淺談脂肪肉瘤1、?什么是脂肪瘤和脂肪肉瘤？這類疾病常見嗎？脂肪瘤是最為常見的一類良性腫瘤，表現(xiàn)為全身皮下質(zhì)軟、活動度好、邊界清楚的腫塊，以四肢、胸背部多見。一般直徑小于5cm，生長緩慢，見于各種年齡段，但青壯年多見，很少轉(zhuǎn)化為惡性。而脂肪肉瘤是一類來源于脂肪細胞的惡性軟組織腫瘤。常見于四肢深層、胸壁和腹腔等部位。一般直徑大于5cm。發(fā)病年齡的高峰期在50-70歲之間，約占成年人惡性軟組織腫瘤的20%。脂肪瘤一般不會演變?yōu)橹救饬?。兩者的主要區(qū)別見下表2、脂肪肉瘤病理分型及特點脂肪肉瘤目前主要的病理亞型有三類：最常見的一類是高分化脂肪肉瘤（又叫不典型性脂肪瘤）及對應的去分化脂肪肉瘤；第二類是粘液性脂肪肉瘤及圓細胞型脂肪肉瘤；第三類是多形性脂肪肉瘤。其中惡性程度較低的是高分化、粘液性脂肪肉瘤，惡性程度較高的的去分化、圓細胞型和多形性脂肪肉瘤。特點：高分化脂肪肉瘤主要生長在腹膜后、四肢尤其是大腿后側(cè)等部位，臨床表現(xiàn)為局部反復生長的、質(zhì)軟的軟組織腫塊，手術(shù)難以徹底切除，但很少發(fā)生轉(zhuǎn)移。該型脂肪肉瘤根據(jù)組織標本和病理學表現(xiàn)又分為脂肪瘤型、硬化型和炎癥性三個亞型。主要表現(xiàn)是染色體12q13-15區(qū)域有顯著的基因組異常，此區(qū)域基因包括CDK4?，MDM2,HMGA2(12q14.3)1，CPM(12q15)，SAS/TSPAN31(12q14.1)2，YEATS4(12q15)等。臨床上主要的確診手段是檢查MDM2、CDK4基因及相應的融合蛋白。去分化脂肪肉瘤是由高分化脂肪肉瘤演變而來的，主要發(fā)生在腹膜后。病理學表現(xiàn)為在分化良好的脂肪組織內(nèi)灶狀分布的呈粘液樣或多形性的惡性腫瘤細胞。去分化脂肪肉瘤除高分化脂肪肉瘤分子病理特征外，也有其特征性的基因組異常，特別是在1p32以及6q23區(qū)域，其代表性基因包括JUN(1p32.2)以及ASK1(6q23.3)?粘液性脂肪肉瘤和圓細胞型脂肪肉瘤約占脂肪肉瘤的40%，臨床表現(xiàn)為無痛性腫塊。典型特征是腫瘤富含粘液基質(zhì)。>95%的患者存在t(12;16)(q13;p11)?染色體易位，形成?FUS-DDIT3?融合基因?(也稱為?TLS-CHOP?融合基因),；偶爾t(12;22)(q13;q12)，形成EWSR1-DDIT3融合基因。?多形性脂肪肉瘤屬于高度惡性腫瘤，約占脂肪肉瘤的5%。多發(fā)生于老年人和肢體的深部間隙。主要特征是腫瘤細胞形態(tài)多形，腫瘤容易發(fā)生出血和壞死，容易發(fā)生肺部轉(zhuǎn)移。??3、脂肪肉瘤的外科治療手術(shù)徹底切除是所有類型脂肪肉瘤治療的首要選擇。為減少術(shù)后腫瘤復發(fā)，對非典型性脂肪瘤要求在腫瘤包膜外完整切除腫瘤。高分化脂肪肉瘤要求在腫瘤外2cm正常組織內(nèi)切除切除腫瘤（重要血管、神經(jīng)周圍除外）。腹膜外高分化脂肪肉瘤建議腫瘤外完整切除，但不建議切除相鄰的正常臟器。對腎臟周圍的腫瘤，可以切除腎臟包膜。對復發(fā)的患者，可再次徹底切除或減瘤手術(shù)，目的是減輕患者癥狀。4、放療的作用對不同亞型的作用不同，且不同部位的脂肪肉瘤對放療的要求也不同。對肢體的高分化脂肪肉瘤，由于局部復發(fā)率低，復發(fā)后再手術(shù)的機會大，一般不建議放療；腹膜后的高分化脂肪肉瘤，由于發(fā)展緩慢，且沒有壓迫癥狀，也不建議放療。但對腹膜后的去分化脂肪肉瘤，由于術(shù)后復發(fā)率在90%以上，因此放療應早期應用。粘液性脂肪肉瘤對放療相對敏感，且術(shù)后復發(fā)的風險相對較高，因此建議圍手術(shù)期盡早開始放療治療，尤其是發(fā)生在脊柱、骨盆等手術(shù)難以徹底切除的部位，放療意義更加顯著。?????????對多形性脂肪肉瘤，放療的作用也是毋容置疑的。5、化療的作用高分化脂肪肉瘤和去分化脂肪肉瘤對阿霉素-異環(huán)磷酰胺（AI）的化療方案基本無效，因此不建議化療；多形性脂肪肉瘤的腫瘤學特性與多形性未分化肉瘤（UPS）比較接近，因此建議給予AI輔助化療；國內(nèi)外研究表明，新輔助化療和輔助化療對粘液性脂肪肉瘤有效。由于粘液性脂肪肉瘤更容易發(fā)生肺、淋巴結(jié)、骨等轉(zhuǎn)移，因此對于青年、具有高危因素（直徑大于5cm、筋膜下、病理分級G3）的粘液性/圓細胞型脂肪肉瘤，目前強烈建議給予術(shù)前新輔助及術(shù)后輔助化療。對轉(zhuǎn)移性脂肪肉瘤，首選阿霉素、異環(huán)磷酰胺單藥或聯(lián)合的化療方案，有效率在50%左右。如果前期化療耐藥，可以使用新型化療藥——曲貝替定、艾瑞布林等。既往研究表明，后兩種藥物可以不同程度增加患者的PFS和OS。但吉西他濱和多西他賽對脂肪肉瘤效果欠佳，不建議使用。