如何自查有沒有軟組織腫物？由于軟組織肉瘤隨著年齡的增長而發(fā)病率增高，尤其是超過65歲的老年人應(yīng)該加強自我檢查的能力，可以建議可以通過以下三個途徑，一：在洗澡等日常生活活動中，注意身體是否有出現(xiàn)的包塊，尤其是沒有感覺的包塊，如果發(fā)現(xiàn)的話，可以用尺子進行測量，并定期觀察是否有明確的生長；二：通過家人的幫助進行查體；三：重視每年的體檢，或者定期到醫(yī)院進行相關(guān)檢查.軟組織肉瘤會在很早出現(xiàn)征兆嗎？軟組織肉瘤大多是無痛的腫物，只有少數(shù)的腫瘤在早期會出現(xiàn)癥狀。軟組織肉瘤最容易有的感覺是什么？軟組織肉瘤大部分沒有特殊的癥狀，從臨床患者的傾訴來看，最容易有的感覺主要是腫脹，極少數(shù)患者最初會感覺疼痛。軟組織肉瘤會疼嗎？軟組織肉瘤可以出現(xiàn)疼痛，如滑膜肉瘤。此外，如果軟組織肉瘤侵犯了機體的神經(jīng)系統(tǒng)，就會出現(xiàn)相應(yīng)范圍的疼痛癥狀。軟組織肉瘤會影響睡眠嗎？軟組織肉瘤出現(xiàn)了局部或者全身明顯的癥狀時，會對睡眠產(chǎn)生一定的影響，比如軟組織肉瘤體積增大，引發(fā)疼痛；或者局部炎性反應(yīng)加重，可以引起疼痛；軟組織肉瘤刺激周圍神經(jīng)侵及周圍血管導(dǎo)致出血，都會引發(fā)疼痛而影響睡眠。軟組織肉瘤對飲食有什么影響嗎？軟組織肉瘤患者的飲食要注意營養(yǎng)的均衡和蛋白質(zhì)的合理攝入，讓患者保持良好的身體素質(zhì)來應(yīng)對臨床治療。軟組織肉瘤最常見的表現(xiàn)有哪些？軟組織肉瘤最常見的表現(xiàn)包括：包塊、腫脹、疼痛，以及繼發(fā)性的功能障礙、神經(jīng)支配障礙，嚴重的甚至截癱。出現(xiàn)哪些癥狀我們要警惕軟組織肉瘤呢發(fā)現(xiàn)身體新發(fā)無痛性軟組織包塊，或既往手術(shù)的部位新發(fā)包塊。有的患者還可以發(fā)現(xiàn)，多年的靜止小包快在短時間內(nèi)迅速增增大，這些都需要警惕是否為軟組織肉瘤。軟組織肉瘤，做完手術(shù)會緩解癥狀嗎？手術(shù)是軟組織肉瘤的主要治療手段之一。軟組織肉瘤會出現(xiàn)生命危險嗎？軟組織肉瘤出現(xiàn)生命危險，往往指的是以下幾個方面：一：軟組織肉瘤毗鄰重要的大血管，導(dǎo)致出血；二：軟組織肉瘤進展迅速，壓迫重要臟器；三：軟組織肉瘤晚期表現(xiàn)，一旦出現(xiàn)腫瘤全身多發(fā)轉(zhuǎn)移，出現(xiàn)全身衰竭癥狀，會對生命構(gòu)成嚴重的威脅。

靶向治療是將腫瘤細胞當(dāng)作靶心，靶向藥物就是飛鏢，“直中靶心”，使腫瘤細胞特異性死亡，所以靶向治療又被稱為“生物導(dǎo)彈。靶向藥物相對于化療，具有副作用小和耐受性好的特點。靶向治療對特定組織學(xué)類型的晚期軟組織肉瘤顯示出了較好的療效，已有多種靶向藥物用于晚期或不可切除的軟組織肉瘤的治療。目前，靶向治療已經(jīng)成為晚期或不可切除軟組織肉瘤的一個非常有效的治療手段，獲批藥物包括培唑帕尼、瑞戈非尼和安羅替尼（唯一在國內(nèi)獲得軟組織肉瘤適應(yīng)癥批準的靶向藥物）安羅替尼是指南推薦、國內(nèi)首個獲批治療軟組織肉瘤的靶向藥物。安羅替尼是一種新型多靶點酪氨酸激酶抑制劑（TKI），除了作用于血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）之外，還作用于其他靶點，包括血小板衍生生長因子受體（PDGFR）、成纖維細胞生長因子受體（FGFR）以及干細胞生長因子受體（c-kit）等?；冖駼期ALTER0203研究數(shù)據(jù)，國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）已批準安羅替尼治療軟組織肉瘤的適應(yīng)證。上市后，國內(nèi)也開展了很多真實世界研究，數(shù)據(jù)與之前在臨床研究中的數(shù)據(jù)同樣優(yōu)秀，甚至可能會獲得一些更好的數(shù)據(jù)。作為一個小分子靶向藥物，安羅替尼的出現(xiàn)打破了國內(nèi)軟組織肉瘤二線治療沒有標(biāo)準治療的窘境，成為標(biāo)準的二線治療選擇。安羅替尼治療一線及以上藥物治療失敗后軟組織肉瘤與骨肉瘤的初步安全性和有效性研究。研究顯示：安羅替尼治療一線及以上藥物治療失敗后的軟組織肉瘤患者，客觀緩解率（ORR）為29%，疾病控制率（DCR）為77.4%，其中10例（32.2%）接受過其他TKI藥物治療的患者在使用安羅替尼后ORR為20%，DCR為70%，中位PFS和中位OS尚未達到，且安全性可控。此次研究顯示，安羅替尼在晚期肉瘤患者治療中療效肯定，其他靶向治療失敗的患者中仍有部分患者能從安羅替尼治療中獲益，且不良反應(yīng)可耐受。安羅替尼是一種小分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑（TKI），具有抑制血管新生及腫瘤生長的雙重靶向作用，已被證實對多種軟組織肉瘤亞型均有治療效果。目前已被中國軟組織肉瘤診療指南推薦用腺泡狀軟組織肉瘤和透明細胞肉瘤的一線治療，及其他軟組織肉瘤的二線治療。安羅替尼作為口服用藥，使用方便，對于符合適應(yīng)證的軟組織肉瘤患者，可以根據(jù)醫(yī)生建議，采用安羅替尼居家治療，并在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院定期復(fù)查，如血液學(xué)、肝功能檢查等，保證用藥期間的安全性。此外，在治療過程中，患者需要借助線上平臺，隨時和醫(yī)生進行溝通和聯(lián)系，解決用藥過程中的問題，妥善處理副作用。對于癥狀突然加重的患者，在與主管醫(yī)生取得聯(lián)系后，根據(jù)情況及時返院復(fù)查。

軟組織和骨肉瘤是非常罕見的腫瘤，占所有惡性腫瘤的不到1% 。雖然我們提到間葉性腫瘤作為一個實體，有超過200個不同的類別確認和描述在最新的世界衛(wèi)生組織腫瘤分類書。這些腫瘤的罕見導(dǎo)致難以確定正確的診斷標(biāo)準和準確的治療。此外，異質(zhì)性使預(yù)后難以評估。為了建立肉瘤的預(yù)后標(biāo)準，研究了許多不同的參數(shù)。其中，腫瘤分級已被證明是轉(zhuǎn)移風(fēng)險和無進展生存率的最佳預(yù)測因子之一。大多數(shù)肉瘤的病因尚不清楚，然而，遺傳事件被認為是間充質(zhì)性腫瘤發(fā)生的主要原因。根據(jù)肉瘤的基因變異，肉瘤可分為兩大類。在第一種類型中，肉瘤表現(xiàn)為一種簡單的核型，可能是體細胞突變、基因移位或擴增，代表腫瘤的致癌機制。第二類包括具有復(fù)雜核型的肉瘤，顯示多種異常的染色體改變，幾乎占肉瘤的三分之二。在肉瘤中發(fā)現(xiàn)的一些分子事件是可藥物治療的，例如胃腸道間質(zhì)瘤和少數(shù)其他間質(zhì)瘤中的酪氨酸蛋白激酶(KIT)突變。