìn)入夏季以來，老劉常常覺得頭昏昏沉沉，躺著時不明顯，站起來或者走路時間長了就會頭暈、眼前發(fā)花。這天晚飯后老劉照例和老伴去遛彎散步，走著走著又出現(xiàn)頭暈、眼前發(fā)黑、胸口發(fā)悶的癥狀。老伴趕快扶他回家，一量血壓85/50mmHg。老劉百思不得其解。老劉我十多年的高血壓了，一直堅持吃降壓藥，以前血壓都很穩(wěn)定，為什么現(xiàn)在這么低呢？帶著這個疑問，老劉來到了神經(jīng)內(nèi)科門診。醫(yī)生為老劉測量了臥立位血壓。平臥時血壓為135/72mmHg，起立后即刻血壓為94/59mmHg。醫(yī)生診斷為“體位性低血壓”，并告訴他這是帕金森病病人非常常見的并發(fā)癥，為什么會出現(xiàn)這種情況呢？”?#01體位性低血壓的癥狀及其危害性體位性低血壓是指從臥位轉(zhuǎn)為立位是3分鐘內(nèi)收縮壓下降≥20mmHg，舒張壓下降≥10mmHg，伴或不伴各種低灌注癥狀（如頭暈、眼花等），即稱為體位性低血壓。在醫(yī)院內(nèi)可借助直立傾斜試驗幫助診斷。體位性低血壓常發(fā)生于起立或長時間行走時，患者可出現(xiàn)眼前黑朦、頭暈、視物模糊、乏力，嚴(yán)重時可伴有心慌、出汗、站立不穩(wěn)，甚至導(dǎo)致暈厥發(fā)生，這些統(tǒng)稱為直立不耐受癥狀。而直立不耐受可進(jìn)一步造成跌倒、外傷、骨折等不良事件發(fā)生。體位性低血壓還可能誘發(fā)冠心病、心律失常及腦卒中等心腦血管疾病，并可導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙，增加癡呆的患病率。#02帕金森病病人發(fā)生體位性低血壓的機(jī)制當(dāng)人體由臥位或坐位變?yōu)檎玖⑽粫r，靜脈血會積聚于下肢、內(nèi)臟的靜脈系統(tǒng)，導(dǎo)致回心血量減少，從而引起心臟腔室內(nèi)充盈減少，短暫性地心輸出量減少及血壓降低。在健康人中，上述變化可被血管壁的壓力感受器感受到，刺激交感神經(jīng)使其活動增加，副交感神經(jīng)活動減弱，從而使心跳加快、靜脈回流量增加，最終恢復(fù)心輸出量，保證血壓和腦灌注正常。而帕金森病作為慢性進(jìn)展性神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，常常伴有交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙，導(dǎo)致壓力感受器敏感性降低，反射能力減弱，因而不能充分使回心血量增加，進(jìn)而引發(fā)體位性低血壓。#03帕金森病病人合并體位性低血壓的特點帕金森病的治療藥物如復(fù)方多巴、多巴胺受體激動劑等可進(jìn)一步使血壓降低，而運(yùn)動癥狀與體位性低血壓可以產(chǎn)生疊加效應(yīng)，導(dǎo)致步行更為不穩(wěn)，跌倒風(fēng)險明顯增加，嚴(yán)重影響了病人的安全及日常生活質(zhì)量及社會參與度。帕金森病人體位性低血壓發(fā)生的高危時段為清晨、夜間以及用餐后2小時內(nèi)。究其原因為：帕金森病病人心血管及自主神經(jīng)功能紊亂，容易出現(xiàn)夜尿增多，導(dǎo)致日間血容量不足，故出現(xiàn)清晨低血壓；而飽餐易誘發(fā)餐后低血壓；長期高血壓會導(dǎo)致壓力感受器敏感性下降，無法及時對餐后血壓下降進(jìn)行調(diào)節(jié)，故而大大增加了餐后低血壓發(fā)生。另外，復(fù)方多巴類藥物多要求餐前1小時服藥，服藥后1-2小時達(dá)到藥效高峰，恰與餐后低血壓時間重合，加重了低血壓的發(fā)生。#04帕金森病體位性低血壓干預(yù)措施非藥物療法非藥物療法是治療體位性低血壓的首選方法。1）穿戴腹帶和彈力襪：通過這種方法，可增加外周血管阻力，促進(jìn)靜脈回流和增加心輸出量，起到有效的治療作用。推薦使用彈力腹帶或手動充氣腹帶，彈力襪可長置膝部或大腿。應(yīng)注意這些穿戴裝置應(yīng)到專業(yè)的醫(yī)療器械商店購買方可達(dá)到有效的治療作用。2）補(bǔ)充淡鹽水：患者每天可適度補(bǔ)充鹽水，以確保正?；蛏愿叩难萘?。注意避免頻繁少量飲水，身體得不到足夠負(fù)荷量的水，是起不到治療作用的。