雖然高分化/去分化脂肪肉瘤的CDK4和MDM2表達陽性率較高，但臨床應用CDK4抑制劑和MDM2抑制劑的有效率在10%以下，而且MDM2抑制劑對骨髓抑制顯著，因此目前并不做常規(guī)推薦使用。6、脂肪肉瘤的預后脂肪肉瘤的預后與組織亞型、腫瘤的病理分級、腫瘤生長部位相關(guān)。肢體部位的高分化脂肪肉瘤容易徹底切除，因此獲得根治的機會較多。相反，腹膜后的去分化脂肪肉瘤難以徹底切除，輔助放化療效果欠佳，因此預后相對較差。粘液性脂肪肉瘤對放化療相對敏感，因此配合手術(shù)治療盡早應用可以提高腫瘤的局控率，減少遠隔轉(zhuǎn)移率。高分化/去分化脂肪肉瘤目前手段匱乏，對放化療敏感性差。但腫瘤突變載荷大（高TMB）、微衛(wèi)星結(jié)果不穩(wěn)（MSSI），因此后續(xù)的免疫治療可能會有效果。?參考文獻1、Yang,L.,Chen,S.,Luo,P.,Yan,W.&Wang,C.Liposarcoma:AdvancesinCellularandMolecularGeneticsAlterationsandCorrespondingClinicalTreatment.?JCancer?11,100–107(2020).2、Tfayli,Y.,Baydoun,A.,Naja,A.S.&Saghieh,S.Managementofmyxoidliposarcomaoftheextremity.?OncolLett?22,596(2021)3、Chamberlain,F.?etal.?Pharmacotherapyforliposarcoma:currentandemergingsynthetictreatments.?FutureOncol?17,2659–2670(2021)4、Nishio,J.,Nakayama,S.,Nabeshima,K.&Yamamoto,T.BiologyandManagementofDedifferentiatedLiposarcoma:StateoftheArtandPerspectives.?JClinMedicine?10,3230(2021)5、Anderson,W.J.&Jo,V.Y.PleomorphicLiposarcoma:UpdatesandCurrentDifferentialDiagnosis.?SeminDiagnPathol?36,122–128(2019)?

炎性肌纖維母細胞瘤（inflammatorymyofibroblastictumor，IMT）是一類罕見而獨立的中間型軟組織腫瘤，由肌纖維母細胞組成，伴有炎癥細胞（主要是淋巴細胞和漿細胞）浸潤。過去認為該病是一種反應性炎性增生性病變，以往曾被稱為漿細胞肉芽腫、纖維黃色肉芽腫、肌纖維母細胞瘤、粘液樣錯構(gòu)瘤、炎癥性纖維肉瘤、炎性假瘤等。后來人們認識到這是一種真性腫瘤，2002年世界衛(wèi)生組織（WorldHealthOrganization，WHO）將IMT定義為“由分化的肌纖維母細胞性梭形細胞組成的，常伴大量漿細胞和（或）淋巴細胞的一種腫瘤”。IMT主要發(fā)生于兒童和青少年，平均發(fā)病年齡為10歲左右，但在任何年齡都可能發(fā)生。女性略多見。IMT可發(fā)生于全身各處，最常見的部位為肺、腹膜后和腹盆腔。發(fā)生在腹盆腔的腫瘤多位于大網(wǎng)膜、腸系膜、腹膜等，常為多發(fā)。?對于病變局限的IMT患者，完整的手術(shù)切除是最重要的治療方法。然而，術(shù)后能出現(xiàn)局部復發(fā)，少數(shù)可出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移。對于不能手術(shù)的患者，傳統(tǒng)的細胞毒化療和放療通常是無效的。引起IMT的確切病因仍不清楚，可能的因素有手術(shù)、創(chuàng)傷、炎癥、異常修復、感染等。近年來研究證實大約50%的IMT患者有位于染色體2p23的間變性淋巴瘤激酶（anaplasticlymphomakinase，ALK）基因重排和表達。在其余的IMT患者中，還觀察到非經(jīng)典通路引起的ALK基因融合、ROS基因融合、NTRK基因融合等。對于不能手術(shù)的IMT患者，ALK抑制劑（克唑替尼、色瑞替尼等）治療具有非常好的效果。本中心統(tǒng)計的病例中，克唑替尼治療ALK融合IMT患者的緩解率高達86%。

軀干及四肢軟組織肉瘤外科手術(shù)切除的修復與重建——修復重建方法1.簡單創(chuàng)面的直接縫合2.皮膚牽張器的使用，牽拉縫合3.游離植皮4.簡單的鄰近皮瓣轉(zhuǎn)移修復5.帶蒂皮瓣與肌皮瓣轉(zhuǎn)移的修復重建6.游離帶蒂皮瓣或肌皮瓣的修復重建下期詳述各類修復重建的圖例展示

