腫瘤疫苗是腫瘤免疫治療的重要組成部分。人體的免疫細(xì)胞具有殺傷“外來者”的特性，但腫瘤疫苗研發(fā)的難點在于：腫瘤細(xì)胞和人體的正常細(xì)胞高度相似，許多在腫瘤細(xì)胞高表達(dá)的蛋白，在人體的正常細(xì)胞，也會有一定程度表達(dá)，這使得人體的免疫細(xì)胞很難將腫瘤視為“外來者”。南京鼓樓醫(yī)院腫瘤中心李茹恬近年來，隨著生物醫(yī)學(xué)各個技術(shù)的發(fā)展，腫瘤疫苗的研究也出現(xiàn)了突破性進(jìn)展。主要表現(xiàn)在兩個領(lǐng)域：1、新抗原疫苗：新抗原是指腫瘤因為突變產(chǎn)生的抗原，這種抗原是正常細(xì)胞不具備的；2、癌睪抗原疫苗：癌睪抗原是一類僅在腫瘤以及睪丸、胚胎、胎盤組織中表達(dá)的抗原，正常人體細(xì)胞并不表達(dá)（睪丸和胚胎因為有生理屏障的存在，免疫細(xì)胞無法到達(dá)這些區(qū)域）。換言之，以新抗原及癌睪抗原為基礎(chǔ)的疫苗，可以使機(jī)體的免疫細(xì)胞將其看作“外來者”，從而進(jìn)行殺傷。新抗原和癌睪抗原的表達(dá)，是軟組織肉瘤最重要的免疫的特點之一：首先，許多軟組織肉瘤，高表達(dá)癌睪抗原，軟組織肉瘤常見的癌睪抗原包括：NY-ESO-1，MAGE家族，PRAME等；其次，軟組織肉瘤因為染色體異位，產(chǎn)生了新的融合蛋白，可作為新抗原，例如滑膜肉瘤中的SYT-SSX融合蛋白[1]，橫紋肌肉瘤中的PAX3/FKHR融合蛋白[2]等。以上的特點都提示，新一代的腫瘤疫苗，在肉瘤領(lǐng)域極具潛力。目前基于癌睪抗原和融合蛋白抗原的疫苗，都有小樣本的臨床研究報道，具體見下表：NA = not applicable結(jié)果不適用; PFS = progression-free survival 無進(jìn)展生存期（可以近似理解為藥物可以控制疾病多久）以上這些臨床研究結(jié)果，部分已經(jīng)總結(jié)起來有以下一些特點：1、副作用小，患者耐受性好：大部分疫苗都沒有明顯的毒副作用，部分有注射部位紅腫，一過性發(fā)熱、乏力等；2、大部分疫苗可以誘發(fā)針對抗原肽的免疫反應(yīng)；3、從臨床療效上看，總體療效并不明顯。針對肉瘤癌睪抗原和新抗原的疫苗，臨床療效欠佳，是因為在大多數(shù)臨床研究中，疫苗并未和其他抗腫瘤治療聯(lián)合應(yīng)用，因此，疫苗雖然產(chǎn)生了特異性的免疫反應(yīng)，但這種免疫反應(yīng)，只是“星星之火”，如果不聯(lián)合其他手段，往往難以達(dá)到理想的抗腫瘤效果。我們團(tuán)隊在前期針對實體瘤的新抗原疫苗臨床試驗中發(fā)現(xiàn)，將新抗原疫苗，與放療或/和免疫檢查點治療聯(lián)合，可在精準(zhǔn)誘導(dǎo)出針對腫瘤的免疫反應(yīng)后，將其“放大”，產(chǎn)生顯著的抗腫瘤效果。這說明，腫瘤疫苗只有作為肉瘤免疫綜合治療的重要組成部分，和其他手段合理協(xié)同，才有望產(chǎn)生理想的療效。目前，針對軟組織肉瘤的免疫綜合治療臨床研究正在設(shè)計中，希望未來可以為肉瘤患者提供更多有效的治療策略。[1] Somaiah N et al.Clin Cancer Res, 2005，25 (19), 5808-17[2] Dagher R, et al. Clinical Trial Med Pediatr Oncol,2002, 38 (3), 158-64[3] MAHVI D M, et al. Hum Gene Ther, 2002, 13(14): 1711-1721.[4] Dillman R, et al. Cancer Biother Radiopharm, 2004, 19(5): 581-588.[5] Kawaguchi S, et al. J Transl Med, 2005, 3(1): 1.[6] Finkelstein S E, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2012, 82(2): 924-932.[7] Kawaguchi S, et al. Cancer Sci, 2012, 103(9): 1625-1630.撰寫：李茹恬（南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院腫瘤中心 主任醫(yī)師 博導(dǎo)） 王欣玥（南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院腫瘤中心 博士研究生）審校：劉寶瑞（南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院腫瘤中心 主任醫(yī)師 博導(dǎo)）

