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高天副主任醫(yī)師 北京腫瘤醫(yī)院 骨與軟組織腫瘤科 ??軟組織肉瘤（SoftTissueSarcoma，STS）是一組間葉組織來源的惡性腫瘤，約占成人惡性腫瘤的1%。超過50%的患者會(huì)發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，阿霉素為主的化療方案仍是STS最重要的藥物治療手段，一線化療失敗的STS尚無公認(rèn)的二線化療藥物及方案。隨著近幾年培唑帕尼和安羅替尼分別獲得FDA和NMPA批準(zhǔn)上市，為晚期STS二線治療提供了新的證據(jù)，抗血管生成酪氨酸激酶抑制劑（TyrosineKinaseInhibitors，TKI）在中取得了劃時(shí)代的進(jìn)展。隨著國產(chǎn)抗血管生成TKI“明星藥物”安羅替尼醫(yī)保適應(yīng)癥的獲批，各個(gè)肉瘤中心正在開展一系列安羅替尼單藥或聯(lián)合化療，聯(lián)合免疫在晚期STS治療以及新輔助/輔助治療的相關(guān)探索，結(jié)果值得期待。一、?TKI的晚期治療TKI晚期二線治療??在培唑帕尼和安羅替尼獲批之前，國內(nèi)晚期STS的一線方案仍以阿霉素類如多柔比星、表柔比星和吡柔比星為主的單藥或多藥聯(lián)合化療。然而，治療早期應(yīng)用過阿霉素藥物并在一年內(nèi)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的患者就無法再從阿霉素類藥物治療中獲益，晚期患者總生存期一般在10-14月。??2012年FDA批準(zhǔn)培唑帕尼用于化療失敗的STS（排除脂肪肉瘤）。CoensC等報(bào)道PALETTE臨床試驗(yàn)，一項(xiàng)III期多中心、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照、雙盲試驗(yàn)[1]。納入了372例患者，按照2：1比例隨機(jī)進(jìn)入治療組和對(duì)照組，平滑肌肉瘤115例，滑膜肉瘤30例，其他101例。結(jié)果治療組的無進(jìn)展生存（PFS）較對(duì)照組（4.6月v.s1.6月，p＜0.01）延長(zhǎng)3個(gè)月，治療組的總生存（OS）較對(duì)照組（12.5月v.s10.7月）延長(zhǎng)1.8月。治療組中PR6%、SD67%，34%的患者總生存期超過18個(gè)月。培唑帕尼理想的試驗(yàn)結(jié)果使得FDA批準(zhǔn)它應(yīng)用于化療失敗的晚期肉瘤患者。???近年來中國自主研發(fā)的安羅替尼在STS治療上顯示了較好的療效，ALTER0203是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)對(duì)照、Ⅱb期臨床試驗(yàn)[2]，納入233例患者，安羅替尼?12mg/天，兩周給藥/一周停藥，3周為一個(gè)治療周期。結(jié)果，與對(duì)照組相比，安羅替尼組能顯著延長(zhǎng)患者的無進(jìn)展生存期約4.8個(gè)月（6.27vs.1.47個(gè)月，p<0.0001），安全性表現(xiàn)良好。安羅替尼組的中位無進(jìn)展生存期（mPFS）為6.27個(gè)月，客觀反應(yīng)率（ORR）為10.13%，疾病控制率（DCR）為55.7%，治療優(yōu)勢(shì)明顯，副作用可控。于2019年6月成為國內(nèi)第一個(gè)獲得批準(zhǔn)的軟組織肉瘤抗血管生成TKI，2020-12軟組織肉瘤作為適應(yīng)癥新增納入醫(yī)保報(bào)銷名錄。??瑞戈非尼是小分子的口服抗血管形成藥物，對(duì)VEGFR、TIE-2、PDGFRs、RAF、KIT和FGFR都有抑制作用。REGOSARC試驗(yàn)[3]共納入182例患者，隨機(jī)到瑞戈非尼和安慰劑組，瑞戈非尼組給予瑞戈非尼160mg,口服2天停藥7天，每28天一個(gè)療程。瑞戈非尼可延長(zhǎng)多柔比星治療失敗的非脂肪肉瘤的PFS（4.0?個(gè)月Vs1.0?個(gè)月，P<0.0001），OS（13.0個(gè)月Vs9.0?個(gè)月）對(duì)滑膜肉瘤和平滑肌肉瘤效果較好，對(duì)脂肪肉瘤無效。TKI挑戰(zhàn)晚期一線治療??目前阿霉素仍然是晚期或轉(zhuǎn)移性STS一線化療的標(biāo)準(zhǔn)治療，TKI在二線治療中的表現(xiàn)讓人對(duì)它在一線治療中的應(yīng)用值得期待。盡管缺乏研究數(shù)據(jù)的支持，很多肉瘤中心已嘗試將TKI用于晚期STS的一線治療中。??培唑帕尼進(jìn)行晚期一線治療的嘗試，2020年一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究[4]。入組不適合化療的老年患者（年齡超過60歲）120例，其中81例培唑帕尼組，39例阿霉素組，結(jié)果顯示，培唑帕尼組和阿霉素組ORR分別為12.3%、15.4%，整體毒副作用相當(dāng)，其中阿霉素組的粒細(xì)胞減少明顯高于培唑帕尼組。??安羅替尼也進(jìn)行晚期一線治療的臨床試驗(yàn)，2021年ASCO大會(huì)收錄一項(xiàng)開放標(biāo)簽、單臂、多中心、II期臨床試驗(yàn)(NCT03792542)[5]，結(jié)果入組29例患者。病理類型包括脂肪肉瘤(n?=?8),未分化的多形性肉瘤(n=5),纖維肉瘤(n=5),滑膜肉瘤(n=4),和其他(n?=?7)。治療持續(xù)時(shí)間的中位數(shù)是5.3個(gè)月,中位數(shù)PFS是沒有達(dá)到。1例獲得部分緩解(PR)，疾病穩(wěn)定?(SD)24例，ORR為3.85%(1/26)，疾病控制率(DCR)96.2%(25/26)。臨床獲益率(clinicalbenefitrate,CBR)，定義為超過4個(gè)月和6個(gè)月的患者獲得持久疾病控制(CR/PR/SD)的比例，分別為65.4%(17/26)和38.5%(10/26)。大多數(shù)不良事件(AE)為1級(jí)或2級(jí)。這項(xiàng)中期分析顯示，安羅替尼在局部晚期或轉(zhuǎn)移性STS的一線治療中具有良好的療效和良好的耐受性。??結(jié)合以上臨床試驗(yàn)結(jié)果，對(duì)于一部分不適合化療，或者化療相關(guān)禁忌的患者可考慮采取單藥安羅替尼或培唑帕尼治療?；颊吒啐g超過60歲，心功能不全，血液高凝狀態(tài)伴有靜脈血栓等，無法進(jìn)行阿霉素化療可考慮單藥TKI治療。??TKI聯(lián)合化療晚期一線治療已有小樣本報(bào)道，2021年ASCO也收錄了相關(guān)臨床試驗(yàn)結(jié)果，XinS等在一項(xiàng)二期、開放、單中心、單臂臨床試驗(yàn)，針對(duì)晚期STS一線使用脂質(zhì)體多柔比星聯(lián)合安羅替尼方案[6]。結(jié)果顯示共有8例患者進(jìn)行了評(píng)估，包括2例未分化多形性肉瘤、1例脂肪肉瘤、4例纖維肉瘤和1例滑膜肉瘤。2例(25%)獲得確PR，?3例(37.5%)SD。ORR和DCR分別為25%和62.5%。中位PFS為11.3個(gè)月，4個(gè)月時(shí)PFS率為50%。該研究提示安羅替尼聯(lián)合脂質(zhì)體阿霉素一線治療晚期STS患者可能具有抗腫瘤活性和可接受的毒性。??TKI聯(lián)合化療并序貫治療也是晚期一線和維持治療中一個(gè)重要方向，2021年ASCO收錄一項(xiàng)表柔比星聯(lián)合安羅替尼后再續(xù)貫安羅替尼一線治療晚期不可切除STS的Ⅱ期臨床研究，采用安羅替尼+表柔比星治療6個(gè)周期，如疾病無進(jìn)展，續(xù)貫單藥安羅替尼治療[7]。結(jié)果:納入?33名患者入組，在30名可評(píng)估療效的患者中，主要亞型包括10例平滑肌肉瘤、8例纖維肉瘤、5例去分化脂肪肉瘤、4例滑膜肉瘤、2例未分化多形性肉瘤和1例上皮樣肉瘤。聯(lián)合治療周期平均為4.7個(gè)(范圍2-6)，13例患者接受安羅替尼維持治療。PFR12w、PFR6m、ORR、DCR分別為70%、53.8%、13.3%和80%。