在帕金森病的藥物海洋中，每一種藥物都有其獨(dú)特的角色和適應(yīng)癥。讓我們聚焦于兩款重要的輔助藥物：司來(lái)吉蘭和雷沙吉蘭，看看它們?nèi)绾卧谂两鹕≈委燁I(lǐng)域中展現(xiàn)實(shí)力，他們之間有著什么樣的關(guān)系？?藥物概念和作用機(jī)制雷沙吉蘭：這款藥物通過(guò)抑制單胺氧化酶B，提升中樞神經(jīng)系統(tǒng)中多巴胺的含量，從而發(fā)揮治療作用。它適用于帕金森病各個(gè)階段的治療，既可單獨(dú)使用，也可與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用，為患者帶來(lái)全面的癥狀緩解。司來(lái)吉蘭：同樣作為MAO-B抑制劑，司來(lái)吉蘭在輕度至中度帕金森病的治療中表現(xiàn)出色。它與左旋多巴的合用，能夠顯著增強(qiáng)藥效，減輕癥狀波動(dòng)，讓患者的生活更加穩(wěn)定。?司來(lái)吉蘭是一種選擇性的非競(jìng)爭(zhēng)性MAO-B抑制劑，它能夠選擇性地抑制體內(nèi)的MAO-B酶，而對(duì)于MAO-A酶的抑制作用非常小或幾乎沒(méi)有。MAO-B酶主要存在于神經(jīng)元的突觸末梢，主要參與多巴胺的代謝。通過(guò)選擇性地抑制MAO-B酶，司來(lái)吉蘭能夠降低多巴胺的代謝，從而增加多巴胺在神經(jīng)元間的濃度，改善帕金森病患者的運(yùn)動(dòng)功能和減輕相關(guān)癥狀。與此相比，雷沙吉蘭是一種非選擇性的非競(jìng)爭(zhēng)性MAO抑制劑，它同時(shí)抑制MAO-A和MAO-B酶。MAO-A酶主要參與去甲腎上腺素、血清素和多巴胺等神經(jīng)遞質(zhì)的代謝。由于雷沙吉蘭可以抑制MAO-A酶，它在帕金森病治療中的多巴胺代謝抑制作用要比司來(lái)吉蘭更為明顯。然而，抑制MAO-A酶也可能引起一些副作用，如血壓增高和食欲減退等。?因此，根據(jù)藥理學(xué)作用的差異，司來(lái)吉蘭和雷沙吉蘭在臨床上的應(yīng)用有一些差別。對(duì)于輕度帕金森病患者，司來(lái)吉蘭的選擇性MAO-B抑制作用已經(jīng)足夠，不會(huì)引起過(guò)多的副作用。而對(duì)于中度或重度帕金森病患者，可以考慮使用雷沙吉蘭作為輔助治療，以更有效地抑制多巴胺代謝。?使用方法不同雷沙吉蘭的劑量和頻率是根據(jù)患者的病情嚴(yán)重程度和藥物反應(yīng)來(lái)調(diào)整的。一般來(lái)說(shuō)，帕金森病的早期患者建議起始劑量為每天兩次，在早上或中午服用。對(duì)于已經(jīng)出現(xiàn)補(bǔ)救反轉(zhuǎn)癥狀的患者，劑量可以適當(dāng)增加。在長(zhǎng)期服用期間，一般建議每天兩次，至于司來(lái)吉蘭的用法和劑量則因患者的病情、警告和藥物反應(yīng)程度的差異而有所不同。醫(yī)生會(huì)根據(jù)患者的具體情況來(lái)制定個(gè)體化的用藥方案。在使用司來(lái)吉蘭時(shí)，常常需要結(jié)合其他藥物一起使用，以達(dá)到最佳的治療效果。?司來(lái)吉蘭和雷沙吉蘭都是MAO-B抑制劑，因此在不良反應(yīng)上有一些共性，包括失眠、肌肉疲乏、消化不良、頭痛等。但兩種藥物還有一些不同之處。?1、雷沙吉蘭可能導(dǎo)致的不良反應(yīng)（1）肝損傷：雷沙吉蘭會(huì)對(duì)肝臟造成一定的損傷，嚴(yán)重者可能會(huì)導(dǎo)致肝功能異?；蚋喂δ芩ソ叩那闆r，因此在治療期間需要定期進(jìn)行肝功能檢查。（2）困倦：雷沙吉蘭服用后可能會(huì)導(dǎo)致患者感到困倦和疲乏，影響日常生活。（3）頭暈：雷沙吉蘭也有可能導(dǎo)致頭暈，讓患者感到不適。（4）口干：雷沙吉蘭可能會(huì)導(dǎo)致口干，需要注意補(bǔ)水。?2、司來(lái)吉蘭可能導(dǎo)致的不良反應(yīng)（1）眩暈：司來(lái)吉蘭的不良反應(yīng)中，眩暈可能性比較高，患者需要注意安全。