中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染被認(rèn)為是神經(jīng)退行性疾病，尤其是散發(fā)病例的可能誘因。感染所引發(fā)的神經(jīng)炎癥被認(rèn)為在神經(jīng)退行性過程中起著核心作用。在2024年6月6日發(fā)表于JournalofNeuroinflammation(神經(jīng)炎癥雜志)上的這篇文章中，作者綜述探討了多種病毒感染與阿爾茨海默病(AD)、帕金森病(PD)、肌萎縮側(cè)索硬化癥(ALS)、多發(fā)性硬化癥(MS)和其他癡呆癥之間的關(guān)聯(lián)性，旨在討論目前支持中樞神經(jīng)系統(tǒng)病毒感染參與神經(jīng)退行性疾病發(fā)展的廣泛證據(jù)。1?神經(jīng)退行性疾病簡(jiǎn)介1.1癡呆癥世界衛(wèi)生組織估計(jì)，全世界約有5500萬人受到癡呆癥的影響，預(yù)計(jì)到2050年，這一數(shù)字將增加到1.39億。癡呆本身不是一種疾病，而是一種綜合征(一種癥狀的集合)，它描述了記憶力、學(xué)習(xí)、注意力、計(jì)劃、動(dòng)機(jī)、語言處理、推理和思考等認(rèn)知能力的下降。它還會(huì)影響情緒，導(dǎo)致焦慮、抑郁或攻擊性。癡呆最常見的原因是AD(占所有病例的70%)、額顳葉癡呆、血管性癡呆和路易體癡呆。所有疾病的主要癥狀和疾病動(dòng)力學(xué)略有不同，但疾病之間有相當(dāng)大的重疊。確定每個(gè)患者的哪種疾病導(dǎo)致癡呆是困難的，通常僅根據(jù)癥狀。因此，許多研究將癡呆作為一個(gè)整體來處理。1.2阿爾茨海默病AD導(dǎo)致大約60-70%的癡呆病例。以腦實(shí)質(zhì)的進(jìn)行性變性和蛋白樣淀粉樣-β和tau包涵體的積累為特征。其病理與神經(jīng)炎癥、膠質(zhì)細(xì)胞活化以及血腦屏障和腦血液循環(huán)功能障礙有關(guān)。載脂蛋白E(APOE)?ε4等位基因是晚發(fā)型AD(65歲以后發(fā)病)最常見的遺傳危險(xiǎn)因素。它使雜合子患AD的風(fēng)險(xiǎn)增加約3倍，使純合子患AD的風(fēng)險(xiǎn)增加約15倍。APOE是一種促進(jìn)細(xì)胞間膽固醇和磷脂轉(zhuǎn)運(yùn)的脂質(zhì)載體分子。由于其作用于脂質(zhì)膜，APOE參與了許多細(xì)胞功能，包括對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞等免疫細(xì)胞的調(diào)節(jié)。許多其他AD風(fēng)險(xiǎn)突變?cè)谛∧z質(zhì)細(xì)胞中富集，包括TREM2、ABI3、ABCA7、CD33和CR1的突變。例如，髓樣細(xì)胞表達(dá)的觸發(fā)受體2(TREM2)調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞的功能，如吞噬作用、小膠質(zhì)細(xì)胞活化和炎癥反應(yīng)，這些功能對(duì)CNS免疫至關(guān)重要。TREM2的罕見突變，如單核苷酸突變R47H，與AD和其他癡呆的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。1.3?帕金森病PD是僅次于AD的第二常見的神經(jīng)退行性疾病。2019年，估計(jì)全球有850多萬人受到影響。帕金森病是一種以震顫、強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)遲緩和姿勢(shì)改變?yōu)樘卣鞯倪\(yùn)動(dòng)障礙，帕金森病是帕金森病的最常見病因。帕金森病還可引起多種胃腸道癥狀。這些癥狀是黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元進(jìn)行性喪失的結(jié)果。該過程與神經(jīng)炎癥和淀粉樣α-突觸核蛋白積累有關(guān)。許多重要的PD風(fēng)險(xiǎn)基因參與了核內(nèi)體(LRRK2、SNCA)和溶酶體(GBA、TMEM175、CTSB)功能、線粒體自噬(PINK1、PARK2)、自噬(SNCA、KAT8)、RNA加工(TARDBP)和抗原提呈(HLA-DRB6、HLA-DQA1)。其中許多功能對(duì)免疫應(yīng)答很重要。因此，這些通路的突變可使個(gè)體對(duì)與感染相關(guān)的負(fù)面效應(yīng)易感。例如，與野生型動(dòng)物相比，LRRK2基因中的PD風(fēng)險(xiǎn)突變p.G2019S導(dǎo)致突變小鼠中更高的呼腸孤病毒死亡率。這種效應(yīng)似乎是由于炎癥反應(yīng)增強(qiáng)所致。有趣的是，LRRK2p.G2019S小鼠在控制膿毒癥鼠傷寒沙門氏菌感染方面表現(xiàn)更好，這暗示了病原體特異性效應(yīng)。1.4肌萎縮側(cè)索硬化(ALS)和ALS樣綜合征肌萎縮側(cè)索硬化是一種以上、下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元進(jìn)行性變性為特征的致死性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病。它會(huì)導(dǎo)致肌肉無力和失去運(yùn)動(dòng)控制，當(dāng)它擴(kuò)散到呼吸肌時(shí)，會(huì)導(dǎo)致死亡。轉(zhuǎn)移性反應(yīng)dna結(jié)合蛋白43(TDP-43)、肉瘤融合蛋白(FUS)和超氧化物歧化酶1(SOD1)等蛋白在細(xì)胞內(nèi)聚集常見。C9orf72的非編碼六核苷酸GGGGCC重復(fù)擴(kuò)增是ALS患者(40-50%的家族病例，5-10%的散發(fā)病例)和額顳葉癡呆中最常見的基因突變。該基因參與許多細(xì)胞功能，包括溶酶體功能、應(yīng)激顆粒形成和免疫功能。人們提出了幾種功能獲得和功能喪失機(jī)制來解釋C9orf72突變?nèi)绾卧黾覣LS風(fēng)險(xiǎn)。SOD1的幾種突變可以解釋約2%的ALS病例和20%的家族性病例。SOD1是一種保護(hù)細(xì)胞免受ROS侵害的重要抗氧化酶，在病原體感染時(shí)由免疫細(xì)胞分泌。感染和對(duì)ROS的遺傳易感性的結(jié)合可使個(gè)體易患神經(jīng)變性。此外，病原體為逃避宿主免疫系統(tǒng)而采用的免疫調(diào)節(jié)和免疫抑制策略可導(dǎo)致繼發(fā)性感染，或破壞免疫細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)功能，如小膠質(zhì)細(xì)胞的廢物清除。最后，宿主對(duì)病原體表面結(jié)構(gòu)或分泌產(chǎn)物的免疫反應(yīng)可能與感染本身一樣有害。例如，免疫細(xì)胞利用細(xì)胞因子、抗菌分子、活性氧(ROS)、一氧化氮、吞噬作用和強(qiáng)迫細(xì)胞死亡等手段來摧毀病原體。如果在最佳病原體清除和過度炎癥反應(yīng)之間沒有平衡，同樣的機(jī)制也會(huì)對(duì)附近的宿主細(xì)胞有害。1.5多發(fā)性硬化癥MS是腦和脊髓最常見的炎性脫髓鞘疾病。它影響著全世界約280萬人。以感覺、運(yùn)動(dòng)和自主神經(jīng)功能缺陷為特征。最常見的臨床過程包括交替出現(xiàn)的復(fù)發(fā)和緩解，其中癥狀突然發(fā)作之后是完全或部分恢復(fù)的時(shí)期。常見的組織病理學(xué)發(fā)現(xiàn)包括局灶性脫髓鞘斑塊或被活化t細(xì)胞和髓樣細(xì)胞(如小膠質(zhì)細(xì)胞)包圍的病變。目前的主要理論是MS是由針對(duì)宿主髓鞘生成細(xì)胞的自身免疫引起的。事實(shí)上，許多MS風(fēng)險(xiǎn)基因參與自身免疫，如人類白細(xì)胞抗原ⅱ類等位基因HLA-DBR115:01和白細(xì)胞介素2受體α(IL2RA)。