不幸的是，今天大多數(shù)致癌因素的改變是無法藥物治療的。外科手術(shù)仍然是治療局部疾病的金標(biāo)準。對于不能完全切除的較大腫瘤，可采用輔助放射治療控制局部侵襲性。不能切除的肉瘤也可以在新輔助環(huán)境下用放療和/或化療來治療?；熡糜谔囟ǖ膩喰?，如橫紋肌肉瘤、骨肉瘤和尤文肉瘤。然而，有效的治療晚期肉瘤仍然是一個挑戰(zhàn)。此外，轉(zhuǎn)移性腫瘤的5年生存率不超過16% ，因此突出了肉瘤治療新策略的必要性。免疫療法免疫檢查點封閉是一種廣泛應(yīng)用于多種腫瘤的免疫治療方法。抑制性免疫檢查點(ICs)負責(zé)控制和失活免疫系統(tǒng)，以避免自身免疫。在正常生理條件下，不同類型的免疫細胞表達 ICs。不幸的是，腫瘤細胞可以劫持這個系統(tǒng)。這導(dǎo)致 T細胞衰竭，免疫耐受，并最終抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)。通過阻斷IC，沉默的抗腫瘤反應(yīng)將被重新激活。到目前為止，已經(jīng)確定了范圍廣泛的不同免疫檢查點。最常見的是程序性死亡-1(PD-1)在 t 細胞上表達。它能與腫瘤細胞及其他細胞表達的程序性死亡配體-1(PD-L1)結(jié)合。目前已經(jīng)有幾種藥物可以阻斷 PD-L1和 PD-1之間的相互作用，從而重新激活沉默的免疫反應(yīng)。在臨床實踐中廣泛應(yīng)用的 PD-1和 PD-L1受體阻滯劑有 納武單抗、 帕博利珠單抗、 阿特珠單抗、 度伐利尤單抗、 阿維單抗和 西米普利單抗。IC 的另一個例子是細胞毒性 t 淋巴細胞相關(guān)抗原4(CTLA-4) ，它在抗原提呈細胞(APC)上與 B7結(jié)合。在這種情況下，伊匹單抗是一種廣為人知的 CTLA-4阻斷抗體，已廣泛用于治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。伊匹單抗與 納武單抗聯(lián)合治療晚期腎細胞癌和非小細胞肺癌也被批準為一線治療。盡管我們將在這篇綜述中集中討論 免疫檢查點封閉，但有一點很重要，即免疫療法這個術(shù)語指的是一系列不同的治療方法。根據(jù)美國國家癌癥研究所(NCI) ，免疫療法主要分為五大類: (1) t 細胞轉(zhuǎn)移療法，(2)單克隆抗體，(3)癌癥治療疫苗，(4)免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)劑，(5) 免疫檢查點封閉。除了這些類別，還有新一代具有刺激作用的免疫檢查點，或關(guān)于先天免疫或自然殺傷細胞的檢查點，這些都引起了免疫治療領(lǐng)域越來越多的研究興趣。盡管在免疫治療領(lǐng)域的快速發(fā)展，在過去十年，免疫檢查點封閉并沒有包括在標(biāo)準的治療方案的肉瘤。然而，免疫療法目前正在包括肉瘤在內(nèi)的幾個臨床試驗中進行調(diào)查。到目前為止，還沒有確定有效的免疫治療策略。鑒于 免疫檢查點封閉是一種在日常臨床實踐中廣泛使用的免疫治療策略，而且迫切需要針對肉瘤的新的治療替代品，本文將概述 免疫檢查點封閉在肉瘤中應(yīng)用的臨床試驗結(jié)果，以及討論為什么這種治療目前尚未被證明有效的可能機制.免疫檢查點抑制劑單一療法 最大的研究之一是 SARC028多機構(gòu) II 期研究，評估了彭布魯利珠單抗在晚期肉瘤患者中的安全性和活性(NCT02301039)。試驗包括80名患者平均分為兩個治療組，一組包括軟組織患者，另一組包括骨肉瘤患者。在軟組織類型中包括平滑肌肉瘤、低分化/去分化脂肪肉瘤、未分化的多形性肉瘤/惡性纖維組織細胞瘤和滑膜肉瘤。骨腫瘤包括骨肉瘤、軟骨肉瘤和尤文肉瘤。彭布羅利珠單抗用作單藥治療，兩組均每三周靜脈注射200毫克，直至疾病進展或不可接受的毒性。主要結(jié)果的研究者評估的客觀反應(yīng)(或)根據(jù)反應(yīng)評價標(biāo)準在實體腫瘤(RECIST)版1.1。這被定義為在每個隊列中患者完全(CR)或部分(PR)反應(yīng)的最佳整體反應(yīng)的比例。試驗未達到預(yù)定的 OR 25% 。40例軟組織肉瘤患者中有7例(17.5%)達到 OR。中位無進展生存期為18周。12周的 PFS 為55% ，提示軟組織肉瘤的臨床活性以 未分化的多形性肉瘤s 和 未分化的多形性肉瘤s 為主。對于 未分化的多形性肉瘤，平均反應(yīng)持續(xù)時間為49周，這表明 ICIs 可以產(chǎn)生持久的效果，特別是對于這一組。滑膜肉瘤只有一例表現(xiàn)為短期妊娠，而平滑肌肉瘤無一例表現(xiàn)。在40個骨肉瘤中有2個被證實為 PR，顯示腫瘤體積明顯縮小，持續(xù)效應(yīng)超過6個月。PFS 的中位數(shù)是8周。貧血和淋巴細胞計數(shù)減少是最持久的毒性事件，往往導(dǎo)致3級或更糟的毒性。研究人員試圖找出 PD-L1的免疫組織化學(xué)(IHC)表達與治療反應(yīng)之間是否存在相關(guān)性。三個樣本均來自 未分化的多形性肉瘤患者，其 PD-L1在超過1% 的腫瘤細胞中有表達，但總體上無統(tǒng)計學(xué)相關(guān)性。研究人員得出結(jié)論，ICIs 在軟組織肉瘤，特別是 未分化的多形性肉瘤和 未分化的多形性肉瘤患者中誘導(dǎo)持久性反應(yīng)并顯示有意義的臨床活性。ADVL1412(NCT02304458)研究是另一個多中心、單臂、II 期試驗，研究 nivolmab 作為單一療法治療兒童和年輕成人復(fù)發(fā)或治療難治性腫瘤，包括軟組織和骨肉瘤(特別是橫紋肌肉瘤、尤因和骨肉瘤)的安全性、抗腫瘤活性和抗腫瘤活性。本研究有幾個主要目的: (1)確定 納武單抗在成人推薦劑量下的耐受性和毒性; (2)確定 納武單抗在兒童和成人中的全身暴露水平; (3)確定兒童的最大耐受劑量; (4)探討 納武單抗在兒童實體腫瘤或淋巴瘤中的抗腫瘤活性。次要目標(biāo)包括調(diào)查浸潤淋巴細胞的存在和 PD-L1在腫瘤標(biāo)本中的表達。 納武單抗3毫克/千克是良好的耐受性，并證實為兒科推薦的 II 期劑量。為了探討劑量擴展的主要結(jié)果是耐受性，全身暴露，最大耐受劑量，和尼沃單抗抗腫瘤活性在成人推薦劑量的兒童和青年。兒童血液毒性的發(fā)生率較高，但一般情況下，每14天給藥3毫克/千克是可以耐受的。最常見的與免疫相關(guān)的不良事件是脂肪酶水平升高，心臟和胸腔積液升高。在兒科腫瘤中沒有觀察到 OR，納武單抗單藥治療沒有顯示出明顯的抗腫瘤活性。這項研究表明，PD-L1在不同類型的肉瘤中表達較低，浸潤性 t 細胞較少，強調(diào)了其他因素/機制，如腫瘤突變負擔(dān)(TMB)可能在反應(yīng)中發(fā)揮作用。 