（2）幻覺(jué)：長(zhǎng)期使用司來(lái)吉蘭的患者可能會(huì)出現(xiàn)幻覺(jué)癥狀，需要及時(shí)就醫(yī)處理。（3）抑郁：司來(lái)吉蘭也有可能會(huì)導(dǎo)致抑郁癥狀的出現(xiàn)，需要及時(shí)就醫(yī)處理?？偟膩?lái)說(shuō)，雖然司來(lái)吉蘭和雷沙吉蘭都是MAO-B抑制劑，但在不良反應(yīng)上還是有所不同?；颊咴谑褂眠@些藥物時(shí)，應(yīng)當(dāng)密切關(guān)注自身的身體狀態(tài)和藥物反應(yīng)情況，并根據(jù)醫(yī)生的建議進(jìn)行合理治療和管理。同時(shí)，也應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)記不良反應(yīng)在不同藥物間的差異，以便進(jìn)行更好的藥物選擇。?

帕金森?。≒D）是僅次于阿爾茨海默氏癡呆癥的第二大常見(jiàn)神經(jīng)退行性疾病。帕金森病存在明顯臨床異質(zhì)性，如發(fā)病年齡、疾病進(jìn)展速度、運(yùn)動(dòng)障礙的程度和類型等，因此可以分為不同亞型。依據(jù)年齡因素可以有以下亞型分類：晚發(fā)型帕金森病(lateonsetParkinson'sdisease,LOPD)。起病年齡>50歲早發(fā)型帕金森?。╡arly-onsetParkinson’sdisease，EOPD），發(fā)病年齡在21～50青少年型帕金森?。╦uvenileparkinsonism，JP），為21歲以前發(fā)病的。國(guó)際運(yùn)動(dòng)障礙和帕金森病學(xué)會(huì)(MDS)EOPD?工作組提出了發(fā)病年齡在?21?歲之后但在50?歲之前的PD，強(qiáng)烈建議使用EOPD?這一術(shù)語(yǔ)。帕金森病的患病率估計(jì)在所有年齡段約為0.3%，70歲以后為2%。所有年齡段的發(fā)病率估計(jì)為每10萬(wàn)人年8至18例。PD的患病率和發(fā)病率隨著年齡的增長(zhǎng)而增加；然而，該疾病的發(fā)病年齡通常在65至70歲左右。青少年帕金森綜合征（JP）通常在20歲以下發(fā)病，可由一系列遺傳和其他病因引起，如藥物誘導(dǎo)、毒素誘導(dǎo)、自身免疫、代謝和結(jié)構(gòu)。遺傳原因可能是常染色體隱性遺傳，如parkin、PINK1、DJ-1，AD，如SNCA、左旋多巴反應(yīng)性肌張力障礙、快速發(fā)作的肌張力障礙-帕金森綜合征，以及X連鎖遺傳，如DYT-PARK-TAF1（Lubag）、神經(jīng)元腦鐵積聚（NBIA）綜合征以及RAB39B基因的突變?臨床中還要注意，早發(fā)型帕金森?。‥OPD）需與早發(fā)性帕金森綜合癥?(EOPism)?區(qū)分開(kāi)來(lái)，?EOPism?繼發(fā)于一系列單基因遺傳性疾病、代謝、金屬沉積、感染相關(guān)原因以及肌張力障礙和共濟(jì)失調(diào)，無(wú)論是慢性進(jìn)行性還是急性。?EOPism?通常在21?歲之前出現(xiàn)，并且通常出現(xiàn)許多非帕金森病癥狀，這些癥狀與?PD?的典型特征不同。早發(fā)型帕金森病起病特點(diǎn)為震顫發(fā)生率低，其主要臨床表現(xiàn)以強(qiáng)直少動(dòng)為突出特點(diǎn)，而靜止性震顫及早期平衡功能障礙則相對(duì)不常見(jiàn)。其首發(fā)癥狀多以動(dòng)作遲緩為標(biāo)志，部分病例亦可能以肌張力障礙（特別是足部或下肢局灶性肌張力障礙）作為首發(fā)表現(xiàn)。在未經(jīng)藥物治療的早發(fā)型帕金森病患者中，肌張力障礙是一種非常常見(jiàn)、早期出現(xiàn)的特征。尤其是21歲或以上患者的運(yùn)動(dòng)性肌張力障礙，應(yīng)始終引起對(duì)帕金森病的懷疑。