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李遠(yuǎn)宏副主任醫(yī)師 醫(yī)生集團(tuán)-遼寧 線上診療科 下文為劉佳大夫精心整理的關(guān)于黑變病的綜述，希望能對罹患此病的患者有所幫助。目前我們推薦的治療方法：1 口服維生素C 2粒，每日3次，0.5-1年2 外用防曬霜，防曬指數(shù)>303 外用脫色素的藥物，如氫醌霜、果酸產(chǎn)品等4 靜點(diǎn)谷胱甘肽 開始每日一次，連續(xù)15天，以后一周一次。5 強(qiáng)脈沖光和激光聯(lián)合、交替應(yīng)用6 祛除病因，如緩解焦慮情緒、避開有氣味兒的環(huán)境、停用可疑藥物。經(jīng)過1-2年左右的治療，絕大部分患者都能獲得很好的改善綜述瑞爾黑變?。≧iehl’s melanosis）是一種皮膚的色素性病變，受損皮膚主要表現(xiàn)為褐色或者是藍(lán)灰色色素沉著，與多種因素有關(guān)。它最早由Riehl于1917年在第一次世界大戰(zhàn)期間報道，隨著戰(zhàn)爭的結(jié)束，這種病例也在明顯的減少，因此也被稱之為“戰(zhàn)時黑變病”（war melanosis）.本文對瑞爾黑變病的病因、發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)等方面進(jìn)行綜述，闡述人們對瑞爾黑變病的認(rèn)識現(xiàn)狀。1 病因瑞爾黑變病的確切病因目前仍然不清楚。早期人們發(fā)現(xiàn)，隨著第一次世界大戰(zhàn)的結(jié)束，這種病也隨之消失，而在第二次世界大戰(zhàn)期間又有了新的流行，似乎和戰(zhàn)爭期間人們的生活狀況有一定的關(guān)系,Riehl本人認(rèn)為與戰(zhàn)爭中的某些食物有關(guān)[1]。近來的研究觀察認(rèn)為可能與以下因素有關(guān)：（1）長期使用含煤焦油類染料成分的化妝品。在日本，面部的瑞爾黑變病特別常見。 Tetsuro Sugm 的一項研究顯示，用化妝品中通常所含的四種致敏物對臨床表現(xiàn)類似瑞爾黑變病的患者進(jìn)行斑貼試驗，結(jié)果煤焦油組的陽性率最高（81.6%），在煤焦油組，又以亮色淀紅R的陽性率最高（57.9%）[2].而在1976年以前亮色淀紅R廣泛應(yīng)用于胭脂和口紅當(dāng)中[1]。隨著含亮色淀紅R的化妝品退出日本市場，含有染料的化妝品的斑貼試驗陽性率明顯下降（由1975年的80%降至1976年的31.6%）,而且對亮色淀紅R敏感的患者在每天使用不含亮色淀紅R的化妝品后，臉上的色素沉著逐漸褪去，他們其中的一些患者甚至完全痊愈[2]。由此可見，亮色淀紅R可能與瑞爾黑變病有著一定的聯(lián)系。（2）營養(yǎng)不良。部分患者維生素A、維生素C、維生素D、煙酸等低于正常值[3] [4]。（3）長期的陽光照射。瑞爾黑變病的色素沉著多發(fā)生于前額，顴骨區(qū)域，耳后，頸兩側(cè)以及其他陽光暴露部位[5]。在報道的病例中，部分患者有長期受日曬的病史[6][7]。由此推測瑞爾黑變病的發(fā)生可能與陽光照射有關(guān)，但也有試驗指出，僅29.8%的使用含煤焦油成分化妝品的患者光斑貼試驗陽性[2]，陽光照射與瑞爾黑變病的聯(lián)系有待于進(jìn)一步研究。