腫瘤熱療，又稱為高熱治癌。通常是指利用物理能量，使人體組織溫度上升到有效治療溫度，并持續(xù)一定時間，是綠色、無毒副作用的治癌技術(shù)其治癌原理：利用正常組織與癌細(xì)胞對溫度的耐受差異，達(dá)到殺死癌細(xì)胞，繼而使腫瘤縮小甚至消失的目的。熱療可以不損傷人體正常組織細(xì)胞，有效的治療惡性腫瘤。熱聯(lián)與放療的聯(lián)合運(yùn)用臨床證實：熱療不僅能治療癌癥，而且能夠增強(qiáng)化療、放療的療效，具有增效互補(bǔ)和增強(qiáng)患者自身免疫力的優(yōu)勢。醫(yī)學(xué)界稱腫瘤熱療為：繼手術(shù)、放療、化療和免疫療法之后的第五大療法，是治療腫瘤的一種有效手段熱療可增強(qiáng)放療2-3倍放療在乏氧狀態(tài)下，癌細(xì)胞對放射線不敏感。這是大部分癌癥患者放療無效，或復(fù)發(fā)的主要原因之一。但如果經(jīng)熱療之后，局部血運(yùn)提高，其含氧量也會改變，含氧量高對放射線就變敏感了，療效可大大加強(qiáng)。在國際腫瘤熱療大會上，丹麥專家J.Overgaardf博士，匯總了18家醫(yī)院的臨床數(shù)據(jù)，對比了“單單放療”與“熱療結(jié)合放療”治療效果，在臨床829例腫瘤病人中，單單放療完全緩解率僅為28.29%，而“熱療結(jié)合放療”完全緩解率高達(dá)63.57%。熱療結(jié)合放療是單純放療療效的2.24倍。熱療可減少15%～25%放療射線量，降低副作用在2014年，第十二屆中國腫瘤熱療大會上，有腫瘤放射學(xué)專家介紹，他的研究機(jī)構(gòu)對40名乳腺癌、27名頭頸癌和22名前列腺癌患者，采取熱療聯(lián)合放療的治療方法。經(jīng)過2-5年的隨訪發(fā)現(xiàn)，在熱療的配合下，即使將放療射線量減少15%～25%，也能取得與足量放部一樣的腫瘤緩解率。放療+熱療作用機(jī)理1、腫瘤細(xì)胞對溫?zé)岬拿舾行暂^正常細(xì)胞高2、熱對低氧細(xì)胞的殺滅與足養(yǎng)細(xì)胞相同3、加熱能選擇性作用于細(xì)胞周期中對放射線抗拒S期細(xì)胞，并使S期細(xì)胞對放射線敏感4、加熱可抑制放射線損傷的修復(fù)熱療是如何治療癌癥？為什么無毒副作用？人體的正常組織，在溫度上升時，細(xì)胞膜會打開，血管會擴(kuò)張，血液的流量隨之增大，這就像汽車的冷卻器一樣，可以將熱帶走。然而，癌細(xì)而且能讓結(jié)構(gòu)紊亂，血管不會因溫度升高而擴(kuò)張，就好比是壞了冷卻器的汽車，會出現(xiàn)過熱的現(xiàn)象，此時的癌細(xì)胞會因高溫而死亡。因此，在癌癥的治療中，只要對溫度控制得當(dāng)，人體正常組織會通過血液流動，將熱能帶走，不對人體產(chǎn)生傷害。但由于癌細(xì)胞的結(jié)構(gòu)相對簡單、繁殖快等特點，造成其臃腫、絮亂、抗熱能力差，當(dāng)溫度升高保持一定時間便會抑制繁殖、快速凋亡。

2016年4月，年僅22歲的晚期滑膜肉瘤患者魏則西不治去世，引發(fā)了廣泛的社會關(guān)注，因他此前曾受某搜索引擎競價排名誤導(dǎo)，在某莆田醫(yī)院接受了所謂“腫瘤生物免疫療法”，使得“免疫細(xì)胞療法”被推上了風(fēng)口浪尖，不久后，原國家衛(wèi)計委緊急叫停了細(xì)胞免疫療法的臨床應(yīng)用，直到2019年《體細(xì)胞治療臨床研究和轉(zhuǎn)化應(yīng)用管理辦法（試行）》出臺，免疫細(xì)胞療法才重新獲批用于臨床。事實上，免疫細(xì)胞療法，是免疫治療的一個重要組成部分，發(fā)展至今，已經(jīng)有三十余年的歷史。早期的細(xì)胞療法難以做到對于腫瘤的特異性殺傷，特別是在單獨應(yīng)用時，往往療效不佳，甚至于被一些機(jī)構(gòu)利用。近年來，隨著生物技術(shù)的發(fā)展，通過“改造”免疫細(xì)胞來“制造”出具有特異性殺傷能力的免疫細(xì)胞已成為可能。其中，CAR-T和TCR-T細(xì)胞療法，在一些腫瘤患者身上，產(chǎn)生了明顯的臨床獲益[1]。TCR-T和CAR-T結(jié)構(gòu)示意圖[2]魏則西所患的滑膜肉瘤是一種惡性軟組織肉瘤，這種腫瘤最初可能對全身治療敏感，但晚期治療卻面臨較大困難[3]。