此類肌張力障礙癥狀還可能呈現(xiàn)出晨輕暮重的特點(diǎn)，即在晨起時(shí)癥狀較輕，而隨著日間活動(dòng)的增加逐漸加重，至夜間休息后則可有所減輕。治療早期易出現(xiàn)嚴(yán)重的多巴誘導(dǎo)的運(yùn)動(dòng)障礙等早發(fā)型帕金森病50%患者病初無(wú)震顫表現(xiàn)，50%患者自始至終均無(wú)震顫表現(xiàn)；震顫可以是靜止性震顫，但多為不典型的姿勢(shì)性或不規(guī)律性。震顫特點(diǎn)與典型帕金森病有所不同。因而部分患者的震顫被誤診為特發(fā)性震顫，使早發(fā)型帕金森病診斷延誤。間接提示以往研究對(duì)因震顫就診的中青年患者是否為帕金森病有被低估的可能。??除運(yùn)動(dòng)癥狀外，早發(fā)型帕金森病患者還可能表現(xiàn)出不同程度的非運(yùn)動(dòng)癥狀，大部分研究發(fā)現(xiàn)早發(fā)型帕金森病患者患非運(yùn)動(dòng)癥狀的風(fēng)險(xiǎn)更大，且程度更重。包括但不限于情緒障礙、睡眠障礙及便秘等。其中，抑郁、焦慮、出汗異常、排尿異常及性功能障礙，及不寧腿綜合征尤為多見(jiàn)，早發(fā)型帕金森病患者較晚發(fā)型帕金森病疼痛的發(fā)生率高、疼痛程度較重（有學(xué)者認(rèn)為是由于早發(fā)患者某些基因突變?cè)斐蛇x擇性紋狀體區(qū)域的多巴胺消耗以及特異性非多巴胺能皮質(zhì)下區(qū)域的路易體病理學(xué)的發(fā)展引起顱內(nèi)感受系統(tǒng)異常、抗傷害作用減弱）。而認(rèn)知功能損害出現(xiàn)的少且較晚，但容易發(fā)生情緒障礙（如抑郁、焦慮、易激惹等）及行為障礙（如強(qiáng)迫性增加藥量、沖動(dòng)控制障礙、刻板行為等）。此外，早發(fā)型帕金森病患者的嗅覺(jué)功能通常能夠相對(duì)較好地保留。值得注意的是，患者發(fā)病年齡越大，其臨床表現(xiàn)越趨向于原發(fā)性帕金森病的典型特征。帕金森病的病因尚不清楚，但遺傳和環(huán)境因素被認(rèn)為是導(dǎo)致該疾病發(fā)展的原因。已經(jīng)對(duì)PD遺傳學(xué)進(jìn)行了大量研究，盡管基因突變解釋了少數(shù)PD患者，但PD的早期發(fā)作呈現(xiàn)出顯著的遺傳易感性和家族聚集性特點(diǎn)，多數(shù)患者擁有陽(yáng)性家族史，這強(qiáng)烈提示遺傳因素在EOPD的發(fā)病過(guò)程中扮演了關(guān)鍵角色。雖然基因突變是導(dǎo)致少數(shù)人患病的原因之一，但基因易感性僅會(huì)增加患病的風(fēng)險(xiǎn)，并不意味著一定會(huì)發(fā)病。實(shí)際上，只有在環(huán)境因素和神經(jīng)系統(tǒng)老化等多種因素共同作用下，才可能引發(fā)疾病。如果一級(jí)親屬（包括父母和親兄弟姐妹）中有患早發(fā)性帕金森病（EOPD）的病史，那么其他親屬患病的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)更高。攜帶EOPD致病基因的父母，其子女患病的可能性也會(huì)相應(yīng)增加。??截至目前，科學(xué)界已鑒定出超過(guò)20個(gè)與早發(fā)型帕金森病相關(guān)的基因，這些基因包括常染色體顯性遺傳（如SNCA、LRRK2、UCH-L1、VPS35等）和常染色體隱性遺傳（如PARKIN、PINK1、DJ-1、ATP13A2、PLA2G等）兩類。進(jìn)一步的研究表明，EOPD患者攜帶PD致病基因突變的概率較高，且這一概率隨著發(fā)病年齡的提前而上升，再次強(qiáng)調(diào)了遺傳因素在EOPD發(fā)病中的重要性。