感染在MS中的可能作用尚不清楚。一方面，髓鞘相關(guān)蛋白(如髓鞘堿性蛋白，MBP)的微生物分子模擬物可觸發(fā)自身免疫。另一方面，有人認(rèn)為，現(xiàn)代社會(huì)中的過度衛(wèi)生會(huì)導(dǎo)致免疫細(xì)胞缺乏訓(xùn)練，從而導(dǎo)致它們攻擊宿主組織。2病毒等微生物感染在神經(jīng)退行性疾病中的作用圖1.多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染與AD、PD、ALS和MS有關(guān)2.1皰疹病毒人類皰疹病毒家族包括單純皰疹病毒1型和2型(HSV-1和HSV-2)、水痘-帶狀皰疹病毒/人皰疹病毒3型(VZV/HHV-3)、EB病毒/人皰疹病毒4型(EBV/HHV-4)、巨細(xì)胞病毒/人皰疹病毒5型(CMV/HHV-5)和人皰疹病毒6、7和8型(HHV-6、HHV-7、HHV-8)。它們會(huì)引起常見疾病，如口腔和生殖器皰疹(1型和2型單純皰疹病毒)、水痘/帶狀皰疹和單核細(xì)胞增多癥/“接吻病”(EBV)。1型單純皰疹病毒也是全世界腦炎的最常見原因。雖然，這一病毒家族的許多成員與神經(jīng)退行性疾病有關(guān)，但這些病毒中的任何一種都不太可能是任何神經(jīng)退行性疾病的唯一病因。畢竟，盡管皰疹病毒在全球人群中的流行率極高，但我們大多數(shù)人不會(huì)受到神經(jīng)變性的影響。因此，試圖發(fā)現(xiàn)神經(jīng)退行性疾病和皰疹病毒之間相關(guān)性的研究產(chǎn)生了不同的結(jié)果也就不足為奇了。然而，解釋與神經(jīng)退行性疾病相關(guān)的遺傳危險(xiǎn)因素可能有助于解釋這一差異。例如，APOEε4與HSV-1在AD中的關(guān)聯(lián)最早在20世紀(jì)90年代末提出的，有報(bào)道在HSV-1陽性的AD患者中發(fā)現(xiàn)APOEε4等位基因的概率幾乎是不伴AD的HSV-1陰性個(gè)體的17倍(OR16.8,95%CI:3.61-77.8)。Linard等和LopatkoLindman等也報(bào)道了HSV-1陽性APOEε4攜帶者的AD風(fēng)險(xiǎn)增加3.68-4.55倍。此外，LopatkoLindman等人報(bào)道了AD、HSV-1和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分之間的關(guān)聯(lián)，風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分是根據(jù)9個(gè)AD風(fēng)險(xiǎn)基因(ABCA7、BIN1、CD33、CLU、CR1、EPHA1、MS4A4E、NECTIN2和PICALM)的突變來計(jì)算的(OR2.35,95%CI:1.21-4.56,P=0.01)。有趣的是，APOEε4與其他病原體(包括HSV-2)結(jié)合并沒有增加AD的風(fēng)險(xiǎn)。這表明基因型-微生物相互作用在某種程度上是病原體特異性的。遺傳危險(xiǎn)因素(如APOEε4等位基因)增加AD風(fēng)險(xiǎn)的機(jī)制仍在研究中。然而，有人認(rèn)為APOE亞型可能影響HSV-1的潛伏期和再激活頻率或口腔病變的數(shù)量。細(xì)胞培養(yǎng)模型也支持HSV-1參與AD。體外研究表明，HSV-1可在人誘導(dǎo)多能干細(xì)胞(hiPSC)來源的神經(jīng)培養(yǎng)物和3D類器官中誘導(dǎo)AD樣病理。AD病理表現(xiàn)為神經(jīng)元形態(tài)改變、合胞體形成、神經(jīng)元缺失、β-淀粉樣蛋白和tau蛋白蓄積，β-淀粉樣蛋白加工基因(PSEN1、PSEN2、BACE1)表達(dá)改變，促炎細(xì)胞因子(TNF-α、IFN-γ、IL-1β、IL-6、IL-10、IL-4、CXC3R)表達(dá)增加，以星形膠質(zhì)細(xì)胞形態(tài)改變?yōu)樘卣鞯哪z質(zhì)增生，膠質(zhì)纖維酸性蛋白、β-淀粉樣蛋白)表達(dá)增加和小膠質(zhì)細(xì)胞活化(CD11b、CD68、HLA-DR)。Fruhwürth等也報(bào)道了HSV-1感染下調(diào)hiPSC來源的小膠質(zhì)細(xì)胞的TREM2通路，導(dǎo)致干擾素-β誘導(dǎo)受損和HSV-1感染神經(jīng)元的吞噬功能受損。HSV-1誘導(dǎo)神經(jīng)病變的一個(gè)可能機(jī)制是通過病毒包膜糖蛋白D和Aβ42肽結(jié)合。參與Aβ42結(jié)合的氨基酸殘基是開放的，這意味著Aβ42-病毒復(fù)合體可以作為Aβ寡聚化的種子。雖然這種結(jié)合特性可能作為先天免疫系統(tǒng)的一部分進(jìn)化而來，但在AD等情況下，這一過程可能對(duì)宿主有害。水痘-帶狀皰疹病毒是另一種皰疹病毒，已經(jīng)在神經(jīng)變性方面進(jìn)行了研究。一些研究報(bào)告了帶狀皰疹患者癡呆(1.09-1.11倍)和帕金森病(1.17-1.5倍)的風(fēng)險(xiǎn)輕度增加(可檢測(cè)到VZV的激活)，而其他研究發(fā)現(xiàn)無關(guān)聯(lián)或負(fù)相關(guān)。有趣的是，Cairns等人報(bào)道，在hiPSC來源的神經(jīng)培養(yǎng)物中，VZV可誘導(dǎo)膠質(zhì)細(xì)胞增生和促炎細(xì)胞因子分泌，但未誘導(dǎo)β淀粉樣蛋白或tau蛋白積累。相反，VZV誘導(dǎo)了靜息HSV-1感染的重新激活，進(jìn)而導(dǎo)致Aβ和磷酸化tau蛋白的積累。SARS-CoV-2等其他病毒也可誘導(dǎo)類似的再激活。與HSV和VZV一樣，EBV與許多神經(jīng)退行性疾病有關(guān)。EBV和MS之間最強(qiáng)的聯(lián)系已被確定。據(jù)報(bào)道，EBV感染后MS風(fēng)險(xiǎn)增加了32倍。此外，在EBV血清陰性的個(gè)體中，MS非常罕見。EBV可直接感染神經(jīng)元，破壞BBB完整性，引起神經(jīng)炎癥。然而，目前流行的理論是，EBV通過感染宿主B細(xì)胞，以及通過EBV核抗原1(EBNA1)對(duì)宿主髓鞘相關(guān)蛋白髓鞘堿性蛋白(MBP)和膠質(zhì)細(xì)胞黏附分子(GlialCAM)的分子模擬，使宿主發(fā)生MS相關(guān)自身免疫。由于EBV在人群中幾乎無處不在(90%)，受影響的個(gè)體可能攜帶其他自身免疫性疾病的易感因素。例如，MS危險(xiǎn)因素HLA-DRB115:01可促進(jìn)EBV進(jìn)入宿主B細(xì)胞。生活方式因素，如吸煙，可以進(jìn)一步調(diào)節(jié)這種相互作用。此外，另一種EBV蛋白，EBNA2，結(jié)合并改變MS相關(guān)宿主基因的表達(dá)，可能增加MS的風(fēng)險(xiǎn)。這種效應(yīng)取決于是否存在已知的MS保護(hù)性或風(fēng)險(xiǎn)突變。據(jù)報(bào)道，伐昔洛韋和阿昔洛韋等抗皰疹藥物可減輕癡呆患者的癥狀并減緩疾病進(jìn)展。Linard等報(bào)道，在6642名65歲以上的受試者中，攝入至少一種全身性抗皰疹藥物可以降低AD的風(fēng)險(xiǎn)(aHR0.85,95%CI:0.75-0.96,p=0.009)。大多數(shù)受試者僅接受過一次抗皰疹藥物治療，很少接受正規(guī)治療。在臺(tái)灣39,205例帶狀皰疹患者的人群隊(duì)列研究(HR0.55,95%CI0.40~0.77)和韓國(guó)34505例帶狀皰疹患者的隊(duì)列研究(aHR0.79,95%CI0.69~0.90)中，抗病毒治療也降低了癡呆的風(fēng)險(xiǎn)。這些研究未規(guī)定抗病毒藥物治療的典型時(shí)長(zhǎng)。