軟組織肉瘤規(guī)范的手術(shù)方式包括(1)間室切除；(2)廣泛切除；(3)截肢（4）間隙切除。積極推薦間室切除和廣泛切除，可能保留肢體的全部或部分功能。如果腫瘤侵犯多個間室或主要血管、神經(jīng)，不能達到間室切除或廣泛切除，保肢手術(shù)不可能獲得滿意的外科邊界，截肢手術(shù)將使患者獲益。截肢的適應證：(1)重要血管、神經(jīng)束受累（人工血管的置換、已不是絕對指征）；(2)缺乏保肢后骨或軟組織重建條件；(3)預計假肢功能優(yōu)于保肢；(4)患者要求截肢。區(qū)域或遠處轉(zhuǎn)移不是截肢手術(shù)的禁忌證。而對于間隙切除屬于比較新的概念，源于部分肉瘤生長或者起源位于肢體或軀干的腔隙內(nèi)，如腹膜后腔隙，固有的管道如股管、腘窩等結(jié)構(gòu)疏松的潛在腔隙，此部位的手術(shù)要求從腔隙的每個毗鄰面完整切除腫瘤，必要時準備整段血管的切除+人工血管的重建。

肉瘤需要經(jīng)驗豐富的病理專家確定診斷。在診斷不確定的情況下，特異性免疫組織化學或分子分析的可用性和標準化至關(guān)重要。因此，當前研究的結(jié)果強調(diào)了專職病理學家在STS患者管理中的重要作用，因為正確的病理診斷可能具有預后和預測相關(guān)性?？偟膩碚f，在CT、MRI橫斷面成像后，應仔細規(guī)劃活檢通道及方法。根據(jù)未來的外科手術(shù)切除，以及病變與神經(jīng)血管和內(nèi)臟結(jié)構(gòu)的關(guān)系，確定病變的正確進入點至關(guān)重要。從周圍區(qū)域而不是中央壞死區(qū)域獲取代表性組織樣本很重要。此外，橫截面成像顯示腫瘤級別較高的區(qū)域應進行活檢。由于手術(shù)切除針道是骨腫瘤醫(yī)師為降低針道腫瘤植入的潛在風險而采取的常見做法，因此在對腫瘤的正確部位進行活檢時，需要選擇正確的活檢位置。

軟組織肉瘤的靶向治療是什么？是指在腫瘤細胞分子水平上，針對已經(jīng)明確的致癌位點，設計相應藥物，藥物進入體內(nèi)后會特異性地選擇該致癌位點來發(fā)揮作用，殺傷腫瘤細胞，而不會波及正常組織細胞，也被稱為"生物導彈"。靶向治療是針對于腫瘤突變基因的一種治療方案，軟組織肉瘤靶向治療前需要先行基因檢測，如果有基因突變就可以口服針對相應的突變基因的靶向藥物。?靶向治療副作用有哪些？軟組織肉瘤靶向治療目前主要使用安羅替尼或阿帕替尼，在使用過程中可能會出現(xiàn)一些副作用，比較常見的副作用是高血壓、乏力、手足皮膚反應、胃腸道反應、肝功能異常、甲狀腺功能異常、高血脂和蛋白尿，這個藥物也可能會導致患者出現(xiàn)出血反應，如出現(xiàn)鼻出血、下消化道出血、支氣管出血。一旦出現(xiàn)相關(guān)不良反應，必須密切關(guān)注，如果嚴重的不良反應要根據(jù)情況停藥處理。?靶向治療期間注意哪些事項？密切關(guān)注藥物副作用，如高血壓、乏力、手足皮膚反應、胃腸道反應、肝功能異常、甲狀腺功能異常、高血脂和蛋白尿等。需做到：1.每日監(jiān)測血壓；2.若有皮膚反應，皮膚科就診；3.胃腸道不適給予止酸護胃治療；4.肝功能異常保肝治療；5.甲狀腺功能異常需內(nèi)分泌科就診；6.高血脂需低脂飲食，必要時口服降脂藥物；7.蛋白尿，腎內(nèi)科就診。一般每1-2月至少需全面復查一次：血常規(guī)、肝腎功能、空腹血糖、甲狀腺功能、血脂和尿常規(guī)等。出現(xiàn)重度不良反應需停藥。

手術(shù)、化療、放療、靶向治療、免疫治療~~~漫長的抗腫瘤治療終于結(jié)束了！我可以跟醫(yī)院說拜拜了嗎？我沒有任何不舒服，可以不用再復查了嗎？No！No!No!別著急，最艱難的長征路確實已經(jīng)走完了，但是治療結(jié)束后的定期復查也很重要哦！大家住院治療時一般都會按照醫(yī)生的安排，通過定期復查來判斷療效和副反應。但是治療結(jié)束了，沒有醫(yī)生的提醒，大家往往就容易忘記復查這件事。其實腫瘤患者治療結(jié)束后一定要定期復查，其重要程度甚至不亞于治療本身。1、骨肉瘤復查項目骨肉瘤患者除了腫瘤原發(fā)部位局部復發(fā)外，遠處轉(zhuǎn)移主要是肺部，少部分患者還會出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移。判斷是否局部復發(fā)：以局部增強磁共振或增強CT為主，換了關(guān)節(jié)的病人也可以做磁共振（詳情可參見《醫(yī)生，我換了人工關(guān)節(jié)，能做磁共振檢查嗎？》）但是因為金屬偽影會使圖像不清晰，有時還需要結(jié)合B超來判斷。判斷是否肺轉(zhuǎn)移：肺部平掃CT判斷是否骨轉(zhuǎn)移：一般以全身骨掃描作為篩查手段，高度懷疑骨轉(zhuǎn)移時還需要增強磁共振或者增強CT進一步確認。此外，換了關(guān)節(jié)的患者有時候還需要拍攝X片來判斷雙下肢是否等長，人工關(guān)節(jié)有無松動移位。