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李茹恬主任醫(yī)師 南京鼓樓醫(yī)院 腫瘤中心 2016年4月，年僅22歲的晚期滑膜肉瘤患者魏則西不治去世，引發(fā)了廣泛的社會(huì)關(guān)注，因他此前曾受某搜索引擎競(jìng)價(jià)排名誤導(dǎo)，在某莆田醫(yī)院接受了所謂“腫瘤生物免疫療法”，使得“免疫細(xì)胞療法”被推上了風(fēng)口浪尖，不久后，原國(guó)家衛(wèi)計(jì)委緊急叫停了細(xì)胞免疫療法的臨床應(yīng)用，直到2019年《體細(xì)胞治療臨床研究和轉(zhuǎn)化應(yīng)用管理辦法（試行）》出臺(tái)，免疫細(xì)胞療法才重新獲批用于臨床。事實(shí)上，免疫細(xì)胞療法，是免疫治療的一個(gè)重要組成部分，發(fā)展至今，已經(jīng)有三十余年的歷史。早期的細(xì)胞療法難以做到對(duì)于腫瘤的特異性殺傷，特別是在單獨(dú)應(yīng)用時(shí)，往往療效不佳，甚至于被一些機(jī)構(gòu)利用。近年來(lái)，隨著生物技術(shù)的發(fā)展，通過(guò)“改造”免疫細(xì)胞來(lái)“制造”出具有特異性殺傷能力的免疫細(xì)胞已成為可能。其中，CAR-T和TCR-T細(xì)胞療法，在一些腫瘤患者身上，產(chǎn)生了明顯的臨床獲益[1]。TCR-T和CAR-T結(jié)構(gòu)示意圖[2]魏則西所患的滑膜肉瘤是一種惡性軟組織肉瘤，這種腫瘤最初可能對(duì)全身治療敏感，但晚期治療卻面臨較大困難[3]。值得注意的是，滑膜肉瘤廣泛高表達(dá)癌睪抗原NY-ESO-1[4]?；谶@個(gè)抗原構(gòu)建的TCR-T細(xì)胞，可以通過(guò)識(shí)別NY-ESO-1，特異性殺傷腫瘤細(xì)胞。在Ⅰ期臨床試驗(yàn)NCI08-C-0121中，Robbins等[5]用NY-ESO-1特異性TCR-T治療6例晚期滑膜肉瘤患者，客觀緩解率為67%（4/6）。在該療法的Ⅱ期臨床試驗(yàn)NCT00670748中，11例NY-ESO-1陽(yáng)性滑膜細(xì)胞肉瘤患者中有1例病灶完全消失，療效維持6個(gè)月，10例患者病灶顯著縮小[6]。另一項(xiàng)臨床試驗(yàn)NCT01343043顯示，使用靶向NY-ESO-1的TCR-T治療轉(zhuǎn)移性滑膜肉瘤患者，客觀緩解率為50%（6/12），包括1例患者病灶完全消失CR和5例患者病灶顯著縮小，平均維持時(shí)間8個(gè)月[7]。以上結(jié)果，顯示了針對(duì)NY-ESO-1的TCR-T技術(shù)在滑膜肉瘤領(lǐng)域的應(yīng)用前景。CAR-T細(xì)胞療法是另一種和TCR-T略有不同的新型細(xì)胞療法，基本原理也是通過(guò)生物技術(shù)，讓CAR-T細(xì)胞識(shí)別腫瘤表面的某個(gè)抗原，然后進(jìn)行特異性殺傷。目前，CAR-T在白血病等血液系腫瘤中，取得了很好的療效。軟組織肉瘤細(xì)胞表面有多種抗原高表達(dá)，其中可作為CAR-T細(xì)胞識(shí)別靶點(diǎn)的抗原包括HER2、GD2、IL-11RA、FAP、B7-H3, CD44v6, IGF1R和ROR1等，目前有多項(xiàng)臨床試驗(yàn)正在開(kāi)展[8]。但是，腫瘤特異性免疫細(xì)胞在治療實(shí)體瘤時(shí)有效性和安全性仍然面臨考驗(yàn)。與血液系統(tǒng)腫瘤不同，實(shí)體瘤周圍有腫瘤免疫微環(huán)境這一堅(jiān)硬的“城墻”和免疫抑制細(xì)胞這些“衛(wèi)士”，TCR-T和CAR-T 需要“過(guò)五關(guān)斬六將”后才能浸潤(rùn)腫瘤，數(shù)量和活力常常受損。另外，腫瘤細(xì)胞為了躲避TCR-T/CAR-T細(xì)胞的攻擊，會(huì)改變自身表達(dá)的可被TCR-T/CAR-T識(shí)別的靶點(diǎn)來(lái)魚(yú)目混珠，不僅降低了療效，還可能“欺騙”免疫細(xì)胞，使其誤傷正常細(xì)胞，造成嚴(yán)重的毒副作用[9]。特異性免疫細(xì)胞治療是有潛力的新興腫瘤療法，但在軟組織肉瘤中的研究尚處于起步階段。相信隨著TCR-T/CAR-T新策略的研發(fā)和更多臨床研究的深入，特異性免疫細(xì)胞治療的應(yīng)用，應(yīng)該本著科學(xué)、嚴(yán)謹(jǐn)、探索的態(tài)度，在具有免疫治療技術(shù)優(yōu)勢(shì)的正規(guī)醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行，最大程度保護(hù)患者的利益和安全。撰寫(xiě)：王欣玥（南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院腫瘤中心 博士研究生） 李茹恬（南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院腫瘤中心 主任醫(yī)師 博導(dǎo)）審校：劉寶瑞（南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院腫瘤中心 主任醫(yī)師 博導(dǎo)）[1] JUNE C H, et al. Science, 2018, 359(6382): 1361-1365.[2] SINGH A K, MCGUIRK J P. Lancet Oncol, 2020, 21(3): e168-e178.