因此早發(fā)型帕金森病患者除了前面述及的臨床特征之外，還常常具有一些與特定基因相關(guān)的臨床表現(xiàn)，例如，Parkin基因突變者疾病進(jìn)展緩慢，常見(jiàn)肌張力障礙和對(duì)稱性癥狀，睡眠獲益明顯；PINK1?常以肌張力障礙為首發(fā)癥狀；ATP13A2基因突變者容易伴發(fā)痙攣、核上性凝視麻痹、癡呆、面-咽喉-手指震顫、視幻覺(jué)和眼肌陣攣，快速進(jìn)展到臥床；PLA2G6基因突變者常以非運(yùn)動(dòng)癥狀或認(rèn)知功能減退為首發(fā)癥狀，逐漸出現(xiàn)帕金森綜合征表現(xiàn)，可伴有肌張力障礙、共濟(jì)失調(diào)、構(gòu)音障礙及錐體束征，進(jìn)展快，容易出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥。早發(fā)型帕金森病患者的臨床癥狀容易與特定基因突變相關(guān)的多種綜合征混淆，不同基因突變型伴發(fā)的臨床表現(xiàn)各有特點(diǎn)，常見(jiàn)的有：（1）Parkin、PINK1和DJ-1基因突變導(dǎo)致的患者，其疾病進(jìn)展相對(duì)緩慢，通常表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)遲緩和肌張力障礙（包括持續(xù)性或間歇性的異常肌肉收縮導(dǎo)致的運(yùn)動(dòng)和姿勢(shì)異常），癥狀在早晨較輕而傍晚加重，休息和睡眠可緩解。這類患者對(duì)左旋多巴的反應(yīng)較好，但可能會(huì)較早出現(xiàn)嚴(yán)重的癥狀波動(dòng)和異動(dòng)癥，認(rèn)知障礙較為罕見(jiàn)。（2）GBA基因突變的臨床表現(xiàn)與原發(fā)性帕金森病相似，但部分患者的發(fā)病年齡較早，運(yùn)動(dòng)遲緩和肌強(qiáng)直癥狀更為嚴(yán)重。此外，這些患者還可能伴有認(rèn)知功能障礙、抑郁、嗅覺(jué)障礙以及快速眼動(dòng)期睡眠行為障礙（RBD）等非運(yùn)動(dòng)癥狀。（3）PLA2G6基因突變可導(dǎo)致單純帕金森?。≒D）和肌張力障礙-帕金森綜合征兩種表現(xiàn)形式。前者進(jìn)展較快，容易出現(xiàn)癥狀波動(dòng)和異動(dòng)癥等運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥；后者發(fā)病年齡較早，常伴有肌張力障礙、錐體束征和神經(jīng)精神癥狀，MRI檢查可發(fā)現(xiàn)鐵沉積。（4）ATP13A2基因突變表現(xiàn)出明顯的臨床異質(zhì)性，發(fā)病年齡更早，進(jìn)展較快。患者常有肌張力障礙、錐體束征，以及神經(jīng)精神癥狀和認(rèn)知功能障礙。盡管對(duì)左旋多巴反應(yīng)良好，但癥狀波動(dòng)和異動(dòng)癥也較為常見(jiàn)，MRI檢查可顯示腦萎縮。（5）LRRK2基因突變的患者病程進(jìn)展緩慢，非運(yùn)動(dòng)癥狀如嗅覺(jué)功能減退相對(duì)少見(jiàn)。這類患者對(duì)左旋多巴反應(yīng)良好，但LRRK2基因突變表現(xiàn)出顯著的外顯不全現(xiàn)象。（6）SNCA基因突變的患者發(fā)病年齡較早，病情進(jìn)展較快，多數(shù)伴有快速進(jìn)展的認(rèn)知功能障礙，少數(shù)患者可能出現(xiàn)錐體束征和神經(jīng)精神癥狀。早發(fā)型帕金森病的診斷中需注意運(yùn)動(dòng)障礙，非運(yùn)動(dòng)障礙的特點(diǎn)之外，還要注意可能伴隨有特定基因突變相關(guān)綜合征的表現(xiàn)，并注意區(qū)別開(kāi)早發(fā)性帕金森綜合癥?(EOPism)。建議40歲以下的帕金森病患者進(jìn)行基因檢測(cè)。對(duì)于疑似早發(fā)型帕金森病患者基因檢測(cè)有助于明確病因，與鑒別診斷。