（4）其它因素:國內(nèi)有學(xué)者報道一例并發(fā)于肺結(jié)核的瑞爾黑變病患者經(jīng)過抗結(jié)核治療后，肺部結(jié)核病灶完全吸收，同時瑞爾黑變病也痊愈[8]，故認(rèn)為結(jié)核有可能在該病的發(fā)生中起一定的作用，但需要進(jìn)一步研究。另外精神因素似乎也在該病的發(fā)生中起到一定的作用，國內(nèi)有報道一例因其女溺水身亡而抑郁不暢，進(jìn)而出現(xiàn)瑞爾黑變病的病例[9]。2 發(fā)病機(jī)制目前對于瑞爾黑變病的確切發(fā)病機(jī)制仍然不清楚。1940年以后普遍認(rèn)為，瑞爾黑變病是繼發(fā)于接觸性皮炎的。多項研究也提示：在瑞爾黑變病中，普遍存在著對化妝品和多種香料的遲發(fā)型超敏反應(yīng)[10]，因此有人提出了色素性化妝品性皮炎（pigmented cosmetic dermatitis）或者色素性接觸性皮炎（pigmented contact dermatitis）的概念[1]，并且日本大多數(shù)皮膚學(xué)家認(rèn)為這兩個概念等同于瑞爾黑變病[2]。一項對瑞爾黑變病的光學(xué)顯微鏡和電子顯微鏡研究發(fā)現(xiàn)：在瑞爾黑變病中，一方面表皮的黑素細(xì)胞含有豐富的前黑素小體、發(fā)達(dá)的高爾基器和顆粒內(nèi)質(zhì)網(wǎng)；另一方面，角質(zhì)細(xì)胞之間的間隙較正常的要寬而且角質(zhì)細(xì)胞所含的黑素小體也較正常的要少。看起來似乎是黑素小體由黑素細(xì)胞向角質(zhì)細(xì)胞的轉(zhuǎn)運(yùn)過程被干擾了，從而黑素小體不可避免的掉入了真皮[11]。至于黑素小體掉入真皮途徑是什么或者色素沉著是如何發(fā)生的，以下的一些研究發(fā)現(xiàn)也許可以部分的解釋。首先，Mishima (1967)發(fā)現(xiàn)在真皮和表皮的無髓鞘神經(jīng)纖維的斯旺細(xì)胞中含有豐富的黑素小體，由此提示神經(jīng)成分有可能吞噬黑素小體[12]張力絲-橋粒復(fù)合體，也沒有前黑素小體或者Langerhans顆粒，但富含吞飲小泡，而且在它周圍緊貼著一些胞外的黑素小體。這些發(fā)現(xiàn)提示這種細(xì)胞可能是一種巨噬細(xì)胞，這種巨噬細(xì)胞也許可以吞噬黑素小體，并可以載著黑素小體穿過基底膜到達(dá)真皮層[11]。。神經(jīng)成分也許在瑞爾黑變病的色素失禁中起到一定的作用。另一方面，在表皮中發(fā)現(xiàn)了一種很古怪的多樹突的色素細(xì)胞，這種細(xì)胞既不含有在分子生物學(xué)方面，有人證實(shí)由Phenyazonaphthol (PAN)作為過敏原在褐色豚鼠的皮膚上產(chǎn)生的色素沉著與過敏反應(yīng)中產(chǎn)生的一種特殊的黑素生成因子有關(guān)[13]。在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)方面，PAN過敏所導(dǎo)致的黑素生成由過敏反應(yīng)中生成的一種可溶性的因子活化了黑素細(xì)胞內(nèi)的蛋白激酶C(protein kinase C,PKC)所介導(dǎo)[14]。這種可溶性的因子稱之為PAN誘導(dǎo)的黑素生成刺激因子（PAN-induced melanogenic stimulating factor ,PIMSF）[15]。