[3] KAWAGUCHI S, et al. Cancer Sci, 2012, 103(9): 1625-1630.[4] POLLACK S M, et al. Cancer, 2012, 118(18): 4564-4570.[5] ROBBINS P F, et al. J Clin Oncol, 2011, 29(7): 917-924.[6] ROBBINS P F, et al. Clin Cancer Res, 2015, 21(5): 1019-1027.[7] D'ANGELO S P, et al. Cancer Discov, 2018, 8(8): 944-957.[8] THANINDRATARN P, et al. Cancer Treat Rev, 2020, 82: 101934.[9] WOLF B, et al. Drug Saf, 2019, 42(2): 315-334.2020年05月26日
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李浩淼主任醫(yī)師 南醫(yī)三院 骨腫瘤科 骨與軟組織惡性腫瘤是嚴(yán)重危害人類健康與生命的疾病，近年來(lái)發(fā)病率逐漸上升，本文解讀一下骨與軟組織惡性腫瘤的綜合治療策略。 一、什么是骨與軟組織腫瘤？ 骨與軟組織腫瘤是指發(fā)生在骨內(nèi)或起源于骨各種組織成分，以及運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)的其他結(jié)構(gòu)，如肌肉、結(jié)締組織、肌腱、韌帶等組織的腫瘤，包括原發(fā)、繼發(fā)或轉(zhuǎn)移性腫瘤。原發(fā)性骨腫瘤的發(fā)病年齡一般較低，多發(fā)生于骨骼生長(zhǎng)旺盛的青少年，且男性高于女性。而繼發(fā)性骨腫瘤多發(fā)生于老年人。 二、常見(jiàn)的骨與軟組織惡性腫瘤有哪些？ 骨與軟組織腫瘤是嚴(yán)重危害人類健康及生命的疾病。骨腫瘤的種類很多，常見(jiàn)的骨與軟組織腫瘤有骨肉瘤、尤文肉瘤、軟骨肉瘤、惡性纖維組織細(xì)胞瘤、脊索瘤等，常見(jiàn)的軟組織惡性腫瘤是滑膜肉瘤、纖維肉瘤、脂肪肉瘤、橫紋肌肉瘤等，骨轉(zhuǎn)移癌多見(jiàn)于中老年人，常見(jiàn)的原發(fā)腫瘤是肺癌、乳腺癌、腎癌、前列腺癌及甲狀腺癌等。骨惡性腫瘤總的預(yù)后不佳，診斷后不經(jīng)治療的自然生存期為數(shù)月至1年。所以在骨腫瘤中要警惕惡性骨腫瘤的發(fā)生。 三、骨與軟組織腫瘤怎樣治療？ 因?yàn)楣桥c軟組織惡性腫瘤來(lái)源復(fù)雜，分類眾多，治療方法和對(duì)治療的效果差異也很大。骨與軟組織惡性腫瘤是全身性疾病，局部控制和全身控制都很重要，因此，骨與軟組織惡性腫瘤的應(yīng)采取綜合治療策略。手術(shù)、化療、放療的優(yōu)點(diǎn)可以一定程度上進(jìn)行疊加，缺點(diǎn)可以一定程度上相互彌補(bǔ)。 四、骨與軟組織惡性腫瘤的治療方法 （一）手術(shù)的優(yōu)點(diǎn)與缺點(diǎn)： 1、優(yōu)點(diǎn)： （1）能夠?qū)υl(fā)灶（甚至轉(zhuǎn)移灶）進(jìn)行徹底切除（R0切除），達(dá)到根治疾病的目的。 （2）能夠通過(guò)減壓和重建挽救神經(jīng)和肢體功能。 2、缺點(diǎn)： （1）主要用于局部控制，不能達(dá)到全身控制。 （2）很難保證切除范圍（或外科邊界）充分。 （3）處理神經(jīng)和血管時(shí)存在較高風(fēng)險(xiǎn)。 （二）化療的優(yōu)點(diǎn)與缺點(diǎn)： 1、優(yōu)點(diǎn)： （1）是唯一能對(duì)原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶進(jìn)行廣泛殺滅方法，能夠?qū)崿F(xiàn)全身控制。 （2）能夠縮小病灶的范圍并使邊界更清楚，為理想的手術(shù)切除創(chuàng)造條件。 2、缺點(diǎn)： （1）對(duì)正常器官有不同程度的毒副作用（如骨髓抑制、肝腎損害）。 （2）部分腫瘤對(duì)化療反應(yīng)差（如軟骨肉瘤）。 （三）放療的優(yōu)點(diǎn)與缺點(diǎn)： 1、優(yōu)點(diǎn)： （1）避免了手術(shù)的創(chuàng)傷和化療的毒副作用。 （2）能夠精準(zhǔn)地殺滅目的病灶。 2、缺點(diǎn)： （1）不能大范圍殺滅腫瘤，也不能達(dá)到全身控制。 （2）部分腫瘤對(duì)放療不敏感。 （3）也會(huì)對(duì)正常器官造成傷害（如皮膚壞死、骨壞死）?！竵?lái)源：有來(lái)醫(yī)生-李浩淼」2020年05月21日2247