2、軟組織肉瘤的復查項目軟組織肉瘤患者除了腫瘤原發(fā)部位局部復發(fā)外，遠處轉(zhuǎn)移因為原發(fā)部位和病理類型不同，出現(xiàn)轉(zhuǎn)移的部位也會相應不同，肺、肝臟、腦、骨等都是可能出現(xiàn)轉(zhuǎn)移的部位，具體復查項目需由?？漆t(yī)生決定。判斷是否局部復發(fā)：因為磁共振具有優(yōu)越的軟組織對比能力和無電離輻射的優(yōu)勢，軟組織肉瘤的復查首選增強磁共振，也可采用局部增強CT。判斷是否肺轉(zhuǎn)移：肺部平掃CT。判斷是否腦和肝臟轉(zhuǎn)移：首選增強磁共振，也可采用增強CT。判斷是否骨轉(zhuǎn)移：一般以全身骨掃描作為篩查手段，高度懷疑骨轉(zhuǎn)移時還需要增強磁共振或者增強CT進一步確認。其它項目：骨外尤文肉瘤可能發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移，定期復查項目里要包括腦部及全脊髓增強磁共振；橫紋肌肉瘤和上皮樣肉瘤容易出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，需要B超檢查區(qū)域淋巴結(jié)；黏液性脂肪肉瘤常發(fā)生于腹腔，也容易出現(xiàn)腹腔轉(zhuǎn)移，腹部增強CT或者增強磁共振也是定期復查的項目。3、黑色素瘤復查項目黑色素瘤是惡性程度最高的一種惡性腫瘤，容易發(fā)生淋巴結(jié)、腦部、肝臟、肺部、骨、皮下等多個部位的轉(zhuǎn)移，復查要求更全面。體表淋巴結(jié)的檢查采用B超；腦部和肝臟做增強磁共振或增強CT；肺部一般做平掃CT，如果懷疑縱隔淋巴結(jié)或者胸膜轉(zhuǎn)移時需要做增強CT；骨轉(zhuǎn)移首選全身骨掃描作為篩查，高度懷疑骨轉(zhuǎn)移時還需要增強磁共振或者CT進一步確認。另外，黑色素瘤可以發(fā)生在體表皮膚和口腔、鼻腔、陰道黏膜等部位，患者的自身查體也非常重要，往往可以第一時間發(fā)現(xiàn)問題?？傊?，腫瘤治療結(jié)束后即便沒有任何不舒服，也要記得定期復查，可以謹防腫瘤再次“興風作浪”，更好擁抱健康生活?。ㄒ陨蠄D片來源于網(wǎng)絡）獲取更多內(nèi)容可關(guān)注“WHXH肉瘤黑色素瘤方舟”公眾號

軟組織肉瘤需要進行穿刺活檢嗎？ 術(shù)前獲得病理對于指導軟組織肉瘤治療具有重要價值，為必要檢查。同時軟組織肉瘤的病理形態(tài)和組織細胞結(jié)構(gòu)是臨床診斷的依據(jù)，也是臨床制定治療方案的先決條件。并為一些治療（如截肢、化療、放療）提供依據(jù)。因此認為活檢術(shù)在肉瘤診治過程中占有重要地位。 那么什么樣的軟組織肉瘤可以手術(shù)治療？ 1.對于沒有轉(zhuǎn)移的軟組織肉瘤推薦以手術(shù)為主的綜合治療，手術(shù)是患者獲得根治機會的重要手段； 2.對于只有寡轉(zhuǎn)移的病灶，經(jīng)系統(tǒng)治療未出現(xiàn)新病灶，且轉(zhuǎn)移灶控制可，可行轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)。外科手術(shù)是軟組織肉瘤治療的最主要手段，合適足夠的外科手術(shù)切緣是防止局部復發(fā)的關(guān)鍵，切緣應包括正常組織中的筋膜或肌肉，再切除的復發(fā)病例同樣也要求包括足夠的外科手術(shù)切緣。? 那么什么樣的軟組織肉瘤不需要手術(shù)治療？ 1.腫瘤局部病變廣泛，手術(shù)難以切除，或經(jīng)評估采用非手術(shù)治療可能比手術(shù)治療更加適合患者，對患者更有利； 2.遠處多發(fā)轉(zhuǎn)移。對于不能切除的腫瘤，化療可作為姑息性治療而延長病人生命。但目前為止，只有少數(shù)幾種藥物如阿霉素、異磷酰胺、氨烯咪胺等表現(xiàn)出具有一定的抗腫瘤能力，ADM的有效率在15％-35％。IFO的療效與ADM相似，與ADM無交叉耐藥性。 因此，得了軟組織肉瘤一定要專家醫(yī)院找專家就診，避免病情延誤而追悔莫及。

脂肪肉瘤是一種常見的軟組織肉瘤，約占所有成人肉瘤的20% 。脂肪肉瘤多發(fā)生于下肢深部軟組織和腹膜后部，分別占肢體肉瘤和腹膜后軟組織肉瘤的24% 和45% 。根據(jù)脂肪細胞分化不同階段的典型形態(tài)學特征和生化特征，將脂肪肉瘤分為3組5型: 高分化/去分化脂肪肉瘤、粘液樣/圓細胞脂肪肉瘤和多形性脂肪肉瘤。這種分類試圖根據(jù)脂肪肉瘤的臨床特征、形態(tài)特征、免疫表型和遺傳特征等確定其不同的亞型，使脂肪肉瘤成為一種獨立的疾病種類，有利于臨床、病理、遺傳資料和分子發(fā)病機制的研究和比較。本研究回顧了脂肪肉瘤的細胞和分子遺傳學改變及相應的臨床治療。 高分化/去分化脂肪肉瘤 高分化脂肪肉瘤/去分化脂肪肉瘤 是最常見的脂肪肉瘤類型，約占脂肪肉瘤的40% -45% 。表淺型 高分化脂肪肉瘤 也稱為非典型脂肪瘤(ALT)。組織學上，高分化脂肪肉瘤 主要由成熟脂肪細胞、非典型基質(zhì)細胞和少量散在的脂肪母細胞組成，與正常脂肪組織和成熟的良性脂肪瘤組織相似。