值得注意的是，滑膜肉瘤廣泛高表達(dá)癌睪抗原NY-ESO-1[4]。基于這個抗原構(gòu)建的TCR-T細(xì)胞，可以通過識別NY-ESO-1，特異性殺傷腫瘤細(xì)胞。在Ⅰ期臨床試驗NCI08-C-0121中，Robbins等[5]用NY-ESO-1特異性TCR-T治療6例晚期滑膜肉瘤患者，客觀緩解率為67%（4/6）。在該療法的Ⅱ期臨床試驗NCT00670748中，11例NY-ESO-1陽性滑膜細(xì)胞肉瘤患者中有1例病灶完全消失，療效維持6個月，10例患者病灶顯著縮小[6]。另一項臨床試驗NCT01343043顯示，使用靶向NY-ESO-1的TCR-T治療轉(zhuǎn)移性滑膜肉瘤患者，客觀緩解率為50%（6/12），包括1例患者病灶完全消失CR和5例患者病灶顯著縮小，平均維持時間8個月[7]。以上結(jié)果，顯示了針對NY-ESO-1的TCR-T技術(shù)在滑膜肉瘤領(lǐng)域的應(yīng)用前景。CAR-T細(xì)胞療法是另一種和TCR-T略有不同的新型細(xì)胞療法，基本原理也是通過生物技術(shù)，讓CAR-T細(xì)胞識別腫瘤表面的某個抗原，然后進(jìn)行特異性殺傷。目前，CAR-T在白血病等血液系腫瘤中，取得了很好的療效。軟組織肉瘤細(xì)胞表面有多種抗原高表達(dá)，其中可作為CAR-T細(xì)胞識別靶點的抗原包括HER2、GD2、IL-11RA、FAP、B7-H3, CD44v6, IGF1R和ROR1等，目前有多項臨床試驗正在開展[8]。但是，腫瘤特異性免疫細(xì)胞在治療實體瘤時有效性和安全性仍然面臨考驗。與血液系統(tǒng)腫瘤不同，實體瘤周圍有腫瘤免疫微環(huán)境這一堅硬的“城墻”和免疫抑制細(xì)胞這些“衛(wèi)士”，TCR-T和CAR-T 需要“過五關(guān)斬六將”后才能浸潤腫瘤，數(shù)量和活力常常受損。另外，腫瘤細(xì)胞為了躲避TCR-T/CAR-T細(xì)胞的攻擊，會改變自身表達(dá)的可被TCR-T/CAR-T識別的靶點來魚目混珠，不僅降低了療效，還可能“欺騙”免疫細(xì)胞，使其誤傷正常細(xì)胞，造成嚴(yán)重的毒副作用[9]。特異性免疫細(xì)胞治療是有潛力的新興腫瘤療法，但在軟組織肉瘤中的研究尚處于起步階段。相信隨著TCR-T/CAR-T新策略的研發(fā)和更多臨床研究的深入，特異性免疫細(xì)胞治療的應(yīng)用，應(yīng)該本著科學(xué)、嚴(yán)謹(jǐn)、探索的態(tài)度，在具有免疫治療技術(shù)優(yōu)勢的正規(guī)醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行，最大程度保護(hù)患者的利益和安全。撰寫：王欣玥（南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院腫瘤中心 博士研究生） 李茹恬（南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院腫瘤中心 主任醫(yī)師 博導(dǎo)）審校：劉寶瑞（南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院腫瘤中心 主任醫(yī)師 博導(dǎo)）[1] JUNE C H, et al. Science, 2018, 359(6382): 1361-1365.[2] SINGH A K, MCGUIRK J P. Lancet Oncol, 2020, 21(3): e168-e178.[3] KAWAGUCHI S, et al. Cancer Sci, 2012, 103(9): 1625-1630.[4] POLLACK S M, et al. Cancer, 2012, 118(18): 4564-4570.[5] ROBBINS P F, et al. J Clin Oncol, 2011, 29(7): 917-924.[6] ROBBINS P F, et al. Clin Cancer Res, 2015, 21(5): 1019-1027.[7] D'ANGELO S P, et al. Cancer Discov, 2018, 8(8): 944-957.[8] THANINDRATARN P, et al. Cancer Treat Rev, 2020, 82: 101934.[9] WOLF B, et al. Drug Saf, 2019, 42(2): 315-334.

