-
劉斌副主任醫(yī)師 廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 骨軟組織外科 軟組織和骨肉瘤是非常罕見(jiàn)的腫瘤，占所有惡性腫瘤的不到1% 。雖然我們提到間葉性腫瘤作為一個(gè)實(shí)體，有超過(guò)200個(gè)不同的類別確認(rèn)和描述在最新的世界衛(wèi)生組織腫瘤分類書。這些腫瘤的罕見(jiàn)導(dǎo)致難以確定正確的診斷標(biāo)準(zhǔn)和準(zhǔn)確的治療。此外，異質(zhì)性使預(yù)后難以評(píng)估。為了建立肉瘤的預(yù)后標(biāo)準(zhǔn)，研究了許多不同的參數(shù)。其中，腫瘤分級(jí)已被證明是轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)和無(wú)進(jìn)展生存率的最佳預(yù)測(cè)因子之一。大多數(shù)肉瘤的病因尚不清楚，然而，遺傳事件被認(rèn)為是間充質(zhì)性腫瘤發(fā)生的主要原因。根據(jù)肉瘤的基因變異，肉瘤可分為兩大類。在第一種類型中，肉瘤表現(xiàn)為一種簡(jiǎn)單的核型，可能是體細(xì)胞突變、基因移位或擴(kuò)增，代表腫瘤的致癌機(jī)制。第二類包括具有復(fù)雜核型的肉瘤，顯示多種異常的染色體改變，幾乎占肉瘤的三分之二。在肉瘤中發(fā)現(xiàn)的一些分子事件是可藥物治療的，例如胃腸道間質(zhì)瘤和少數(shù)其他間質(zhì)瘤中的酪氨酸蛋白激酶(KIT)突變。不幸的是，今天大多數(shù)致癌因素的改變是無(wú)法藥物治療的。外科手術(shù)仍然是治療局部疾病的金標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)于不能完全切除的較大腫瘤，可采用輔助放射治療控制局部侵襲性。不能切除的肉瘤也可以在新輔助環(huán)境下用放療和/或化療來(lái)治療?；熡糜谔囟ǖ膩喰?，如橫紋肌肉瘤、骨肉瘤和尤文肉瘤。然而，有效的治療晚期肉瘤仍然是一個(gè)挑戰(zhàn)。此外，轉(zhuǎn)移性腫瘤的5年生存率不超過(guò)16% ，因此突出了肉瘤治療新策略的必要性。免疫療法免疫檢查點(diǎn)封閉是一種廣泛應(yīng)用于多種腫瘤的免疫治療方法。抑制性免疫檢查點(diǎn)(ICs)負(fù)責(zé)控制和失活免疫系統(tǒng)，以避免自身免疫。在正常生理?xiàng)l件下，不同類型的免疫細(xì)胞表達(dá) ICs。不幸的是，腫瘤細(xì)胞可以劫持這個(gè)系統(tǒng)。這導(dǎo)致 T細(xì)胞衰竭，免疫耐受，并最終抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)。通過(guò)阻斷IC，沉默的抗腫瘤反應(yīng)將被重新激活。到目前為止，已經(jīng)確定了范圍廣泛的不同免疫檢查點(diǎn)。最常見(jiàn)的是程序性死亡-1(PD-1)在 t 細(xì)胞上表達(dá)。它能與腫瘤細(xì)胞及其他細(xì)胞表達(dá)的程序性死亡配體-1(PD-L1)結(jié)合。目前已經(jīng)有幾種藥物可以阻斷 PD-L1和 PD-1之間的相互作用，從而重新激活沉默的免疫反應(yīng)。在臨床實(shí)踐中廣泛應(yīng)用的 PD-1和 PD-L1受體阻滯劑有 納武單抗、 帕博利珠單抗、 阿特珠單抗、 度伐利尤單抗、 阿維單抗和 西米普利單抗。IC 的另一個(gè)例子是細(xì)胞毒性 t 淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4(CTLA-4) ，它在抗原提呈細(xì)胞(APC)上與 B7結(jié)合。在這種情況下，伊匹單抗是一種廣為人知的 CTLA-4阻斷抗體，已廣泛用于治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。伊匹單抗與 納武單抗聯(lián)合治療晚期腎細(xì)胞癌和非小細(xì)胞肺癌也被批準(zhǔn)為一線治療。盡管我們將在這篇綜述中集中討論 免疫檢查點(diǎn)封閉，但有一點(diǎn)很重要，即免疫療法這個(gè)術(shù)語(yǔ)指的是一系列不同的治療方法。