納武單抗作為單一藥物也在子宮 平滑肌肉瘤患者的單中心 II 期試驗中進行了研究(NCT02428192)[20]。其中包括十二名以前接受過化療的轉(zhuǎn)移性或不能切除的疾病患者。主要終點為客觀有效率(ORR)。繼而，他們研究了對 納武單抗的反應(yīng)與 PD-1、 PD-L1和 PD-L2在可用組織樣本中的表達之間的相關(guān)性?；颊呙績芍莒o脈注射3毫克/千克尼伐單抗。這12個病人都沒有經(jīng)歷過手術(shù)。總體中位生存期為1.8個月，而總體中位生存期(OS)未能達到。PD-L1、 PD-L1和 PD-L2與 IHC 表達之間沒有明顯的相關(guān)性。12例患者中有9例有3級以上的不良反應(yīng)，血清淀粉酶和脂肪酶的升高與給藥有關(guān)。在 Gxplore-005 II 期研究(NCT03623581)中，我們對另一種人源化的抗 pd1抗體 geptanolimab 進行了研究，結(jié)果提示免疫治療在 ASPS 治療中可能發(fā)揮重要作用。主要終點為 ORR。37例患者，每2周靜脈注射3毫克/千克 geptanolimab，直至疾病進展或發(fā)生明顯毒性反應(yīng)。OR 為37.8% ，明顯高于化療預(yù)期的10% 。有限的患者發(fā)生3級不良反應(yīng)，如貧血、發(fā)熱和腦垂體炎。在這項研究中，不同生物標(biāo)志物的表達，如 PD-L1狀態(tài)，微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(MSI) ，TMB 和免疫浸潤與 CD4 + 細胞，比較治療的反應(yīng)。組織標(biāo)本中 PD-L1聯(lián)合陽性評分≥1者約占30% ，陽性與陰性患者對 ICI 治療的反應(yīng)無差異?；€ CD4 + t 細胞百分比在無應(yīng)答者明顯高于有應(yīng)答者，提示無應(yīng)答者腫瘤中可能富含抑制免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)性 t 細胞(t 調(diào)節(jié)細胞)。沒有微衛(wèi)星存在，所有樣本顯示非常低的 TMB。ASPS 也是來自日本的第二階段臨床試驗感興趣的領(lǐng)域。OSCAR 研究調(diào)查了 納武單抗在治療晚期透明細胞肉瘤(CCS)和 ASPS 中的可能作用。該試驗在 CTOS 2020中展示了初步結(jié)果。十一名 CCS 患者和14名 ASPS 患者每兩周接受一次 納武單抗240mg 治療，直到疾病進展或藥物中毒。沒有達到主要終點，即響應(yīng)率(RR)。然而，令人鼓舞的是，無法切除的 CCS 和 ASPS 的疾病控制率達到了64% 。PFS 中位數(shù)為4.9個月，OS 中位數(shù)為15.8個月。在 NCI 08-C-0007(NCT01445379)第一階段研究調(diào)查伊匹單抗的安全性和藥代動力學(xué)。本文報告31例2ー21歲難治性或復(fù)發(fā)性實體腫瘤。其中十七人有不同組織類型的肉瘤。主要終點是測定 伊匹單抗在年輕人群中的耐受性和毒性。其次，試驗旨在量化 伊匹單抗在靶組的抗腫瘤作用?；颊呓邮?伊匹單抗治療，劑量從1毫克/千克增加到10毫克/千克。3級和4級分別為5mg/kg 和10mg/kg，主要與胃腸道和肝臟毒性有關(guān)。由于12歲以下兒童接受10毫克/千克的治療后，伊拉克艾滋病毒呈上升趨勢，這一年齡組的隊列擴大了。有趣的是，有 irAEs 的患者的 OS 比沒有 irAEs 的患者更好，這表明 irAE 是一個預(yù)期結(jié)果的不良副作用，即免疫反應(yīng)的激活。研究人員得出結(jié)論，考慮到毒性和無法預(yù)測毒性或反應(yīng)，伊匹單抗作為單一藥物在兒科腫瘤中沒有主導(dǎo)作用。 非隨機化 i 期研究(NCT02595866)的研究者有一個獨特的范圍。他們重點研究了彭布魯利珠單抗用于人類免疫缺陷病毒(HIV)陽性患者的安全性，這些患者出現(xiàn)了多種非 HIV 和 HIV 相關(guān)的惡性腫瘤，如卡波西肉瘤(KS)。次要終點是評估腫瘤的反應(yīng)。這項研究包括30名患者，其中6名患有 KS。 一般來說，irAEs 類似于那些非艾滋病毒患者接受 ICI 的任何其他 fda 批準的適應(yīng)癥。六分之五的 KS 患者顯示腫瘤消退，但不符合 PR 的標(biāo)準。一位病毒血癥患者預(yù)先感染了 KS-herpesvirus 病毒，死于多克隆的 KS-herpesvirus 相關(guān)的 b 細胞淋巴增生性疾病。 研究人員得出結(jié)論，在 HIV 感染者中 ICIs 可以安全使用，但對活動性病毒血癥患者則需謹慎使用。在一項前瞻性 II 期臨床試驗(NCT03469804)[26]中，潘布魯利珠單抗對地方性和經(jīng)典型 KS 患者的反應(yīng)也進行了研究，該試驗結(jié)果在 ESMO 2020上發(fā)表。這項研究包括17名患者，在長達6個月的時間里，他們每3周靜脈注射彭布魯利珠單抗200毫克。主要終點為最佳 ORR。幾乎71% 的患者經(jīng)歷了手術(shù)室切除，而另外24% 的患者經(jīng)歷了 SD。只有一個3級的患者可以耐受。這項研究的一個關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)是，在基線組織樣本中缺乏 PD-L1表達的患者，在彭布魯利珠單抗治療中效果有限。這就提出了 PD-L1是否可以成為地方性/典型型 KS 對 免疫檢查點封閉反應(yīng)的預(yù)測因子的問題。 這項研究是一項非隨機的 II 期臨床試驗(NCT03012620) ，研究了彭布魯利珠單抗對不同肉瘤組織亞型的反應(yīng)，并在 ESMO 2020[27]上證實了其結(jié)果。其中脊索瘤24例，ASPS 13例，促結(jié)締組織增生性小圓細胞腫瘤6例，惡性橫紋肌樣瘤6例，其他組織學(xué)亞型31例?；颊呙咳莒o脈注射彭布洛利珠單抗200毫克，持續(xù)時間長達兩年。最佳對照組 PR 為16% ，SD 為36% 。這項研究的調(diào)查者強調(diào)了組織學(xué)類型對治療反應(yīng)的重要性，因為50% 的反應(yīng)觀察到 SMRT 和39% 的 ASPS 患者。免疫檢查點抑制劑聯(lián)合治療 該聯(lián)盟 A091401(NCT02500797)是一項隨機 II 期試驗，研究 納武單抗與 伊匹單抗合用與否對轉(zhuǎn)移性或不可切除肉瘤患者的影響，這些患者接受了至少一種以前的系統(tǒng)性治療。納武單抗3毫克/千克每兩周服用一次，納武單抗3毫克/千克每三周服用一次，伊匹單抗1毫克/千克每三周服用一次，直到疾病進展或登記后兩年服用。主要終點被 RECIST 1.1確認或定義為 CR 和 PR。