但對于心功能不全、腎衰竭的患者要小心加重其基礎(chǔ)疾病。吞咽困難的患者也要注意避免飲水嗆咳。3）體位管理：可采用高臥位或抬高床頭10-15cm的方法；起立時勿過快過猛；起床時漸進(jìn)式改變體位，如平臥-坐位-床邊站立-行走等。這些方法都能有效地改善直立不耐受的癥狀。4）運(yùn)動訓(xùn)練：可適度進(jìn)行交叉腿、下蹲、扶椅踮腳、前傾、單腳踩在椅子上、膝胸坐位、臥位抬腿等方法進(jìn)行訓(xùn)練。一方面可改善呼吸、循環(huán)、消化功能，另外還可以鍛煉肢體力量，增強(qiáng)肌肉泵的擠壓作用，促進(jìn)靜脈回流，進(jìn)而提升血壓。5）其他：如少食多餐、避免飲酒、避免大量出汗或長時間暴露于高溫環(huán)境、避免熱水浴或桑拿浴、餐后勿立即站立行走、定時規(guī)律服用抗帕金森病藥物、服藥后1-2小時避免過度活動等。藥物治療對于采用非藥物治療效果不佳的患者可采用藥物治療。1）長期口服降壓藥物的患者務(wù)必經(jīng)常測量血壓，如果血壓有逐漸降低的趨勢應(yīng)在醫(yī)生指導(dǎo)下逐漸將降壓藥減量或者停用。2）如果持續(xù)有直立不耐受癥狀導(dǎo)致無法站立行走時，可考慮加用升壓藥物，如鹽酸屈昔多巴、鹽酸米多君等。須注意務(wù)必在醫(yī)生指導(dǎo)下服藥?？傊?，體位性低血壓嚴(yán)重影響了帕金森病的治療效果，降低了患者生活質(zhì)量，增加了意外事故的發(fā)生率。對于廣大帕友及家屬來說，一定要關(guān)注血壓情況，采用科學(xué)的方法應(yīng)對，方能獲得更滿意的療效。

【治療】AFM:通過調(diào)節(jié)炎癥和減輕氧化損傷來治療帕金森病的雙重協(xié)同納米反應(yīng)器概要神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞主導(dǎo)的炎癥微環(huán)境和氧化應(yīng)激引起的神經(jīng)元損傷是中樞神經(jīng)退行性疾病治療的主要障礙。中科院生物物理研究所范克龍研究員/鄭州大學(xué)姜偉教授等人報道了一種由抗炎小分子化合物和無機(jī)納米酶組成的集成納米反應(yīng)器，有效地賦予了抗氧化作用，緩解了大腦中的炎癥微環(huán)境。通過將二氫槲皮素（Que）和鉑納米酶（Ptzymes）封裝到甘露醇修飾的聚乳酸-羥基乙酸共聚物(PLGA)納米顆粒(Que/Ptzyme@Man-PLGA,QPMP)中，設(shè)計了納米反應(yīng)器，用于實現(xiàn)甘露醇的腦靶向遞送和協(xié)同PD治療?？疾炝嗽摷{米反應(yīng)器的腦和膠質(zhì)靶向性能及其在行為學(xué)和病理學(xué)水平上對PD的治療效果。此外，涉及清除ROS和調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞主導(dǎo)的神經(jīng)炎癥微環(huán)境的作用機(jī)制也被深入闡明。這種雙協(xié)同納米反應(yīng)器有效地將抗炎小分子化合物和納米酶與具有良好生物相容性的聚合物(PLGA)中的腦靶向部分結(jié)合起來，從而有利于實現(xiàn)對PD的癥狀和根源的協(xié)同治療。因此，這項工作建立了基于良性納米酶的納米反應(yīng)器在PD中的優(yōu)勢部署要點1研究合成了Man-PLGA-OH納米顆粒載體，并將Ptzyme和Que包封到其中，形成QPMP。QPMP表現(xiàn)出球形形態(tài)和均勻分散，直徑約為200-300nm。通過TEM和EDS映射確認(rèn)了Ptzyme的存在，并證明了成功加載到納米顆粒中。DLS測量顯示，QPMP具有合適的尺寸和負(fù)的zeta電位，保證了其穩(wěn)定性和均勻懸浮。在酶活性方面，QPMP表現(xiàn)出類似SOD/CAT的活性，能夠清除氧自由基、降解過氧化氫并增加氧氣產(chǎn)生。此外，QPMP還表現(xiàn)出抗氧化作用，通過抑制DPPH自由基的形成展示出治療帕金森病的潛力。材料的表征QPMP的自由基清除能力。A)Ptzyme、Que、PMP、QMP和QPMP的CAT-like和B)SOD-like活性。C)以DPPH為底物，檢測VitC、Ptzyme、Que、PMP、QMP、QPMP對氮自由基的抑制作用。