根據(jù)美國(guó)國(guó)家癌癥研究所(NCI) ，免疫療法主要分為五大類: (1) t 細(xì)胞轉(zhuǎn)移療法，(2)單克隆抗體，(3)癌癥治療疫苗，(4)免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)劑，(5) 免疫檢查點(diǎn)封閉。除了這些類別，還有新一代具有刺激作用的免疫檢查點(diǎn)，或關(guān)于先天免疫或自然殺傷細(xì)胞的檢查點(diǎn)，這些都引起了免疫治療領(lǐng)域越來(lái)越多的研究興趣。盡管在免疫治療領(lǐng)域的快速發(fā)展，在過(guò)去十年，免疫檢查點(diǎn)封閉并沒(méi)有包括在標(biāo)準(zhǔn)的治療方案的肉瘤。然而，免疫療法目前正在包括肉瘤在內(nèi)的幾個(gè)臨床試驗(yàn)中進(jìn)行調(diào)查。到目前為止，還沒(méi)有確定有效的免疫治療策略。鑒于 免疫檢查點(diǎn)封閉是一種在日常臨床實(shí)踐中廣泛使用的免疫治療策略，而且迫切需要針對(duì)肉瘤的新的治療替代品，本文將概述 免疫檢查點(diǎn)封閉在肉瘤中應(yīng)用的臨床試驗(yàn)結(jié)果，以及討論為什么這種治療目前尚未被證明有效的可能機(jī)制.免疫檢查點(diǎn)抑制劑單一療法 最大的研究之一是 SARC028多機(jī)構(gòu) II 期研究，評(píng)估了彭布魯利珠單抗在晚期肉瘤患者中的安全性和活性(NCT02301039)。試驗(yàn)包括80名患者平均分為兩個(gè)治療組，一組包括軟組織患者，另一組包括骨肉瘤患者。在軟組織類型中包括平滑肌肉瘤、低分化/去分化脂肪肉瘤、未分化的多形性肉瘤/惡性纖維組織細(xì)胞瘤和滑膜肉瘤。骨腫瘤包括骨肉瘤、軟骨肉瘤和尤文肉瘤。彭布羅利珠單抗用作單藥治療，兩組均每三周靜脈注射200毫克，直至疾病進(jìn)展或不可接受的毒性。主要結(jié)果的研究者評(píng)估的客觀反應(yīng)(或)根據(jù)反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)在實(shí)體腫瘤(RECIST)版1.1。這被定義為在每個(gè)隊(duì)列中患者完全(CR)或部分(PR)反應(yīng)的最佳整體反應(yīng)的比例。試驗(yàn)未達(dá)到預(yù)定的 OR 25% 。40例軟組織肉瘤患者中有7例(17.5%)達(dá)到 OR。中位無(wú)進(jìn)展生存期為18周。12周的 PFS 為55% ，提示軟組織肉瘤的臨床活性以 未分化的多形性肉瘤s 和 未分化的多形性肉瘤s 為主。對(duì)于 未分化的多形性肉瘤，平均反應(yīng)持續(xù)時(shí)間為49周，這表明 ICIs 可以產(chǎn)生持久的效果，特別是對(duì)于這一組?；と饬鲋挥幸焕憩F(xiàn)為短期妊娠，而平滑肌肉瘤無(wú)一例表現(xiàn)。在40個(gè)骨肉瘤中有2個(gè)被證實(shí)為 PR，顯示腫瘤體積明顯縮小，持續(xù)效應(yīng)超過(guò)6個(gè)月。PFS 的中位數(shù)是8周。貧血和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)減少是最持久的毒性事件，往往導(dǎo)致3級(jí)或更糟的毒性。研究人員試圖找出 PD-L1的免疫組織化學(xué)(IHC)表達(dá)與治療反應(yīng)之間是否存在相關(guān)性。三個(gè)樣本均來(lái)自 未分化的多形性肉瘤患者，其 PD-L1在超過(guò)1% 的腫瘤細(xì)胞中有表達(dá)，但總體上無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)性。研究人員得出結(jié)論，ICIs 在軟組織肉瘤，特別是 未分化的多形性肉瘤和 未分化的多形性肉瘤患者中誘導(dǎo)持久性反應(yīng)并顯示有意義的臨床活性。ADVL1412(NCT02304458)研究是另一個(gè)多中心、單臂、II 期試驗(yàn)，研究 nivolmab 作為單一療法治療兒童和年輕成人復(fù)發(fā)或治療難治性腫瘤，包括軟組織和骨肉瘤(特別是橫紋肌肉瘤、尤因和骨肉瘤)的安全性、抗腫瘤活性和抗腫瘤活性。