次要終點為反應(yīng)持續(xù)時間、獲得臨床效益的患者比例、 PFS 和 OS。 所有接受治療的患者都經(jīng)歷了 irap。兩組中最常見的3級或更嚴重的 irAEs 是貧血和血清脂肪酶水平升高。與聯(lián)合治療相比，單一治療的耐受性更好。單藥治療組有兩名患者確診 PR，一名 ASPS，一名非子宮 平滑肌肉瘤，結(jié)果 RR 為5% 。聯(lián)合用藥組的 RR 較高，達16% 。PFS 的中位數(shù)為單一治療1.7個月，而聯(lián)合治療4.1個月。納武單抗單藥治療的臨床效益與目前可用的治療方案不同[29]。此外，納武單抗單藥治療沒有達到預(yù)定的主要終點。 聯(lián)合治療達到了預(yù)先設(shè)定的主要終點，中位 OS 為14.3個月，而用選擇性酪氨酸激酶抑制劑(TKI)治療的類似患者人群 OS 描述大約為11-15個月[30]。這些發(fā)現(xiàn)表明 納武單抗作為單一藥物可能不會起作用，而且只有聯(lián)合治療才能顯示出療效，這可能證明進一步的研究可以作為轉(zhuǎn)移性肉瘤患者的治療選擇。 在 ASCO 2020(NCT02834013)中，一項前瞻性 II 期臨床試驗(SWONG S1609，隊列51)報告了其結(jié)果，對轉(zhuǎn)移性或不能切除的血管肉瘤患者，每6周觀察 伊匹單抗1 mg/kg 和 納武單抗240 mg/kg 的聯(lián)合用藥情況。主要終點是 ORR，次要終點是多個終點，包括 PFS 和 OS。皮膚血管肉瘤9例，非皮膚血管肉瘤7例。皮膚血管肉瘤的原發(fā)部位 ORR 為25% ，6個月 PFS 為38% ，而60% 的皮膚血管肉瘤有確診的 OR。此外，研究人員還對皮膚血管肉瘤中紫外線照射的 DNA 突變特征進行了評論，暗示這可能會干擾藥物的功效。免疫檢查點抑制劑聯(lián)合化療 化療，特別是環(huán)磷酰胺(MC) ，已經(jīng)被描述為在癌癥患者中通過消耗調(diào)節(jié)細胞和恢復(fù) t-和自然殺傷(NK)效應(yīng)因子來顯示免疫特性。Pemrolizumab 聯(lián)合 MC (NCT02406781)治療骨肉瘤是一個單臂 II 期多中心臨床試驗。 這項研究包括17名患者，其中15名可以評估主要療效終點。為了納入研究，患者應(yīng)該在進入研究前的最后六個月出現(xiàn)轉(zhuǎn)移性或不能切除的腫瘤。主要終點為無進展期雙指和六個月的 OR。PR 僅見于一例患者。兩例患者病情穩(wěn)定(SD)。無進展率未達到，僅達13.3% 。中位 PFS 為1.4個月，中位 OS 為5.6個月。最常見的不良反應(yīng)是疲勞和貧血。十四名患者有 PD-L1表達分析的組織樣本。腫瘤細胞 PD-L1≥1% ，免疫細胞 PD-L1≥1% 。4例患者腫瘤萎縮，但無一例 PD-L1陽性表達。作者認為，抗 pd1與 MC 聯(lián)合治療晚期骨肉瘤的療效不顯著。 同一研究小組在晚期軟組織肉瘤(NCT02406781)患者中檢測了彭布洛利珠單抗聯(lián)合 CM 的效果。主要終點與 PEMBROSARC 研究相同。根據(jù)腫瘤的組織學(xué)類型分為四組: 平滑肌肉瘤、 未分化的多形性肉瘤、其他組織學(xué)類型和胃腸道間質(zhì)瘤(GIST)。五十名患者可以評估主要療效終點。這些 AEs 與 PEMBROSARC 研究中報道的相似。3例患者在6個月時無進展，31例表現(xiàn)為疾病進展，16例表現(xiàn)為 SD。有一個病人出現(xiàn)手術(shù)室感染。6個月無進展期分別為0% 、0% 、14.3% 和11.1% 。每組的中位生存期為1.4個月。前三個類別的中位數(shù) OS 分別為9.2、5.6和7.1，但 GIST 患者的中位數(shù)沒有達到。腫瘤細胞 PD-L1≥1% 者占12% ，免疫細胞 PD-L1≥1% 者占40% 。有趣的是，免疫細胞陽性率為64% 的 未分化的多形性肉瘤病例。只有1例 PR 患者的免疫細胞 PD-L1≥10% 。 研究人員還檢查了腫瘤微環(huán)境(TME)的組成，發(fā)現(xiàn)腫瘤中有高比例的 CD163 + 巨噬細胞，與已知在免疫抑制中起作用的 M2表型相關(guān)。這組成范圍從31% 的 平滑肌肉瘤手臂和高達73% 的 未分化的多形性肉瘤手臂。此外，腫瘤相關(guān)的 CD163 + 巨噬細胞表達吲哚胺吡咯2,3- 雙加氧酶(IDO1) ，在 未分化的多形性肉瘤s 中再次達到73% 。總的來說，免疫細胞中 PD-L1的表達與 CD8 + 細胞密度和 IDO 的表達呈顯著正相關(guān)。作者認為，大多數(shù)肉瘤中存在的 M2/IDO 抑制通路可能在肉瘤的抗藥性中起重要作用。阿霉素是一種化療藥物，單獨使用或與其他化療藥物聯(lián)合使用，是治療晚期肉瘤的標(biāo)準一線系統(tǒng)治療方法[35]。一項非隨機研究報道了阿霉素聯(lián)合彭布魯利珠單抗治療晚期蒽環(huán)類無葉肉瘤患者(NCT02888665)[36]。這項研究分為兩個階段: 第一階段檢查阿霉素的劑量增加，從45毫克/平方米開始，增加到75毫克/平方米，這是肉瘤的標(biāo)準治療劑量。75mg/m2的劑量耐受性良好，高于3級的不良反應(yīng)。在接下來的 II 期，患者每三周接受200毫克的彭布魯利珠單抗和75毫克/米2的阿霉素治療，最多七個療程。此后，患者可以繼續(xù)使用彭布魯利珠單抗作為單一藥物長達兩年。研究包括37名患者，其中 平滑肌肉瘤是最常見的腫瘤(11例)。主要終點是15% 的患者的 ORR，這是沒有達到的，以13% 的 II 期結(jié)束。另一方面，「操作系統(tǒng)」和「家庭健康服務(wù)」的結(jié)果令人鼓舞，分別為27.6個月和8.1個月。12個月的 PFS 為27% 。尤其是，四分之三的 未分化的多形性肉瘤患者和四分之二的 未分化的多形性肉瘤患者有持久的 PR，四分之三的軟骨肉瘤患者有腫瘤消退。PD-L1在接近70% 的評估樣本中表達很低。值得注意的是，腫瘤浸潤淋巴細胞(TILs)和下方 PFS 之間有很強的相關(guān)性。然而，這項研究并沒有廣泛地分析 TME 的組成。免疫檢查點抑制劑聯(lián)合分子靶向治療靶向治療和免疫治療的協(xié)同效應(yīng)假定靶向治療可以產(chǎn)生免疫調(diào)節(jié)作用，增加臨床反應(yīng)。 單臂 II 期試驗旨在聯(lián)合阿昔替尼、選擇性 TKI 和彭布魯利珠單抗治療晚期或轉(zhuǎn)移性肉瘤(NCT02636725)[38]。納入33例患者，36% 為 ASPS，其余64% 分為若干組織學(xué)肉瘤亞型?；颊呙刻爝B續(xù)服用5毫克阿西替尼2次，每3周服用200毫克彭布魯利珠單抗6周，持續(xù)2年。