在進(jìn)行基因檢測(cè)前，應(yīng)進(jìn)行遺傳咨詢，并根據(jù)家族史、發(fā)病年齡、臨床表型等因素，實(shí)施個(gè)體化的基因檢測(cè)方案。早發(fā)型帕金森病患者，藥物可有如下選擇：①非麥角類?DR?激動(dòng)劑；②MAO-B?抑制劑；③?金剛烷胺；④?復(fù)方左旋多巴；⑤?復(fù)方左旋多巴+兒茶酚-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）抑制劑。早發(fā)型患者年齡小，在發(fā)病早期，黑質(zhì)致密區(qū)多巴胺能神經(jīng)元雖有丟失，但沒(méi)有晚發(fā)型多，治療早期易出現(xiàn)嚴(yán)重的多巴誘導(dǎo)的運(yùn)動(dòng)障礙等。因此，首選藥物通過(guò)促進(jìn)釋放、減少降解、激動(dòng)受體能代償優(yōu)先，選擇作用靶點(diǎn)在中樞的藥物：如促進(jìn)多巴胺釋放劑（金剛烷胺，價(jià)格便宜，經(jīng)濟(jì)困難者可首選）、MAO-B抑制劑、DR激動(dòng)劑；也有推薦雞尾酒療法，可選擇?復(fù)方左旋多巴+兒茶酚-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）抑制劑。若需力求改善運(yùn)動(dòng)癥狀，或出現(xiàn)認(rèn)知功能減退，則可首選方案?復(fù)方左旋多巴?或復(fù)方左旋多巴+兒茶酚-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）抑制劑，也可在小劑量應(yīng)用非麥角類?DR?激動(dòng)劑、MAO-B?抑制劑或?金剛烷胺?時(shí)，同時(shí)小劑量聯(lián)合應(yīng)用?復(fù)方左旋多巴。對(duì)于震顫明顯而其他抗帕金森病藥物療效欠佳的情況下，可選用抗膽堿能藥，如苯海索。早發(fā)型帕金森病的女性患者有可能遇到圍產(chǎn)期使用抗帕金森病藥物的安全性問(wèn)題。目前沒(méi)有證據(jù)表明左旋多巴/卡比多巴有重大胎兒異常的報(bào)告，但有少量妊娠相關(guān)并發(fā)癥的影響。左旋多巴似乎是早發(fā)型帕金森病孕婦一線治療最安全的選擇，盡管這仍然是一個(gè)需要進(jìn)一步研究的領(lǐng)域。關(guān)于妊娠期間其他藥物作用的數(shù)據(jù)有限。但建議避免使用金剛烷胺，因?yàn)樗趧?dòng)物和人類研究中都與致畸性有關(guān)。深度腦刺激（DBS）療法的效果似乎是安全的，雖然數(shù)據(jù)僅基于少數(shù)病例。與正常人群相比，早發(fā)型帕金森病婦女在分娩方面似乎沒(méi)有差異。有病例報(bào)告，描述了使用抗帕金森病藥物的婦女成功的母乳喂養(yǎng)，但使用多巴胺能藥物時(shí)母乳喂養(yǎng)的安全性數(shù)據(jù)不足，因此，使用抗帕金森病藥物時(shí)通常不鼓勵(lì)母乳喂養(yǎng)。參考文獻(xiàn)1，KarolinaPoplawska-Domaszewicz，etal.??Recognitionandcharacterisingnon-motorprofileinearlyonsetParkinson’sdisease(EOPD)，ParkinsonismandRelatedDisorders，129(2024)10712322，BartPost，etal.YoungOnsetParkinson’sDisease:AModernandTailoredApproach，JournalofParkinson’sDisease10(2020)S29–S36