Young-Xu等對(duì)87687名50歲以上的HSV陽性美國(guó)退伍軍人進(jìn)行的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，與未接受治療的組相比，抗皰疹藥物與較低的癡呆風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)(aHR0.75,95%CI:0.72-0.78)。癡呆風(fēng)險(xiǎn)的降低與較低的神經(jīng)炎癥標(biāo)志物相關(guān)。值得注意的是，這些療法對(duì)任何特定皰疹病毒均無特異性，而且其積極作用也可能由其他病毒感染介導(dǎo)。相反，Schnier等在一項(xiàng)對(duì)250萬65歲以上人群進(jìn)行的研究中發(fā)現(xiàn)，抗皰疹藥使用與癡呆風(fēng)險(xiǎn)降低之間并無令人信服的關(guān)聯(lián)。在對(duì)來自威爾士、德國(guó)、蘇格蘭和丹麥的四個(gè)歐洲數(shù)據(jù)庫(kù)的分析中，他們只發(fā)現(xiàn)了一個(gè)小的、異質(zhì)性的負(fù)面影響。然而，抗皰疹藥物的典型治療時(shí)間相對(duì)較短:只有1-2周。事實(shí)上，在這些由數(shù)據(jù)庫(kù)驅(qū)動(dòng)的關(guān)聯(lián)研究中，歐洲常用的抗皰疹/抗病毒治療時(shí)長(zhǎng)不足以顯示出積極作用。例如，上述Young-Xu等人的研究報(bào)告，在有癥狀的HSV攜帶者中，抗病毒治療時(shí)間的延長(zhǎng)與癡呆風(fēng)險(xiǎn)的較大降幅相關(guān)。任何抗皰疹藥物均可使癡呆風(fēng)險(xiǎn)降低25%(HR=0.75,95%CI:0.72~0.78)，治療時(shí)間超過1年可使癡呆風(fēng)險(xiǎn)降低43%(HR=0.57,95%CI:0.53~0.61)。在服藥時(shí)間少于30天的亞組中，這種降低可以忽略不計(jì)(HR=0.93,95%CI:0.87~0.98)。因此，需要開展更多研究來檢驗(yàn)較長(zhǎng)時(shí)間抗皰疹藥物治療的療效。哥倫比亞大學(xué)正在進(jìn)行一項(xiàng)臨床研究，目前正在評(píng)估伐昔洛韋治療HSV-1和HSV-2陽性的輕度AD患者7-8周的療效。2.2腸道病毒腸道病毒，如脊髓灰質(zhì)炎病毒、柯薩奇病毒、?？虏《?、腸道病毒A71型和腸道病毒D68型，由于它們能夠感染運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元，因此在運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病領(lǐng)域引起了人們的興趣。例如，最著名的腸道病毒之一脊髓灰質(zhì)炎病毒攻擊脊髓和腦干的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元，導(dǎo)致神經(jīng)炎癥，從而導(dǎo)致不可逆轉(zhuǎn)的癱瘓(俗稱脊髓灰質(zhì)炎或小兒麻痹癥）。大約28%的脊髓灰質(zhì)炎幸存者會(huì)在急性疾病數(shù)十年后患上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病(后遺癥性脊髓灰質(zhì)炎)，這表明存在慢性或再激活的感染。這種疾病與ALS類似，因?yàn)樗怯赡X干和脊髓中的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元丟失引起的，導(dǎo)致特定肌肉(通常是多年前受脊髓灰質(zhì)炎影響的肢體肌肉)逐漸衰弱和萎縮。其他癥狀包括肌肉痙攣、疲勞、疼痛、睡眠障礙，有時(shí)還有呼吸或吞咽問題。然而，后遺癥性脊髓灰質(zhì)炎通?？梢酝ㄟ^患者的脊髓灰質(zhì)炎病史以及更慢的進(jìn)展和更廣泛的疲勞來區(qū)分。ALS和ALS樣綜合征之間的關(guān)系，以及腸道病毒在ALS中的作用仍不清楚。一些研究使用PCR方法發(fā)現(xiàn)ALS和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病患者的腸道病毒RNA比對(duì)照組的頻率更高。相比之下，其他人未能在ALS患者的脊髓中檢測(cè)到腸道病毒RNA。這些差異可以通過地理差異(法國(guó)、英國(guó)、日本的陽性結(jié)果vs.美國(guó)和澳大利亞的陰性結(jié)果)或小樣本量引入的隨機(jī)變異(除一項(xiàng)陽性研究的樣本量高出10倍之外，所有研究的每組樣本均<30個(gè))來解釋。有趣的是，Xue等報(bào)道亞致死型柯薩奇病毒B3感染可導(dǎo)致正常C57BL/6J小鼠CNS中促炎基因表達(dá)增加、TDP-43病理、神經(jīng)元損傷和免疫細(xì)胞浸潤(rùn)。此外，與未感染的ALS小鼠相比，攜帶ALS相關(guān)突變SOD1G85R的柯薩奇病毒B3感染小鼠的壽命也縮短，運(yùn)動(dòng)功能障礙開始的時(shí)間也較早。這些結(jié)果表明，雖然病毒本身就能在這些小鼠中引起神經(jīng)退行性變化，但運(yùn)動(dòng)功能障礙的發(fā)生需要遺傳易感性。相反，多發(fā)性硬化是一種影響軸突周圍髓鞘而不是神經(jīng)元本身的疾病。根據(jù)現(xiàn)有的有限證據(jù)，腸道病毒不參與MS的發(fā)生發(fā)展。例如Kuusisto等在17例MS患者的血清或腦脊液中沒有發(fā)現(xiàn)腸道病毒感染的證據(jù)。同樣，Perlejewski等人僅在1例MS患者(1/34)的腦脊液中通過RT-qPCR檢測(cè)到腸道病毒。2.3艾滋病毒HIV/AIDS是一種傳染性病毒疾病，由于病毒對(duì)CD4+輔助性T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞等免疫細(xì)胞的選擇趨向性，損害了宿主的免疫系統(tǒng)。HIV的復(fù)制周期殺死宿主細(xì)胞，導(dǎo)致宿主免疫細(xì)胞耗竭和全身免疫缺陷。如果不治療，患者通常在10年內(nèi)死于繼發(fā)性感染。事實(shí)上，HIV患者容易受到其他機(jī)會(huì)性感染，如念珠菌病、弓形蟲病和細(xì)菌性肺炎，以及其他潛伏感染，如皰疹病毒感染的再次激活。HIV與多種神經(jīng)退行性疾病有關(guān)，即使接受有效的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物治療，仍有約一半的HIV/AIDS患者會(huì)出現(xiàn)HIV相關(guān)神經(jīng)認(rèn)知障礙(HAND)。許多癥狀類似于癡呆，如學(xué)習(xí)、記憶、決策和集中注意力的困難?；颊哌€表現(xiàn)為神經(jīng)炎癥、神經(jīng)元缺失、小膠質(zhì)細(xì)胞/巨噬細(xì)胞活化、多核巨細(xì)胞以及許多腦區(qū)彌漫性萎縮。AD危險(xiǎn)因素APOEε4可加重HIV相關(guān)神經(jīng)認(rèn)知障礙(HAND)相關(guān)性腦萎縮。此外，神經(jīng)病理學(xué)改變，如進(jìn)行性腦萎縮和小膠質(zhì)細(xì)胞/巨噬細(xì)胞活化，即使在成功抗病毒治療的患者中也存在，這提示神經(jīng)病理主要由神經(jīng)炎癥所驅(qū)動(dòng)。然而，即使成功抑制血漿中的病毒載量，也不能完全排除CNS中的低水平病毒復(fù)制。有趣的是，HIV陽性患者使用抗病毒療法后，腦脊液(CSF)中的Aβ40和Aβ42水平會(huì)比未接受治療的HIV患者有所升高?；加蠬IV相關(guān)癡呆癥(HAD)的患者CSF中的Aβ40和Aβ42水平則比認(rèn)知功能正常的人低。這種情況在AD患者中也常見到。這些結(jié)果表明，HIV會(huì)干擾Aβ向CSF的清除，這可能是由于成熟斑塊中Aβ沉積增加所致。這一過程在HAD患者中可能更為明顯。抗病毒療法后CSF中Aβ40和Aβ42水平升高則表明Aβ清除功能得到恢復(fù)，但這還不足以恢復(fù)認(rèn)知功能。