研究人員對患者進行了劑量升級和降級，阿西替尼的劑量范圍從2毫克到10毫克不等，每周期兩次。主要終點是三個月的 PFS。其他終點為參與者達到 OR 的比率、臨床效益、 OS 以及藥物的安全性和毒性。 所有接受治療的患者三個月的 PFS 率為65.6% ，但大多數(shù)患者最終進展。大多數(shù) PR 患者有 ASPS。研究人員分別分析 ASPS 和非 ASPS 患者的 PFS、 OS 和 OR。值得注意的是，在非 asps 患者中，PFS 的中位數(shù)相似，OR 僅略高于接受其他類型單一治療(包括阿西替尼)的患者，這就提出了困境，即增加 ICI 是否有任何價值。盡管如此，六個月的 PFS 對聯(lián)合治療的患者是有利的，研究人員得出結(jié)論，這可能是由于 ICIs 的延遲抗腫瘤效果。正如文獻中所報道的，ASPS 人群的中位 PFS 與單一治療和其他廣譜 TKIs 相比并不有利。另一方面，達到 OR 的患者比例超過了先前報道的最高或任何單一療法的最高比例[39]。 所有 ASPS 患者均表現(xiàn)為 PD-L1陽性，TIL 評分較高，但這與 PFS 超過6個月無關(guān)，與 PR 無關(guān)。 最常見的不良反應(yīng)是疲勞和甲狀腺疾病。3級和4級的不良反應(yīng)是自身免疫性毒性作用、腹瀉和肝功能障礙，但作者認為毒性作用是可以接受的，并且可以通過阿西替尼的劑量增加得到控制。 邁阿密大學(xué)米勒醫(yī)學(xué)院的一個研究小組在他們的研究所內(nèi)確定了7名血管肉瘤患者，在臨床試驗或非標(biāo)簽情況下，他們采用 ICIs 作為單一治療或與其他 ICIs 或 TKIs 聯(lián)合治療; 在收集了每個患者的所有可用信息后，他們進行了回顧性研究[42]。其中一名患者來自先前描述的使用阿西替尼和彭布魯利珠單抗(NCT02636725)的臨床試驗[38]。5例患者在12周時表現(xiàn)為 PR，1例表現(xiàn)為 CR 為最佳整體反應(yīng)。該患者過去曾接受抗 ctla-4治療，并接受不同種類的化療藥物治療。第一次注射抗 ctla-412天后，從患者身上收集的組織材料顯示，TME 主要由中央記憶 CD4 + 和 CD8 + t 細胞組成，突出了這些細胞在患者持久反應(yīng)中的重要性。該腫瘤還表達了許多新的基因融合和癌睪丸抗原，可作為新抗原，誘導(dǎo)免疫反應(yīng)，但 TMB 較低。研究人員假設(shè)，特別是皮膚血管肉瘤表現(xiàn)出類似于紫外線誘導(dǎo)的皮膚癌的突變特征，如黑色素瘤，通常對 ICI 治療反應(yīng)良好。 單臂 II 期試驗(NCT03359018)[43]研究了 tcis 聯(lián)合 ICIs 治療化療難治性骨肉瘤的協(xié)同效應(yīng)。研究表明，PD-L1的表達與腫瘤中 t 細胞和樹突狀細胞的存在密切相關(guān)，但也與骨肉瘤患者較差的5年無事件存活率有關(guān)[44]。研究人員每天給予500毫克阿帕替尼，一種針對血管內(nèi)皮生長因子受體2[45]的 TKI，每兩周給予250毫克卡美利珠單抗靜脈注射一次，直到病情惡化或出現(xiàn)不可接受的毒性反應(yīng)。研究的主要終點是 PFS 和個月的臨床受益率(CBR)。研究對象包括41名患者。PFS 的中位數(shù)為6.2個月，CBR 為30.2% 。對于有 PD-L1表達預(yù)處理組織樣本的患者，研究人員報告 PD-L1≥5% 時 PFS 具有統(tǒng)計學(xué)意義。然而，這項研究并沒有達到其主要終點，6個月的 PFS 為50.9% ，這遠遠低于預(yù)先設(shè)定的60% 的目標(biāo)。此外，與單用阿帕替尼治療晚期骨肉瘤相比，聯(lián)合治療并不顯示優(yōu)越性?？偟膩碚f，AEs 與 TKIs 的安全概況是一致的。胃腸道間質(zhì)瘤(胃腸間質(zhì)瘤)幾乎總是攜帶原癌基因 c-KIT 或血小板衍生生長因子受體 α 基因的激活突變，為 TKIs 治療提供了基礎(chǔ)。應(yīng)用 TKI dasatinib 聯(lián)合 伊匹單抗治療20例胃腸道間質(zhì)瘤和8例非胃腸道間質(zhì)瘤晚期患者(NCT01643278)。主要目的是評價聯(lián)合治療的安全性和確定最大耐受劑量(MTD)。達沙替尼70mg/d 和 伊匹單抗10mg/kg 對胃出血和貧血的耐受性最差為3級 AEs。兩種治療劑量升級后，MTD 分別為140mg/d 達沙替尼和3mg/kg 伊匹單抗。PFS 的中位數(shù)為2.8個月，OS 的中位數(shù)為13.5個月。沒有注明公共關(guān)系或公司責(zé)任。有趣的是，比較從四名患者收集的治療前和治療后連續(xù)兩次活檢，在治療后的第二次活檢中，一名患有穩(wěn)定疾病的 gist 患者的 IDO 被抑制了19周。因此，研究人員認為 IDO 抑制可能在胃腸道間質(zhì)瘤的抗腫瘤活性中發(fā)揮作用。然而，這項研究無法提供令人信服的證據(jù)證明達沙替尼與 伊匹單抗在治療胃腸道間質(zhì)瘤方面具有協(xié)同效應(yīng)。免疫檢查點抑制劑聯(lián)合溶瘤病毒 研究了塔利莫基因 laherparevec (T-VEC)聯(lián)合彭布魯利珠單抗(帕博利珠單抗)治療晚期或轉(zhuǎn)移性肉瘤的療效，這些患者至少接受過一個標(biāo)準治療系(NCT03069378)[48]。T-VEC 是一種基因工程皰疹病毒，并產(chǎn)生全身抗腫瘤免疫反應(yīng)[49]。這兩種藥物在12個月內(nèi)每3周服用一次。這個開放標(biāo)簽，第二階段試驗的目的是調(diào)查在24周的 ORR 確定的 RECIST 版本1.1。包括二十例不同組織學(xué)亞型的肉瘤。主要終點在24周時達到30% 的 ORR。緩解時間中位數(shù)為14.4周，緩解時間中位數(shù)為56.1周。上皮樣肉瘤、皮膚血管肉瘤和未分類肉瘤均有反應(yīng)。總的來說，不良反應(yīng)并不嚴重，T-VEC 與彭布魯利珠單抗聯(lián)合用藥的耐受性良好。對11例患者的腫瘤組織標(biāo)本進行調(diào)查，以確定預(yù)后標(biāo)志物。有反應(yīng)者的 til- 評分高于難治組。所有應(yīng)答者在腫瘤周圍均有 CD3 +/CD8 + 聚集體，而無應(yīng)答者未表現(xiàn)此表型。在有治療前后組織的6例患者中，治療前組織中 PD-L1表達陰性，治療后組織中 PD-L1表達陽性。與肉瘤新輔助化療16% ー28% [50,51,52]的 ORR 相比，研究人員得出結(jié)論: T-VEC 聯(lián)合 帕博利珠單抗可能在特定肉瘤亞型的治療中發(fā)揮作用。討論 軟組織和骨肉瘤是一種罕見的和非常不均勻的腫瘤群與許多亞型，其診斷和治療仍然是一個非常具有挑戰(zhàn)性的任務(wù)。