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尹軍強(qiáng)主任醫(yī)師 中山一院 骨腫瘤科 中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院骨腫瘤科尹軍強(qiáng)化療仍是當(dāng)今骨與軟組織肉瘤重要的內(nèi)科治療手段。阿霉素(ADM)是軟組織肉瘤化療的基石，一線化療方案推薦 ADM50-70mg/m2，每3周為1個(gè)周期。ADM作為傳統(tǒng)的蒽環(huán)類抗腫瘤藥物，具有高效廣譜的抗腫瘤作用，然而ADM在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，也產(chǎn)生骨髓抑制、心臟損害及消化系統(tǒng)毒性等明顯的不良反應(yīng)，尤其心臟損害作用，具有劑量累積性，限制了ADM的臨床應(yīng)用。聚乙二醇脂質(zhì)體多柔比星（PLD）是ADM新劑型，可通過(guò)逃避網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬、增加藥物滲透效率、延長(zhǎng)循環(huán)滯留時(shí)間以及特定的腫瘤靶向作用等多種方式，達(dá)到藥物定位釋放。PLD 進(jìn)入機(jī)體后緩慢釋放，半衰期50 ~ 70h，腫瘤組織內(nèi)大量的破裂血管和新生血管使藥物更易聚集，尤其在巨大腫瘤包塊聚集較多。PLD 可透過(guò)血腦屏障和血睪屏障，對(duì)中樞及特殊部分的瘤細(xì)胞發(fā)揮較明顯的抑制作用。與傳統(tǒng)阿霉素相比，PLD具有作用時(shí)間長(zhǎng)、心臟毒性低和腫瘤靶向性好等特征。權(quán)威NCCN指南指出PLD單藥治療晚期、轉(zhuǎn)移性、復(fù)發(fā)性或難治性肉瘤均顯示了活性。EORTC研究是一項(xiàng)旨在比較PLD與ADM治療晚期STS的前瞻性隨機(jī)II期研究，94例患者中50例接受PLD（50mg/m2）治療，44例接受ADM（75mg/m2）治療。結(jié)果表明：在晚期或轉(zhuǎn)移性肉瘤患者中，阿霉素和PLD的有效率分別為9%和10%，說(shuō)明PLD具有與ADM同等的活性，且PLD較多柔比星可顯著降低FN、脫發(fā)、心臟毒性發(fā)生率。另一項(xiàng)單臂、單中心、開(kāi)放性臨床研究，納入25例晚期轉(zhuǎn)移性軟組織肉瘤患者，探討PLD聯(lián)合IFO治療晚期轉(zhuǎn)移性STS的臨床療效和安全性，結(jié)果表明：患者的中位PFS為8.0月，且毒副反應(yīng)較輕，心臟安全性良好，主要是1級(jí)的心律失常反應(yīng)，心臟安全性高，無(wú)3-4級(jí)心臟毒性。鑒于以上獲益，聚乙二醇脂質(zhì)體多柔比星PLD治療肉瘤患者，具有與阿霉素ADM同等的療效，且具有更好的心臟和血液學(xué)安全性，是肉瘤患者的化療優(yōu)選用藥選擇之一。2020年05月18日8362
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李茹恬主任醫(yī)師 南京鼓樓醫(yī)院 腫瘤中心 溯源惡性腫瘤的免疫治療，最早的案例就是用于治療軟組織肉瘤。早在1890年，美國(guó)的外科醫(yī)生Coley，就曾發(fā)現(xiàn)，肉瘤患者罹患丹毒（一種細(xì)菌感染）后，腫瘤可自行消退，后來(lái)他采用滅活的細(xì)菌來(lái)治療腫瘤患者，雖然療效并不肯定，但這被認(rèn)為是腫瘤免疫治療的開(kāi)端。免疫系統(tǒng)是人體非常復(fù)雜的系統(tǒng)，對(duì)于免疫系統(tǒng)的構(gòu)成，如何工作，一直是科學(xué)家孜孜不倦研究的內(nèi)容。直至今天，我們對(duì)于免疫系統(tǒng)的研究恐怕還只是處在中世紀(jì)對(duì)于宇宙的了解那般。就比如17年前的SARS，今年的新冠肺炎疫情重癥患者的死亡，其實(shí)與免疫系統(tǒng)的不當(dāng)激活密切相關(guān)。也正因如此，免疫治療是腫瘤治療中出現(xiàn)最早的，卻又是發(fā)展最為曲折緩慢的。近年來(lái)，在腫瘤免疫治療領(lǐng)域，最大的進(jìn)步在于免疫檢查點(diǎn)抑制劑的出現(xiàn)。免疫檢查點(diǎn)抑制劑的原理是：腫瘤細(xì)胞表面會(huì)高表達(dá)某些“免疫檢查點(diǎn)”蛋白，這種蛋白和免疫細(xì)胞上相應(yīng)的受體蛋白結(jié)合，就會(huì)將免疫細(xì)胞“封印”，使其不再攻擊腫瘤細(xì)胞。而“免疫檢查點(diǎn)抑制劑”藥物，就是這類“免疫檢查點(diǎn)”蛋白的抗體，藥物進(jìn)入體內(nèi)，可以搶先和腫瘤細(xì)胞表面的“免疫檢查點(diǎn)”蛋白結(jié)合，這樣，就會(huì)激活免疫細(xì)胞，使其恢復(fù)攻擊腫瘤細(xì)胞的能力。PD-1及PD-L1單抗藥物的作用機(jī)理代表性的免疫檢查點(diǎn)包括了：PD-1和CTLA-4，發(fā)現(xiàn)這兩個(gè)免疫檢查點(diǎn)的科學(xué)家，也分享了2018年的諾貝爾生理學(xué)與醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，說(shuō)明該項(xiàng)治療具有劃時(shí)代的意義。2018年諾貝爾生理學(xué)與醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)的獲獎(jiǎng)原因是，這兩位科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了“抑制負(fù)性免疫調(diào)控”的方法，頗有“負(fù)負(fù)得正”的意味。但免疫檢查點(diǎn)治療也絕不是萬(wàn)能的，究其原因還是因?yàn)槟[瘤的免疫機(jī)制非常復(fù)雜，很難畢其功于一役。例如，有的腫瘤周圍根本沒(méi)有免疫細(xì)胞分布，我們稱之為“冷腫瘤”，那么采取激活免疫細(xì)胞的策略，顯然行不通；再如有的腫瘤“封印”免疫細(xì)胞的套路有很多種，只采用1-2種藥物，腫瘤還可以通過(guò)別的方法，繼續(xù)“封印”免疫細(xì)胞。就軟組織肉瘤而言，關(guān)于免疫檢查點(diǎn)抑制劑的臨床研究目前尚不多，包括了：1、SARC028研究：這項(xiàng)研究是探討Pembrolizumab（K藥）對(duì)于進(jìn)展期軟組織肉瘤的療效。研究共入組了40例軟組織肉瘤患者，但病理類型各不相同?？傮w的有效率是18%，其中，對(duì)于未分化多形性肉瘤和去分化脂肪肉瘤的療效較好；2、Alliance A091401研究：這項(xiàng)研究探討了Nivolumab（O藥）聯(lián)合或者不聯(lián)合 Ipilimumab （CTLA-4抑制劑）治療轉(zhuǎn)移性肉瘤的療效。單藥組和雙藥組的有效率分別為5%與16%。總體看來(lái)，免疫檢查點(diǎn)治療對(duì)于肉瘤的療效并不十分理想，究其原因，有兩個(gè)方面：第一，免疫檢查點(diǎn)的療效與腫瘤的突變負(fù)荷有關(guān)，腫瘤突變?cè)蕉?，就越容易被免疫?xì)胞攻擊，但最新研究發(fā)現(xiàn)，軟組織肉瘤的總體突變負(fù)荷偏低；第二，臨床研究的結(jié)論，本質(zhì)上是基于較大的統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果，軟組織肉瘤發(fā)病率低，種類多，在上述的兩項(xiàng)研究中，入組的患者均只有幾十例，具體到某一個(gè)類型，大多數(shù)只有幾例，這顯然影響了科學(xué)結(jié)論的判定。因此，我們認(rèn)為，軟組織肉瘤并不是免疫檢查點(diǎn)治療的最佳瘤種，另一方面，免疫檢查點(diǎn)抑制劑目前雖然在國(guó)內(nèi)上市，但尚未獲批適應(yīng)證。在免疫治療復(fù)雜的機(jī)理網(wǎng)絡(luò)中，如何合理的應(yīng)用免疫檢查抑制劑，進(jìn)一步將其整合到軟組織肉瘤綜合治療的范式中，是未來(lái)應(yīng)該努力的方向，我們也在積極開(kāi)拓這方面的臨床研究，希望為患者帶來(lái)更多的治療機(jī)會(huì)。撰寫(xiě)：李茹恬（南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院腫瘤中心 主任醫(yī)師 博導(dǎo)）審校：劉寶瑞（南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院腫瘤中心 主任醫(yī)師 博導(dǎo)）[1] Nauts HC, et al. Coley toxins—the first century. Adv Exp Med Biol. 1990;267:483–500.[2] Veenstra R et al.Lab Invest. 2018, 98 (1), 41-50[3] Mir O, et al. Lancet Oncol. 2017; 18(11):1430-1431.[4] D'Angelo S et al. Lancet Oncol, 2018,19 (3), 416-26[5] Cancer Genome Atlas Research Network. Cell. 2017;171(4):950–652020年05月05日4500
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劉志勇主治醫(yī)師 河南省腫瘤醫(yī)院 骨與軟組織科 軟組織肉瘤對(duì)化療的敏感性在組織學(xué)亞型和抗腫瘤藥物之間存在的一定差異。部分軟組織肉瘤的組織學(xué)亞型對(duì)全身化療高度敏感，其中多數(shù)見(jiàn)于兒童和青年患者。對(duì)于這些亞型(如尤文氏肉瘤和橫紋肌肉瘤)，強(qiáng)化多藥聯(lián)合化療已納入標(biāo)準(zhǔn)治療策略，臨床試驗(yàn)也已分別設(shè)計(jì)和實(shí)施。對(duì)于其他大多數(shù)軟組織肉瘤，以阿霉素為基礎(chǔ)的化療仍是標(biāo)準(zhǔn)化療。然而，臨床報(bào)道表明，除了阿霉素外，特定的腫瘤亞型對(duì)其他特定抗腫瘤藥物也存在一定敏感性。關(guān)于潛在作用機(jī)制研究仍然不足。例如，滑膜肉瘤，特異的染色體易位t(X； 18) (p11.2； q11.2)，對(duì)異環(huán)磷酰胺敏感。即使沒(méi)有前瞻性隨機(jī)臨床試驗(yàn)的結(jié)果，包含有異環(huán)磷酰胺的方案在臨床實(shí)踐中仍被優(yōu)選。一項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)中使用的吉西他濱和多西他賽用于治療平滑肌肉瘤，這項(xiàng)臨床試驗(yàn)包含了很高比例的子宮起源平滑肌肉瘤。顯示出了高反應(yīng)率(53%；15PR of 34例患者），表明吉西他濱和多西他賽可用于治療平滑肌肉瘤（特別是子宮來(lái)源）。盡管一些3期臨床試驗(yàn)或其他隨機(jī)臨床試驗(yàn)的陰性結(jié)果。紫杉醇和阿霉素為基礎(chǔ)化療在血管肉瘤中的反應(yīng)率均屬于中度敏感，但臨床證據(jù)有限。在大多數(shù)老年人中皮膚血管肉瘤(通常起源于頭部和頸部皮膚)中有報(bào)道，因此，以紫杉醇為基礎(chǔ)的方案是首選的臨床方案，另外心臟毒性風(fēng)險(xiǎn)較低。針對(duì)耐多柔比星患者的新藥三期臨床試驗(yàn)已開(kāi)始納入有限組織學(xué)亞型軟組織肉瘤患者。