這是最近剛診治過的一例病例：剛生后小孩的產(chǎn)婦，大腿巨大軟組織肉瘤，產(chǎn)后2個月發(fā)現(xiàn)時己累及大腿的百分之六十的肌肉，幸運(yùn)的是尚未轉(zhuǎn)移。經(jīng)化療后能完整切除，但運(yùn)動功能仍有較大損失。在此之前也接診多例產(chǎn)后發(fā)現(xiàn)肉瘤的患者，有些患者甚至就診時已經(jīng)多處轉(zhuǎn)移，失去治療機(jī)會，非?？上?。和同行交流，發(fā)現(xiàn)不僅肉瘤，其他腫瘤包括肝癌、肺癌、乳腺癌等也其他腫瘤發(fā)生于產(chǎn)婦。主觀與客觀原因均有，首先懷孕后生長激素的升高，會促進(jìn)潛在腫瘤迅速增大，而懷孕時體重增加導(dǎo)致腫瘤不易發(fā)現(xiàn)。主觀上，懷孕后為減少對胎兒的影響，多數(shù)孕婦對于身體上的不適多數(shù)歸咎于懷孕，采取拖延和等待的態(tài)度，導(dǎo)致了腫瘤不能早期發(fā)現(xiàn)，因此多數(shù)腫瘤發(fā)現(xiàn)時已經(jīng)是晚期了，成功分娩，寶寶也會面臨一個不完整的家庭。因此，對于孕產(chǎn)期的女性要注意以下幾點：首先，懷孕前要做好體檢，身體上任何腫塊都要認(rèn)真排查，避免懷孕后處于進(jìn)退兩難的境地。其次，孕期發(fā)生的身體的不適，要及時看醫(yī)生?，F(xiàn)在醫(yī)學(xué)有許多檢查手段如超聲，磁共振不會對胎兒產(chǎn)生影響，在懷孕發(fā)現(xiàn)并采取手術(shù)治療后成功分娩的案例也有很多。因此，為了更好的照顧寶寶，媽媽要更注意保持自己身體的健康，不要擔(dān)心去看醫(yī)生，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)已經(jīng)有了很大的進(jìn)步，醫(yī)生幫助寶寶媽媽做出更好的選擇。

骨與軟組織惡性腫瘤是嚴(yán)重危害人類健康與生命的疾病，近年來發(fā)病率逐漸上升，本文解讀一下骨與軟組織惡性腫瘤的綜合治療策略。 一、什么是骨與軟組織腫瘤？ 骨與軟組織腫瘤是指發(fā)生在骨內(nèi)或起源于骨各種組織成分，以及運(yùn)動系統(tǒng)的其他結(jié)構(gòu)，如肌肉、結(jié)締組織、肌腱、韌帶等組織的腫瘤，包括原發(fā)、繼發(fā)或轉(zhuǎn)移性腫瘤。原發(fā)性骨腫瘤的發(fā)病年齡一般較低，多發(fā)生于骨骼生長旺盛的青少年，且男性高于女性。而繼發(fā)性骨腫瘤多發(fā)生于老年人。 二、常見的骨與軟組織惡性腫瘤有哪些？ 骨與軟組織腫瘤是嚴(yán)重危害人類健康及生命的疾病。骨腫瘤的種類很多，常見的骨與軟組織腫瘤有骨肉瘤、尤文肉瘤、軟骨肉瘤、惡性纖維組織細(xì)胞瘤、脊索瘤等，常見的軟組織惡性腫瘤是滑膜肉瘤、纖維肉瘤、脂肪肉瘤、橫紋肌肉瘤等，骨轉(zhuǎn)移癌多見于中老年人，常見的原發(fā)腫瘤是肺癌、乳腺癌、腎癌、前列腺癌及甲狀腺癌等。骨惡性腫瘤總的預(yù)后不佳，診斷后不經(jīng)治療的自然生存期為數(shù)月至1年。所以在骨腫瘤中要警惕惡性骨腫瘤的發(fā)生。 三、骨與軟組織腫瘤怎樣治療？ 因為骨與軟組織惡性腫瘤來源復(fù)雜，分類眾多，治療方法和對治療的效果差異也很大。骨與軟組織惡性腫瘤是全身性疾病，局部控制和全身控制都很重要，因此，骨與軟組織惡性腫瘤的應(yīng)采取綜合治療策略。手術(shù)、化療、放療的優(yōu)點可以一定程度上進(jìn)行疊加，缺點可以一定程度上相互彌補(bǔ)。 四、骨與軟組織惡性腫瘤的治療方法 （一）手術(shù)的優(yōu)點與缺點： 1、優(yōu)點： （1）能夠?qū)υl(fā)灶（甚至轉(zhuǎn)移灶）進(jìn)行徹底切除（R0切除），達(dá)到根治疾病的目的。 （2）能夠通過減壓和重建挽救神經(jīng)和肢體功能。 2、缺點： （1）主要用于局部控制，不能達(dá)到全身控制。 （2）很難保證切除范圍（或外科邊界）充分。 （3）處理神經(jīng)和血管時存在較高風(fēng)險。 （二）化療的優(yōu)點與缺點： 1、優(yōu)點： （1）是唯一能對原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶進(jìn)行廣泛殺滅方法，能夠?qū)崿F(xiàn)全身控制。 （2）能夠縮小病灶的范圍并使邊界更清楚，為理想的手術(shù)切除創(chuàng)造條件。 2、缺點： （1）對正常器官有不同程度的毒副作用（如骨髓抑制、肝腎損害）。 （2）部分腫瘤對化療反應(yīng)差（如軟骨肉瘤）。 （三）放療的優(yōu)點與缺點： 1、優(yōu)點： （1）避免了手術(shù)的創(chuàng)傷和化療的毒副作用。 （2）能夠精準(zhǔn)地殺滅目的病灶。 2、缺點： （1）不能大范圍殺滅腫瘤，也不能達(dá)到全身控制。 （2）部分腫瘤對放療不敏感。 （3）也會對正常器官造成傷害（如皮膚壞死、骨壞死）?！竵碓矗河衼磲t(yī)生-李浩淼」