除此之外，治療的選擇是有限的，并且轉(zhuǎn)移性肉瘤的預(yù)后仍然很差。 檢查點抑制劑近年來吸引了大量的注意，因為它們的有效率和持久的作用[53]。然而，ICIs 并不是肉瘤的標(biāo)準治療選擇。從已發(fā)表的臨床試驗中也得到了很少的數(shù)據(jù)。未分化的多形性肉瘤、 未分化的多形性肉瘤和 ASPS 似乎是很好的候選藥物，但通常尚不清楚 免疫檢查點封閉作為單一或聯(lián)合治療是否適用于所有類型的肉瘤。 可能在肉瘤對 免疫檢查點封閉的反應(yīng)中起作用的預(yù)測因子仍然未確定，需要進一步的研究，正如我們將要討論的。 部分肉瘤表達 PD-L1。報道的表達在不同的研究中有所不同。SARC028臨床試驗(NCT02301039)[18]顯示 未分化的多形性肉瘤細胞中 PD-L1表達，與 ICI 單藥治療后的 OR 相對應(yīng)。此外，阿帕替尼聯(lián)合彭布羅利珠單抗治療骨肉瘤(NCT03359018)[43]顯示 PD-L1≥5% 的腫瘤與 PFS 有顯著相關(guān)性。另一方面，阿昔替尼聯(lián)合彭布洛利珠單抗(NCT02636725)[38]在所有 ASPS 患者中均顯示 PD-L1表達，但與 PFS 無相關(guān)性，時間超過6個月。此外，用 geptanolimab 對晚期 ASPS 患者的研究(NCT03623581)[21]表明，近1/3的組織樣本 PD-L1陽性，但與反應(yīng)無相關(guān)性。用 T-VEC 和 帕博利珠單抗(NCT03069378)[48]進行的研究顯示，PD-L1在治療前樣本中的表達從陰性變?yōu)橹委熀髽颖局械年栃?。最近的一項研究表明，PD-L1陽性骨肉瘤的轉(zhuǎn)移比例高于原發(fā)樣本[54] ，強調(diào)了腫瘤的適應(yīng)能力，以逃避免疫反應(yīng)。本文討論的其余試驗顯示 PD-L1 IHC 表達低或與反應(yīng)無相關(guān)性。由于腫瘤的異質(zhì)性，IHC 不能代表 PD-L1表達的實際狀態(tài)。此外，目前還不清楚 PD-L1在肉瘤中的表達對預(yù)后和預(yù)后的影響。再加上不同組織學(xué)亞型之間表達的變異性，使 PD-L1表達作為單一預(yù)測性生物標(biāo)志物的使用面臨挑戰(zhàn)。所有這些數(shù)據(jù)表明，PD-L1在肉瘤中的表達不利于作為一個單獨的預(yù)測因子研究單獨的同質(zhì)亞型肉瘤。 除了 PD-L1的表達外，腫瘤微環(huán)境因子的存在似乎也是 ICI 治療反應(yīng)的主要原因。腫瘤可能顯示“熱”或“冷”的炎癥信號[56]。熱腫瘤是 t 細胞浸潤，并表現(xiàn)出強烈的免疫反應(yīng)，以根除腫瘤。在 SARC028的研究中(NCT02301039)[18]在未分化肉瘤中觀察到一個發(fā)炎的表型，這可以解釋 帕博利珠單抗的臨床活性。存在一個強大的免疫細胞浸潤也表明激活的免疫抑制通路，可以作為目標(biāo)[56]。肉瘤具有復(fù)雜的核型，如我們 未分化的多形性肉瘤、 平滑肌肉瘤和 未分化的多形性肉瘤可顯示發(fā)炎的表型，這本身已經(jīng)與臨床反應(yīng)高度相關(guān)[57]。此外，PD-L1的表達與 未分化的多形性肉瘤的 t 細胞浸潤有關(guān)[58,59,60]。另一方面，“冷”腫瘤具有疲勞型或荒漠型 t 細胞表型。在這方面，激活免疫反應(yīng)可能是腫瘤消除的主要范圍。特定的生物學(xué)機制，如 β- 連環(huán)蛋白的激活似乎是 t 細胞衰竭和抗 pd1治療的原因[56,61]。韌帶樣腫瘤(Desmoid tumor，DT)表現(xiàn)為 CTNNB1基因的突變，導(dǎo)致 β-catenin 通路的激活。最近關(guān)于 DT 的一項研究表明，腫瘤有強烈的免疫浸潤周圍，但不在腫瘤內(nèi)，并且沒有表現(xiàn)出 PD-L1驅(qū)動的免疫抑制[62]。因此，存在 β- 連環(huán)蛋白激活的患者不太可能從 ICI 治療中獲益，而 β- 連環(huán)蛋白可能是一個潛在的負向預(yù)測候選生物標(biāo)志物。在黑色素瘤患者中，研究表明 t 細胞介導(dǎo)的細胞死亡可以通過丟失同源性磷酸酶-張力蛋白蛋白(PTEN)來抑制。抑癌基因 PTEN 的丟失在低分子量肝癌和骨肉瘤中也有記錄，這可能是對 ICI 治療耐藥的一個潛在機制。此外，研究 SARC028(NCT02301039)[18]和 NCT02428192[20]證實了 平滑肌肉瘤對 免疫檢查點封閉的有限反應(yīng)。鑒于 PI3K-AKT-mTOR 通路已被證明是通過多種遺傳機制失調(diào)的，其中 PTEN [65]突變，免疫檢查點封閉聯(lián)合 PI3K-AKT 通路抑制劑可能在某些肉瘤的治療中發(fā)揮作用。一般來說，肉瘤的炎癥特征尚未被清楚地描述。 除了炎癥標(biāo)志，TME 的組成也是非常重要的。腫瘤的第一道防線是細胞毒性的 CD8 + t 細胞，它的存在與不同腫瘤類型的預(yù)后呈正相關(guān)[68]。然而，這種防御機制的持續(xù)激活會導(dǎo)致 t 細胞表型耗竭。另一方面，t 調(diào)節(jié)細胞的上調(diào)可能誘導(dǎo)免疫耐受[69]。Geptanolimab (NCT03623581)[21]的研究表明，無應(yīng)答者 CD4 + t 細胞增多，而有應(yīng)答者 CD4 + t 細胞減少。提示 CD4 + 細胞可能是 t 調(diào)節(jié)細胞，geptanolimab 對晚期 ASPS 患者有免疫調(diào)節(jié)作用。TME 中另一種重要的細胞類型是腫瘤相關(guān)的巨噬細胞(tamps)。有兩種主要類型的 TAMs，其類型2(M2)已被描述為作用于抑制 TME 和疾病的進展[70]。高數(shù)目的 TAMs 相關(guān)的腫瘤進展和轉(zhuǎn)移，并已與婦科 平滑肌肉瘤預(yù)后不良相關(guān)[71,72]。據(jù) PEMBROSARC 研究(NCT02406781)[34] ，肉瘤中 M2/IDO 抑制通路的存在可能導(dǎo)致 ICIs 的耐藥性?？傊苊黠@ TME 的組成是動態(tài)的，強調(diào)免疫治療的反應(yīng)可以改變。這里出現(xiàn)的重要問題是我們?nèi)绾伪O(jiān)測 TME 的這種動態(tài)變化。 即使腫瘤表達 PD-L1，TME 似乎有效地消除腫瘤，還有許多其他因素可以破壞這一過程。其中之一涉及免疫系統(tǒng)對腫瘤的識別。為了讓免疫細胞攻擊腫瘤，主要組織相容性復(fù)合體必須在腫瘤細胞表面呈現(xiàn)新抗原。因此，MHC 的缺失可能是腫瘤細胞不被細胞毒性 t 細胞識別的一個原因。骨肉瘤可以顯示 PD-L1的不同表達，這可能是一個潛在的目標(biāo)，但他們也顯示 MHC i 類蛋白的損失，提示免疫逃避。 