mPFS為11.5個(gè)月，中位OS尚未達(dá)到。截止到2020年1月仍有6名患者在接受治療。未觀察到與心臟相關(guān)不良反應(yīng)。試驗(yàn)結(jié)論是晚期不能切除的STS患者可通過表阿比星聯(lián)合安羅替尼一線治療獲益。通常耐受性很好，特別是沒有短期心臟毒性。??整體來說，單藥TKI有效率在晚期一線治療中并未展現(xiàn)出超越阿霉素方案的優(yōu)勢(shì)，對(duì)于TKI聯(lián)合化療這樣的方案、維持治療方案也需要更大樣本量的臨床試驗(yàn)。二、?TKI的輔助治療??軟組織肉瘤術(shù)后輔助治療使用抗血管TKI是沒有任何臨床證據(jù)。原因是腫瘤只有發(fā)展到相當(dāng)規(guī)模后才有新生血管生成，術(shù)后無瘤狀態(tài)目前不建議使用抗血管TKI。索拉非尼、舒尼替尼、培唑帕尼最早獲批用于腎癌中，在晚期患者的臨床試驗(yàn)中都展現(xiàn)了很好的結(jié)果，但均未能在無瘤狀態(tài)病人中獲益，這也給我們的晚期STS輔助治療一定的啟示。??隨著安羅替尼在各個(gè)瘤種中展現(xiàn)良好的抗腫瘤效果和較低的毒副作用，逐漸成為國內(nèi)抗血管治療中的“明星藥物”，但是緋聞和爭(zhēng)議也隨之而來，最常見不規(guī)范的應(yīng)用就是術(shù)后輔助治療。不規(guī)范的治療不但不能使患者受益，而且為后續(xù)治療選擇帶來困難，從而影響患者的生存。三、?TKI的新輔助治療??進(jìn)展期的STS的主要治療手段是手術(shù)，新輔助治療主要的目的就是腫瘤縮小，達(dá)到更高的R0切除率。進(jìn)入靶向治療和免疫治療時(shí)代，給我們更多的選擇去探索新輔助藥物治療的方案，抗血管生成TKI和其他藥物聯(lián)合應(yīng)用已經(jīng)顯示出很好的前景。??如何篩選新輔助靶向治療獲益人群？抗血管生成TKI在化療中度敏感和相對(duì)不敏感的亞型中更加值得期待。目前新輔助化療可能獲益的患者沒有明確的生物標(biāo)志物，還是以不同亞型來作為預(yù)測(cè)，如平滑肌肉瘤、滑膜肉瘤和腺泡狀軟組織肉瘤。在ALTER0203實(shí)驗(yàn)中的亞組分析中，平滑肌肉瘤（N=41）、滑膜肉瘤（N=51）和腺泡狀軟組織肉瘤（N=56）相比于安慰劑組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。脂肪肉瘤（N=20）、多形性未分化（N=22）、纖維肉瘤（N=20）、透明細(xì)胞肉瘤和上皮樣肉瘤（N=17）相比于安慰劑組也顯示出一定的生存優(yōu)勢(shì)，但是差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能入組例數(shù)較少的原因[2]。??新輔助靶向治療后圍手術(shù)期的一些問題。術(shù)前使用抗血管生成治療后，一般認(rèn)為停藥時(shí)間達(dá)到藥物的兩個(gè)半衰期對(duì)于手術(shù)傷口愈合是安全的，如安羅替尼的半衰期113小時(shí)，最好間隔10-14天再進(jìn)行手術(shù)。一般四肢傷口愈合拆線需要14天左右，術(shù)后等待傷口完全愈合后再開始靶向治療，臨床中很多患者由于術(shù)后過早開始口服抗血管生成TKI導(dǎo)致傷口延遲愈合，甚至不愈合。??高復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率是困擾肉瘤患者長(zhǎng)期生存的重要原因，新輔助/輔助治療的應(yīng)用提高了患者的無病生存和遠(yuǎn)期生存。未來抗血管靶向治療和免疫治療也將逐步進(jìn)入圍術(shù)期治療領(lǐng)域，同時(shí)可以聯(lián)合局部放療等手段，降低復(fù)發(fā)率，提高遠(yuǎn)期生存。四、?TKI聯(lián)合免疫治療??TKI聯(lián)合免疫治療也是最近幾年的熱點(diǎn)，一項(xiàng)II期研究在晚期STS患者中評(píng)估了阿昔替尼聯(lián)合帕博利珠單抗的療效[8]。該研究共入組36例患者，其中33例（92%）接受研究藥物治療，可以進(jìn)行安全性評(píng)估，8例（25.0%）PR，9例（28.0%）SD，DCR53.1%。中位療效持續(xù)時(shí)間為29周，至取得PR的中位時(shí)間為19.4周，總體人群3個(gè)月的PFS率達(dá)到65.6%。大多數(shù)治療取得緩解的患者為ASPS，安全性上，阿昔替尼聯(lián)合帕博利珠單抗的安全性與既往臨床試驗(yàn)中兩個(gè)藥物作為單藥使用的安全性一致，毒性并未疊加。??國內(nèi)也有相關(guān)臨床試驗(yàn)結(jié)果發(fā)表，今年ASCO大會(huì)壁報(bào)收錄了北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院和北京大學(xué)人民醫(yī)院共同開展的一項(xiàng)多中心、單臂、1b期試驗(yàn)，針對(duì)化療失敗的STS使用安羅替尼聯(lián)合TQB2450注射液（PDL1抗體）[8]。結(jié)果納入30例患者被納入研究，12例腺泡狀軟組織肉瘤（ASPS），18例其他患者(7例滑膜肉瘤，4例平滑肌肉瘤，5例未分化多形性肉瘤，1例纖維肉瘤和1例上皮樣肉瘤)。PR為11/30,SD為14/30(46.7%)，PD為5/30(16.7%)，ORR為36.7%，DCR為83.3%。所有患者mPFS為9.6m,非ASPS組的mPFS4.9m。非ASPS的mOS為10.27m，而所有患者的mOS以及ASPS患者的mPFS和mOS均未達(dá)到。值得注意的是，ASPS的ORR為75%，DCR為100%。整體結(jié)果和國際上阿昔替尼+帕博利珠單抗結(jié)果比較一致，主要在ASPS亞型中明顯獲益。??免疫檢查點(diǎn)抑制劑單藥在STS中的療效較為有限，聯(lián)合治療將為特異的亞型帶來希望，如腺泡狀軟組織肉瘤、未分化多形性肉瘤、脂肪肉瘤等，尋找更好的聯(lián)合治療也是未來探索的目標(biāo)。??總之，小分子抗血管TKI目前仍是二線治療中獨(dú)占鰲頭的藥物，未來仍需探索更多新的藥物、新的適應(yīng)證以及新的聯(lián)合方案。STS具有發(fā)病率低，異質(zhì)性強(qiáng)，生物學(xué)特點(diǎn)復(fù)雜的特征，臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)需更加謹(jǐn)慎對(duì)待，如何更好的應(yīng)用TKI類藥物需要我們大膽假設(shè)，小心驗(yàn)證。參考文獻(xiàn)1.CoensC,vanderGraafWT,BlayJ-Y,etal:Health-relatedquality-of-liferesultsfromPALETTE:Arandomized,double-blind,phase3trialofpazopanibversusplaceboinpatientswithsofttissuesarcomawhosediseasehasprogressedduringorafterpriorchemotherapy—AEuropeanOrganizationforResearchandTreatmentofCancersofttissueandbonesarcomagroupglobalnetworkstudy(EORTC62072).Cancer121:2933-2941,20152.Anlotinibformetastasissofttissuesarcoma:Arandomized,double-blind,placebo-controlledandmulti-centeredclinicaltrial.YihebaliChi,YangYao,ShusenWang,GangHuang,QiqingCai,GuanningShang,GuowenWang,GuofanQu,QiongWu,YuJiang,JianminSong,JingChen,XiaZhu,ZhengdongCai,ChunmeiBai,YongkuiLu,ZhihuaYu,JingnanShen,andJianqiangCaiJournalofClinicalOncology201836:15_suppl,11503-115033.VincentBerry,LaurentBasson,EmilieBogart,etal:REGOSARC:Regorafenibversusplaceboindoxorubicin‐refractorysoft‐tissuesarcoma—Aquality‐adjustedtimewithoutsymptomsofprogressionortoxicityanalysis.??Cancer2017,123(12)2294-23024.ViktorG,etal:RandomizedComparisonofPazopanibandDoxorubicinasFirst-LineTreatmentinPatientsWithMetastaticSoftTissueSarcomaAge60yearsorOlder:ResultsofaGermanntergroupStudy.JournalofClinicalOncology.August24,2020:DOIhttps://doi.org/10.1200/JCO.20.007145.AphaseIIstudyofanlotinibinthefirst-linetreatmentoflocallyadvancedormetastaticsofttissuesarcoma.2021ASCO.6.AphaseIIstudyofanlotinibinthefirst-linetreatmentoflocallyadvancedormetastaticsofttissuesarcoma.2021ASCO7.AphaseⅡstudyofepirubicincombinedwithanlotinibfollowedbyanlotinibinthefirst-linetreatmentofadvancedunresectablesofttissuesarcoma.2021ASCO8.WilkyBA，?TruccoMM，?SubhawongTK，etal.Axitinibpluspembrolizumabinpatientswithadvancedsarcomasincludingalveolarsoft-partsarcoma：?asingle-centre，?single-arm，?phase2trial.LancetOncol2019，PublishedOnlineMay8.9.EfficacyandsafetyofanlotinibplusTQB2450inpatientswithadvancedsofttissuesarcoma:Amulticenter,singlearmed,phase1btrial.2021ASCO2022年05月09日
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劉欣副主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科 軟組織肉瘤是一類起源于軟組織及內(nèi)臟器官的間質(zhì)組織惡性腫瘤，可發(fā)生于人體的各個(gè)部位。雖然名字里沒有“癌”字，但肉瘤也是一類惡性腫瘤，并且種類和名稱繁多，包括幾十種亞型。軟組織肉瘤的發(fā)病率約占所有成人惡性腫瘤的1%，兒科惡性腫瘤的15%。外科手術(shù)切除是治療軟組織肉瘤的基石，但由于軟組織肉瘤常易發(fā)生全身播散，即使早期亦可見到肺臟轉(zhuǎn)移。即使是手術(shù)完整切除的軟組織肉瘤，部分患者也可從術(shù)后輔助化療中獲益，減少復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性軟組織肉瘤，全身系統(tǒng)性化療是臨床應(yīng)用的主要手段。??常常有人認(rèn)為軟組織肉瘤對(duì)化療不敏感。其實(shí)并不盡然。尤文肉瘤、胚胎性橫紋肌肉瘤、腺泡狀橫紋肌肉瘤對(duì)化療高度敏感，這部分患者無論是否做了根治性手術(shù)，均需要做足療程的化療以減少復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的概率，療程或劑量不夠會(huì)影響到治療療效。尤文肉瘤的患者還提倡做術(shù)前化療。多形性未分化肉瘤、滑膜肉瘤、黏液樣脂肪肉瘤等對(duì)化療中高度敏感，可通過化療或聯(lián)合免疫靶向治療等控制腫瘤。對(duì)于一些化療不敏感的肉瘤，還可以通過基因檢測(cè)尋找治療靶點(diǎn)，尋求靶向或免疫治療機(jī)會(huì)。還可參加新藥或新方案臨床研究?？傊?，對(duì)于軟組織肉瘤，通過手術(shù)、放療、介入治療、化療、靶向和免疫治療的綜合治療，目前的治療效果已經(jīng)在不斷提高。2022年03月16日1466
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姚偉濤主任醫(yī)師 河南省腫瘤醫(yī)院 骨與軟組織科 淺談脂肪肉瘤1、?什么是脂肪瘤和脂肪肉瘤？這類疾病常見嗎？脂肪瘤是最為常見的一類良性腫瘤，表現(xiàn)為全身皮下質(zhì)軟、活動(dòng)度好、邊界清楚的腫塊，以四肢、胸背部多見。一般直徑小于5cm，生長(zhǎng)緩慢，見于各種年齡段，但青壯年多見，很少轉(zhuǎn)化為惡性。而脂肪肉瘤是一類來源于脂肪細(xì)胞的惡性軟組織腫瘤。常見于四肢深層、胸壁和腹腔等部位。一般直徑大于5cm。發(fā)病年齡的高峰期在50-70歲之間，約占成年人惡性軟組織腫瘤的20%。脂肪瘤一般不會(huì)演變?yōu)橹救饬觥烧叩闹饕獏^(qū)別見下表2、脂肪肉瘤病理分型及特點(diǎn)脂肪肉瘤目前主要的病理亞型有三類：最常見的一類是高分化脂肪肉瘤（又叫不典型性脂肪瘤）及對(duì)應(yīng)的去分化脂肪肉瘤；第二類是粘液性脂肪肉瘤及圓細(xì)胞型脂肪肉瘤；第三類是多形性脂肪肉瘤。其中惡性程度較低的是高分化、粘液性脂肪肉瘤，惡性程度較高的的去分化、圓細(xì)胞型和多形性脂肪肉瘤。特點(diǎn)：高分化脂肪肉瘤主要生長(zhǎng)在腹膜后、四肢尤其是大腿后側(cè)等部位，臨床表現(xiàn)為局部反復(fù)生長(zhǎng)的、質(zhì)軟的軟組織腫塊，手術(shù)難以徹底切除，但很少發(fā)生轉(zhuǎn)移。該型脂肪肉瘤根據(jù)組織標(biāo)本和病理學(xué)表現(xiàn)又分為脂肪瘤型、硬化型和炎癥性三個(gè)亞型。主要表現(xiàn)是染色體12q13-15區(qū)域有顯著的基因組異常，此區(qū)域基因包括CDK4?，MDM2,HMGA2(12q14.3)1，CPM(12q15)，SAS/TSPAN31(12q14.1)2，YEATS4(12q15)等。臨床上主要的確診手段是檢查MDM2、CDK4基因及相應(yīng)的融合蛋白。去分化脂肪肉瘤是由高分化脂肪肉瘤演變而來的，主要發(fā)生在腹膜后。病理學(xué)表現(xiàn)為在分化良好的脂肪組織內(nèi)灶狀分布的呈粘液樣或多形性的惡性腫瘤細(xì)胞。去分化脂肪肉瘤除高分化脂肪肉瘤分子病理特征外，也有其特征性的基因組異常，特別是在1p32以及6q23區(qū)域，其代表性基因包括JUN(1p32.2)以及ASK1(6q23.3)?粘液性脂肪肉瘤和圓細(xì)胞型脂肪肉瘤約占脂肪肉瘤的40%，臨床表現(xiàn)為無痛性腫塊。典型特征是腫瘤富含粘液基質(zhì)。>95%的患者存在t(12;16)(q13;p11)?染色體易位，形成?FUS-DDIT3?融合基因?(也稱為?TLS-CHOP?融合基因),；偶爾t(12;22)(q13;q12)，形成EWSR1-DDIT3融合基因。?多形性脂肪肉瘤屬于高度惡性腫瘤，約占脂肪肉瘤的5%。多發(fā)生于老年人和肢體的深部間隙。主要特征是腫瘤細(xì)胞形態(tài)多形，腫瘤容易發(fā)生出血和壞死，容易發(fā)生肺部轉(zhuǎn)移。??3、脂肪肉瘤的外科治療手術(shù)徹底切除是所有類型脂肪肉瘤治療的首要選擇。為減少術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)，對(duì)非典型性脂肪瘤要求在腫瘤包膜外完整切除腫瘤。高分化脂肪肉瘤要求在腫瘤外2cm正常組織內(nèi)切除切除腫瘤（重要血管、神經(jīng)周圍除外）。腹膜外高分化脂肪肉瘤建議腫瘤外完整切除，但不建議切除相鄰的正常臟器。