帕金森癥是HIV感染的另一種可能結(jié)局(盡管罕見)。艾滋病毒感染者的帕金森癥有多種可能原因，包括繼發(fā)性感染、HAND、多巴胺阻斷藥物(如抗精神病藥)和抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的不良反應(yīng)、艾滋病毒腦炎。因此，HIV和帕金森癥之間的機(jī)制聯(lián)系尚不明確。總體而言，抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法的出現(xiàn)，減少了HIV相關(guān)帕金森病的發(fā)生。也有報(bào)道稱，抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療或停用多巴胺阻斷藥物后癥狀改善。因此，對(duì)于其他原因無法解釋的帕金森綜合征患者，值得考慮進(jìn)行HIV檢測(cè)。一些病例研究也報(bào)告了HIV患者的ALS樣綜合征，包括上和下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元受累的體征。這些患者通常比經(jīng)典的散發(fā)性ALS發(fā)病更早。HIV與ALS樣綜合征之間的因果關(guān)系尚未得到證實(shí)。然而，這一機(jī)制可能是間接的，因?yàn)镠IV特異性地針對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞等免疫細(xì)胞，而不是運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元。與HIV和帕金森癥相似，抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療已成為許多HIV相關(guān)ALS樣綜合征病例的有效治療方法，這提示在暴露風(fēng)險(xiǎn)高的患者中應(yīng)考慮到HIV感染的可能性。相反，據(jù)報(bào)道，在HIV陽性個(gè)體中，MS的風(fēng)險(xiǎn)降低，復(fù)發(fā)率降低。目前尚不清楚MS風(fēng)險(xiǎn)的降低是HIV感染本身的結(jié)果還是繼發(fā)于抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的結(jié)果。人們提出了多種解釋。一方面，HIV清除CD4+T細(xì)胞可抑制未治療或晚期HIV患者CD4+T細(xì)胞相關(guān)自身免疫的發(fā)展；另一方面，抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療也可以抑制除HIV之外的其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)病毒，包括EB病毒，從而降低MS的風(fēng)險(xiǎn)。到目前為止，結(jié)果是多變的，無法得出明確的結(jié)論。2.4新型冠狀病毒SARS-CoV-2嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2(Severeacuterespiratorysyndromecoronavirus2,SARS-CoV-2)是引起近期COVID-19大流行的一種呼吸道病毒。在SARS-CoV-2感染期間和感染之后，中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀很常見，并且可以持續(xù)很長(zhǎng)一段時(shí)間(長(zhǎng)新冠“LongCOVID”)。Ceban等的一項(xiàng)薈萃分析報(bào)告，在COVID-19確診后12周或12周以上，32%的人出現(xiàn)疲勞(包括68項(xiàng)研究)，22%的人出現(xiàn)認(rèn)知障礙(包括43項(xiàng)研究)。在Xu等人的研究中，新型冠狀病毒感染一年后神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥發(fā)生率為70/1000人。在COVID-19患者(甚至病情較輕的患者)中，也檢測(cè)到腦解剖結(jié)構(gòu)的變化，如灰質(zhì)厚度和全腦體積的減少，微出血也很常見。這引發(fā)了人們的疑問:SARS-CoV-2是否會(huì)感染大腦，COVID-19大流行是否會(huì)增加未來神經(jīng)退行性疾病的患病率。特別是，AD與COVID-19期間和之后的認(rèn)知變化有關(guān)。這些疾病還有共同的危險(xiǎn)因素APOEε4，增加了晚發(fā)型AD和重癥COVID-19的風(fēng)險(xiǎn)。此外，AD患者更容易出現(xiàn)重癥COVID-19和因COVID-19死亡。為了回答第一個(gè)問題:尸檢研究在COVID-19死亡患者的神經(jīng)元、膠質(zhì)細(xì)胞和腦內(nèi)皮細(xì)胞中檢測(cè)到病毒成分(選擇病例時(shí)未依據(jù)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀)。干細(xì)胞來源的2D和3D模型研究一致表明，SARS-CoV-2可感染脈絡(luò)叢上皮細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)元亞群，甚至可能感染小膠質(zhì)細(xì)胞。因此，SARS-CoV-2有可能感染中樞神經(jīng)系統(tǒng)。SARS-CoV-2感染后也存在神經(jīng)病理學(xué)體征。在COVID-19患者中，已有神經(jīng)炎癥的組織病理學(xué)征象，如星形膠質(zhì)細(xì)胞增生、小膠質(zhì)細(xì)胞活化、血腦屏障(BBB)功能紊亂和外周免疫細(xì)胞浸潤(rùn)的報(bào)道。有研究還觀察到SARS-CoV-2感染后的小膠質(zhì)細(xì)胞活化、細(xì)胞因子產(chǎn)生、星形膠質(zhì)細(xì)胞增生、神經(jīng)元形態(tài)改變、突觸消除和神經(jīng)元丟失。所有這些過程都與AD有關(guān)。甚至有報(bào)道稱SARS-CoV-2感染后tau蛋白積累，后者是AD和其他所謂的“tau蛋白病”的標(biāo)志。綜上所述，SARS-CoV-2確實(shí)顯示出有導(dǎo)致神經(jīng)退行性疾病的潛在跡象。然而，SARS-CoV-2在體內(nèi)的神經(jīng)變性潛能可能是由外周細(xì)胞因子釋放和腦屏障(BBB)功能損害和腦灌注不足介導(dǎo)，而不是通過直接感染引起的。Matschke等人認(rèn)為，他們觀察到的組織病理學(xué)改變的嚴(yán)重程度與CNS中病毒顆粒的存在無關(guān)，這表明外周炎癥過程足以引起CNS病理。類似地，K?ufer等報(bào)道，即使沒有CNS感染，經(jīng)鼻SARS-CoV-2感染也可導(dǎo)致倉(cāng)鼠皮質(zhì)內(nèi)的小膠質(zhì)細(xì)胞增生、tau蛋白過度磷酸化和α-突觸核蛋白病理。值得注意的是，這些病理變化在病毒清除之后仍持續(xù)存在，這可能對(duì)長(zhǎng)期COVID-19("長(zhǎng)新冠")和神經(jīng)變性產(chǎn)生影響。多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)及外周的病毒感染與阿爾茨海默病(AD)、帕金森病(PD)、肌萎縮側(cè)索硬化癥(ALS)和多發(fā)性硬化癥(MS)等神經(jīng)退行性疾病有關(guān)。雖然一些病毒似乎與某些疾病的關(guān)聯(lián)更為緊密(例如EBV與MS)，但目前尚無法確定它們之間存在直接的因果關(guān)系。目前的研究數(shù)據(jù)表明，CNS病毒感染后可能引發(fā)的神經(jīng)退行性改變與隨后的神經(jīng)炎癥有關(guān)。