分泌因子似乎也干擾抗腫瘤宿主免疫。其中，γ- 干擾素(interferon-gamma，ifn-γ)最近被認為是一種抗腫瘤細胞因子，在輔助性 t 細胞(T-helper 1)的極化和 CD8 + 細胞毒性 t 細胞的活化中起重要作用。然而，這種激活具有負面影響，因為這些細胞釋放的干擾素可以誘導(dǎo)腫瘤細胞表達 PD-L1，最終刺激逃避免疫反應(yīng)[74]。Hyuang Kyu Park 等人對肉瘤的研究表明，ifn-γ 治療增加了不同類型肉瘤細胞株 PD-L1的 mRNA 水平。因此，聯(lián)合應(yīng)用 ifn-γ 和抗 pd-l1藥物治療肉瘤是一種有待進一步研究的可能性。 近年來，腫瘤的分子狀態(tài)在免疫學(xué)領(lǐng)域引起了廣泛的關(guān)注。TMB 是指腫瘤基因組每兆位編碼區(qū)的體細胞突變總數(shù)。突變的數(shù)量因腫瘤類型的不同而異。腫瘤特異性突變可能產(chǎn)生新抗原，t 細胞可以對其進行靶向治療[76]。統(tǒng)計學(xué)上，新抗原的數(shù)量越多，對治療的反應(yīng)就越大。雖然 TMB 是一個有希望的免疫治療反應(yīng)的預(yù)后生物標(biāo)志物，但它并不代表免疫原性的直接證據(jù)，也不能準確地預(yù)測動態(tài)免疫反應(yīng)[77]。本文中討論的大多數(shù)臨床試驗都沒有調(diào)查 TMB 在肉瘤中的作用。在 NCT02636725的研究中顯示，阿西替尼聯(lián)合彭布洛利珠單抗治療轉(zhuǎn)移性肉瘤的存活優(yōu)勢不能用 PD-L1 + 腫瘤細胞的高百分比和 TIL 評分來解釋。雖然這些腫瘤缺乏高 TMB，新抗原產(chǎn)生的 ASPL-TFE3融合，他們是已知的，可以具有免疫原性功能[78]。此外，邁阿密大學(xué)的研究[42]發(fā)現(xiàn)，血管肉瘤患者在 ICI 單一治療后呈現(xiàn) CR 時，TMB 非常低，但呈現(xiàn)出新的蛋白融合和癌-睪丸抗原。另一方面，所有的 ASPS 在研究中用 geptanolimab (NCT03623581)[21]調(diào)查組織樣本，TMB 非常低。雖然并非所有融合都具有免疫原性，但最近有研究表明，特異性融合衍生的新抗原可誘發(fā)細胞毒性 t 反應(yīng)，包括低 TMB 的腫瘤。因此，可能的免疫原性取決于表達的融合蛋白[79]。 一種特殊類型的高 TMB 腫瘤顯示微衛(wèi)星引起高突變表型。這些腫瘤產(chǎn)生大量的新抗原，并且對 ICI 治療高度敏感，無論組織起源[80]。美國食品藥品監(jiān)督管理局已經(jīng)加速批準了彭布魯利珠單抗用于兒童和成年患者的 msi 高或錯配修復(fù)缺陷實體腫瘤[81]。這是該機構(gòu)第一次批準基于普通生物標(biāo)記物而不是基于器官的癌癥治療方法。在本文中，只有用 geptanolimab 在晚期 ASPSs (NCT03623581)[21]中的研究調(diào)查了微衛(wèi)星標(biāo)本，但所有腫瘤都是微衛(wèi)星穩(wěn)定的。盡管如此，這個生物標(biāo)志物似乎在選擇免疫治療的患者中起著關(guān)鍵作用，因此需要在肉瘤的背景下進一步的研究。 如前所述，肉瘤是一組非常不同的腫瘤，有不同的亞型，其中許多代表獨特的疾病與不同的生物學(xué)。一般來說，到目前為止還沒有明確的生物標(biāo)志物來預(yù)測特定組織學(xué)亞型對 ICIs 的臨床反應(yīng)。此外，由于肉瘤的罕見性，很難分別對不同的組織學(xué)亞型進行研究并得出明確的結(jié)論。從這篇綜述中描述的臨床試驗中，我們可以總結(jié)出，對于一些組織學(xué)類型的肉瘤，用 免疫檢查點封閉治療有效，特定的特征可能是對反應(yīng)的預(yù)測。因此，PD-L1狀態(tài)似乎與流行/典型 KS 型更好的反應(yīng)相關(guān)。未分化的多形性肉瘤、 未分化的多形性肉瘤和 平滑肌肉瘤可顯示“熱”免疫信號，這意味著 TME 可能是這些腫瘤亞型的預(yù)測因子。皮膚血管肉瘤的紫外光基因簽名被認為是 ICI 治療反應(yīng)的可能指標(biāo)。ASPL-TFE3基因融合在 ASPSs 中的表現(xiàn)可能是大多數(shù)臨床試驗中一般良好反應(yīng)的部分原因。我們認為這個領(lǐng)域妨礙了進一步的調(diào)查。結(jié)論 免疫檢查點阻斷在癌癥治療中獲得了實質(zhì)性的進展。到目前為止，肉瘤研究顯示了有爭議的結(jié)果。這篇綜述中描述的臨床試驗沒有達成一個共同的結(jié)論，也沒有為任何一種免疫療法的使用提供有力的證據(jù)。有許多不同的病因?qū)W線索可以解釋這些爭議。PD-L1在肉瘤中的 IHC 表達與 ICI 治療的反應(yīng)關(guān)系不大，可作為生物標(biāo)志物。Ifn-γ 對肉瘤細胞 PD-L1表達的潛在作用值得進一步研究。TME 組成和 TIL 計數(shù)是非常有趣的研究項目，因為它們的預(yù)測能力，但沒有在日常實踐中使用。特異性突變似乎具有預(yù)測作用，例如 CTNNBN1或 PTEN 基因的突變。TMB 一開始是一個有前途的因素，但現(xiàn)在我們知道它不能作為一個獨特的，而是作為一個補充標(biāo)記使用。MSI 與 ICI 治療的反應(yīng)密切相關(guān)，錯配修復(fù)缺陷型腫瘤患者不論何種腫瘤類型均可受益于 帕博利珠單抗治療。鑒于這種復(fù)雜性和各種因素在腫瘤中的相互作用，特別是在肉瘤中，我們相信在未來將會引入一種多組分的預(yù)測性生物標(biāo)志物，它將決定哪些患者更有可能從 ICI 治療中受益。

1.什么是軟組織？ 軟組織是一種重要的人體結(jié)構(gòu)，起到連接、支持、包繞其他結(jié)構(gòu)的作用。簡單的說，除骨骼、軟骨、內(nèi)臟組織、淋巴造血系統(tǒng)及中樞神經(jīng)系統(tǒng)外，所有質(zhì)地柔軟的組織都稱為軟組織。人體的軟組織都是圍繞著人體骨骼進行分布的，每一種軟組織都有著特殊的功能。2．什么是軟組織肉瘤？軟組織肉瘤的定義是什么？軟組織包塊就是軟組織肉瘤么？ 1、軟組織發(fā)生的惡性腫瘤，成為軟組織肉瘤。 2、包塊就是在人身體上長出的新生腫物，比如身體上本來沒有，后來自己長了腫塊就叫做包塊。包塊可以發(fā)生在身體任何一個部位。大多數(shù)的軟組織肉瘤患者，常以發(fā)現(xiàn)包塊就診。 3、發(fā)現(xiàn)軟組織包塊，首先要警惕軟組織肉瘤的可能，但要注意既往原發(fā)腫瘤病史、外傷史、感染史，腫瘤發(fā)生軟組織轉(zhuǎn)移、外傷引起的血腫或損傷、感染引起的局部包塊、容易與軟組織肉瘤相混淆。3．軟組織腫瘤和軟組織肉瘤一樣嗎？軟組織肉瘤是癌癥嗎？ 1、軟組織發(fā)生的腫瘤，稱為軟組織腫瘤。軟組織腫瘤通常分為三種，一種為良性，一種是惡性，還有一種是中間性。 2、肉瘤幾乎在全身各個部位均可發(fā)病，由于組織來源的不同，它與我們常說的“癌”不是同一個概念，叫法也是不一樣的。軟組織肉瘤和癌癥都是惡性腫瘤，同樣對患者的生命健康都有著極大的威脅，患病后，一定要及時到醫(yī)院檢查就診。