對(duì)腎臟周圍的腫瘤，可以切除腎臟包膜。對(duì)復(fù)發(fā)的患者，可再次徹底切除或減瘤手術(shù)，目的是減輕患者癥狀。4、放療的作用對(duì)不同亞型的作用不同，且不同部位的脂肪肉瘤對(duì)放療的要求也不同。對(duì)肢體的高分化脂肪肉瘤，由于局部復(fù)發(fā)率低，復(fù)發(fā)后再手術(shù)的機(jī)會(huì)大，一般不建議放療；腹膜后的高分化脂肪肉瘤，由于發(fā)展緩慢，且沒有壓迫癥狀，也不建議放療。但對(duì)腹膜后的去分化脂肪肉瘤，由于術(shù)后復(fù)發(fā)率在90%以上，因此放療應(yīng)早期應(yīng)用。粘液性脂肪肉瘤對(duì)放療相對(duì)敏感，且術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較高，因此建議圍手術(shù)期盡早開始放療治療，尤其是發(fā)生在脊柱、骨盆等手術(shù)難以徹底切除的部位，放療意義更加顯著。?????????對(duì)多形性脂肪肉瘤，放療的作用也是毋容置疑的。5、化療的作用高分化脂肪肉瘤和去分化脂肪肉瘤對(duì)阿霉素-異環(huán)磷酰胺（AI）的化療方案基本無效，因此不建議化療；多形性脂肪肉瘤的腫瘤學(xué)特性與多形性未分化肉瘤（UPS）比較接近，因此建議給予AI輔助化療；國內(nèi)外研究表明，新輔助化療和輔助化療對(duì)粘液性脂肪肉瘤有效。由于粘液性脂肪肉瘤更容易發(fā)生肺、淋巴結(jié)、骨等轉(zhuǎn)移，因此對(duì)于青年、具有高危因素（直徑大于5cm、筋膜下、病理分級(jí)G3）的粘液性/圓細(xì)胞型脂肪肉瘤，目前強(qiáng)烈建議給予術(shù)前新輔助及術(shù)后輔助化療。對(duì)轉(zhuǎn)移性脂肪肉瘤，首選阿霉素、異環(huán)磷酰胺單藥或聯(lián)合的化療方案，有效率在50%左右。如果前期化療耐藥，可以使用新型化療藥——曲貝替定、艾瑞布林等。既往研究表明，后兩種藥物可以不同程度增加患者的PFS和OS。但吉西他濱和多西他賽對(duì)脂肪肉瘤效果欠佳，不建議使用。雖然高分化/去分化脂肪肉瘤的CDK4和MDM2表達(dá)陽性率較高，但臨床應(yīng)用CDK4抑制劑和MDM2抑制劑的有效率在10%以下，而且MDM2抑制劑對(duì)骨髓抑制顯著，因此目前并不做常規(guī)推薦使用。6、脂肪肉瘤的預(yù)后脂肪肉瘤的預(yù)后與組織亞型、腫瘤的病理分級(jí)、腫瘤生長(zhǎng)部位相關(guān)。肢體部位的高分化脂肪肉瘤容易徹底切除，因此獲得根治的機(jī)會(huì)較多。相反，腹膜后的去分化脂肪肉瘤難以徹底切除，輔助放化療效果欠佳，因此預(yù)后相對(duì)較差。粘液性脂肪肉瘤對(duì)放化療相對(duì)敏感，因此配合手術(shù)治療盡早應(yīng)用可以提高腫瘤的局控率，減少遠(yuǎn)隔轉(zhuǎn)移率。高分化/去分化脂肪肉瘤目前手段匱乏，對(duì)放化療敏感性差。但腫瘤突變載荷大（高TMB）、微衛(wèi)星結(jié)果不穩(wěn)（MSSI），因此后續(xù)的免疫治療可能會(huì)有效果。?參考文獻(xiàn)1、Yang,L.,Chen,S.,Luo,P.,Yan,W.&Wang,C.Liposarcoma:AdvancesinCellularandMolecularGeneticsAlterationsandCorrespondingClinicalTreatment.?JCancer?11,100–107(2020).2、Tfayli,Y.,Baydoun,A.,Naja,A.S.&Saghieh,S.Managementofmyxoidliposarcomaoftheextremity.?OncolLett?22,596(2021)3、Chamberlain,F.?etal.?Pharmacotherapyforliposarcoma:currentandemergingsynthetictreatments.?FutureOncol?17,2659–2670(2021)4、Nishio,J.,Nakayama,S.,Nabeshima,K.&Yamamoto,T.BiologyandManagementofDedifferentiatedLiposarcoma:StateoftheArtandPerspectives.?JClinMedicine?10,3230(2021)5、Anderson,W.J.&Jo,V.Y.PleomorphicLiposarcoma:UpdatesandCurrentDifferentialDiagnosis.?SeminDiagnPathol?36,122–128(2019)?2022年03月14日4407
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劉欣副主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科 炎性肌纖維母細(xì)胞瘤（inflammatorymyofibroblastictumor，IMT）是一類罕見而獨(dú)立的中間型軟組織腫瘤，由肌纖維母細(xì)胞組成，伴有炎癥細(xì)胞（主要是淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞）浸潤(rùn)。過去認(rèn)為該病是一種反應(yīng)性炎性增生性病變，以往曾被稱為漿細(xì)胞肉芽腫、纖維黃色肉芽腫、肌纖維母細(xì)胞瘤、粘液樣錯(cuò)構(gòu)瘤、炎癥性纖維肉瘤、炎性假瘤等。后來人們認(rèn)識(shí)到這是一種真性腫瘤，2002年世界衛(wèi)生組織（WorldHealthOrganization，WHO）將IMT定義為“由分化的肌纖維母細(xì)胞性梭形細(xì)胞組成的，常伴大量漿細(xì)胞和（或）淋巴細(xì)胞的一種腫瘤”。IMT主要發(fā)生于兒童和青少年，平均發(fā)病年齡為10歲左右，但在任何年齡都可能發(fā)生。女性略多見。IMT可發(fā)生于全身各處，最常見的部位為肺、腹膜后和腹盆腔。發(fā)生在腹盆腔的腫瘤多位于大網(wǎng)膜、腸系膜、腹膜等，常為多發(fā)。?對(duì)于病變局限的IMT患者，完整的手術(shù)切除是最重要的治療方法。然而，術(shù)后能出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)，少數(shù)可出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。對(duì)于不能手術(shù)的患者，傳統(tǒng)的細(xì)胞毒化療和放療通常是無效的。引起IMT的確切病因仍不清楚，可能的因素有手術(shù)、創(chuàng)傷、炎癥、異常修復(fù)、感染等。近年來研究證實(shí)大約50%的IMT患者有位于染色體2p23的間變性淋巴瘤激酶（anaplasticlymphomakinase，ALK）基因重排和表達(dá)。在其余的IMT患者中，還觀察到非經(jīng)典通路引起的ALK基因融合、ROS基因融合、NTRK基因融合等。對(duì)于不能手術(shù)的IMT患者，ALK抑制劑（克唑替尼、色瑞替尼等）治療具有非常好的效果。本中心統(tǒng)計(jì)的病例中，克唑替尼治療ALK融合IMT患者的緩解率高達(dá)86%。2022年03月10日2942
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付來華主任醫(yī)師 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院深圳醫(yī)院 骨科 軟組織肉瘤規(guī)范的手術(shù)方式包括(1)間室切除；(2)廣泛切除；(3)截肢（4）間隙切除。積極推薦間室切除和廣泛切除，可能保留肢體的全部或部分功能。如果腫瘤侵犯多個(gè)間室或主要血管、神經(jīng)，不能達(dá)到間室切除或廣泛切除，保肢手術(shù)不可能獲得滿意的外科邊界，截肢手術(shù)將使患者獲益。截肢的適應(yīng)證：(1)重要血管、神經(jīng)束受累（人工血管的置換、已不是絕對(duì)指征）；(2)缺乏保肢后骨或軟組織重建條件；(3)預(yù)計(jì)假肢功能優(yōu)于保肢；(4)患者要求截肢。區(qū)域或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移不是截肢手術(shù)的禁忌證。而對(duì)于間隙切除屬于比較新的概念，源于部分肉瘤生長(zhǎng)或者起源位于肢體或軀干的腔隙內(nèi)，如腹膜后腔隙，固有的管道如股管、腘窩等結(jié)構(gòu)疏松的潛在腔隙，此部位的手術(shù)要求從腔隙的每個(gè)毗鄰面完整切除腫瘤，必要時(shí)準(zhǔn)備整段血管的切除+人工血管的重建。2022年03月04日467