全文內(nèi)容源自于《中國(guó)帕金森疾病藍(lán)皮書(shū)》帕金森病(Parkinsoniandisorders，PD)???帕金森疾病是一組慢性神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，已經(jīng)成為全球范圍內(nèi)關(guān)注的重要健康議題。隨著人口老齡化的不斷加劇，帕金森疾病患者的數(shù)量逐年增加，給個(gè)體及其家庭帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)。同時(shí)，這也引起了全球范圍內(nèi)政府、醫(yī)學(xué)界和社會(huì)各界的廣泛關(guān)注。1PD的困擾PD疾病負(fù)擔(dān)PD臨床特征可分為運(yùn)動(dòng)癥狀和非運(yùn)動(dòng)癥狀，核心運(yùn)動(dòng)癥狀包括：動(dòng)作遲緩、肌強(qiáng)直和震顫(靜止性)，晚期患者可表現(xiàn)出姿勢(shì)平衡障礙；常見(jiàn)非運(yùn)動(dòng)癥狀包括：睡眠障礙、嗅覺(jué)障礙、自主神經(jīng)功能障礙、認(rèn)知損害和精神障礙等。中國(guó)的PD患者數(shù)持續(xù)高升，預(yù)估2030年中國(guó)PD患病例數(shù)將達(dá)到500萬(wàn)例。隨著疾病進(jìn)展，PD患者的運(yùn)動(dòng)和非運(yùn)動(dòng)癥狀不僅干擾患者和家屬的日常生活，帶來(lái)巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，同時(shí)也帶來(lái)社會(huì)和醫(yī)療負(fù)擔(dān)。PD患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)較重。根據(jù)一項(xiàng)納入200例中國(guó)患者的疾病負(fù)擔(dān)調(diào)查研究顯示，2019年中國(guó)PD患者的年人均經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)為18851.37元，占年人均收入比例為38.50%。此外，PD患者的病情嚴(yán)重程度、病程和門診就診次數(shù)等因素在不同程度上增加了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。除了患者本人，PD的照料者也會(huì)承擔(dān)越來(lái)越重的負(fù)擔(dān)。隨著疾病進(jìn)展，PD患者生活將越來(lái)越依賴照料者。照料者的負(fù)擔(dān)程度與患者的運(yùn)動(dòng)障礙、認(rèn)知損害和神經(jīng)精神癥狀、自主神經(jīng)系統(tǒng)紊亂、排尿、睡眠障礙等癥狀的嚴(yán)重程度相關(guān)。逐漸增加的沉重負(fù)擔(dān)將導(dǎo)致照料者出現(xiàn)抑郁和焦慮等情緒問(wèn)題和其他健康問(wèn)題。PD的危害PD是一種從前驅(qū)期到晚期歷時(shí)數(shù)十年、累及多系統(tǒng)、具有復(fù)雜性和異質(zhì)性的神經(jīng)退行性疾病。PD對(duì)患者的影響主要表現(xiàn)在運(yùn)動(dòng)癥狀和非運(yùn)動(dòng)癥狀方面，非運(yùn)動(dòng)癥癥狀主要包括有感覺(jué)異常、精神癥狀和認(rèn)知損害、睡眠障礙、自主神經(jīng)功能障礙等。01運(yùn)動(dòng)癥狀在疾病晚期，可能出現(xiàn)軀干中軸癥狀，例如姿勢(shì)不穩(wěn)、凍結(jié)步態(tài)、跌倒、吞咽困難和言語(yǔ)功能障礙，嚴(yán)重干擾患者的生活質(zhì)量。研究發(fā)現(xiàn)在病程17年以上的患者中，高達(dá)80%的PD晚期患者有凍結(jié)步態(tài)的情況，其中60%會(huì)出現(xiàn)跌倒和受傷。02感覺(jué)異常嗅覺(jué)障礙是PD最早出現(xiàn)的非運(yùn)動(dòng)癥狀之一：通常累及雙側(cè)，程度較重，男性較女性患者更為嚴(yán)重。