細胞遺傳學研究表明，高分化脂肪肉瘤/去分化脂肪肉瘤 是由12號5號染色體 q13-15區(qū)的擴增產(chǎn)物組成的擁有屬性超數(shù)環(huán)染色體和/或巨大標記染色體。MDM2、 CDK4、 HMGA2、 CPM、 SAS/TSPAN31、 DYRK2、 yeats4等基因與 高分化脂肪肉瘤/去分化脂肪肉瘤一起擴增。 研究表明，在高分化脂肪肉瘤/去分化脂肪肉瘤 細胞系的12q12-21和10p11-14區(qū)域存在基因擴增。其中 mdm2和 cdk4不斷被擴增和表達。這兩種基因都是原癌基因，編碼的蛋白質(zhì)參與細胞周期的調(diào)控。Mdm2表達產(chǎn)物也是 p53的轉(zhuǎn)錄激活抑制劑，抑制 p53的轉(zhuǎn)錄，導致細胞增殖。Hmga2表達產(chǎn)物可以通過 DNA 結(jié)構(gòu)修飾和與其他增殖體蛋白的交聯(lián)來調(diào)控轉(zhuǎn)錄，這些蛋白通常在胚胎發(fā)育過程中表達，而不是正常體細胞。而對于 高分化脂肪肉瘤/去分化脂肪肉瘤，mdm2擴增存在 hmga2失調(diào)，表現(xiàn)為致瘤性。CPM 位于 mdm2的下游位置，編碼的蛋白與脂肪組織分化、成骨分化、炎癥和凝血等多種功能有關(guān)。Frs2表達產(chǎn)物可被激活成 FGFR 信號，該信號的異常激活可導致腫瘤形成、腫瘤血管生成和轉(zhuǎn)移。研究發(fā)現(xiàn)，在 高分化脂肪肉瘤/去分化脂肪肉瘤 中 frs2的擴增率為93.2% (132/146) ，且在 去分化脂肪肉瘤 中 FRS2/cep12的擴增率明顯高于 高分化脂肪肉瘤 (p = 0.0005)。 高分化脂肪肉瘤是一種分化良好的脂肪肉瘤，侵襲能力相對較弱，基本無轉(zhuǎn)移。然而，高分化脂肪肉瘤可以被去分化轉(zhuǎn)化為去分化脂肪肉瘤，從而獲得更強的侵襲能力和潛在的局部復發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移。這種脫分化發(fā)生在約10% 的高分化脂肪肉瘤。去分化脂肪肉瘤的形態(tài)結(jié)構(gòu)包括高分化脂肪肉瘤和突然轉(zhuǎn)移的非脂肪組織肉瘤區(qū)。因此，不難理解 去分化脂肪肉瘤具有與高分化脂肪肉瘤相同的細胞和分子遺傳特征。 不同之處在于去分化脂肪肉瘤有額外的遺傳變化，尤其是在染色體6q23和1p32區(qū)域的基因共擴增，如 JUN 和 ASK1/map3k5。兩種基因編碼產(chǎn)物都能參與 c-Jun 氨基末端蛋白激酶(JNK)信號通路的傳導。JUN 表達產(chǎn)物可調(diào)節(jié)脂肪細胞轉(zhuǎn)錄相關(guān)因子的活性，ASK1/map3k5可在 JUN. 的上游位置編碼該激酶。JUN 或 ASK1/map3k5的擴增與高分化脂肪肉瘤脫分化導致組織類型轉(zhuǎn)變?yōu)?去分化脂肪肉瘤有關(guān)。然而，在 II 期臨床試驗中，通過激活 JUN 通路誘導細胞凋亡的松果體蛋白在治療晚期去分化脂肪肉瘤患者中并沒有顯示出理想的臨床效果。這兩個基因的擴增和去分化脂肪肉瘤 發(fā)生的系統(tǒng)聯(lián)系還沒有得到充分的證實。 此外，DDIT3、 PTPRQ、 yap1和 c/EBPα 也有不同程度的擴增。這四個基因的拷貝數(shù)和 mRNA 水平與 JUN 的表達水平相關(guān)。轉(zhuǎn)錄因子，c/EBPα，參與細胞周期調(diào)節(jié)和細胞分化，被研究的更加頻繁。其缺乏表達是去分化脂肪肉瘤 維持細胞分化和抑制凋亡的重要因素。此外，與高分化脂肪肉瘤 和脂肪組織相比，抗衰老蛋白 Klotho 在 去分化脂肪肉瘤 中的表達下調(diào)，這與預后不良有關(guān)，此外，它還能通過抑制 ERK1/2信號轉(zhuǎn)導調(diào)節(jié) thapsiggargin 和吉西他濱的藥物敏感性，為去分化脂肪肉瘤的治療提供了新的策略。 粘液樣物質(zhì)與圓細胞脂肪肉瘤 粘液樣/圓細胞脂肪肉瘤 是脂肪肉瘤的第二大類型。組織形態(tài)學上通常由圓形細胞脂肪肉瘤(RCL)和粘液樣脂肪肉瘤(MLS)組成。一般來說，RCL 比 MLS 更具侵襲性，且 RCL 所占比例越高，預后越差。粘液樣/圓細胞脂肪肉瘤 最突出的細胞遺傳學特征是95% 21例有特異性 t (12; 16)(q13; p11)染色體易位，產(chǎn)生 fus-ddit3融合蛋白(又稱 TLS-CHOP 融合蛋白) ，而約5% 22例有 t (12; 22)(q13; q12)染色體易位，產(chǎn)生 ewsr1-ddit3融合蛋白。 Fus-ddit3和 ewsr1-ddit3具有較高的特異性，可作為特征性的診斷指標。這些融合蛋白是肉瘤發(fā)生和抑制脂肪生成的重要分子，在粘液樣/圓細胞脂肪肉瘤 的發(fā)病機制中起著重要作用。