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陳勇主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 骨軟組織外科 軟組織肉瘤的靶向治療是什么？是指在腫瘤細(xì)胞分子水平上，針對(duì)已經(jīng)明確的致癌位點(diǎn)，設(shè)計(jì)相應(yīng)藥物，藥物進(jìn)入體內(nèi)后會(huì)特異性地選擇該致癌位點(diǎn)來發(fā)揮作用，殺傷腫瘤細(xì)胞，而不會(huì)波及正常組織細(xì)胞，也被稱為"生物導(dǎo)彈"。靶向治療是針對(duì)于腫瘤突變基因的一種治療方案，軟組織肉瘤靶向治療前需要先行基因檢測(cè)，如果有基因突變就可以口服針對(duì)相應(yīng)的突變基因的靶向藥物。?靶向治療副作用有哪些？軟組織肉瘤靶向治療目前主要使用安羅替尼或阿帕替尼，在使用過程中可能會(huì)出現(xiàn)一些副作用，比較常見的副作用是高血壓、乏力、手足皮膚反應(yīng)、胃腸道反應(yīng)、肝功能異常、甲狀腺功能異常、高血脂和蛋白尿，這個(gè)藥物也可能會(huì)導(dǎo)致患者出現(xiàn)出血反應(yīng)，如出現(xiàn)鼻出血、下消化道出血、支氣管出血。一旦出現(xiàn)相關(guān)不良反應(yīng)，必須密切關(guān)注，如果嚴(yán)重的不良反應(yīng)要根據(jù)情況停藥處理。?靶向治療期間注意哪些事項(xiàng)？密切關(guān)注藥物副作用，如高血壓、乏力、手足皮膚反應(yīng)、胃腸道反應(yīng)、肝功能異常、甲狀腺功能異常、高血脂和蛋白尿等。需做到：1.每日監(jiān)測(cè)血壓；2.若有皮膚反應(yīng)，皮膚科就診；3.胃腸道不適給予止酸護(hù)胃治療；4.肝功能異常保肝治療；5.甲狀腺功能異常需內(nèi)分泌科就診；6.高血脂需低脂飲食，必要時(shí)口服降脂藥物；7.蛋白尿，腎內(nèi)科就診。一般每1-2月至少需全面復(fù)查一次：血常規(guī)、肝腎功能、空腹血糖、甲狀腺功能、血脂和尿常規(guī)等。出現(xiàn)重度不良反應(yīng)需停藥。2022年02月15日907
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陳勇主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 骨軟組織外科 軟組織肉瘤需要進(jìn)行穿刺活檢嗎？ 術(shù)前獲得病理對(duì)于指導(dǎo)軟組織肉瘤治療具有重要價(jià)值，為必要檢查。同時(shí)軟組織肉瘤的病理形態(tài)和組織細(xì)胞結(jié)構(gòu)是臨床診斷的依據(jù)，也是臨床制定治療方案的先決條件。并為一些治療（如截肢、化療、放療）提供依據(jù)。因此認(rèn)為活檢術(shù)在肉瘤診治過程中占有重要地位。 那么什么樣的軟組織肉瘤可以手術(shù)治療？ 1.對(duì)于沒有轉(zhuǎn)移的軟組織肉瘤推薦以手術(shù)為主的綜合治療，手術(shù)是患者獲得根治機(jī)會(huì)的重要手段； 2.對(duì)于只有寡轉(zhuǎn)移的病灶，經(jīng)系統(tǒng)治療未出現(xiàn)新病灶，且轉(zhuǎn)移灶控制可，可行轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)。外科手術(shù)是軟組織肉瘤治療的最主要手段，合適足夠的外科手術(shù)切緣是防止局部復(fù)發(fā)的關(guān)鍵，切緣應(yīng)包括正常組織中的筋膜或肌肉，再切除的復(fù)發(fā)病例同樣也要求包括足夠的外科手術(shù)切緣。? 那么什么樣的軟組織肉瘤不需要手術(shù)治療？ 1.腫瘤局部病變廣泛，手術(shù)難以切除，或經(jīng)評(píng)估采用非手術(shù)治療可能比手術(shù)治療更加適合患者，對(duì)患者更有利； 2.遠(yuǎn)處多發(fā)轉(zhuǎn)移。對(duì)于不能切除的腫瘤，化療可作為姑息性治療而延長(zhǎng)病人生命。但目前為止，只有少數(shù)幾種藥物如阿霉素、異磷酰胺、氨烯咪胺等表現(xiàn)出具有一定的抗腫瘤能力，ADM的有效率在15％-35％。IFO的療效與ADM相似，與ADM無交叉耐藥性。 因此，得了軟組織肉瘤一定要專家醫(yī)院找專家就診，避免病情延誤而追悔莫及。2022年01月27日1259
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劉佳勇主任醫(yī)師 北京腫瘤醫(yī)院 骨與軟組織腫瘤科 啊，這個(gè)其實(shí)是，呃，沒有啊，過內(nèi)氣功也可以練啊，就是說你不能把它當(dāng)成一個(gè)，就是一個(gè)救命稻草，但是呢，你去練練氣功是沒有問題的，因?yàn)檫@一類的話呢，其實(shí)他的都是就是對(duì)于緩解這個(gè)患者的這個(gè)情緒啊，以及他的這個(gè)心理狀態(tài)都是有幫助的，我覺得其實(shí)是沒有沒有壞處的啊，嗯，你不能說就是只練氣功不做治療，那肯定是不行的，但是你在保證，嗯，必要的這個(gè)治療的基礎(chǔ)上去做做這種氣功啊，這個(gè)都沒有壞處。 那么腺破狀卵子肉瘤肺上肺轉(zhuǎn)多大才上免疫治療，嗯，對(duì)于這個(gè)問題的話，其實(shí)是沒有，呃，沒有一個(gè)明確的一個(gè)指標(biāo)的，我認(rèn)為因?yàn)樾墓跔钭粤鑫疫@邊接觸的非常多啊，這個(gè)呢，可能啊，還要看很多的因素啊，一般我們認(rèn)為是超過兩公分以上的呢，嗯，我會(huì)更加積極的治療啊，否則，呃，因?yàn)橄劝l(fā)轉(zhuǎn)完組織瘤，他跟其他腫瘤會(huì)很不一樣，首先我要跟群里的，嗯，其他的病人說一聲啊，我這這個(gè)問題只針對(duì)腺拋轉(zhuǎn)卵組織腫瘤啊，因?yàn)橄賿佫D(zhuǎn)素是一個(gè)非常有特點(diǎn)的腫瘤，他有一小部分患者，他是他有一部分患者吧，啊，也不是一小部分，他的腫瘤病情啊，是可以維持，嗯，就是有比較長(zhǎng)的一個(gè)穩(wěn)定期的，那么在這個(gè)穩(wěn)定期呢，我們可以先觀察啊，那么有一些病人甚至觀察好幾個(gè)月，甚至一年兩2022年01月16日836
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劉斌副主任醫(yī)師 廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 骨軟組織外科 脂肪肉瘤是一種常見的軟組織肉瘤，約占所有成人肉瘤的20% 。脂肪肉瘤多發(fā)生于下肢深部軟組織和腹膜后部，分別占肢體肉瘤和腹膜后軟組織肉瘤的24% 和45% 。根據(jù)脂肪細(xì)胞分化不同階段的典型形態(tài)學(xué)特征和生化特征，將脂肪肉瘤分為3組5型: 高分化/去分化脂肪肉瘤、粘液樣/圓細(xì)胞脂肪肉瘤和多形性脂肪肉瘤。這種分類試圖根據(jù)脂肪肉瘤的臨床特征、形態(tài)特征、免疫表型和遺傳特征等確定其不同的亞型，使脂肪肉瘤成為一種獨(dú)立的疾病種類，有利于臨床、病理、遺傳資料和分子發(fā)病機(jī)制的研究和比較。本研究回顧了脂肪肉瘤的細(xì)胞和分子遺傳學(xué)改變及相應(yīng)的臨床治療。 高分化/去分化脂肪肉瘤 高分化脂肪肉瘤/去分化脂肪肉瘤 是最常見的脂肪肉瘤類型，約占脂肪肉瘤的40% -45% 。表淺型 高分化脂肪肉瘤 也稱為非典型脂肪瘤(ALT)。