此外，事實(shí)上我們中的許多人的中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周圍神經(jīng)中終身存在潛伏的病毒感染，但從未患上神經(jīng)退行性疾病，這表明環(huán)境因素（如感染）需要結(jié)合遺傳易感因素，才有可能導(dǎo)致神經(jīng)退行性病理改變。雖然，不可能阻止再次感染病毒，但抗病毒和抗炎藥物，以及具有抗炎作用的膳食補(bǔ)充劑，在治療神經(jīng)退行性疾病方面顯示出了一些希望。因此，更好地了解中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染在神經(jīng)退行性疾病中的作用有助于我們識(shí)別易感人群，并針對(duì)那些可能從中受益的人群采用抗病毒和抗炎組合療法。參考文獻(xiàn)Kettunen?P，etal.ContributionofCNSandextra-CNSinfectionstoneurodegeneration:anarrativereview.?JNeuroinflammation?21,152(2024).https://doi.org/10.1186/s12974-024-03139-y

（一）帕金森病早期（H＆Y1-2期）帕金森病早期診斷，就需要盡早治療，可以延緩疾病的進(jìn)展。（1）年齡＜65歲：盡量少用左旋多巴類藥物（不要誤會(huì)為不能用，可以小劑量用），多選用的非左旋多巴藥物為：司來吉蘭，雷沙吉蘭，泰舒達(dá)，普拉克索，羅匹尼羅，羅替高汀皮貼劑，苯海索等。用藥盡量不要太大劑量。該時(shí)期最好多做些鍛煉，如太極拳，舞蹈或體操。（2）年齡≥65歲或者合并癡呆：可以選用左旋多巴類藥物（美多芭，息寧）為主，也可以輔以上面的非左旋多巴類藥物。適當(dāng)加強(qiáng)鍛煉。（二）帕金森病中期～晚期（H＆Y3-5期）該時(shí)期主要是處理三種情況：劑末現(xiàn)象，異動(dòng)癥和非運(yùn)動(dòng)癥狀。（1）劑末現(xiàn)象：是指一劑藥的末端出現(xiàn)癥狀加重。通俗一點(diǎn)表述，就是藥效時(shí)間縮短，原來服藥穩(wěn)定，現(xiàn)在藥效縮短（只能維持2-4小時(shí)）。該時(shí)期可以增加左旋多巴藥物的次數(shù)，或者使用左旋多巴增效劑（珂丹或達(dá)靈復(fù)），或者加用長(zhǎng)效的藥物（森福羅緩釋片，力備，優(yōu)普洛皮貼劑），以延長(zhǎng)藥物的持續(xù)時(shí)間。藥物控制不佳的，可以采用腦起搏器（DBS）。（2）異動(dòng)癥：長(zhǎng)期大劑量使用左旋多巴藥物部分患者會(huì)出現(xiàn)肢體或頭頸部不自主扭動(dòng)副作用，通常在藥物起效最高峰時(shí)出現(xiàn)，是藥物所致異動(dòng)癥。出現(xiàn)異動(dòng)癥，左旋多巴藥物應(yīng)改為少量多餐服用，或加用長(zhǎng)效的藥物（森福羅緩釋片，力備，優(yōu)普洛皮貼劑）。金剛烷胺和氯氮平對(duì)部分異動(dòng)癥有效。嚴(yán)重的異動(dòng)癥，藥物調(diào)整欠佳，可采用腦起搏器（DBS）手術(shù)治療。（3）非運(yùn)動(dòng)癥狀：隨著病情發(fā)展，會(huì)出現(xiàn)非運(yùn)動(dòng)癥狀，如失眠、便秘、體位性低血壓、焦慮抑郁、記憶力下降，甚至幻覺。這些非運(yùn)動(dòng)癥狀主要原因是疾病本身所致，部分原因可能是抗帕金森病藥物所致。一方面需調(diào)整抗帕金森病用藥，另外需到醫(yī)院就診，進(jìn)行相應(yīng)的藥物治療。表.帕金森氏病Hoehn和Yahr分級(jí)評(píng)分量表

文章來源：中華精神科雜志,?2024,57(4):229-233.作者：滕昌軍朱海濤章文斌張寧?作者單位：南京醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院醫(yī)學(xué)心理科?南京醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院神經(jīng)外科摘要深部腦刺激（deepbrainstimulation，DBS）是目前帕金森病的一種常見手術(shù)治療手段，術(shù)后患者可能出現(xiàn)新的情緒及行為問題。本文通過報(bào)道1例帕金森病老年患者在DBS術(shù)后出現(xiàn)雙相障礙的個(gè)案，提示臨床醫(yī)生應(yīng)加強(qiáng)對(duì)該類患者的關(guān)注和干預(yù)。同時(shí)，我們結(jié)合文獻(xiàn)對(duì)丘腦底核的神經(jīng)功能進(jìn)行分析和討論，對(duì)丘腦底核在帕金森病及雙相障礙中的神經(jīng)病理機(jī)制進(jìn)行思考和探索，促進(jìn)DBS更好應(yīng)用于臨床。臨床資料?患者男，漢族，67歲，因“帕金森病深部腦刺激（deepbrainstimulation，DBS）植入后9個(gè)月余，情緒高漲、言行增多與情緒低、少動(dòng)交替發(fā)作2個(gè)月余”于2021年3月22日首次就診于南京腦科醫(yī)院醫(yī)學(xué)心理科門診?；颊?015年無明顯誘因逐漸出現(xiàn)左上肢不自主抖動(dòng)、僵硬，伴有動(dòng)作遲緩，同時(shí)出現(xiàn)身體前傾，行走不靈活，就診于南京腦科醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科門診，診斷“帕金森病”，給予口服多巴絲肼片0.125g2次/d、吡貝地爾緩釋片50mg2次/d治療后癥狀改善。2019年3月患者癥狀進(jìn)一步加重，出現(xiàn)雙上肢不自主抖動(dòng)，動(dòng)作緩慢，步態(tài)不穩(wěn)，藥物調(diào)整為多巴絲肼片0.25g2次/d、吡貝地爾緩釋片50mg2次/d治療，肢體抖動(dòng)及僵硬癥狀改善。2019年8月患者癥狀進(jìn)一步加重，繼續(xù)服用上述藥物后癥狀改善的時(shí)間縮短，劑末現(xiàn)象出現(xiàn)行動(dòng)遲緩、雙上肢抖動(dòng)、僵硬，同時(shí)伴有面部表情減少。家屬為進(jìn)一步治療，于2020年6月1日在我院神經(jīng)外科住院并行DBS手術(shù)治療，選擇靶點(diǎn)丘腦底核（左側(cè)坐標(biāo)：x=108.5，y=98.5，z=117，arc=115.5，ring=66，右側(cè)坐標(biāo)：x=84，y=98.5，z=117，arc=70，ring=66）。術(shù)中OMEGA電生理記錄雙側(cè)丘腦底核放電波形，左側(cè)電生理波形位于靶上2.5mm至靶下1.5mm，右側(cè)電生理波形位于靶上5.0mm至靶下0.5mm，左側(cè)電極置于靶下1.5mm，右側(cè)電極置于靶下0.5mm。術(shù)中臨時(shí)測(cè)試顯示電極連接良好。雙側(cè)鎖骨下3cm置入刺激器，型號(hào)品馳101A。術(shù)后設(shè)定參數(shù)，患者肢體抖動(dòng)、僵硬癥狀明顯緩解，情緒穩(wěn)定、睡眠良好，可自行活動(dòng)，繼續(xù)口服多巴絲肼片0.083g3次/d。術(shù)后在2020年7月24日、10月20日及2021年1月5日進(jìn)行3次常規(guī)程控以優(yōu)化治療。2021年1月中旬患者出現(xiàn)情緒高漲，自感愉快，面部表情豐富，言語增多，說話快，經(jīng)常跟家人開玩笑，精力旺盛，睡眠需求減少，夜間不睡，外出打漁，同時(shí)表現(xiàn)易激惹，家人勸阻時(shí)發(fā)脾氣，亂扔?xùn)|西，飲食正常，癥狀持續(xù)近1周。2021年1月22日于神經(jīng)外科重新調(diào)整參數(shù)后上述癥狀逐漸緩解至正常。約1周后患者逐漸出現(xiàn)情緒低沉，整日唉聲嘆氣，覺得自己沒用，生病花費(fèi)很大，連累女兒，精力下降，行動(dòng)較少，不愿活動(dòng)，不愿意外出，與家人交流被動(dòng)，言語少，也不愿講話。