中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院骨腫瘤科尹軍強(qiáng)化療仍是當(dāng)今骨與軟組織肉瘤重要的內(nèi)科治療手段。阿霉素(ADM)是軟組織肉瘤化療的基石，一線化療方案推薦 ADM50-70mg/m2，每3周為1個周期。ADM作為傳統(tǒng)的蒽環(huán)類抗腫瘤藥物，具有高效廣譜的抗腫瘤作用，然而ADM在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時，也產(chǎn)生骨髓抑制、心臟損害及消化系統(tǒng)毒性等明顯的不良反應(yīng)，尤其心臟損害作用，具有劑量累積性，限制了ADM的臨床應(yīng)用。聚乙二醇脂質(zhì)體多柔比星（PLD）是ADM新劑型，可通過逃避網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬、增加藥物滲透效率、延長循環(huán)滯留時間以及特定的腫瘤靶向作用等多種方式，達(dá)到藥物定位釋放。PLD 進(jìn)入機(jī)體后緩慢釋放，半衰期50 ~ 70h，腫瘤組織內(nèi)大量的破裂血管和新生血管使藥物更易聚集，尤其在巨大腫瘤包塊聚集較多。PLD 可透過血腦屏障和血睪屏障，對中樞及特殊部分的瘤細(xì)胞發(fā)揮較明顯的抑制作用。與傳統(tǒng)阿霉素相比，PLD具有作用時間長、心臟毒性低和腫瘤靶向性好等特征。權(quán)威NCCN指南指出PLD單藥治療晚期、轉(zhuǎn)移性、復(fù)發(fā)性或難治性肉瘤均顯示了活性。EORTC研究是一項旨在比較PLD與ADM治療晚期STS的前瞻性隨機(jī)II期研究，94例患者中50例接受PLD（50mg/m2）治療，44例接受ADM（75mg/m2）治療。結(jié)果表明：在晚期或轉(zhuǎn)移性肉瘤患者中，阿霉素和PLD的有效率分別為9%和10%，說明PLD具有與ADM同等的活性，且PLD較多柔比星可顯著降低FN、脫發(fā)、心臟毒性發(fā)生率。另一項單臂、單中心、開放性臨床研究，納入25例晚期轉(zhuǎn)移性軟組織肉瘤患者，探討PLD聯(lián)合IFO治療晚期轉(zhuǎn)移性STS的臨床療效和安全性，結(jié)果表明：患者的中位PFS為8.0月，且毒副反應(yīng)較輕，心臟安全性良好，主要是1級的心律失常反應(yīng)，心臟安全性高，無3-4級心臟毒性。鑒于以上獲益，聚乙二醇脂質(zhì)體多柔比星PLD治療肉瘤患者，具有與阿霉素ADM同等的療效，且具有更好的心臟和血液學(xué)安全性，是肉瘤患者的化療優(yōu)選用藥選擇之一。

溯源惡性腫瘤的免疫治療，最早的案例就是用于治療軟組織肉瘤。早在1890年，美國的外科醫(yī)生Coley，就曾發(fā)現(xiàn)，肉瘤患者罹患丹毒（一種細(xì)菌感染）后，腫瘤可自行消退，后來他采用滅活的細(xì)菌來治療腫瘤患者，雖然療效并不肯定，但這被認(rèn)為是腫瘤免疫治療的開端。免疫系統(tǒng)是人體非常復(fù)雜的系統(tǒng)，對于免疫系統(tǒng)的構(gòu)成，如何工作，一直是科學(xué)家孜孜不倦研究的內(nèi)容。直至今天，我們對于免疫系統(tǒng)的研究恐怕還只是處在中世紀(jì)對于宇宙的了解那般。就比如17年前的SARS，今年的新冠肺炎疫情重癥患者的死亡，其實與免疫系統(tǒng)的不當(dāng)激活密切相關(guān)。也正因如此，免疫治療是腫瘤治療中出現(xiàn)最早的，卻又是發(fā)展最為曲折緩慢的。近年來，在腫瘤免疫治療領(lǐng)域，最大的進(jìn)步在于免疫檢查點抑制劑的出現(xiàn)。