組織學(xué)上，高分化脂肪肉瘤 主要由成熟脂肪細(xì)胞、非典型基質(zhì)細(xì)胞和少量散在的脂肪母細(xì)胞組成，與正常脂肪組織和成熟的良性脂肪瘤組織相似。細(xì)胞遺傳學(xué)研究表明，高分化脂肪肉瘤/去分化脂肪肉瘤 是由12號(hào)5號(hào)染色體 q13-15區(qū)的擴(kuò)增產(chǎn)物組成的擁有屬性超數(shù)環(huán)染色體和/或巨大標(biāo)記染色體。MDM2、 CDK4、 HMGA2、 CPM、 SAS/TSPAN31、 DYRK2、 yeats4等基因與 高分化脂肪肉瘤/去分化脂肪肉瘤一起擴(kuò)增。 研究表明，在高分化脂肪肉瘤/去分化脂肪肉瘤 細(xì)胞系的12q12-21和10p11-14區(qū)域存在基因擴(kuò)增。其中 mdm2和 cdk4不斷被擴(kuò)增和表達(dá)。這兩種基因都是原癌基因，編碼的蛋白質(zhì)參與細(xì)胞周期的調(diào)控。Mdm2表達(dá)產(chǎn)物也是 p53的轉(zhuǎn)錄激活抑制劑，抑制 p53的轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致細(xì)胞增殖。Hmga2表達(dá)產(chǎn)物可以通過 DNA 結(jié)構(gòu)修飾和與其他增殖體蛋白的交聯(lián)來調(diào)控轉(zhuǎn)錄，這些蛋白通常在胚胎發(fā)育過程中表達(dá)，而不是正常體細(xì)胞。而對(duì)于 高分化脂肪肉瘤/去分化脂肪肉瘤，mdm2擴(kuò)增存在 hmga2失調(diào)，表現(xiàn)為致瘤性。CPM 位于 mdm2的下游位置，編碼的蛋白與脂肪組織分化、成骨分化、炎癥和凝血等多種功能有關(guān)。Frs2表達(dá)產(chǎn)物可被激活成 FGFR 信號(hào)，該信號(hào)的異常激活可導(dǎo)致腫瘤形成、腫瘤血管生成和轉(zhuǎn)移。研究發(fā)現(xiàn)，在 高分化脂肪肉瘤/去分化脂肪肉瘤 中 frs2的擴(kuò)增率為93.2% (132/146) ，且在 去分化脂肪肉瘤 中 FRS2/cep12的擴(kuò)增率明顯高于 高分化脂肪肉瘤 (p = 0.0005)。 高分化脂肪肉瘤是一種分化良好的脂肪肉瘤，侵襲能力相對(duì)較弱，基本無轉(zhuǎn)移。然而，高分化脂肪肉瘤可以被去分化轉(zhuǎn)化為去分化脂肪肉瘤，從而獲得更強(qiáng)的侵襲能力和潛在的局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。這種脫分化發(fā)生在約10% 的高分化脂肪肉瘤。去分化脂肪肉瘤的形態(tài)結(jié)構(gòu)包括高分化脂肪肉瘤和突然轉(zhuǎn)移的非脂肪組織肉瘤區(qū)。因此，不難理解 去分化脂肪肉瘤具有與高分化脂肪肉瘤相同的細(xì)胞和分子遺傳特征。 不同之處在于去分化脂肪肉瘤有額外的遺傳變化，尤其是在染色體6q23和1p32區(qū)域的基因共擴(kuò)增，如 JUN 和 ASK1/map3k5。兩種基因編碼產(chǎn)物都能參與 c-Jun 氨基末端蛋白激酶(JNK)信號(hào)通路的傳導(dǎo)。JUN 表達(dá)產(chǎn)物可調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞轉(zhuǎn)錄相關(guān)因子的活性，ASK1/map3k5可在 JUN. 的上游位置編碼該激酶。JUN 或 ASK1/map3k5的擴(kuò)增與高分化脂肪肉瘤脫分化導(dǎo)致組織類型轉(zhuǎn)變?yōu)?去分化脂肪肉瘤有關(guān)。然而，在 II 期臨床試驗(yàn)中，通過激活 JUN 通路誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的松果體蛋白在治療晚期去分化脂肪肉瘤患者中并沒有顯示出理想的臨床效果。這兩個(gè)基因的擴(kuò)增和去分化脂肪肉瘤 發(fā)生的系統(tǒng)聯(lián)系還沒有得到充分的證實(shí)。 此外，DDIT3、 PTPRQ、 yap1和 c/EBPα 也有不同程度的擴(kuò)增。這四個(gè)基因的拷貝數(shù)和 mRNA 水平與 JUN 的表達(dá)水平相關(guān)。轉(zhuǎn)錄因子，c/EBPα，參與細(xì)胞周期調(diào)節(jié)和細(xì)胞分化，被研究的更加頻繁。其缺乏表達(dá)是去分化脂肪肉瘤 維持細(xì)胞分化和抑制凋亡的重要因素。此外，與高分化脂肪肉瘤 和脂肪組織相比，抗衰老蛋白 Klotho 在 去分化脂肪肉瘤 中的表達(dá)下調(diào)，這與預(yù)后不良有關(guān)，此外，它還能通過抑制 ERK1/2信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié) thapsiggargin 和吉西他濱的藥物敏感性，為去分化脂肪肉瘤的治療提供了新的策略。 粘液樣物質(zhì)與圓細(xì)胞脂肪肉瘤 粘液樣/圓細(xì)胞脂肪肉瘤 是脂肪肉瘤的第二大類型。組織形態(tài)學(xué)上通常由圓形細(xì)胞脂肪肉瘤(RCL)和粘液樣脂肪肉瘤(MLS)組成。一般來說，RCL 比 MLS 更具侵襲性，且 RCL 所占比例越高，預(yù)后越差。粘液樣/圓細(xì)胞脂肪肉瘤 最突出的細(xì)胞遺傳學(xué)特征是95% 21例有特異性 t (12; 16)(q13; p11)染色體易位，產(chǎn)生 fus-ddit3融合蛋白(又稱 TLS-CHOP 融合蛋白) ，而約5% 22例有 t (12; 22)(q13; q12)染色體易位，產(chǎn)生 ewsr1-ddit3融合蛋白。 Fus-ddit3和 ewsr1-ddit3具有較高的特異性，可作為特征性的診斷指標(biāo)。這些融合蛋白是肉瘤發(fā)生和抑制脂肪生成的重要分子，在粘液樣/圓細(xì)胞脂肪肉瘤 的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用。融合蛋白的表達(dá)水平也與細(xì)胞分化23呈正相關(guān)。另外，研究表明，fus-ddit3融合基因可通過激活 SRC/FAK/RHO/ROCK 信號(hào)軸增強(qiáng) 粘液樣/圓細(xì)胞脂肪肉瘤 的侵襲能力，F(xiàn)AK 的表達(dá)水平與腫瘤的惡性程度及級(jí)有關(guān)。 有趣的是，對(duì)大多數(shù)粘液樣/圓細(xì)胞脂肪肉瘤而言，tp53沒有突變，能產(chǎn)生功能正常的 p53，一旦突變，粘液樣/圓細(xì)胞脂肪肉瘤的侵襲能力也將增強(qiáng)。 研究表明，粘液樣/圓細(xì)胞脂肪肉瘤 可通過自分泌/旁分泌環(huán)和受體酪氨酸激酶(RTK)相互作用引起 EGFR、 PDGFRB、 RET、 MET 和 vegfr1基因突變，繼續(xù)激活下游 PI3K/Akt 的信號(hào)通路，導(dǎo)致生長(zhǎng)因子受體 RET 和 IGF1R 的過度表達(dá)，這與 MLS 向 RCL 轉(zhuǎn)化有關(guān)，增加侵襲性，預(yù)后差。 粘液樣/圓細(xì)胞脂肪肉瘤中圓形細(xì)胞占5% 以上，預(yù)后不良。為了進(jìn)一步研究 MLS 轉(zhuǎn)化為 RCL 的過程，Cecco 等人利用基因表達(dá)譜、免疫組織化學(xué)、生化分析和其他技術(shù)分別研究了兩組僅含有 MLS 和 RCL 的樣品，并發(fā)現(xiàn)在這個(gè)過程中，dlk1-dio3基因組區(qū)域在14q32處的沉默導(dǎo)致了 YY1/C-MYC/hdac2等基因的過度表達(dá)，促進(jìn)了細(xì)胞周期的快速進(jìn)展。MKNK2、 msx1和 trim71編碼的細(xì)胞增殖和干細(xì)胞形成，也高表達(dá)。通過穿越表觀遺傳沉默限制點(diǎn)，重新排列其干細(xì)胞樣本分化標(biāo)記，MLS 發(fā)育成 RCL。 Nezu 等人使用 miRNA 芯片分析來探索轉(zhuǎn)化過程，發(fā)現(xiàn) miR-135b 在 RCL 中有較高水平的表達(dá)，可以用作致癌性 miRNA。miR-135b 通過miR-135b/THBS2/mmp2軸增強(qiáng) MLS 的生長(zhǎng)、侵襲和轉(zhuǎn)移能力。