自2010年以來(lái)，根據(jù)3期試驗(yàn)的結(jié)果批準(zhǔn)了3種軟組織肉瘤新藥，但每種藥物的臨床試驗(yàn)患者的組織學(xué)亞型有所不同。Trabectedin（曲貝替定）于2007年在歐洲獲得批準(zhǔn)，用于治療各種亞型的軟組織肉瘤，沒(méi)有進(jìn)行3期臨床試驗(yàn)。關(guān)于使用Trabectedin（曲貝替定）治療軟組織肉瘤有大量的回顧性臨床數(shù)據(jù)。既往的回顧性臨床報(bào)告顯示，trabectedin（曲貝替定）治療平滑肌肉瘤和脂肪肉瘤的臨床療效較好。因此，一項(xiàng)設(shè)計(jì)對(duì)比trabectedin（曲貝替定）與達(dá)卡巴嗪治療平滑肌肉瘤或脂肪肉瘤患者(統(tǒng)稱為“L-肉瘤”)的3期臨床試驗(yàn)。試驗(yàn)結(jié)果顯示曲貝替定能延長(zhǎng)L-肉瘤患者的無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)，基于上述數(shù)據(jù)FDA批準(zhǔn)trabectedin治療L-肉瘤。來(lái)自歐洲臨床數(shù)據(jù)也提示曲貝替定可能對(duì)以黏液樣脂肪肉瘤為代表的染色體易位軟組織肉瘤患者有益。獲得這些數(shù)據(jù)后，一些隨機(jī)臨床試驗(yàn)僅用于評(píng)估曲貝替定對(duì)有染色體易位的軟組織肉瘤患者的療效。Eribulin（艾瑞布林）作為軟組織肉瘤的治療藥物開(kāi)始于一項(xiàng)2期試驗(yàn)，納入多種主要軟組織肉瘤組織學(xué)亞型，并評(píng)估每個(gè)隊(duì)列的療效，臨床試驗(yàn)過(guò)程與帕唑帕尼相似。2期試驗(yàn)的結(jié)果表明，艾瑞布林對(duì)平滑肌肉瘤和脂肪肉瘤(L -肉瘤)有效，因此，第3期試驗(yàn)的僅納入這兩種組織學(xué)亞型。與達(dá)卡巴嗪相比，艾瑞布林延長(zhǎng)了患者的總生存期。然而，對(duì)試驗(yàn)數(shù)據(jù)的進(jìn)一步分析顯示，在脂肪肉瘤患者中，經(jīng)艾瑞布林治療后總生存獲益明顯，而在平滑肌肉瘤患者中則不明顯。因此，F(xiàn)DA只批準(zhǔn)了的艾瑞布林用于治療用于脂肪肉瘤最近的一項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)ISG-STS 1001比較了標(biāo)準(zhǔn)術(shù)前化療(蒽環(huán)類和異環(huán)磷酰胺聯(lián)合化療)和“組織學(xué)個(gè)性化”化療的療效，但未能顯示組織學(xué)個(gè)性化化療的臨床益處。在ISG-STS 1001試驗(yàn)中，組織學(xué)個(gè)性化的治療方案包括:針對(duì)粘液樣脂肪肉瘤的單用曲貝替定，針對(duì)平滑肌肉瘤的聯(lián)合使用吉西他濱和達(dá)卡巴嗪，針對(duì)滑膜肉瘤的聯(lián)合使用高劑量異環(huán)磷酰胺，針對(duì)惡性外周神經(jīng)鞘腫瘤的使用依托泊苷和異環(huán)磷酰胺，吉西他濱聯(lián)合多西他賽治療未分化多形性肉瘤。這些方案是根據(jù)以前的臨床經(jīng)驗(yàn)而選擇的，但該臨床數(shù)據(jù)的證據(jù)水平并不高，而且在大多數(shù)病理組織學(xué)中，特定組織學(xué)類型對(duì)個(gè)性化治療方案的反應(yīng)機(jī)制仍然未知。結(jié)果，根據(jù)整個(gè)患者群體的結(jié)果，未見(jiàn)組織學(xué)個(gè)性化化療的帶來(lái)的臨床益處。亞組分析顯示，除了黏液樣脂肪肉瘤隊(duì)列外，個(gè)性化治療組患者的存活率低于接受標(biāo)準(zhǔn)治療組。這些結(jié)果也提示，在局部可切除的情況下，解剖和手術(shù)因素(如腫瘤大小、是否可行大體切除、手術(shù)邊緣)對(duì)軟組織肉瘤患者預(yù)后的影響可能比化療方案的選擇更為重要。2020年04月27日7654
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王晉主任醫(yī)師 中山大學(xué)腫瘤防治中心 骨與軟組織科 骨軟腫瘤 慎待中醫(yī)治療---中腫骨軟科普系列---- 2020.04 宋懌江碰著腰酸背痛，咱們習(xí)慣性便要去做個(gè)推拿、針灸，再敷片膏藥；又或者大小病痛都去抓服中藥，煎來(lái)喝上幾口覺(jué)得似乎比那些名字都念不順口的西藥靠譜。對(duì)于骨軟腫瘤，暫時(shí)沒(méi)有安全有效的中醫(yī)治療，反而不少病例因?yàn)樯米暂o以中藥或者針灸等中醫(yī)治療后效果令人沮喪。咱們中醫(yī)博大精深，里面涉及的門(mén)門(mén)道道很是復(fù)雜，即使行醫(yī)幾十年的老中醫(yī)也說(shuō)不清道不明哪些成分和抗腫瘤藥物存在沖突。無(wú)論網(wǎng)絡(luò)中有什么“名醫(yī)神藥”成功率治愈率多高，對(duì)于每一位病患而言，沒(méi)有百分比，只有“有效”或者“有毒”這兩種選擇。也許我們遇著事情都想賭一把，可是，不適合的中醫(yī)治療反而會(huì)成為促進(jìn)腫瘤進(jìn)展惡化的幫兇。我們可以理解腫瘤是一個(gè)有包膜的污水球，它會(huì)長(zhǎng)大，會(huì)壓迫到旁邊精密的正常組織，稍有漏液就會(huì)腐蝕掉周邊的一切。于是，我們也不能隨隨便便處理它，心里忐忑不安，小心翼翼守著生怕它有什么變化。