免疫檢查點抑制劑的原理是：腫瘤細(xì)胞表面會高表達(dá)某些“免疫檢查點”蛋白，這種蛋白和免疫細(xì)胞上相應(yīng)的受體蛋白結(jié)合，就會將免疫細(xì)胞“封印”，使其不再攻擊腫瘤細(xì)胞。而“免疫檢查點抑制劑”藥物，就是這類“免疫檢查點”蛋白的抗體，藥物進(jìn)入體內(nèi)，可以搶先和腫瘤細(xì)胞表面的“免疫檢查點”蛋白結(jié)合，這樣，就會激活免疫細(xì)胞，使其恢復(fù)攻擊腫瘤細(xì)胞的能力。PD-1及PD-L1單抗藥物的作用機(jī)理代表性的免疫檢查點包括了：PD-1和CTLA-4，發(fā)現(xiàn)這兩個免疫檢查點的科學(xué)家，也分享了2018年的諾貝爾生理學(xué)與醫(yī)學(xué)獎，說明該項治療具有劃時代的意義。2018年諾貝爾生理學(xué)與醫(yī)學(xué)獎的獲獎原因是，這兩位科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了“抑制負(fù)性免疫調(diào)控”的方法，頗有“負(fù)負(fù)得正”的意味。但免疫檢查點治療也絕不是萬能的，究其原因還是因為腫瘤的免疫機(jī)制非常復(fù)雜，很難畢其功于一役。例如，有的腫瘤周圍根本沒有免疫細(xì)胞分布，我們稱之為“冷腫瘤”，那么采取激活免疫細(xì)胞的策略，顯然行不通；再如有的腫瘤“封印”免疫細(xì)胞的套路有很多種，只采用1-2種藥物，腫瘤還可以通過別的方法，繼續(xù)“封印”免疫細(xì)胞。就軟組織肉瘤而言，關(guān)于免疫檢查點抑制劑的臨床研究目前尚不多，包括了：1、SARC028研究：這項研究是探討Pembrolizumab（K藥）對于進(jìn)展期軟組織肉瘤的療效。研究共入組了40例軟組織肉瘤患者，但病理類型各不相同。總體的有效率是18%，其中，對于未分化多形性肉瘤和去分化脂肪肉瘤的療效較好；2、Alliance A091401研究：這項研究探討了Nivolumab（O藥）聯(lián)合或者不聯(lián)合 Ipilimumab （CTLA-4抑制劑）治療轉(zhuǎn)移性肉瘤的療效。單藥組和雙藥組的有效率分別為5%與16%。總體看來，免疫檢查點治療對于肉瘤的療效并不十分理想，究其原因，有兩個方面：第一，免疫檢查點的療效與腫瘤的突變負(fù)荷有關(guān)，腫瘤突變越多，就越容易被免疫細(xì)胞攻擊，但最新研究發(fā)現(xiàn)，軟組織肉瘤的總體突變負(fù)荷偏低；第二，臨床研究的結(jié)論，本質(zhì)上是基于較大的統(tǒng)計學(xué)結(jié)果，軟組織肉瘤發(fā)病率低，種類多，在上述的兩項研究中，入組的患者均只有幾十例，具體到某一個類型，大多數(shù)只有幾例，這顯然影響了科學(xué)結(jié)論的判定。因此，我們認(rèn)為，軟組織肉瘤并不是免疫檢查點治療的最佳瘤種，另一方面，免疫檢查點抑制劑目前雖然在國內(nèi)上市，但尚未獲批適應(yīng)證。在免疫治療復(fù)雜的機(jī)理網(wǎng)絡(luò)中，如何合理的應(yīng)用免疫檢查抑制劑，進(jìn)一步將其整合到軟組織肉瘤綜合治療的范式中，是未來應(yīng)該努力的方向，我們也在積極開拓這方面的臨床研究，希望為患者帶來更多的治療機(jī)會。撰寫：李茹恬（南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院腫瘤中心 主任醫(yī)師 博導(dǎo)）審校：劉寶瑞（南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院腫瘤中心 主任醫(yī)師 博導(dǎo)）[1] Nauts HC, et al. Coley toxins—the first century. Adv Exp Med Biol. 1990;267:483–500.[2] Veenstra R et al.Lab Invest. 2018, 98 (1), 41-50[3] Mir O, et al. Lancet Oncol. 2017; 18(11):1430-1431.[4] D'Angelo S et al. Lancet Oncol, 2018,19 (3), 416-26[5] Cancer Genome Atlas Research Network. Cell. 2017;171(4):950–65