D)Ptzyme、que、Pmp、Qmp和Qpmp對H2O2的分解。E)加入Ptzyme、Que、PMP、QMP和QPMP后H2O2反應(yīng)的圖像。F)。QPMP清除ROS/RNS能力的示意圖。QPMP處理對神經(jīng)元損傷和微環(huán)境調(diào)控具有顯著影響。通過實驗觀察到，QPMP能夠降低細(xì)胞內(nèi)ROS水平，增加細(xì)胞活力，并促使小膠質(zhì)細(xì)胞極化為M2型。此外，QPMP還顯示出對神經(jīng)元具有保護(hù)作用，降低細(xì)胞內(nèi)ROS水平，增強(qiáng)線粒體膜電位穩(wěn)定性，減少細(xì)胞凋亡。這些結(jié)果表明，QPMP通過減輕氧化應(yīng)激和保護(hù)線粒體功能，發(fā)揮了神經(jīng)保護(hù)作用。QPMP通過調(diào)節(jié)微環(huán)境對神經(jīng)元氧化損傷起保護(hù)作用。A)DCFH-DA法檢測不同納米顆粒處理的BV2細(xì)胞暴露于H2O2后的ROS水平。比例尺為50μm。B)不同濃度納米粒(40~120μgmL-1)處理BV2細(xì)胞后再暴露于H2O2的細(xì)胞存活率。C)免疫熒光圖像顯示BV2細(xì)胞經(jīng)不同處理后。CLSM檢測基于生物標(biāo)志物CD206水平的BV2細(xì)胞向M2表型極化。比例尺為20μm。D)JC-1孵育SH-SY5Y細(xì)胞60min后線粒體膜電位分析。比例尺為20μm。E)流式細(xì)胞術(shù)檢測SH-SY5Y細(xì)胞凋亡。要點2通過共培養(yǎng)實驗，發(fā)現(xiàn)QPMP能夠成功穿越血腦屏障，并被神經(jīng)元內(nèi)吞。定量分析顯示，QPMP在經(jīng)過FITC標(biāo)記后能夠顯著增加神經(jīng)元的熒光強(qiáng)度，表明其有效穿越血腦屏障。進(jìn)一步的研究顯示，QPMP能夠進(jìn)入溶酶體并具有溶酶體逃逸能力，其中兩親性甘露醇起到了促進(jìn)作用。通過抑制劑實驗確定了QPMP的攝取途徑，發(fā)現(xiàn)其攝取是能量介導(dǎo)的，并可能利用網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)的內(nèi)吞途徑。將納米顆粒通過腹膜注射到PD小鼠體內(nèi)。通過電子顯微鏡和質(zhì)譜分析，發(fā)現(xiàn)QPMP在腦組織中分布，并在大腦中積累比QPP更高。此外，QPMP也在肝臟和腎臟中檢測到，表明它在體內(nèi)被腎臟攝取和全身代謝。QPMP穿越BBB并在腦內(nèi)蓄積。A)transwell實驗中BBB模式的示意圖。B)激光共聚焦顯微鏡圖像顯示SH-SY5Y細(xì)胞下室有FITC標(biāo)記的納米粒。比例尺為100μm。C)ICP-MS測定QPP和QPMP在小鼠主要器官和腦中的生物分布。D)熒光標(biāo)記的QPMP在小鼠腦a，b)SNpc和c，d)ST中的分布。CD34標(biāo)記為紅色。(a)和(c)的刻度線為500μm，(b)和(d)的刻度線為100μm。E)用FITC-QPMP對TH和Iba1進(jìn)行免疫熒光染色，顯示納米顆粒在神經(jīng)元和小膠質(zhì)細(xì)胞中的生物分布。治療結(jié)束后對PD小鼠進(jìn)行行為學(xué)評估。a)不同納米粒治療PD小鼠的Morris水迷宮實驗，顯示其對PD小鼠運(yùn)動和記憶能力的治療作用。B)不同納米粒處理的PD小鼠曠場實驗代表性追蹤路徑，表明納米粒對PD小鼠焦慮樣行為和記憶功能的影響結(jié)果。曠場實驗的主要參數(shù)包括C)中央?yún)^(qū)停留時間，D)邊緣區(qū)停留時間，E)平均速度。字母B表示小鼠運(yùn)動開始的點，字母E表示小鼠運(yùn)動結(jié)束的點。參考文獻(xiàn)ADualSynergeticNanoreactorforManagingParkinson'sDiseasebyRegulatingInflammationandMitigatingOxidativeDamageQingLi,TingtingWu,OziomaUdochukwuAkakuru,NannanSong,WeiLiu,WeiJiang,KelongFan