雙上肢抖動(dòng)癥狀加重，行動(dòng)遲緩，肢體僵硬、疼痛等不適，飲食及睡眠良好，癥狀持續(xù)約1個(gè)月。2021年3月2日患者于神經(jīng)外科住院調(diào)整參數(shù)，隨后肢體抖動(dòng)消失，肢體僵硬改善，可自行走動(dòng)，于2021年3月8日出院。2021年3月14日（出院1周）家屬發(fā)現(xiàn)患者言語增多，說話較平時(shí)明顯增快、聲調(diào)高，精力增加，主動(dòng)活動(dòng)，經(jīng)常外跑，外出時(shí)主動(dòng)與人打招呼，情緒高漲，興奮，表情豐富，食欲好，進(jìn)食量增加，睡眠需求減少，夜間起來外出鍛煉，想睡但睡不著，總想活動(dòng)，容易激惹，要求家人都聽自己的，否則就發(fā)脾氣，體重輕度下降，大小便正常。上述癥狀持續(xù)約10d，2021年3月22日至神經(jīng)外科就診，再次調(diào)整參數(shù)；同時(shí)建議至醫(yī)學(xué)心理科就診?；颊咚厝招愿褫^溫和，偏外向，對(duì)手術(shù)治療能夠接納，患者及家屬均否認(rèn)既往有精神病病史。體格檢查：生命體征平穩(wěn)，淺表淋巴結(jié)未捫及腫大，頸靜脈無怒張，甲狀腺未觸及腫大。兩肺呼吸音清，未聞及干濕啰音，心率92次/min，律齊，未聞及病理性雜音，腹軟，肝脾肋下未及，雙下肢無水腫。神經(jīng)系統(tǒng)檢查：意識(shí)清楚，言語欠清晰，雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑約3mm，對(duì)光反射靈敏，眼球各向運(yùn)動(dòng)正常，無眼震，視野無缺損。雙側(cè)面紋對(duì)稱，伸舌居中，軟腭運(yùn)動(dòng)及咽反射存在。四肢肌力5級(jí)，四肢肌張力稍增高，四肢靜止性震顫，腱反射（+）?；舴蚵鳎?）、雙側(cè)巴氏征（-），腦膜刺激征（-）。指鼻準(zhǔn)、跟膝脛準(zhǔn)確，閉目難立征（-），深淺感覺無障礙，睜閉眼試驗(yàn)正常。輪替動(dòng)作、快復(fù)動(dòng)作、聯(lián)帶運(yùn)動(dòng)笨拙。實(shí)驗(yàn)室檢查及物理檢查：血常規(guī)、肝功能、腎功能均未見明顯異常，甲狀腺激素、腫瘤標(biāo)志物、傳染病相關(guān)檢查正常。生化檢查示總膽紅素26.40μmol/L，直接膽紅素7.9μmol/L，間接膽紅素18.5μmol/L。腦電圖檢查未見異常，術(shù)前胸部CT示兩肺部紋理增多，心影增大，雙側(cè)胸膜增厚。術(shù)前頭顱MRI+MRA示多發(fā)腔隙性腦梗死，MRA未見異常。精神檢查：意識(shí)清，接觸主動(dòng)，問答切題，時(shí)間、地點(diǎn)、人物定向力正常，否認(rèn)幻覺、妄想，情緒高漲，表情較豐富、愉悅，自覺愉快感增加，但易激惹及發(fā)脾氣，自覺頭腦反應(yīng)快，語速快、語量多，精力旺盛，睡眠需求減少，意志行為增加，自知力完整，能夠認(rèn)識(shí)到自己言行表現(xiàn)與以往不一致，主動(dòng)求治。心境障礙問卷（mooddisorderquestionnaire，MDQ）評(píng)分7分，楊氏躁狂評(píng)定量表（YoungManicRatingScale，YMRS）評(píng)分17分。臨床診斷：根據(jù)ICD-10診斷標(biāo)準(zhǔn)及相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查，軀體疾病診斷：（1）帕金森??；（2）帕金森病DBS術(shù)后。診斷依據(jù)患者相應(yīng)的癥狀、體征，主要表現(xiàn)為肢體抖動(dòng)、僵硬，行動(dòng)遲緩，病程發(fā)展呈N型進(jìn)展，服用左旋多巴治療有效，既往體格檢查可見肌張力增高，四肢靜止性震顫，腦MRI檢查排除繼發(fā)性帕金森病。精神疾病診斷：帕金森病DBS術(shù)后繼發(fā)雙相障礙。診斷依據(jù)為患者老年男性，首次發(fā)作，家族史陰性，因帕金森病接受DBS術(shù)后9個(gè)月，本次就診病程2個(gè)月余；接受DBS參數(shù)調(diào)整后交替出現(xiàn)抑郁或躁狂癥狀，病史中存在2次躁狂發(fā)作，每次持續(xù)約1周余，以及1次抑郁發(fā)作持續(xù)約1個(gè)月，參數(shù)調(diào)整可緩解癥狀；日常生活及社會(huì)功能受損。臨床治療根據(jù)《中國(guó)雙相障礙防治指南》首次給予富馬酸喹硫平25mg每晚睡前口服，控制情緒、改善睡眠。2021年3月28日（服用富馬酸喹硫平治療第7天）患者及家屬反映睡眠改善，服藥后夜晚睡眠4h左右，情緒仍較高，興奮話多，活動(dòng)較多，建議富馬酸喹硫平片加量50mg每晚睡前服用，同時(shí)建議再次調(diào)整DBS參數(shù)?；颊?021年3月30日再次調(diào)整參數(shù)，并發(fā)現(xiàn)可能存在顱內(nèi)神經(jīng)刺激器延伸導(dǎo)線異常，測(cè)電池電阻發(fā)現(xiàn)右側(cè)導(dǎo)線電阻異常增高，考慮右側(cè)延長(zhǎng)導(dǎo)線斷裂?；颊?021年3月31日辦理住院，2021年4月1日進(jìn)行右側(cè)延長(zhǎng)導(dǎo)線更換術(shù)并設(shè)定參數(shù)（同2021年3月30日參數(shù)）。2021年6月28日電話隨訪，患者睡眠恢復(fù)至病前水平，情緒較平穩(wěn)，活動(dòng)正常，與人交流良好，在自家中經(jīng)營(yíng)棋牌室生意。家屬反映患者目前狀態(tài)良好，情緒、行為活動(dòng)恢復(fù)至病情水平，已停用富馬酸喹硫平。2022年6月、2023年5月通過電話隨訪，患者及家屬均表示帕金森癥狀及情緒癥狀一直較為穩(wěn)定，日?；顒?dòng)正常，未再進(jìn)行參數(shù)調(diào)整，也未再出現(xiàn)情緒、情感問題?；颊叱炭貐?shù)調(diào)整過程見?表1?。討論?本例為老年男性患者，明確患有原發(fā)性帕金森病病史，長(zhǎng)期藥物治療癥狀控制欠佳，病情進(jìn)展后接受以丘腦底核（subthalamicnucleus，STN）為刺激靶點(diǎn)的深部腦刺激（deepbrainstimulation，DBS）手術(shù)治療（STN-DBS）?；颊呒彝ブС趾茫韧鶡o精神疾病病史，不存在明顯應(yīng)激因素，因帕金森病癥狀波動(dòng)經(jīng)歷數(shù)次DBS參數(shù)調(diào)整，期間出現(xiàn)2次躁狂和1次抑郁交替發(fā)作的雙相障礙表現(xiàn)，后經(jīng)過參數(shù)調(diào)整癥狀緩解，最終因更換右側(cè)導(dǎo)線獲得持續(xù)的穩(wěn)定，未再出現(xiàn)類似情感癥狀。既往研究提示雙相障礙是帕金森病的危險(xiǎn)因素之一。系統(tǒng)綜述及Meta分析顯示有雙相障礙病史者發(fā)展為帕金森病的可能性顯著增加，其中雙相Ⅱ型比例更高?［?1?］?，服用鋰鹽或抗精神病藥會(huì)增加藥物性帕金森病可能?［?2?］?。左旋多巴被證實(shí)可誘發(fā)雙相障礙患者輕/躁狂癥狀，而阻斷多巴胺受體的抗精神病藥能夠有效控制躁狂癥狀?［?3?］?。另有研究顯示，抑郁狀態(tài)下多巴胺受體敏感性下降，向躁狂狀態(tài)的轉(zhuǎn)換中多巴胺受體敏感性增加，但疾病發(fā)展最終會(huì)導(dǎo)致多巴胺能活性總體降低?［?4?］?。盡管雙相障礙與帕金森病是不同的兩類疾病，但多巴胺功能異常在兩種疾病病理機(jī)制中有著重要的作用和關(guān)聯(lián)。丘腦底核位于丘腦底部、黑質(zhì)背側(cè)，是基底節(jié)區(qū)的重要組成部分，丘腦底核主要接受來自大腦皮質(zhì)的谷氨酸能神經(jīng)纖維、蒼白球外側(cè)部的γ-氨基丁酸能神經(jīng)纖維和黑質(zhì)致密部的多巴胺能神經(jīng)纖維的傳入。靈長(zhǎng)類動(dòng)物研究中也發(fā)現(xiàn)接受來自背縫神經(jīng)核的5-羥色胺能神經(jīng)纖維傳入。