同時(shí)，MLS 細(xì)胞密度增加，細(xì)胞外膠原基質(zhì)減少，導(dǎo)致 MLS 組織病理學(xué)改變，最終轉(zhuǎn)化為 RCL。 多態(tài)性脂肪肉瘤(多形性脂肪肉瘤) 脂肪肉瘤是最罕見的一種類型，多形性脂肪肉瘤 占脂肪肉瘤的5% 32以下。多形性脂肪肉瘤具有較高的局部復(fù)發(fā)率和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率，較其他類型的脂肪肉瘤侵襲性大，對(duì)常規(guī)治療不敏感。組織學(xué)上，多形性脂肪肉瘤 由許多不規(guī)則的細(xì)胞群和大量分離的非粘附細(xì)胞組成，具有明顯的多態(tài)性和奇異的多形性單形或多形成脂肪細(xì)胞的共同特征片段。 多形性脂肪肉瘤的細(xì)胞遺傳學(xué)特征是復(fù)雜的非整倍體核型，具有復(fù)雜的基因組擴(kuò)增和缺失。Barretina et al. 通過 DNA 測(cè)序發(fā)現(xiàn) 多形性脂肪肉瘤 中 TP53、 rb1和 nf1等基因突變，而 Ghadimi et al. 通過 DNA 測(cè)序發(fā)現(xiàn)許多生物標(biāo)志物，如過氧化物酶體增殖物活化受體γ 蛋白(PPAR-γ)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、生存素蛋白(survivin)、 b 細(xì)胞白血病2和基質(zhì)金屬蛋白酶2在 多形性脂肪肉瘤 中高表達(dá)，此外，他們還觀察到 多形性脂肪肉瘤 中存在視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白高頻缺失和 tp53高頻基因突變(約60%)。 一般來說，雖然在 多形性脂肪肉瘤 中發(fā)現(xiàn)了許多染色體結(jié)構(gòu)和基因表達(dá)異常，但并沒有發(fā)現(xiàn)特征性的或持續(xù)的染色體畸變或分子改變。 診斷和鑒別診斷 在高分化脂肪肉瘤/去分化脂肪肉瘤中，連續(xù)擴(kuò)增的 CPM 可以在所有組織中檢測(cè)到，可作為診斷的新指標(biāo)。腫瘤睪丸抗原 ny-eso-1由于其高靈敏度和特異度，似乎是支持粘液樣/圓細(xì)胞脂肪肉瘤診斷的一個(gè)有用的免疫組化標(biāo)記物。 就鑒別診斷而言，僅從高分化脂肪肉瘤和去分化脂肪肉瘤 的組織形態(tài)學(xué)表現(xiàn)很難診斷。目前的診斷方法是以 mdm2和 cdk4免疫組織化學(xué)為指導(dǎo)，通過相應(yīng)基因的擴(kuò)增來確定。最近，p16免疫組織化學(xué)已被認(rèn)為是一個(gè)有效的診斷生物標(biāo)志物。研究表明，68% 的 高分化脂肪肉瘤 和72% 的 去分化脂肪肉瘤 可以表達(dá)上述三種蛋白，而所有的 高分化脂肪肉瘤 和93% 的 去分化脂肪肉瘤 至少表達(dá)其中兩種蛋白。通過對(duì)兩者進(jìn)行 mdm2免疫組織化學(xué)檢測(cè)，他們發(fā)現(xiàn)靈敏度和特異度蛋白的陽性率分別為86% 和74% ，而 cdk4的陽性率分別為86% 和89% ，p16的陽性率分別為93% 和92% ，靈敏度和特異度蛋白的陽性率分別為71% 和98% 。結(jié)論: MDM2、cdk4和 p16免疫組化檢測(cè)是鑒別高分化脂肪肉瘤和去分化脂肪肉瘤與其他類型脂肪肉瘤的有效輔助手段。 P16是 CDKN2A 編碼的基因，通過與 cdk4結(jié)合抑制細(xì)胞周期的進(jìn)程，是檢測(cè) 高分化脂肪肉瘤/去分化脂肪肉瘤 最敏感、最特異的標(biāo)志物。但 Kang 等人認(rèn)為，鑒別腹膜后 去分化脂肪肉瘤 與其他常見的腹膜后腫瘤，尤其是平滑肌肉瘤和硬纖維瘤，p16的特異性較低，不如 mdm2和 cdk4實(shí)用。 一些研究人員進(jìn)一步分析了上述三種蛋白，發(fā)現(xiàn) MDM2 +/p16 + 均為 高分化脂肪肉瘤，MDM2-/p16-為良性脂肪瘤，MDM2/CDK4/p16為 去分化脂肪肉瘤，MDM2-/CDK4-/p16-為未分化肉瘤。結(jié)果表明，三種蛋白質(zhì)聯(lián)合檢測(cè)可以有效地鑒定高分化脂肪肉瘤和去分化脂肪肉瘤。 尋找合適的治療靶點(diǎn) 臨床上，局限性疾病的治療方法是手術(shù)切除，聯(lián)合放療或不聯(lián)合放療?；熀头肿影邢蛑委熓峭砥诨蜣D(zhuǎn)移性疾病的主要治療方式之一。隨著對(duì)脂肪肉瘤發(fā)病機(jī)制的分子基礎(chǔ)研究的不斷深入和新的治療靶點(diǎn)的不斷出現(xiàn)，脂肪肉瘤的治療效果必將大大提高。 CDK4/6抑制劑 palbociclib 對(duì) CDK4 + 高分化脂肪肉瘤/去分化脂肪肉瘤 治療有一定療效，12周時(shí)無進(jìn)展生存率為66% ，中位數(shù)為18周。隨后的研究也逐步展開。一些研究人員發(fā)現(xiàn)，palbociclib 聯(lián)合重組蛋氨酸酶在抗阿霉素病人源性原位異種移植物模型中具有良好的抗腫瘤活性。一項(xiàng)研究報(bào)道，CDK4/6抑制劑對(duì) MDL/去分化脂肪肉瘤 的治療效果需要通過 pdlim7和 cdh1844下調(diào) mdm2蛋白的表達(dá)來實(shí)現(xiàn)。 2012年報(bào)道了 mdm2作為 高分化脂肪肉瘤/去分化脂肪肉瘤治療靶點(diǎn)的臨床研究。Ray-Coquard 等人用 mdm2拮抗劑(RG7112)治療20例，其中1例有完全緩解(CR) ，14例病情穩(wěn)定(SD) ，顯示出一定的臨床療效。但其不良反應(yīng)嚴(yán)重，限制了其臨床應(yīng)用。隨后，mdm2抑制劑也被用于臨床試驗(yàn)。Alrn-6924治療晚期實(shí)體腫瘤的 i 期臨床試驗(yàn)初步報(bào)告顯示，其中1例脂肪肉瘤患者接受了部分反應(yīng)(PR)。類似地，一個(gè)去分化脂肪肉瘤患者在一期臨床試驗(yàn)中接受了用于 高分化脂肪肉瘤/去分化脂肪肉瘤的 DS-3032b 的 PR。結(jié)果顯示，與 rg7112相比，后兩者不良反應(yīng)較少，更適合臨床使用。進(jìn)一步的詳細(xì)報(bào)告和臨床試驗(yàn)值得期待。 值得一提的是，雖然 mdm2和 cdk4都有相應(yīng)的靶向抑制劑用于臨床試驗(yàn)，但體外實(shí)驗(yàn)表明，這兩種藥物對(duì)肉瘤細(xì)胞株的細(xì)胞毒性是相互拮抗的。因此，應(yīng)慎 在去分化脂肪肉瘤中，許多其他潛在的治療靶點(diǎn)已被報(bào)道。Frs2經(jīng)常被擴(kuò)增，其編碼蛋白通常不存在于正常脂肪或前脂肪細(xì)胞中，因此 frs2可能是這種類型脂肪肉瘤10、11的有效靶點(diǎn)。體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，泛 fgfr 抑制劑 ly2874455在聯(lián)合用藥中對(duì) frs2擴(kuò)增49有臨床應(yīng)用價(jià)值。另外，去甲基化藥物治療可以恢復(fù) 去分化脂肪肉瘤 細(xì)胞中 c/EBPα 的表達(dá)，從而在體外抑制 去分化脂肪肉瘤 細(xì)胞的增殖，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，減緩腫瘤的生長(zhǎng)。提示去甲基化藥物可能是治療 去分化脂肪肉瘤 的潛在藥物。一些研究人員還發(fā)現(xiàn) stat6位于12q13，在 去分化脂肪肉瘤 51中被擴(kuò)增約11% 。編碼產(chǎn)物是 STAT6，屬于 STAT 家族，是細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的轉(zhuǎn)錄因子。這種轉(zhuǎn)錄因子的過度表達(dá)與腫瘤的生長(zhǎng)密切相關(guān)，其抑制劑對(duì)這種類型的去分化脂肪肉瘤具有潛在的治療價(jià)值。 免疫檢查點(diǎn)抑制劑為去分化脂肪肉瘤的治療開辟了新的途徑。