融合蛋白的表達水平也與細胞分化23呈正相關(guān)。另外，研究表明，fus-ddit3融合基因可通過激活 SRC/FAK/RHO/ROCK 信號軸增強 粘液樣/圓細胞脂肪肉瘤 的侵襲能力，F(xiàn)AK 的表達水平與腫瘤的惡性程度及級有關(guān)。 有趣的是，對大多數(shù)粘液樣/圓細胞脂肪肉瘤而言，tp53沒有突變，能產(chǎn)生功能正常的 p53，一旦突變，粘液樣/圓細胞脂肪肉瘤的侵襲能力也將增強。 研究表明，粘液樣/圓細胞脂肪肉瘤 可通過自分泌/旁分泌環(huán)和受體酪氨酸激酶(RTK)相互作用引起 EGFR、 PDGFRB、 RET、 MET 和 vegfr1基因突變，繼續(xù)激活下游 PI3K/Akt 的信號通路，導致生長因子受體 RET 和 IGF1R 的過度表達，這與 MLS 向 RCL 轉(zhuǎn)化有關(guān)，增加侵襲性，預后差。 粘液樣/圓細胞脂肪肉瘤中圓形細胞占5% 以上，預后不良。為了進一步研究 MLS 轉(zhuǎn)化為 RCL 的過程，Cecco 等人利用基因表達譜、免疫組織化學、生化分析和其他技術(shù)分別研究了兩組僅含有 MLS 和 RCL 的樣品，并發(fā)現(xiàn)在這個過程中，dlk1-dio3基因組區(qū)域在14q32處的沉默導致了 YY1/C-MYC/hdac2等基因的過度表達，促進了細胞周期的快速進展。MKNK2、 msx1和 trim71編碼的細胞增殖和干細胞形成，也高表達。通過穿越表觀遺傳沉默限制點，重新排列其干細胞樣本分化標記，MLS 發(fā)育成 RCL。 Nezu 等人使用 miRNA 芯片分析來探索轉(zhuǎn)化過程，發(fā)現(xiàn) miR-135b 在 RCL 中有較高水平的表達，可以用作致癌性 miRNA。miR-135b 通過miR-135b/THBS2/mmp2軸增強 MLS 的生長、侵襲和轉(zhuǎn)移能力。同時，MLS 細胞密度增加，細胞外膠原基質(zhì)減少，導致 MLS 組織病理學改變，最終轉(zhuǎn)化為 RCL。 多態(tài)性脂肪肉瘤(多形性脂肪肉瘤) 脂肪肉瘤是最罕見的一種類型，多形性脂肪肉瘤 占脂肪肉瘤的5% 32以下。多形性脂肪肉瘤具有較高的局部復發(fā)率和遠處轉(zhuǎn)移率，較其他類型的脂肪肉瘤侵襲性大，對常規(guī)治療不敏感。組織學上，多形性脂肪肉瘤 由許多不規(guī)則的細胞群和大量分離的非粘附細胞組成，具有明顯的多態(tài)性和奇異的多形性單形或多形成脂肪細胞的共同特征片段。 多形性脂肪肉瘤的細胞遺傳學特征是復雜的非整倍體核型，具有復雜的基因組擴增和缺失。Barretina et al. 通過 DNA 測序發(fā)現(xiàn) 多形性脂肪肉瘤 中 TP53、 rb1和 nf1等基因突變，而 Ghadimi et al. 通過 DNA 測序發(fā)現(xiàn)許多生物標志物，如過氧化物酶體增殖物活化受體γ 蛋白(PPAR-γ)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、生存素蛋白(survivin)、 b 細胞白血病2和基質(zhì)金屬蛋白酶2在 多形性脂肪肉瘤 中高表達，此外，他們還觀察到 多形性脂肪肉瘤 中存在視網(wǎng)膜母細胞瘤蛋白高頻缺失和 tp53高頻基因突變(約60%)。 一般來說，雖然在 多形性脂肪肉瘤 中發(fā)現(xiàn)了許多染色體結(jié)構(gòu)和基因表達異常，但并沒有發(fā)現(xiàn)特征性的或持續(xù)的染色體畸變或分子改變。 診斷和鑒別診斷 在高分化脂肪肉瘤/去分化脂肪肉瘤中，連續(xù)擴增的 CPM 可以在所有組織中檢測到，可作為診斷的新指標。腫瘤睪丸抗原 ny-eso-1由于其高靈敏度和特異度，似乎是支持粘液樣/圓細胞脂肪肉瘤診斷的一個有用的免疫組化標記物。 就鑒別診斷而言，僅從高分化脂肪肉瘤和去分化脂肪肉瘤 的組織形態(tài)學表現(xiàn)很難診斷。目前的診斷方法是以 mdm2和 cdk4免疫組織化學為指導，通過相應基因的擴增來確定。最近，p16免疫組織化學已被認為是一個有效的診斷生物標志物。研究表明，68% 的 高分化脂肪肉瘤 和72% 的 去分化脂肪肉瘤 可以表達上述三種蛋白，而所有的 高分化脂肪肉瘤 和93% 的 去分化脂肪肉瘤 至少表達其中兩種蛋白。通過對兩者進行 mdm2免疫組織化學檢測，他們發(fā)現(xiàn)靈敏度和特異度蛋白的陽性率分別為86% 和74% ，而 cdk4的陽性率分別為86% 和89% ，p16的陽性率分別為93% 和92% ，靈敏度和特異度蛋白的陽性率分別為71% 和98% 。結(jié)論: MDM2、cdk4和 p16免疫組化檢測是鑒別高分化脂肪肉瘤和去分化脂肪肉瘤與其他類型脂肪肉瘤的有效輔助手段。 