軟組織腫瘤的起病病因目前尚不明確，可能與遺傳因素、環(huán)境因素、放射輻射、病毒感染、免疫抑制和免疫缺陷等相關(guān)。如:患乳腺癌、宮頸癌和淋巴瘤而接受放療的患者會增加繼發(fā)軟組織肉瘤的風(fēng)險。而卡波西肉瘤多發(fā)生于有免疫缺陷或免疫抑制的患者。此外，有軟組織肉瘤家族遺傳病史的，某些少見的遺傳病也會大大增加患肉瘤的風(fēng)險。 由于引起軟組織肉瘤可能因素比較多，軟組織肉瘤由先天因素和后天因素綜合影響而成，一般來說絕大部分軟組織肉瘤不會顯性遺傳。家族有軟組織腫瘤病史的患腫瘤風(fēng)險可能會增高。但是任何腫瘤都是有可能會出現(xiàn)基因方面的某些突變，但是概率是比較低，建議如果在體內(nèi)出現(xiàn)某種病變，或者是有腫塊，也需要及時的進行檢查。

軟組織肉瘤發(fā)病率較低，約占成人惡性腫瘤的1%和兒童惡性腫瘤15%。發(fā)表率在1.5/10萬左右，有逐漸升高趨勢。 軟組織肉瘤可發(fā)生于任何年齡人群，男性略多于女性，幾乎可發(fā)生于身體任何部位，50%~60%發(fā)生于肢體，其中約 15%~20%位于上肢，35%~40%位于下肢，20%~ 25%位于腹膜后或腹腔，15%~20%位于軀干的胸腹壁或背部，5%位于頭頸部。 軟組織肉瘤的預(yù)后和發(fā)現(xiàn)早晚、病理類型、發(fā)病部位和首次治療是否規(guī)范等密切相關(guān)，目前5年生存率在40%-60%左右。如：腹膜后肉瘤首次手術(shù)行R0切除，幾乎是此類病人獲得潛在治愈的唯一機會。

軟組織肉瘤可生長于身體各個部位。肢體以未分化多形性肉瘤、脂肪肉瘤和滑膜肉瘤最多見，其中脂肪肉瘤好發(fā)于臀部、大腿和腹膜后，滑膜肉瘤最常見于中青年的關(guān)節(jié)附近，腺泡狀軟組織肉瘤多發(fā)生于下肢。 而腹膜后以脂肪肉瘤最多見，其次是平滑肌肉瘤，內(nèi)臟器60%為平滑肌肉瘤，是子宮和泌尿生殖系統(tǒng)最常見肉瘤。惡性周圍神經(jīng)鞘膜瘤多沿四肢神經(jīng)分布，少見于腹膜后和縱隔。侵襲性纖維瘤病(硬纖維瘤)、 脂肪肉瘤和肌源性肉瘤是最常見的胸壁肉瘤。

什么是軟組織肉瘤？ 軟組織肉瘤是一組源于黏液、纖維、脂肪、平滑肌、滑膜、橫紋肌、間皮、血管和淋巴管等結(jié)締組織的惡性腫瘤，包括起源于神經(jīng)外胚層的神經(jīng)組織腫瘤，不包括骨、軟骨和淋巴造血組織。軟組織肉瘤可能起源于中胚層的間充質(zhì)組織中的多能干細胞， 其病理類型多樣，達50種以上。 軟組織肉瘤是惡性腫瘤嗎？ 軟組織肉瘤為一類少見的惡性腫瘤，術(shù)后容易復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，嚴重危害人類健康。因發(fā)病率較低，許多醫(yī)生對其診治缺乏經(jīng)驗，需到?？漆t(yī)院就診。 軟組織肉瘤和癌有什么不同？ 癌和肉瘤都是惡性腫瘤。其組織來源不同,且各自具有一些特點：（1）癌的組織來源為上皮組織；肉瘤的組織來源為間葉組織。（2）癌較常見，約為肉瘤的9倍，多見于40歲以上的成年人；肉瘤較少見，大多見于青少年；（3）癌多經(jīng)淋巴道轉(zhuǎn)移；肉瘤多經(jīng)血道轉(zhuǎn)移。

之前給大家講過軟組織肉瘤的術(shù)前及術(shù)后放療，但是可能患者及家屬心里還是有疑慮，術(shù)前放療要5周時間，放療后還要等一兩個月才能手術(shù)，萬一這期間腫瘤進展了怎么辦，等那么久實在是不放心啊。所以給大家看幾個之前做過的病例，相信大家對放療效果的認識會更加深刻。 1，病例A該患者放療前腫瘤一直在長，放療第一周腫瘤不長了，以后每周都肉眼可見的有縮小，最后病理切下來沒有腫瘤細胞殘存。 2，病例B這張圖左邊是放療前的核磁，可以看到腫瘤幾乎包繞肱骨一圈，當(dāng)時若是直接手術(shù)肯定切不下來，經(jīng)過術(shù)前放療后腫瘤明顯縮小（右圖），最后患者成功保肢。 3，病例C該患者療前腫瘤巨大（左圖），特別硬，因為腫瘤正好坐在神經(jīng)上，患者需要用好幾種止痛藥，胳膊不動時都痛，放療末時腫瘤就消的很明顯了，放療后也是做到了保肢，非常難得。 4，病例D該患者放療前整個小腿都是腫的，放療一周后腫脹消退，放療期間也是肉眼可見的能見到腫瘤縮小、腿圍減少，得以成功保肢。 5，病例E這個患者跟D患者位置相近，雖然腫瘤也有明顯退縮，但是不像上面幾例那么明顯，可是這個患者最后手術(shù)也得以保肢（如果不做放療沒法保肢），而且病理做下來也是沒有腫瘤細胞殘存。 上面幾個病例告訴我們很多患者放療后腫瘤都會有明顯的退縮，而且放療的作用可以維持到放療后3個月內(nèi)，這也是為什么不用擔(dān)心放療后等手術(shù)的一兩個月內(nèi)沒有治療怎么辦，因為那個時候放療依然在悄悄保護你呀！ 其實這只是我治療過的一小部分患者，還有很多患者放療效果也很好，沒有辦法在這里全部呈現(xiàn)。國內(nèi)很多人對放療的了解太少，只知道手術(shù)，有的患者因此反復(fù)做了很多次手術(shù)卻依然不斷的局部復(fù)發(fā)，非常可惜。 多學(xué)科綜合治療在惡性腫瘤的診治中具有非常重要的地位，對于軟組織肉瘤尤其如此，希望每一位患者都能在首診時就得到規(guī)范的診療意見，改善患者的整體預(yù)后并降低毒性。

肉瘤是間葉組織來源的惡性腫瘤，占成人惡性腫瘤的1%，約占兒童惡性腫瘤15%，好發(fā)年齡為30~50歲。 125I放射性粒子植入治療術(shù)后復(fù)發(fā)的軟組織肉瘤是近年來新興的一種治療技術(shù)，臨床實踐顯示，它對肉瘤患者腫瘤進展控制、生活質(zhì)量改善、生存時間延長等方面具有良好療效。植入方法的選擇主要取決于患者腫瘤的位置及與周圍組織的比鄰關(guān)系、脈管系統(tǒng)侵犯程度、操作人員對不同引導(dǎo)方式的熟悉程度，儀器設(shè)備等，我中心選用的是CT引導(dǎo)下粒子植入。病例1：男，80Y，鼻咽癌放療后42年, 右上頜牙齦腫物疼痛伴出血，組織活檢病理：未分化肉瘤。術(shù)前檢查示：術(shù)后3天/3個月：整體效果：病例2：男 82歲，主訴：右側(cè)肘部梭形細胞瘤切除術(shù)后2年余復(fù)發(fā)10個月。術(shù)前病理及檢查：術(shù)后粒子分布：術(shù)前/1個月/2個月/6個月總結(jié)：粒子植入?yún)⑴c的綜合介入治療有望成為肉瘤復(fù)發(fā)患者的有效治療方式。治療要個體化、流程要規(guī)范化。