可當(dāng)你日日夜夜惦記著，寢食難安的時(shí)候，突然有人說(shuō)沒(méi)事，來(lái)來(lái)來(lái)，我給你捶幾下揉幾把，再拿個(gè)小針戳幾下就好了。你敢這么粗暴么？推拿、針灸等行為因?yàn)閴浩然蛘叽┐?，必然?huì)破壞水球的完整性，讓里面這些污水滲出造成更大范圍的污染，從而造成難以挽回的惡化狀態(tài)。另一方面，骨軟腫瘤這個(gè)狡猾的東西要吸取養(yǎng)分長(zhǎng)大，要遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移都需要經(jīng)過(guò)血管運(yùn)輸營(yíng)養(yǎng)或者腫瘤細(xì)胞，所以為了遏制腫瘤進(jìn)一步進(jìn)展，很多抗腫瘤藥物都有抑制血管生成的作用。一些膏藥、或者中藥因?yàn)楹谢钛龅瘸煞?，反而成了促進(jìn)腫瘤進(jìn)展或轉(zhuǎn)移的幫兇。如果確實(shí)有疼痛存在，單純止疼藥可能比膏藥更適合。因此，病友及家屬最好不要擅自服用中藥，或者進(jìn)行推拿、針灸等中醫(yī)治療，如果有何疑問(wèn)也可以門(mén)診或者網(wǎng)上就診時(shí)與我科醫(yī)生進(jìn)一步2020年04月25日1742
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李茹恬主任醫(yī)師 南京鼓樓醫(yī)院 腫瘤中心 軟組織肉瘤是一類少見(jiàn)的惡性腫瘤。人體在胚胎階段有：外胚層，中胚層，和內(nèi)胚層三個(gè)結(jié)構(gòu)。其中外胚層發(fā)育成為表皮組織和神經(jīng)系統(tǒng)，比如皮膚，胃腸道的粘膜等。中胚層則發(fā)育成人體的許多器官，比如肌肉、骨骼、心臟、血管等。醫(yī)學(xué)上將來(lái)源于外胚層的惡性腫瘤稱為“癌”；而來(lái)源于中胚層的腫瘤，則包括了肉瘤。由此可見(jiàn)肉瘤和癌，在發(fā)源上就是不同的疾病，和癌相比也有不同的特點(diǎn)：首先，軟組織腫瘤的發(fā)病率很低，只占所有惡性腫瘤的不到1%，但卻相對(duì)好發(fā)于兒童和青年，占到兒童腫瘤的五分之一，年輕患者比例高，給患者本人和家庭帶來(lái)的影響也更大；其次，軟組織腫瘤雖然發(fā)病數(shù)量少，但類型非常多，共有50多個(gè)類型，即便是常見(jiàn)的如滑膜肉瘤、橫紋肌肉瘤、脂肪肉瘤、平滑肌肉瘤等，都極少為人所知。這不僅使得軟組織肉瘤的診斷較為困難，其基礎(chǔ)和臨床研究進(jìn)程也遠(yuǎn)遠(yuǎn)落后于其他常見(jiàn)惡性腫瘤，和肺癌、胃腸癌相比，就像是一個(gè)“被遺忘的角落”，給這類疾病的就醫(yī)帶來(lái)了很大困難。早期的軟組織肉瘤應(yīng)盡可能選擇手術(shù)，但許多患者都面臨著腫瘤局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的問(wèn)題。對(duì)于這類患者，全身藥物治療必不可少。軟組織肉瘤的全身治療，目前主要包括化療和分子靶向藥物治療，但總體療效不理想，過(guò)去的三十年是腫瘤學(xué)飛速發(fā)展的三十年，肺癌患者的五年生存率翻倍，但軟組織患者的五年生存率卻基本沒(méi)有變化?；煂?duì)于軟組織肉瘤的效果總體不夠理想，接受化療的患者，平均只能存活8-12個(gè)月。此外軟組織肉瘤的常用化療藥物比如阿霉素、異環(huán)磷酰胺等，都有較為嚴(yán)重的毒副作用。分子靶向治療是近十年來(lái)新出現(xiàn)的抗腫瘤治療手段，在肺癌、腸癌、乳腺癌等領(lǐng)域，明顯改善了患者的治療效果，在軟組織腫瘤領(lǐng)域，也有一些分子靶向藥物陸續(xù)上市，但療效并不十分理想，而且往往只能針對(duì)少數(shù)亞型起效。即便是相對(duì)廣譜的帕唑帕尼，對(duì)于化療失敗的軟組織肉瘤患者，可以多延長(zhǎng)疾病控制時(shí)間3個(gè)月，并且不能明顯延長(zhǎng)患者的總生存期。近年來(lái)隨著免疫治療的快速發(fā)展，其在軟組織肉瘤中的應(yīng)用也日益得到重視，但由于免疫治療本身是一個(gè)復(fù)雜的體系，發(fā)展尚未成熟，因此，目前在軟組織肉瘤領(lǐng)域，尚未能夠發(fā)揮重要作用，甚至于存在魚(yú)目混珠的情況。如何將免疫治療以最恰當(dāng)?shù)哪Ｊ綉?yīng)用到軟組織肉瘤的治療中，是一個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題。綜上分析，以軟組織肉瘤本身的免疫特點(diǎn)為基礎(chǔ)，將包括免疫治療手段在內(nèi)的多種手段有機(jī)結(jié)合，探索具有普適性的綜合性治療范式，來(lái)提高疾病的治療效果，應(yīng)當(dāng)是軟組織肉瘤治療的發(fā)展趨勢(shì)。在本系列中，我們將結(jié)合南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院腫瘤中心在免疫治療方面的經(jīng)驗(yàn)，談一談軟組織肉瘤的免疫治療進(jìn)展。撰稿：李茹恬（南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院腫瘤中心 主任醫(yī)師 博導(dǎo)）審校：劉寶瑞（南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院腫瘤中心 主任醫(yī)師 博導(dǎo)）[1] Burgess M, Tawbi H. Immunotherapeutic approaches to sarcoma. Curr Treat Options Oncol. 2015;16(6):26. doi:10.1007/s11864-015-0345-5[2] Burgess M et al. Curr Oncol Rep. 2015; 17 (11), 52[3] https://seer.cancer.gov[4] WW Tseng et al. Hum Vaccin Immunother. 2014; 10 (11), 3117-24.[5] Graaf W et al.Lancet. 2012, 379 (9829), 1879-862020年04月22日5529