血管肉瘤 血管肉瘤又稱軟組織血管肉瘤，是一種惡性腫瘤，腫瘤細(xì)胞在一定程度上具有正常內(nèi)皮細(xì)胞的形態(tài)和功能特點。 臨床表現(xiàn)：軟組織血管肉瘤罕見，各年齡段的發(fā)病率分布均勻，高峰年齡60~70，但發(fā)生于兒童非常罕見。大多數(shù)病變位于下肢深層肌內(nèi)，其次為上肢、軀干和頭頸部。病損呈紅斑或暗色斑塊并可發(fā)展為結(jié)節(jié)或潰瘍。腫瘤致死的原因常常是腫瘤的擴(kuò)展而不是轉(zhuǎn)移。 病理變化：腫瘤由異形程度不等的內(nèi)皮細(xì)胞組成。非典型內(nèi)皮細(xì)胞圍成不規(guī)則、互相吻合的血管腔。內(nèi)皮細(xì)胞較肥碩，呈梭形、立方形或不規(guī)則形。核有明顯異型，核分裂象易見。分化良好的區(qū)域，血管腔明顯，或呈裂隙，或擴(kuò)張成竇狀，內(nèi)皮細(xì)胞扁平，但仍有異形，深染，核分裂少見。增生的內(nèi)皮細(xì)胞可達(dá)數(shù)層，甚至阻塞官腔或呈乳頭狀突入腔內(nèi)。分化差的區(qū)域，內(nèi)皮細(xì)胞呈實性巢或彌漫性排列，血管腔不明顯，內(nèi)皮細(xì)胞異形明顯，核分裂象多，瘤細(xì)胞可呈梭形似纖維肉瘤，也可呈上皮樣，難以與癌區(qū)別。腫瘤常有明顯壞死。免疫組化顯示瘤細(xì)胞表達(dá)第八因子相關(guān)抗原、荊豆凝集素-1，CD31和CD34，而CD31則有相對高的特異性和敏感性，對任何類型血管肉瘤病例約有90%陽性。約1/3軟組織血管肉瘤表達(dá)細(xì)胞角蛋白。 軟組織血管肉瘤具有高度侵襲性。約1/5病例局部復(fù)發(fā)，約一半病例可能在診斷后1年內(nèi)死于轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移首位是肺，其次為淋巴結(jié)、骨和軟組織。解放軍總醫(yī)院（301醫(yī)院）口腔科 魏博醫(yī)師

軟組織肉瘤對化療的敏感性在組織學(xué)亞型和抗腫瘤藥物之間存在的一定差異。部分軟組織肉瘤的組織學(xué)亞型對全身化療高度敏感，其中多數(shù)見于兒童和青年患者。對于這些亞型(如尤文氏肉瘤和橫紋肌肉瘤)，強(qiáng)化多藥聯(lián)合化療已納入標(biāo)準(zhǔn)治療策略，臨床試驗也已分別設(shè)計和實施。對于其他大多數(shù)軟組織肉瘤，以阿霉素為基礎(chǔ)的化療仍是標(biāo)準(zhǔn)化療。然而，臨床報道表明，除了阿霉素外，特定的腫瘤亞型對其他特定抗腫瘤藥物也存在一定敏感性。關(guān)于潛在作用機(jī)制研究仍然不足。例如，滑膜肉瘤，特異的染色體易位t(X； 18) (p11.2； q11.2)，對異環(huán)磷酰胺敏感。即使沒有前瞻性隨機(jī)臨床試驗的結(jié)果，包含有異環(huán)磷酰胺的方案在臨床實踐中仍被優(yōu)選。一項3期臨床試驗中使用的吉西他濱和多西他賽用于治療平滑肌肉瘤，這項臨床試驗包含了很高比例的子宮起源平滑肌肉瘤。顯示出了高反應(yīng)率(53%；15PR of 34例患者），表明吉西他濱和多西他賽可用于治療平滑肌肉瘤（特別是子宮來源）。盡管一些3期臨床試驗或其他隨機(jī)臨床試驗的陰性結(jié)果。紫杉醇和阿霉素為基礎(chǔ)化療在血管肉瘤中的反應(yīng)率均屬于中度敏感，但臨床證據(jù)有限。在大多數(shù)老年人中皮膚血管肉瘤(通常起源于頭部和頸部皮膚)中有報道，因此，以紫杉醇為基礎(chǔ)的方案是首選的臨床方案，另外心臟毒性風(fēng)險較低。針對耐多柔比星患者的新藥三期臨床試驗已開始納入有限組織學(xué)亞型軟組織肉瘤患者。自2010年以來，根據(jù)3期試驗的結(jié)果批準(zhǔn)了3種軟組織肉瘤新藥，但每種藥物的臨床試驗患者的組織學(xué)亞型有所不同。Trabectedin（曲貝替定）于2007年在歐洲獲得批準(zhǔn)，用于治療各種亞型的軟組織肉瘤，沒有進(jìn)行3期臨床試驗。關(guān)于使用Trabectedin（曲貝替定）治療軟組織肉瘤有大量的回顧性臨床數(shù)據(jù)。既往的回顧性臨床報告顯示，trabectedin（曲貝替定）治療平滑肌肉瘤和脂肪肉瘤的臨床療效較好。因此，一項設(shè)計對比trabectedin（曲貝替定）與達(dá)卡巴嗪治療平滑肌肉瘤或脂肪肉瘤患者(統(tǒng)稱為“L-肉瘤”)的3期臨床試驗。