研究表明，pd-l1在去分化脂肪肉瘤 細(xì)胞系中高表達(dá)，pd-l1表達(dá)≥1% 的患者無復(fù)發(fā)生存率(p = 0.027)和總生存率(p = 0.017)顯著降低。他們還發(fā)現(xiàn) pd-l1的表達(dá)是通過 IFN-γ 介導(dǎo)的，提示聯(lián)合治療 去分化脂肪肉瘤52的可能性。彭布魯利珠單抗治療晚期肉瘤的 II 期臨床試驗(yàn)已有報(bào)道。在10例 去分化脂肪肉瘤 患者中，2例接受 PR，4例接受穩(wěn)定期疾病(SD) ，PFS 中位數(shù)為25周，12周時(shí) PFS 率為60% ，臨床應(yīng)用價(jià)值。 在粘液樣/圓細(xì)胞脂肪肉瘤 中，Pollack 等人使用免疫組織化學(xué)和 qPCR 檢測(cè)了25個(gè)樣本，發(fā)現(xiàn)所有樣本中都有 ny-eso-1的表達(dá)。他們還發(fā)現(xiàn)，用 ny-eso-1特異性 CD8 + t 細(xì)胞證實(shí)了 粘液樣/圓細(xì)胞脂肪肉瘤 細(xì)胞系對(duì)抗原特異性裂解的敏感性，這表明該抗原可作為 粘液樣/圓細(xì)胞脂肪肉瘤 潛在的治療靶點(diǎn)。隨后，他們回顧了針對(duì) ny-eso-1的治療性疫苗 cmb305的療效，表明該疫苗能顯著改善 粘液樣/圓細(xì)胞脂肪肉瘤 患者的 OS 。海明格等人也得到了類似的結(jié)論，他們發(fā)現(xiàn) CTAG1B 及其 mRNA 在 粘液樣/圓細(xì)胞脂肪肉瘤 中高度表達(dá)。這些蛋白質(zhì)對(duì)靶向免疫治療也有潛在的應(yīng)用價(jià)值。 除 ny-eso-1外，其他生物標(biāo)志物也可作為 粘液樣/圓細(xì)胞脂肪肉瘤 的治療靶點(diǎn)。實(shí)驗(yàn)表明，IGF-IR 抑制劑可抑制 粘液樣/圓細(xì)胞脂肪肉瘤 細(xì)胞系的生長(zhǎng)，IGF-IR/PI3K/Akt 信號(hào)通路可作為 粘液樣/圓細(xì)胞脂肪肉瘤的特異性治療靶點(diǎn)。Hsp90抑制劑能阻斷 粘液樣/圓細(xì)胞脂肪肉瘤 中 erbb3和 RET 的磷酸化，導(dǎo)致腫瘤組織壞死，這已經(jīng)在體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中得到證實(shí)，因此 hsp90抑制劑有望成為治療 粘液樣/圓細(xì)胞脂肪肉瘤的藥物。在 粘液樣/圓細(xì)胞脂肪肉瘤 組織中，CD68 + 巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)表明預(yù)后不良，其可能機(jī)制可能是肝素結(jié)合型表皮生長(zhǎng)因子樣生長(zhǎng)因子(HB-EGF)的分泌結(jié)合了表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR) ，使 粘液樣/圓細(xì)胞脂肪肉瘤 侵襲28的能力增強(qiáng)。因此，HB-EGF 和 EGFR 也有可能成為 粘液樣/圓細(xì)胞脂肪肉瘤 的治療靶點(diǎn)。 在一個(gè)病例中，使用受體蛋白酪氨酸激酶小分子抑制劑 apatinib，靶向 VEGFR-1，VEGFR-2，PDGFRB 等，治療晚期 RCL，患者達(dá)到 PR 。另有一宗個(gè)案報(bào)告顯示，一名患有嚴(yán)重骨髓基質(zhì)炎的病人在接受阿帕替尼治療三個(gè)月后，再次出現(xiàn)多發(fā)性骨髓基質(zhì)炎化療方案，并獲得較高的生活質(zhì)素。阿帕替尼治療脂肪肉瘤例臨床療效觀察。 療效評(píng)價(jià)與預(yù)后預(yù)測(cè) 近年來，隨著 RNA 文庫深度測(cè)序技術(shù)和 DNA 微陣列技術(shù)的廣泛應(yīng)用，miRNA 已成為研究脂肪肉瘤進(jìn)展和預(yù)后的熱點(diǎn)。結(jié)果表明，mir-143在 高分化脂肪肉瘤/去分化脂肪肉瘤的發(fā)生發(fā)展過程中起著核心作用。Ugras 等人發(fā)現(xiàn) mir-143在正常脂肪細(xì)胞中高表達(dá)，而在高分化脂肪肉瘤中低表達(dá)，如果進(jìn)一步下調(diào)，高分化脂肪肉瘤可發(fā)展為去分化脂肪肉瘤，此外，在去分化脂肪肉瘤 中恢復(fù) mir-143的表達(dá)可抑制其增殖并誘導(dǎo)凋亡。同樣，miRNA-133a 的過度表達(dá)可抑制 去分化脂肪肉瘤 細(xì)胞的增殖，調(diào)節(jié)其線粒體功能和糖酵解能力。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，外源重組 miRNA-133a 只具有調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝的能力，不抑制細(xì)胞增殖61。最近，Mazzu 等人發(fā)現(xiàn) miR-193b 在體外通過靶向 PDGFR-β、 smad4和 yap1蛋白調(diào)節(jié)多種致癌信號(hào)通路(如 PDGFR、 TGF 和 Wnt) ，從而在 高分化脂肪肉瘤/去分化脂肪肉瘤 細(xì)胞系中起到抑制腫瘤的作用。 Borjigin 等人發(fā)現(xiàn)，粘液樣/圓細(xì)胞脂肪肉瘤 中特異性融合蛋白 fus-ddit3可抑制 mir-486的表達(dá)，而外源性 mir-486可抑制 粘液樣/圓細(xì)胞脂肪肉瘤 細(xì)胞的生長(zhǎng)。同樣，miRNA 成員 mir-145和 mir-451在體外過表達(dá)，可抑制各類脂肪肉瘤的增殖和分化，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。以上提到的具有腫瘤抑制功能的 miRNA 是良好的療效評(píng)估和預(yù)后指標(biāo)，也是潛在的治療靶點(diǎn)。 Zhang 等首次報(bào)道 mir-155在 高分化脂肪肉瘤/去分化脂肪肉瘤 中具有重要的致癌作用，mir-155可通過直接調(diào)控酪蛋白激酶1α (CK1α)增強(qiáng) β-catenin 信號(hào)通路的傳導(dǎo)，增加 cyclin d1的表達(dá)，從而促進(jìn) 去分化脂肪肉瘤 細(xì)胞系的增殖，加速細(xì)胞周期的進(jìn)程。因此，mir-155可作為預(yù)測(cè) 高分化脂肪肉瘤/去分化脂肪肉瘤 療效和預(yù)后的指標(biāo)，這也在其他研究者的研究中得到進(jìn)一步證實(shí)。 Lee 等68人發(fā)現(xiàn)，高分化脂肪肉瘤/去分化脂肪肉瘤和粘液樣/圓細(xì)胞脂肪肉瘤 患者 mir-26a-2的過度表達(dá)與預(yù)后差有顯著相關(guān)性(高分化脂肪肉瘤/去分化脂肪肉瘤 組 p ＜ 0.05，粘液樣/圓細(xì)胞脂肪肉瘤組 p ＜ 0.001)。脂肪肉瘤中存在外源性 miR-25-3p 和 miR-92a-3p，它們通過刺激促炎細(xì)胞因子 il-6的分泌，促進(jìn)脂肪肉瘤的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移，并能有效地區(qū)分脂肪肉瘤患者和健康人，有可能成為一種新的非侵襲性生物標(biāo)志物，用于脂肪肉瘤的早期診斷、療效評(píng)價(jià)和預(yù)后判斷。 結(jié)論 近十年來，對(duì)脂肪肉瘤細(xì)胞和分子發(fā)病機(jī)制的深入研究，為臨床診斷、治療和預(yù)后提供了新的思路和方法。雖然這些細(xì)胞和分子水平的研究轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用還處于早期階段，但是越來越多的新方法和新技術(shù)被提出和應(yīng)用，給患者和醫(yī)務(wù)人員帶來了希望。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代的到來，要求從細(xì)胞和分子水平進(jìn)一步探討脂肪肉瘤的發(fā)病機(jī)制，為患者提供個(gè)體化、準(zhǔn)確的治療。2022年01月09日4860
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