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鄭必強(qiáng)副主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 骨軟組織外科 鄭必強(qiáng) 副主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 骨軟組織外科 1.軟組織肉瘤 軟組織肉瘤為一類少見(jiàn)惡性腫瘤（圖1），起源于間葉組織，包括肌肉、纖維、脂肪、平滑肌、橫紋肌、滑膜、韌帶、粘液、血管及淋巴管等。任何年齡均可發(fā)病，但以青壯年居多。開(kāi)始往往表現(xiàn)為無(wú)痛性腫塊而不被重視，后期逐漸增大，甚至短期內(nèi)迅速增大或伴有肺轉(zhuǎn)移可能。其病理分類復(fù)雜繁多，包括五十多種不同組織學(xué)亞型。 2. 外科手術(shù) 軟組織肉瘤強(qiáng)調(diào)首次治療，外科手術(shù)為軟組織肉瘤主要治療手段，首次外科治療相當(dāng)重要，是患者贏得治愈最好的機(jī)會(huì)，不恰當(dāng)?shù)氖状问中g(shù)很可能會(huì)造成手術(shù)野腫瘤播散，造成腫瘤復(fù)發(fā)、腫瘤惡性程度增加、腫瘤累及范圍更廣、再次手術(shù)切除難度和修復(fù)重建難度增加，最終可能造成患者截肢或死亡。 正確而規(guī)范的外科手術(shù)是絕大多數(shù)軟組織肉瘤唯一的治愈措施。手術(shù)的目標(biāo)不僅是完整切除腫瘤，要求對(duì)其周圍正常組織（瘤床）有一個(gè)清楚認(rèn)識(shí)和切除。對(duì)于軟組織腫瘤的切除，應(yīng)仔細(xì)分析患者的影像學(xué)資料，明確腫瘤位置、病理類型、浸潤(rùn)周圍組織的范圍和是否累及周圍血管、神經(jīng)、臟器和骨骼等，以便確定手術(shù)切除的范圍和深度，目前我們推崇屏障切除術(shù)，其定義：在能阻擋肉瘤生長(zhǎng)或能改變?nèi)饬錾L(zhǎng)方向的致密的屏障組織外，對(duì)肉瘤實(shí)行大塊切除。切除的組織中除了肉瘤之外，還可能包括骨、軟骨、神經(jīng)、血管、肌肉、筋膜和皮膚等重要結(jié)構(gòu)。如圖（圖2）所示：將肉瘤比作花生仁的話，那阻礙肉瘤生長(zhǎng)的花生殼就是一個(gè)屏障，我們推崇的手術(shù)方式為連仁帶殼整塊切除，而不是單純挖除花生仁。這樣能有效降低腫瘤復(fù)發(fā)率，給患者減少再次復(fù)發(fā)帶來(lái)的精神和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。 3. 復(fù)發(fā)軟組織肉瘤治療 對(duì)于復(fù)發(fā)的軟組織肉瘤，首先應(yīng)結(jié)合患者前期影像學(xué)資料、病理資料及自身情況等分析復(fù)發(fā)原因，若考慮是切除范圍不夠（較常見(jiàn)），應(yīng)采用屏障理念進(jìn)行屏障切除術(shù)，術(shù)后可考慮輔助治療鞏固療效；另外，也可以考慮化療、放療、靶向治療等，結(jié)合具體情況采取個(gè)體化治療。 4. 伴肺轉(zhuǎn)移軟組織肉瘤 （1）對(duì)于孤立的肺轉(zhuǎn)移或寡轉(zhuǎn)移，具備外科切除根治條件的提倡積極的手術(shù)治療，后根據(jù)病理再綜合治療； （2）對(duì)于多發(fā)的肺轉(zhuǎn)移，更多的是強(qiáng)調(diào)全身治療，既往主要是化療為主，目前我們的臨床經(jīng)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)分子靶向治療和免疫治療能給部分患者帶來(lái)新的希望，如安羅替尼治療腺泡狀軟組織肉瘤肺轉(zhuǎn)移（圖3A和3B）等，該部分患者不僅得到比化療更大的效果，還免除化療帶來(lái)的副作用痛苦(如：脫發(fā)、惡心嘔吐等)，顯著提高患者在治療期間的生活質(zhì)量，從而提高治療信心。 5. 晚期軟組織肉瘤精準(zhǔn)治療 晚期軟組織肉瘤（包括肺轉(zhuǎn)移）治療目的：提高生存率，改善生活質(zhì)量。前期我們通過(guò)對(duì)未分化多形性肉瘤進(jìn)行外顯子和轉(zhuǎn)錄組測(cè)序，分析發(fā)現(xiàn)在未分化多形性肉瘤患者中，部分患者存在可供靶向治療的靶點(diǎn)（基因突變或基因融合），這無(wú)疑給患者帶來(lái)新的選擇和治療機(jī)會(huì)。對(duì)于經(jīng)濟(jì)條件允許的患者，可考慮對(duì)肉瘤組織（特別是未分化多形性肉瘤類型）進(jìn)行外顯子測(cè)序、轉(zhuǎn)錄組測(cè)序和PD-L1檢測(cè)，從而指導(dǎo)后續(xù)個(gè)體化精準(zhǔn)治療。相信晚期軟組織肉瘤的治療將在新的靶點(diǎn)和免疫治療上獲得更大的進(jìn)步。 6.總結(jié) 對(duì)于軟組織肉瘤，有其發(fā)病率低、發(fā)病位置不固定和病理類型多樣特點(diǎn)，我們?nèi)匀狈?duì)其本質(zhì)上的認(rèn)識(shí)，需要進(jìn)一步的系統(tǒng)研究和探索。在其治療上，提倡早期發(fā)現(xiàn)，早期治療，積極規(guī)范治療，既需要注重綜合治療，也需要關(guān)注個(gè)體化治療，根據(jù)患者自身病情，能把手術(shù)、放療、化療、靶向治療和免疫治療有機(jī)結(jié)合起來(lái)，達(dá)到治療效果最大化，同時(shí)亦需重視患者生活質(zhì)量的改善。2020年04月18日4541