大量研究結(jié)果表明，PD的嗅覺(jué)障礙與認(rèn)知損害存在相關(guān)性，患者一旦出現(xiàn)嗅覺(jué)障礙，其出現(xiàn)認(rèn)知損害的風(fēng)險(xiǎn)也相應(yīng)增加。PD患者疼痛的發(fā)生率明顯高于年齡相仿的普通人。這種疼痛分布在四肢、肩背部、腰部和頭頸部，多為慢性疼痛。PD合并慢性疼痛的患者更加容易出現(xiàn)認(rèn)知損害。03精神癥狀和認(rèn)知損害PD的精神癥狀包括焦慮、抑郁、冷漠、疲勞、沖動(dòng)控制障礙及精神病性障礙等，這些癥狀在病程的各個(gè)階段均可出現(xiàn)，嚴(yán)重影響了患者的日常生活及生活質(zhì)量。PD患者焦慮的患病率為31%，其中最常見(jiàn)的是廣泛性焦慮癥。35%～42%的PD患者伴有明顯的抑郁癥狀。約2/3的患者伴有疲勞，這與焦慮、抑郁、運(yùn)動(dòng)癥狀等也存在相關(guān)性。PD患者的認(rèn)知損害最終會(huì)進(jìn)展為癡呆。隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，隨著病程的進(jìn)行，患有PD癡呆的患者比例逐漸增加。例如，在病程10年的患者中，46%患有癡呆；而在病程20年的患者中，高達(dá)80%伴隨癡呆。04睡眠障礙睡眠障礙睡眠障礙包括失眠、不寧腿綜合征、快速眼動(dòng)睡眠行為障礙（rapideyemovementsleepbehaviordisorder，RBD）、白天過(guò)度嗜睡、阻塞性睡眠呼吸暫停等，是PD患者最常見(jiàn)的非運(yùn)動(dòng)癥狀，發(fā)生率為47.66%～89.10%。中晚期PD患者的睡眠障礙明顯較早期患者嚴(yán)重，睡眠障礙嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。中晚期PD患者的睡眠障礙明顯較早期患者嚴(yán)重，睡眠障礙嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。05自主神經(jīng)功能障礙80%的PD患者伴有自主神經(jīng)功能障礙，其中最常見(jiàn)的癥狀為體位性低血壓、餐后低血壓和波動(dòng)性高血壓。而合并體位性低血壓PD患者在站立時(shí)可能出現(xiàn)頭暈、視物模糊甚至?xí)炟实劝Y狀。泌尿系統(tǒng)、消化系統(tǒng)功能障礙也是PD患者的常見(jiàn)癥狀，如夜尿增多、尿頻、尿急、唾液過(guò)多、吞咽困難、便秘等。PD的非運(yùn)動(dòng)癥狀，如感覺(jué)障礙、胃腸功能障礙及認(rèn)知損害等癥狀對(duì)PD患者的生活質(zhì)量和生活成本都造成了巨大的負(fù)面影響，尤其在病程晚期階段，增加了患者、家庭及社會(huì)的總體負(fù)擔(dān)。2PD未被滿足的臨床需求PD診斷需求01臨床診斷盡管過(guò)去的十九世紀(jì)里，PD的病理生理機(jī)制闡述和對(duì)癥治療研發(fā)取得了許多顯著進(jìn)展，但是對(duì)于PD的診斷目前仍是主要基于臨床癥狀的診斷。PD診斷的金標(biāo)準(zhǔn)仍然是病理診斷，然而，病理診斷可及性低，需要通過(guò)尸檢實(shí)現(xiàn)，在臨床患者實(shí)際診斷的應(yīng)用中存在困難。因此，多年來(lái)PD的診斷一直以患者臨床癥狀為主。02臨床前階段診斷在PD出現(xiàn)典型運(yùn)動(dòng)癥狀之前，還存在PD的臨床前(preclinical)階段和前驅(qū)期(prodromal)階段。PD的臨床前階段：患者雖然已經(jīng)出現(xiàn)病理變化，但未表現(xiàn)出任何癥狀，因此對(duì)此階段的診斷也尚未有明確的標(biāo)準(zhǔn)。03生物標(biāo)志物生物標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)曾改變了許多疾病的診斷和治療策略，在PD領(lǐng)域，α-突觸核蛋白(α-synuclein)是當(dāng)前PD的生物標(biāo)志物研究熱點(diǎn)之一。