P16是 CDKN2A 編碼的基因，通過與 cdk4結(jié)合抑制細胞周期的進程，是檢測 高分化脂肪肉瘤/去分化脂肪肉瘤 最敏感、最特異的標志物。但 Kang 等人認為，鑒別腹膜后 去分化脂肪肉瘤 與其他常見的腹膜后腫瘤，尤其是平滑肌肉瘤和硬纖維瘤，p16的特異性較低，不如 mdm2和 cdk4實用。 一些研究人員進一步分析了上述三種蛋白，發(fā)現(xiàn) MDM2 +/p16 + 均為 高分化脂肪肉瘤，MDM2-/p16-為良性脂肪瘤，MDM2/CDK4/p16為 去分化脂肪肉瘤，MDM2-/CDK4-/p16-為未分化肉瘤。結(jié)果表明，三種蛋白質(zhì)聯(lián)合檢測可以有效地鑒定高分化脂肪肉瘤和去分化脂肪肉瘤。 尋找合適的治療靶點 臨床上，局限性疾病的治療方法是手術(shù)切除，聯(lián)合放療或不聯(lián)合放療。化療和分子靶向治療是晚期或轉(zhuǎn)移性疾病的主要治療方式之一。隨著對脂肪肉瘤發(fā)病機制的分子基礎研究的不斷深入和新的治療靶點的不斷出現(xiàn)，脂肪肉瘤的治療效果必將大大提高。 CDK4/6抑制劑 palbociclib 對 CDK4 + 高分化脂肪肉瘤/去分化脂肪肉瘤 治療有一定療效，12周時無進展生存率為66% ，中位數(shù)為18周。隨后的研究也逐步展開。一些研究人員發(fā)現(xiàn)，palbociclib 聯(lián)合重組蛋氨酸酶在抗阿霉素病人源性原位異種移植物模型中具有良好的抗腫瘤活性。一項研究報道，CDK4/6抑制劑對 MDL/去分化脂肪肉瘤 的治療效果需要通過 pdlim7和 cdh1844下調(diào) mdm2蛋白的表達來實現(xiàn)。 2012年報道了 mdm2作為 高分化脂肪肉瘤/去分化脂肪肉瘤治療靶點的臨床研究。Ray-Coquard 等人用 mdm2拮抗劑(RG7112)治療20例，其中1例有完全緩解(CR) ，14例病情穩(wěn)定(SD) ，顯示出一定的臨床療效。但其不良反應嚴重，限制了其臨床應用。隨后，mdm2抑制劑也被用于臨床試驗。Alrn-6924治療晚期實體腫瘤的 i 期臨床試驗初步報告顯示，其中1例脂肪肉瘤患者接受了部分反應(PR)。類似地，一個去分化脂肪肉瘤患者在一期臨床試驗中接受了用于 高分化脂肪肉瘤/去分化脂肪肉瘤的 DS-3032b 的 PR。結(jié)果顯示，與 rg7112相比，后兩者不良反應較少，更適合臨床使用。進一步的詳細報告和臨床試驗值得期待。 值得一提的是，雖然 mdm2和 cdk4都有相應的靶向抑制劑用于臨床試驗，但體外實驗表明，這兩種藥物對肉瘤細胞株的細胞毒性是相互拮抗的。因此，應慎 在去分化脂肪肉瘤中，許多其他潛在的治療靶點已被報道。Frs2經(jīng)常被擴增，其編碼蛋白通常不存在于正常脂肪或前脂肪細胞中，因此 frs2可能是這種類型脂肪肉瘤10、11的有效靶點。體外和體內(nèi)實驗表明，泛 fgfr 抑制劑 ly2874455在聯(lián)合用藥中對 frs2擴增49有臨床應用價值。另外，去甲基化藥物治療可以恢復 去分化脂肪肉瘤 細胞中 c/EBPα 的表達，從而在體外抑制 去分化脂肪肉瘤 細胞的增殖，促進細胞凋亡，減緩腫瘤的生長。提示去甲基化藥物可能是治療 去分化脂肪肉瘤 的潛在藥物。一些研究人員還發(fā)現(xiàn) stat6位于12q13，在 去分化脂肪肉瘤 51中被擴增約11% 。編碼產(chǎn)物是 STAT6，屬于 STAT 家族，是細胞質(zhì)內(nèi)的轉(zhuǎn)錄因子。這種轉(zhuǎn)錄因子的過度表達與腫瘤的生長密切相關(guān)，其抑制劑對這種類型的去分化脂肪肉瘤具有潛在的治療價值。 免疫檢查點抑制劑為去分化脂肪肉瘤的治療開辟了新的途徑。研究表明，pd-l1在去分化脂肪肉瘤 細胞系中高表達，pd-l1表達≥1% 的患者無復發(fā)生存率(p = 0.027)和總生存率(p = 0.017)顯著降低。他們還發(fā)現(xiàn) pd-l1的表達是通過 IFN-γ 介導的，提示聯(lián)合治療 去分化脂肪肉瘤52的可能性。彭布魯利珠單抗治療晚期肉瘤的 II 期臨床試驗已有報道。在10例 去分化脂肪肉瘤 患者中，2例接受 PR，4例接受穩(wěn)定期疾病(SD) ，PFS 中位數(shù)為25周，12周時 PFS 率為60% ，臨床應用價值。 在粘液樣/圓細胞脂肪肉瘤 中，Pollack 等人使用免疫組織化學和 qPCR 檢測了25個樣本，發(fā)現(xiàn)所有樣本中都有 ny-eso-1的表達。他們還發(fā)現(xiàn)，用 ny-eso-1特異性 CD8 + t 細胞證實了 粘液樣/圓細胞脂肪肉瘤 細胞系對抗原特異性裂解的敏感性，這表明該抗原可作為 粘液樣/圓細胞脂肪肉瘤 潛在的治療靶點。隨后，他們回顧了針對 ny-eso-1的治療性疫苗 cmb305的療效，表明該疫苗能顯著改善 粘液樣/圓細胞脂肪肉瘤 患者的 OS 。