傳出纖維主要投射到蒼白球外側(cè)部和內(nèi)側(cè)部、黑質(zhì)致密部和網(wǎng)狀部以及腹側(cè)背蓋區(qū)?［?5?］?。丘腦底核是一個(gè)被有髓鞘纖維束包繞的封閉核團(tuán)，作為基底神經(jīng)節(jié)環(huán)路中唯一的興奮性谷氨酸能核團(tuán)和關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)，被認(rèn)為是驅(qū)動(dòng)整個(gè)基底神經(jīng)節(jié)活動(dòng)的起搏器?［?6?］?。丘腦底核可分為3個(gè)亞區(qū)，分別為背外側(cè)運(yùn)動(dòng)亞區(qū)、腹內(nèi)側(cè)認(rèn)知亞區(qū)和內(nèi)側(cè)邊緣亞區(qū)，每個(gè)亞區(qū)通過不同的輸出核團(tuán)參與調(diào)節(jié)運(yùn)動(dòng)、認(rèn)知和情緒功能?［?7?］?。研究顯示左側(cè)丘腦底核與右側(cè)額下回、右側(cè)眶額皮質(zhì)、右側(cè)顳上回、左側(cè)蒼白球、左側(cè)杏仁核共同參與情緒韻律的識(shí)別?［?8?］?，在情緒加工中具有重要作用，參與情緒的認(rèn)知重評(píng)、自主反應(yīng)、情緒表達(dá)和主觀感受等過程?［?7?］?。STN-DBS是當(dāng)前帕金森病治療的重要外科手段，可持續(xù)改善原發(fā)性帕金森病的運(yùn)動(dòng)癥狀?［?9?］?。隨著DBS的廣泛使用，帕金森病術(shù)后患者的精神行為問題在臨床上受到普遍關(guān)注。DBS無法改善患者抑郁、焦慮、淡漠等非運(yùn)動(dòng)癥狀，甚至可能惡化或出現(xiàn)新的精神行為問題?［?10?］?。系統(tǒng)綜述提示STN-DBS術(shù)后患者可能出現(xiàn)抑郁（8%）、輕/躁狂（4%）、焦慮（2%）和自殺未遂（0.4%）等問題?［?11?］?。1項(xiàng)為期1年的前瞻性研究顯示，STN-DBS術(shù)后出現(xiàn)輕/躁狂患者的比例高達(dá)16.2%（18/111），主要為男性患者（17/18），其中83%（15/18）的患者電極刺激位點(diǎn)為丘腦底核的腹內(nèi)側(cè)邊緣亞區(qū)?［?12?］?，當(dāng)電極轉(zhuǎn)向背外側(cè)丘腦底核后躁狂癥狀緩解?［?13?］?。有研究顯示帕金森病患者的淡漠癥狀是后期出現(xiàn)沖動(dòng)控制障礙的危險(xiǎn)因素?［?14?］?，相比以蒼白球?yàn)榘悬c(diǎn)的DBS治療，STN-DBS治療可能加重帕金森病患者淡漠癥狀?［?15?］?。病例報(bào)道提示STN-DBS術(shù)后帕金森病患者反復(fù)出現(xiàn)躁狂癥狀，并表現(xiàn)出右側(cè)背外側(cè)前額葉、右側(cè)顳下回、左側(cè)前扣帶回腦血流增加，左側(cè)島葉的腦血流減少?［?16?］?。選擇丘腦底核為靶點(diǎn)的理想狀態(tài)是電極恰好刺激運(yùn)動(dòng)亞區(qū)改善運(yùn)動(dòng)癥狀，一旦電極刺激腹內(nèi)側(cè)及邊緣亞區(qū)，多巴胺能神經(jīng)突觸激活，通過腹側(cè)被蓋區(qū)投射至腹側(cè)紋狀體，進(jìn)而會(huì)影響情緒邊緣系統(tǒng)和皮質(zhì)功能?［?17?］?。DBS術(shù)后參數(shù)調(diào)控主要依據(jù)對(duì)癥狀的控制，以保證療效，參數(shù)主要包括電壓、頻率、脈寬與刺激點(diǎn)。電壓是最常用且最敏感、有效的參數(shù)，在術(shù)后程序控制中占首要地位。脈寬、頻率往往在單純調(diào)節(jié)電壓不能達(dá)療效時(shí)才被采用。電壓和頻率調(diào)節(jié)刺激強(qiáng)度，只要刺激強(qiáng)度足夠，就可以產(chǎn)生新的動(dòng)作電位，引起興奮性神經(jīng)遞質(zhì)或抑制性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放。脈寬反映受刺激的組織面積，脈寬越大，作用面積越大，在產(chǎn)生治療作用的同時(shí)副作用也隨之增大。刺激點(diǎn)反映電極上的4個(gè)靶點(diǎn)，不同的刺激點(diǎn)刺激核團(tuán)及周圍區(qū)域，出現(xiàn)療效差異?［?18?］?。既往研究顯示單次刺激更易引起躁狂，切換雙側(cè)模式能促進(jìn)躁狂緩解?［?19?］?。系統(tǒng)綜述提示腹內(nèi)側(cè)刺激點(diǎn)、單側(cè)刺激、刺激高電壓、早發(fā)性帕金森病和男性患者?［?20?］?是STN-DBS術(shù)后出現(xiàn)躁狂癥狀的相關(guān)因素。DBS作用機(jī)制不明，目前認(rèn)為DBS采用高頻電刺激產(chǎn)生與損毀術(shù)類似的效應(yīng)，通過抑制神經(jīng)元活動(dòng)，減少刺激輸出?［?18?］?。其抑制機(jī)制可能包括細(xì)胞放電的抑制，神經(jīng)遞質(zhì)的耗竭，阻斷或興奮抑制性環(huán)路進(jìn)而功能性阻滯，刺激部位產(chǎn)生神經(jīng)環(huán)路功能效應(yīng)等?［?21?］?。有研究顯示STN-DBS治療帕金森病中的高頻刺激可能會(huì)斷開超直接神經(jīng)元與皮質(zhì)環(huán)路的連接?［?22?］?，正?；咨窠?jīng)節(jié)內(nèi)的異常震蕩，重建丘腦和皮質(zhì)對(duì)感覺運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)的信息輸入?［?23?］?。也有研究顯示DBS能增加運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)的整體功能連接，加強(qiáng)丘腦-皮質(zhì)功能連接，降低紋狀體對(duì)基底節(jié)、小腦等腦區(qū)的連接?［?24?］?。在強(qiáng)迫癥治療中DBS術(shù)后患者前額葉、前扣帶回的代謝降低?［?25?］?，刺激腹側(cè)情感環(huán)路，改變腹內(nèi)側(cè)前額葉對(duì)杏仁核自上而下的控制，使杏仁核對(duì)島葉的驅(qū)動(dòng)力由興奮變?yōu)橐种菩?［?26?］?。DBS也可能導(dǎo)致紋狀體區(qū)多巴胺D2/D3受體結(jié)合率降低，多巴胺釋放增加?［?27?］?，顳葉、邊緣系統(tǒng)和枕葉區(qū)域的5-羥色胺1B受體結(jié)合率增加，5-羥色胺水平降低?［?28?］?。最近1項(xiàng)跨診斷和跨靶點(diǎn)的系統(tǒng)綜述提示DBS術(shù)后刺激部位配體攝取局部增加，也對(duì)遠(yuǎn)程網(wǎng)絡(luò)效應(yīng)產(chǎn)生影響?［?29?］?。腦影像學(xué)研究顯示雙相障礙與前額葉-邊緣環(huán)路功能和前額葉-紋狀體環(huán)路功能的活動(dòng)異常有關(guān)?［?30?］?，躁狂癥狀的腦功能表現(xiàn)為右側(cè)腹側(cè)前額葉皮質(zhì)活動(dòng)降低，左側(cè)杏仁核、基底節(jié)和前扣帶回活動(dòng)增加?［?31?］?。大尺度腦網(wǎng)絡(luò)研究認(rèn)為雙相障礙與默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)、情感網(wǎng)絡(luò)、突顯網(wǎng)絡(luò)、中央執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)等核心網(wǎng)絡(luò)之間連接異常有關(guān)?［?32?］?。目前DBS作用機(jī)制的研究仍較少，各參數(shù)效應(yīng)及與情感變化之間存在何種關(guān)系仍不清楚，尚需進(jìn)一步深入研究。