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劉志勇主治醫(yī)師 河南省腫瘤醫(yī)院 骨與軟組織科 侵襲性纖維瘤（aggressive fibromatosis, AF），又名韌帶樣纖維瘤，手術(shù)不易達(dá)到陰性切緣，具有易于復(fù)發(fā)的特性，但不發(fā)生遠(yuǎn)隔臟器轉(zhuǎn)移。發(fā)生率為2-4/100萬(wàn)人，高發(fā)年齡15-60歲，女性是男性2-3倍，可能與創(chuàng)傷和女性激素有關(guān)，生育期婦女多見(jiàn)，在腺瘤性腸息肉?。ˋPC）基因突變的家族性腺瘤性息肉病（FAP）患者中，AF發(fā)病率是普通人群的1000倍?？煞譃楦雇庑汀⒏贡谛秃透箖?nèi)型。AF的主要治療方式是手術(shù)切除，顯微鏡下陰性切緣是標(biāo)準(zhǔn)的手術(shù)目標(biāo)，即使很寬的切緣很寬的手術(shù)切除仍然有23%-39%的復(fù)發(fā)率，但R0切除率并不高，而且手術(shù)導(dǎo)致的創(chuàng)傷有可能加重AF病情，術(shù)后5年局部復(fù)發(fā)率在25%-60%之間。有研究認(rèn)為，約50%的AF病例有惰性過(guò)程，超過(guò)1年沒(méi)有進(jìn)展的AF患者不需要積極處理，尤其準(zhǔn)備懷孕的年輕患者，其預(yù)后一般是良好的。術(shù)后的輔助治療 化療應(yīng)用于高?；颊?，例如合并Gardner綜合征患者，化療的方案很多，包括低毒性非甾體抗炎藥物或三苯氧胺或二者聯(lián)合療法，臨床獲益率可以達(dá)50%，其中PR+CR為10%-15%，其他25%腫塊穩(wěn)定或輕微縮小，三苯氧胺腫瘤縮小緩慢，持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，非甾體抗炎藥中，舒林酸是最常用的一種，反應(yīng)率為70%，兩者聯(lián)合效果更好，如布洛芬或蘇靈大，秋水仙堿，雌激素受體拮抗劑，他莫昔芬毒性較大的甲氨蝶呤聯(lián)合長(zhǎng)春花堿或長(zhǎng)春瑞濱，甲氨蝶呤毒性更大的蒽環(huán)類藥物，吉西他濱、異環(huán)磷酰胺、脂質(zhì)體阿霉素、阿霉素、氮烯脒腚對(duì)本病有效，對(duì)30例巨大，侵犯內(nèi)賬的AF長(zhǎng)春新堿6mg/m2 甲氨蝶呤30mg/m2,7-10天一次，連用1年，40%PR，60%SD，10年無(wú)進(jìn)展生存率為67%，疾病進(jìn)展與接受化療次數(shù)呈正相關(guān)，也有試驗(yàn)證實(shí)，阿霉素20mg每平米，氮烯脒腚150mg/m2不能手術(shù)的合并FAP的AF患者，3例PR，4例SD，無(wú)進(jìn)展生存期74月。術(shù)后放療可用于一些手術(shù)不能控制的AF患者，AF對(duì)放療是敏感的，劑量為50-60gy，每次1.8-2.0gy，增加劑量無(wú)益，但不推薦對(duì)術(shù)后常規(guī)放療，原因如下，1沒(méi)有延長(zhǎng)術(shù)后無(wú)復(fù)發(fā)生存，2，切緣是否陰性對(duì)復(fù)發(fā)無(wú)影響，3.有繼發(fā)腫瘤的問(wèn)題。目前推薦有肉眼可見(jiàn)殘留病灶，和鏡下有殘余病灶的患者復(fù)發(fā)后進(jìn)行放療，術(shù)前放療研究較少，長(zhǎng)期并發(fā)癥包括，水腫、疼痛、繼發(fā)性惡性腫瘤。局部冰凍消融，有待進(jìn)一步驗(yàn)證，靶向藥物：帕唑帕尼、伊馬替尼。伊馬替尼的有效率可達(dá)80%，年齡、腫瘤大小、位置是腫瘤復(fù)發(fā)的獨(dú)立影響因素，年齡越小，患者預(yù)后更差。2020年04月10日3273
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軟組織腫瘤相關(guān)科普號(hào)
申剛醫(yī)生的科普號(hào)
申剛 主任醫(yī)師
首都醫(yī)科大學(xué)附屬首都兒童醫(yī)學(xué)中心
血管瘤及介入血管中心
2.2萬(wàn)粉絲35.2萬(wàn)閱讀
韓大力醫(yī)生的科普號(hào)
韓大力 副主任醫(yī)師
山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院
放療科
3166粉絲60.5萬(wàn)閱讀
雷德強(qiáng)醫(yī)生的科普號(hào)
雷德強(qiáng) 主任醫(yī)師
華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院
神經(jīng)外科
101粉絲9.8萬(wàn)閱讀