海明格等人也得到了類似的結(jié)論，他們發(fā)現(xiàn) CTAG1B 及其 mRNA 在 粘液樣/圓細胞脂肪肉瘤 中高度表達。這些蛋白質(zhì)對靶向免疫治療也有潛在的應用價值。 除 ny-eso-1外，其他生物標志物也可作為 粘液樣/圓細胞脂肪肉瘤 的治療靶點。實驗表明，IGF-IR 抑制劑可抑制 粘液樣/圓細胞脂肪肉瘤 細胞系的生長，IGF-IR/PI3K/Akt 信號通路可作為 粘液樣/圓細胞脂肪肉瘤的特異性治療靶點。Hsp90抑制劑能阻斷 粘液樣/圓細胞脂肪肉瘤 中 erbb3和 RET 的磷酸化，導致腫瘤組織壞死，這已經(jīng)在體外和體內(nèi)實驗中得到證實，因此 hsp90抑制劑有望成為治療 粘液樣/圓細胞脂肪肉瘤的藥物。在 粘液樣/圓細胞脂肪肉瘤 組織中，CD68 + 巨噬細胞浸潤表明預后不良，其可能機制可能是肝素結(jié)合型表皮生長因子樣生長因子(HB-EGF)的分泌結(jié)合了表皮生長因子受體(EGFR) ，使 粘液樣/圓細胞脂肪肉瘤 侵襲28的能力增強。因此，HB-EGF 和 EGFR 也有可能成為 粘液樣/圓細胞脂肪肉瘤 的治療靶點。 在一個病例中，使用受體蛋白酪氨酸激酶小分子抑制劑 apatinib，靶向 VEGFR-1，VEGFR-2，PDGFRB 等，治療晚期 RCL，患者達到 PR 。另有一宗個案報告顯示，一名患有嚴重骨髓基質(zhì)炎的病人在接受阿帕替尼治療三個月后，再次出現(xiàn)多發(fā)性骨髓基質(zhì)炎化療方案，并獲得較高的生活質(zhì)素。阿帕替尼治療脂肪肉瘤例臨床療效觀察。 療效評價與預后預測 近年來，隨著 RNA 文庫深度測序技術(shù)和 DNA 微陣列技術(shù)的廣泛應用，miRNA 已成為研究脂肪肉瘤進展和預后的熱點。結(jié)果表明，mir-143在 高分化脂肪肉瘤/去分化脂肪肉瘤的發(fā)生發(fā)展過程中起著核心作用。Ugras 等人發(fā)現(xiàn) mir-143在正常脂肪細胞中高表達，而在高分化脂肪肉瘤中低表達，如果進一步下調(diào)，高分化脂肪肉瘤可發(fā)展為去分化脂肪肉瘤，此外，在去分化脂肪肉瘤 中恢復 mir-143的表達可抑制其增殖并誘導凋亡。同樣，miRNA-133a 的過度表達可抑制 去分化脂肪肉瘤 細胞的增殖，調(diào)節(jié)其線粒體功能和糖酵解能力。體內(nèi)實驗表明，外源重組 miRNA-133a 只具有調(diào)節(jié)細胞代謝的能力，不抑制細胞增殖61。最近，Mazzu 等人發(fā)現(xiàn) miR-193b 在體外通過靶向 PDGFR-β、 smad4和 yap1蛋白調(diào)節(jié)多種致癌信號通路(如 PDGFR、 TGF 和 Wnt) ，從而在 高分化脂肪肉瘤/去分化脂肪肉瘤 細胞系中起到抑制腫瘤的作用。 Borjigin 等人發(fā)現(xiàn)，粘液樣/圓細胞脂肪肉瘤 中特異性融合蛋白 fus-ddit3可抑制 mir-486的表達，而外源性 mir-486可抑制 粘液樣/圓細胞脂肪肉瘤 細胞的生長。同樣，miRNA 成員 mir-145和 mir-451在體外過表達，可抑制各類脂肪肉瘤的增殖和分化，誘導細胞凋亡。以上提到的具有腫瘤抑制功能的 miRNA 是良好的療效評估和預后指標，也是潛在的治療靶點。 Zhang 等首次報道 mir-155在 高分化脂肪肉瘤/去分化脂肪肉瘤 中具有重要的致癌作用，mir-155可通過直接調(diào)控酪蛋白激酶1α (CK1α)增強 β-catenin 信號通路的傳導，增加 cyclin d1的表達，從而促進 去分化脂肪肉瘤 細胞系的增殖，加速細胞周期的進程。因此，mir-155可作為預測 高分化脂肪肉瘤/去分化脂肪肉瘤 療效和預后的指標，這也在其他研究者的研究中得到進一步證實。 Lee 等68人發(fā)現(xiàn)，高分化脂肪肉瘤/去分化脂肪肉瘤和粘液樣/圓細胞脂肪肉瘤 患者 mir-26a-2的過度表達與預后差有顯著相關(guān)性(高分化脂肪肉瘤/去分化脂肪肉瘤 組 p ＜ 0.05，粘液樣/圓細胞脂肪肉瘤組 p ＜ 0.001)。脂肪肉瘤中存在外源性 miR-25-3p 和 miR-92a-3p，它們通過刺激促炎細胞因子 il-6的分泌，促進脂肪肉瘤的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移，并能有效地區(qū)分脂肪肉瘤患者和健康人，有可能成為一種新的非侵襲性生物標志物，用于脂肪肉瘤的早期診斷、療效評價和預后判斷。 結(jié)論 近十年來，對脂肪肉瘤細胞和分子發(fā)病機制的深入研究，為臨床診斷、治療和預后提供了新的思路和方法。雖然這些細胞和分子水平的研究轉(zhuǎn)化為臨床應用還處于早期階段，但是越來越多的新方法和新技術(shù)被提出和應用，給患者和醫(yī)務人員帶來了希望。精準醫(yī)學時代的到來，要求從細胞和分子水平進一步探討脂肪肉瘤的發(fā)病機制，為患者提供個體化、準確的治療。