試驗結(jié)果顯示曲貝替定能延長L-肉瘤患者的無進(jìn)展生存期(PFS)，基于上述數(shù)據(jù)FDA批準(zhǔn)trabectedin治療L-肉瘤。來自歐洲臨床數(shù)據(jù)也提示曲貝替定可能對以黏液樣脂肪肉瘤為代表的染色體易位軟組織肉瘤患者有益。獲得這些數(shù)據(jù)后，一些隨機(jī)臨床試驗僅用于評估曲貝替定對有染色體易位的軟組織肉瘤患者的療效。Eribulin（艾瑞布林）作為軟組織肉瘤的治療藥物開始于一項2期試驗，納入多種主要軟組織肉瘤組織學(xué)亞型，并評估每個隊列的療效，臨床試驗過程與帕唑帕尼相似。2期試驗的結(jié)果表明，艾瑞布林對平滑肌肉瘤和脂肪肉瘤(L -肉瘤)有效，因此，第3期試驗的僅納入這兩種組織學(xué)亞型。與達(dá)卡巴嗪相比，艾瑞布林延長了患者的總生存期。然而，對試驗數(shù)據(jù)的進(jìn)一步分析顯示，在脂肪肉瘤患者中，經(jīng)艾瑞布林治療后總生存獲益明顯，而在平滑肌肉瘤患者中則不明顯。因此，F(xiàn)DA只批準(zhǔn)了的艾瑞布林用于治療用于脂肪肉瘤最近的一項隨機(jī)臨床試驗ISG-STS 1001比較了標(biāo)準(zhǔn)術(shù)前化療(蒽環(huán)類和異環(huán)磷酰胺聯(lián)合化療)和“組織學(xué)個性化”化療的療效，但未能顯示組織學(xué)個性化化療的臨床益處。在ISG-STS 1001試驗中，組織學(xué)個性化的治療方案包括:針對粘液樣脂肪肉瘤的單用曲貝替定，針對平滑肌肉瘤的聯(lián)合使用吉西他濱和達(dá)卡巴嗪，針對滑膜肉瘤的聯(lián)合使用高劑量異環(huán)磷酰胺，針對惡性外周神經(jīng)鞘腫瘤的使用依托泊苷和異環(huán)磷酰胺，吉西他濱聯(lián)合多西他賽治療未分化多形性肉瘤。這些方案是根據(jù)以前的臨床經(jīng)驗而選擇的，但該臨床數(shù)據(jù)的證據(jù)水平并不高，而且在大多數(shù)病理組織學(xué)中，特定組織學(xué)類型對個性化治療方案的反應(yīng)機(jī)制仍然未知。結(jié)果，根據(jù)整個患者群體的結(jié)果，未見組織學(xué)個性化化療的帶來的臨床益處。亞組分析顯示，除了黏液樣脂肪肉瘤隊列外，個性化治療組患者的存活率低于接受標(biāo)準(zhǔn)治療組。這些結(jié)果也提示，在局部可切除的情況下，解剖和手術(shù)因素(如腫瘤大小、是否可行大體切除、手術(shù)邊緣)對軟組織肉瘤患者預(yù)后的影響可能比化療方案的選擇更為重要。

宋國徽，盧金昌隨著社會與自然環(huán)境的改變,人們生活與飲食方式的轉(zhuǎn)變,癌癥發(fā)病率逐年增加。老百姓往往談癌色變，當(dāng)提到如胃癌、腸癌、肺癌等，會意識到病情的嚴(yán)重性。但是大家對“肉瘤”的理解往往沒有這么深刻，甚至一度認(rèn)為肉瘤是良性腫瘤。肉瘤到底是什么樣的腫瘤？與癌的區(qū)別是什么？我們提到的癌癥包不包括肉瘤？人體任何部位、任何組織、任何器官幾乎都可發(fā)生腫瘤，因此腫瘤的種類繁多，命名也復(fù)雜。我們首先要知道，我們通常提到的癌癥就是醫(yī)學(xué)上的惡性腫瘤，而癌與肉瘤都屬于惡性腫瘤范疇。在醫(yī)學(xué)上，癌是指起源于上皮組織的惡性腫瘤，是惡性腫瘤中最常見的一類，包括我們所熟知的胃癌、肝癌、腸癌、肺癌等。而肉瘤，是指來源于間葉組織（包括結(jié)締組織和肌肉）的惡性腫瘤，目前在臨床上肉瘤多為骨和軟組織的惡性腫瘤。軟組織肉瘤是一組源于除骨或軟骨以外的各部位結(jié)締組織的惡性肉瘤?？蓙碓从谥窘M織、纖維組織、橫紋肌組織、平滑肌組織、間皮組織、神經(jīng)組織、血管和淋巴管、滑膜組織等，其發(fā)病率占成人全身惡性腫瘤的1%，兒童惡性腫瘤的15%。常見的軟組織肉瘤有脂肪肉瘤、平滑肌肉瘤、滑膜肉瘤、橫紋肌肉瘤、惡性纖維組織細(xì)胞瘤、纖維肉瘤、胃腸間質(zhì)瘤、血管肉瘤等。主要發(fā)生于肢體，約占50%，其余包括胃腸間質(zhì)瘤、腹膜后及頭頸部等。在原發(fā)惡性骨腫瘤中,骨肉瘤占44.6%,軟骨肉瘤占14.2%,纖維肉瘤占6.6%,骨髓瘤占6%,尤文氏瘤占4.6%。中山大學(xué)腫瘤防治中心骨與軟組織科收治病種涵蓋骨與軟組織的各種原發(fā)與繼發(fā)腫瘤，尤其在復(fù)雜、高難度的脊柱、骨盆和四肢骨腫瘤的診斷和外科治療方面處于國內(nèi)先進(jìn)水平。