但上述研究提示DBS可能通過多種途徑影響大腦活動(dòng)，進(jìn)而影響情緒變化。DBS在精神科主要用于難治性抑郁障礙和強(qiáng)迫障礙的治療，且刺激靶點(diǎn)主要集中在膝下前扣帶回、內(nèi)囊前肢、紋狀體和丘腦底核等?［?33?］?，在雙相障礙中應(yīng)用較少?［?34?］?，既往報(bào)道的7例雙相抑郁患者?［?35?］?和1例個(gè)案患者?［?36?］?，均以膝下前扣帶回為刺激靶點(diǎn)，術(shù)后抑郁癥狀改善，尚未發(fā)現(xiàn)在躁狂癥狀中應(yīng)用?？傊?，雙相障礙和帕金森病的神經(jīng)病理機(jī)制、DBS作用機(jī)制仍需要更加深入的研究。今后可結(jié)合先進(jìn)的神經(jīng)影像技術(shù)，積極開展丘腦底核等微小神經(jīng)核團(tuán)的探索，建立精神和神經(jīng)內(nèi)、外科多學(xué)科合作的研究隊(duì)伍，開展跨學(xué)科的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制研究，對(duì)深入探索疾病機(jī)制和新技術(shù)開發(fā)具有重要意義，為未來建立基于DBS的情緒穩(wěn)定治療提供有價(jià)值的新見解。此外，本案例也值得廣大臨床精神科和神經(jīng)外科醫(yī)師關(guān)注。雙相障礙作為臨床常見的精神疾病之一，DSM-5中單獨(dú)設(shè)立“雙相及相關(guān)障礙”章節(jié)并包含7個(gè)類別，強(qiáng)調(diào)物質(zhì)/藥物所致及由于其他軀體疾病所致的雙相及相關(guān)障礙，而本案例提示一種不同的類別，尤其伴隨著DBS等新治療技術(shù)廣泛開展，可能存在一種醫(yī)療狀態(tài)后繼發(fā)性雙相障礙，需要臨床醫(yī)師在病情評(píng)估和診斷中注意并充分收集患者的診療信息。同時(shí)，神經(jīng)外科醫(yī)師在DBS術(shù)前/術(shù)后的臨床評(píng)估中需要全面評(píng)估患者心理及情感狀態(tài)，以保證患者獲得最大的收益和治療效應(yīng)，降低不良影響。

病人術(shù)前評(píng)估的精準(zhǔn)可靠？手術(shù)醫(yī)生的醫(yī)術(shù)水平？手術(shù)設(shè)備的高端齊全？……?究竟有哪些因素會(huì)影響手術(shù)效果呢？首先，我們要聲明：帕金森病人進(jìn)行腦起搏器手術(shù)治療的目的，不是根治帕金森病，而是改善帕金森病人的運(yùn)動(dòng)功能，提高生活質(zhì)量。下面我們將簡(jiǎn)單地說說腦起搏器的手術(shù)效果受下面幾個(gè)方面的影響。01疾病診斷一般原發(fā)性帕金森病推薦手術(shù)治療，而對(duì)于帕金森綜合癥的病人，手術(shù)效果并不理想。這也是腦起搏器手術(shù)治療專家共識(shí)為什么強(qiáng)調(diào)病程4-5年之后考慮手術(shù)治療的原因，必須明確是原發(fā)性帕金森病。02臨床癥狀（1）震顫、僵直可能效果比較好；（2）步態(tài)、行動(dòng)緩慢效果次之；（3）便秘、說話聲音低等非運(yùn)動(dòng)癥狀效果不太理想。總之，對(duì)美多芭反應(yīng)良好的癥狀，一般手術(shù)的效果比較好。如果一個(gè)病人的主要癥狀是震顫或者僵直，且曾經(jīng)服藥效果良好，那么到合適的手術(shù)時(shí)期，選擇腦起搏器手術(shù)，這樣的病人術(shù)后效果預(yù)計(jì)會(huì)比較理想。03手術(shù)精準(zhǔn)度手術(shù)靶點(diǎn)的準(zhǔn)確性是手術(shù)效果好的基礎(chǔ)。帕金森病人的腦起搏器手術(shù)靶點(diǎn)有三個(gè)選擇，常規(guī)選擇是STN和GPi，如果病人有較嚴(yán)重的步態(tài)障礙，可以考慮PPN核團(tuán)。準(zhǔn)確的術(shù)前計(jì)劃以及精準(zhǔn)的術(shù)中電極植入是整個(gè)療法的基礎(chǔ)；如果電極植入位置發(fā)生偏移，一般不會(huì)有很好的術(shù)后效果。04術(shù)后程控和藥物調(diào)整腦起搏器手術(shù)不是一勞永逸的，目的和藥物治療一樣，為了改善帕金森病人的運(yùn)動(dòng)癥狀和提高病人的生活質(zhì)量。所以術(shù)后病人依然要進(jìn)行藥物治療。藥物調(diào)整方案要遵循醫(yī)囑，一般病人術(shù)后藥量都有適當(dāng)?shù)臏p少。同時(shí)對(duì)于手術(shù)治療來說，植入只是治療的開始，術(shù)后一定要配合醫(yī)生進(jìn)行規(guī)律的術(shù)后程控，將腦起搏器的功能發(fā)揮到最大。05康復(fù)與多學(xué)科協(xié)同治療帕金森病進(jìn)展到中晚期，會(huì)有相當(dāng)高比例的患者面臨起步困難，步態(tài)及平衡障礙，構(gòu)音障礙等問題，藥物和手術(shù)效果都不理想。需要包括神經(jīng)內(nèi)科，神經(jīng)康復(fù)，神經(jīng)電生理，生物醫(yī)學(xué)工程等多學(xué)科組成團(tuán)隊(duì)，協(xié)同參與治療。因此，患者如有關(guān)于步態(tài)平衡、易摔倒、說話不清、吞咽流涎等涉及康復(fù)訓(xùn)練的問題，以及任何有關(guān)腦起搏器手術(shù)、及術(shù)后儀器參數(shù)調(diào)整的問題，均可在好大夫在線網(wǎng)站，咨詢葛明旭主任本人。

為什么很多帕金森病患者會(huì)流口水?很多人認(rèn)為這是由于唾液分泌過多所致，但其實(shí)并不是。一般是以下兩種原因:一是口腔肌肉肌群強(qiáng)直、力弱，通俗的講就是患者不能自主控制唾液的分泌;二是咽喉部的肌肉運(yùn)動(dòng)遲緩，力弱，不能及時(shí)將分泌的唾液咽下，導(dǎo)致唾液在口腔內(nèi)積聚，繼而溢出口外。

關(guān)注骨質(zhì)疏松，重視帕金森病患者的骨密度下降和骨折高風(fēng)險(xiǎn)問：對(duì)于帕金森病患者，為什么需要重視骨密度檢查？答：主要有以下兩點(diǎn)原因：（1）帕金森病患者跌倒風(fēng)險(xiǎn)高；（2）與健康同齡人相比，帕金森病患者的骨密度水平較低。問：帕金森病患者骨密度較低的原因是什么？答：存在以下原因，可以解釋帕金森病患者骨密度減低的臨床表現(xiàn)：在骨細(xì)胞表面有多巴胺受體表達(dá)，帕金森病患者體內(nèi)多巴胺分泌水平減低，會(huì)降低骨密度；治療帕金森病的藥物，左旋多巴會(huì)降低骨質(zhì)合成的速度；在帕金森病人中，路易小體（神經(jīng)系統(tǒng)異常表現(xiàn)）在下丘腦中有沉積，影響下丘腦釋放促進(jìn)骨形成的激素；帕金森病患者缺乏鍛煉；帕金森病患者缺乏戶外活動(dòng)，曬太陽少，導(dǎo)致維生素D缺乏（維生素D促進(jìn)鈣吸收和骨礦化，是骨質(zhì)的重要營(yíng)養(yǎng)成分）；帕金森病患者體重下降，消瘦體型增加骨質(zhì)丟失風(fēng)險(xiǎn)。

如何幫助帕金森病患者？很多帕金森病患者家屬可能有這樣的問題，我應(yīng)該做什么來幫助家人?首先，帕金森病患者會(huì)有不同程度的運(yùn)動(dòng)功能障礙，他們走路變慢，甚至無法啟動(dòng)。這個(gè)時(shí)候我們要耐心配合患者的步伐，采取一些方法幫助他們啟動(dòng)步子；翻身困難時(shí)，我們要協(xié)助他們翻身；手抖，倒水時(shí)會(huì)灑，可以給他們準(zhǔn)備一些特殊的杯子，或是通過藥物控制手抖。其次，監(jiān)督他們按時(shí)正確服藥，定期陪伴他們就診，不可自行換藥或調(diào)整藥物劑量。有高血壓的患者盡量避免服用利血平、降壓靈，長(zhǎng)期或大量服用可能誘發(fā)帕金森病樣癥狀。加用特殊藥物之前要咨詢醫(yī)生。最后，鼓勵(lì)患者多做些力所能及的事，否則會(huì)造成功能的廢用，加速疾病的進(jìn)展。