腦脊液中α-突觸核蛋白水平檢測(cè)的敏感度較高，可達(dá)70%～93%，但區(qū)分PD和其他疾病的特異度仍較低，僅為39%～83%。因此，如何提高腦脊液α-突觸核蛋白檢測(cè)的特異度是接下去相關(guān)研究的重點(diǎn)。04影像學(xué)正電子發(fā)射斷層掃描(positronemissiontomography，PET)。PET成像技術(shù)可以通過(guò)示蹤劑與腦內(nèi)α-突觸核蛋白進(jìn)行結(jié)合，體現(xiàn)α-突觸核蛋白在腦內(nèi)的空間分布信息。而選擇性靶向α-突觸核蛋白的PET示蹤劑的研發(fā)面臨巨大的挑戰(zhàn)，原因之一在于大腦內(nèi)α-突觸核蛋白聚集體的絕對(duì)濃度較其他淀粉樣蛋白的絕對(duì)濃度低10至50倍。因此，識(shí)別病理性α-突觸核蛋白聚集體的配體必須具有高親和力和高特異性。PD治療需求01癥狀控制需求相較運(yùn)動(dòng)癥狀，PD的非運(yùn)動(dòng)癥狀更容易被忽視，處理更難，常見(jiàn)的PD精神障礙如抑郁和焦慮等，部分能隨著多巴胺受體激動(dòng)劑給藥而獲得改善，但部分反而因多巴胺受體激動(dòng)劑給藥而惡化。非運(yùn)動(dòng)癥狀和運(yùn)動(dòng)癥狀的共病現(xiàn)象和表現(xiàn)進(jìn)一步增加了PD治療的復(fù)雜性，當(dāng)前針對(duì)非運(yùn)動(dòng)癥狀治療的臨床研究遠(yuǎn)落后于運(yùn)動(dòng)癥狀。02治療指南更新需求診療指南作為規(guī)范和指導(dǎo)PD臨床實(shí)踐的基石尚存在著一定不足。一方面，診療指南更新周期較長(zhǎng)，第四版的中國(guó)PD治療指南于2020年正式推出，但距離第三版2014年的推出，已經(jīng)間隔有6年時(shí)間。另一方面，指南本身的普及率仍然不足，例如，奧氮平是PD精神癥狀和幻覺(jué)應(yīng)用的禁忌藥，但在臨床的應(yīng)用仍然十分常見(jiàn)。有待于行業(yè)各界通力合作，促進(jìn)PD診治和實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)的交流與分享。03提高用藥依從性的需求PD作為一種神經(jīng)退行性慢性疾病，患者病程長(zhǎng)，需要長(zhǎng)期服藥治療。用藥依從性差會(huì)導(dǎo)致患者治療反應(yīng)不佳和疾病負(fù)擔(dān)加重。嚴(yán)重情況下，減少或停用抗PD藥物可能導(dǎo)致惡性綜合征。為提高患者的用藥依從性，在滿足療效需求的基礎(chǔ)上，簡(jiǎn)化治療方案、優(yōu)化給藥方式和減少服藥頻率成為目前的研究方向。04疾病修飾治療的需求疾病修飾療法是改變PD疾病進(jìn)程的關(guān)鍵措施。多年來(lái)，一直是PD領(lǐng)域新藥研發(fā)的探索方向。遺憾的是，目前尚無(wú)任何藥物被證明對(duì)PD有明確的疾病修飾和延緩疾病進(jìn)程作用。減緩或阻止PD疾病進(jìn)展的疾病修飾療法是當(dāng)前PD治療領(lǐng)域最迫切的需求之一。新藥獲批中國(guó)PD藥物方面存在的巨大且未滿足的需求，亟需更多的研發(fā)投入和轉(zhuǎn)化來(lái)進(jìn)一步豐富國(guó)內(nèi)PD的候選藥物管線。值得期待的是，新藥甲磺酸沙非胺已于2024年12月1日獲得中國(guó)藥監(jiān)局的批準(zhǔn)，相信它的上市能為PD患者帶來(lái)更多福音。參考文獻(xiàn)1.王堅(jiān),鄔劍軍,常穎,等.中國(guó)帕金森疾病藍(lán)皮書(shū)[J].中國(guó)臨床神經(jīng)科學(xué),2024,32(S1):1-41.