通過十二烷基硫酸鈉聚丙烯酰胺凝膠電泳（SDS-PAGE）技術(shù)研究發(fā)現(xiàn)PIMSF的分子量大約為7.9kDa，與鼠的生長相關(guān)癌基因a（growth related oncogene a，GROa）相似，純化的PIMSF與抗-GROa抗體能發(fā)生交叉反應(yīng)，而且在細(xì)胞功能上兩者是平行的，從而提示純化的PIMSF與GRO家族可能有著密切的聯(lián)系[16]。已有報道指出，GROa在培養(yǎng)的人角質(zhì)形成細(xì)胞中表達(dá)，而且在暴露于UVB或者經(jīng)過IL-1a處理后其表達(dá)增強(qiáng)[17][18]。許多證據(jù)表明，角質(zhì)形成細(xì)胞生成GRO的初始階段伴隨著IL-1a的級聯(lián)激活，包括角質(zhì)形成細(xì)胞受體1[18][19]。因此，過敏所導(dǎo)致的表皮內(nèi)的GRO的產(chǎn)生可能是IL-1a所觸發(fā)的。3臨床表現(xiàn)瑞爾黑變病多發(fā)生于中年女性，也可以累及男性。特征性皮損表現(xiàn)為面頸部褐色到黑色的網(wǎng)狀色素沉著[20]。多發(fā)生于顳部、頰部、、鼻部和頸兩側(cè)部[21]，口周與下頜常不受累，不累及粘膜。臨床上可分為三個期：炎癥期：患處輕度潮紅、腫脹，少許糠秕樣脫屑，可有瘙癢及灼熱感。色素沉著期：隨著炎癥的消褪，出現(xiàn)色素沉著。初期常局限在毛孔周圍，成網(wǎng)點(diǎn)狀，以后可融合成片，部分患者可進(jìn)入萎縮期。出現(xiàn)與色素沉著部位相一致的皮膚輕度的凹陷性萎縮[2]。伴隨癥狀可有頭暈、乏力、耳鳴、聽力下降、食欲減退等非特異癥狀[22]。4病理表現(xiàn)明顯的色素失禁和真皮乳頭層噬黑素細(xì)胞[22]。早期有表皮基底層液化變性，晚期表皮趨向正常，炎癥浸潤消失[23]。5治療目前該病沒有特效的治療方法。治療的首要原則為去除病因以及對癥治療。（1）一般治療主要包括脫離可疑接觸物，避免日光照射[24]。使用強(qiáng)效防曬霜（SPF>30, PA++)（2）藥物治療可口服維生素A,維生素C。在炎癥期可口服皮質(zhì)類固醇激素以控制炎癥[3]。在色素沉著期，可外用脫色劑如3%過氧化氫1.5%-4%的氫醌霜等，也可外用皮質(zhì)類固醇[23]。（3）中醫(yī)中藥治療本病屬中醫(yī)“黧黑斑”范疇，認(rèn)為多系濕困脾土，肝腎不足所致[4]。治療上多采取健脾益氣，調(diào)和陰陽。據(jù)文獻(xiàn)報道許多方劑在治療本病中發(fā)揮了很好的療效。如補(bǔ)肝益氣湯[4]，血府逐瘀湯[9]，醒脾逐霾湯[25]等。其中有作者報道醒脾逐霾湯治療瑞爾黑變病患者110例，有80例痊愈，23例好轉(zhuǎn)，7例無效，總有效率93%[25]。也有作者報道采用針灸方法治療本病取得良好效果[26]。（4）強(qiáng)脈沖光/激光治療強(qiáng)脈沖光/激光通過選擇性光熱作用原理，可以選擇性的破壞黑素小體，使黑素團(tuán)塊崩解后隨皮屑或隨淋巴循環(huán)排出體外。一般需多次治療（4-10次），才能達(dá)到顯著療效，甚至臨床治愈。瑞爾黑變病盡管不是皮膚科的常見病、多發(fā)病，但在臨床上也時?？梢砸姷?，而且可以給患者帶來巨大的心理壓力，以至于影響患者的日常生活和社交活動。但目前對其具體病因以及發(fā)病機(jī)制的研究并不是很深入，也沒有很好的治療方法。因此需要我們進(jìn)一步的研究，以求找到更合適的治療方法和手段，解除患者痛苦。2008年08月04日
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