本研究有幾個(gè)主要目的: (1)確定 納武單抗在成人推薦劑量下的耐受性和毒性; (2)確定 納武單抗在兒童和成人中的全身暴露水平; (3)確定兒童的最大耐受劑量; (4)探討 納武單抗在兒童實(shí)體腫瘤或淋巴瘤中的抗腫瘤活性。次要目標(biāo)包括調(diào)查浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞的存在和 PD-L1在腫瘤標(biāo)本中的表達(dá)。 納武單抗3毫克/千克是良好的耐受性，并證實(shí)為兒科推薦的 II 期劑量。為了探討劑量擴(kuò)展的主要結(jié)果是耐受性，全身暴露，最大耐受劑量，和尼沃單抗抗腫瘤活性在成人推薦劑量的兒童和青年。兒童血液毒性的發(fā)生率較高，但一般情況下，每14天給藥3毫克/千克是可以耐受的。最常見(jiàn)的與免疫相關(guān)的不良事件是脂肪酶水平升高，心臟和胸腔積液升高。在兒科腫瘤中沒(méi)有觀察到 OR，納武單抗單藥治療沒(méi)有顯示出明顯的抗腫瘤活性。這項(xiàng)研究表明，PD-L1在不同類型的肉瘤中表達(dá)較低，浸潤(rùn)性 t 細(xì)胞較少，強(qiáng)調(diào)了其他因素/機(jī)制，如腫瘤突變負(fù)擔(dān)(TMB)可能在反應(yīng)中發(fā)揮作用。 納武單抗作為單一藥物也在子宮 平滑肌肉瘤患者的單中心 II 期試驗(yàn)中進(jìn)行了研究(NCT02428192)[20]。其中包括十二名以前接受過(guò)化療的轉(zhuǎn)移性或不能切除的疾病患者。主要終點(diǎn)為客觀有效率(ORR)。繼而，他們研究了對(duì) 納武單抗的反應(yīng)與 PD-1、 PD-L1和 PD-L2在可用組織樣本中的表達(dá)之間的相關(guān)性?；颊呙?jī)芍莒o脈注射3毫克/千克尼伐單抗。這12個(gè)病人都沒(méi)有經(jīng)歷過(guò)手術(shù)?？傮w中位生存期為1.8個(gè)月，而總體中位生存期(OS)未能達(dá)到。PD-L1、 PD-L1和 PD-L2與 IHC 表達(dá)之間沒(méi)有明顯的相關(guān)性。12例患者中有9例有3級(jí)以上的不良反應(yīng)，血清淀粉酶和脂肪酶的升高與給藥有關(guān)。在 Gxplore-005 II 期研究(NCT03623581)中，我們對(duì)另一種人源化的抗 pd1抗體 geptanolimab 進(jìn)行了研究，結(jié)果提示免疫治療在 ASPS 治療中可能發(fā)揮重要作用。主要終點(diǎn)為 ORR。37例患者，每2周靜脈注射3毫克/千克 geptanolimab，直至疾病進(jìn)展或發(fā)生明顯毒性反應(yīng)。OR 為37.8% ，明顯高于化療預(yù)期的10% 。有限的患者發(fā)生3級(jí)不良反應(yīng)，如貧血、發(fā)熱和腦垂體炎。在這項(xiàng)研究中，不同生物標(biāo)志物的表達(dá)，如 PD-L1狀態(tài)，微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(MSI) ，TMB 和免疫浸潤(rùn)與 CD4 + 細(xì)胞，比較治療的反應(yīng)。組織標(biāo)本中 PD-L1聯(lián)合陽(yáng)性評(píng)分≥1者約占30% ，陽(yáng)性與陰性患者對(duì) ICI 治療的反應(yīng)無(wú)差異?；€ CD4 + t 細(xì)胞百分比在無(wú)應(yīng)答者明顯高于有應(yīng)答者，提示無(wú)應(yīng)答者腫瘤中可能富含抑制免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)性 t 細(xì)胞(t 調(diào)節(jié)細(xì)胞)。沒(méi)有微衛(wèi)星存在，所有樣本顯示非常低的 TMB。ASPS 也是來(lái)自日本的第二階段臨床試驗(yàn)感興趣的領(lǐng)域。OSCAR 研究調(diào)查了 納武單抗在治療晚期透明細(xì)胞肉瘤(CCS)和 ASPS 中的可能作用。該試驗(yàn)在 CTOS 2020中展示了初步結(jié)果。十一名 CCS 患者和14名 ASPS 患者每?jī)芍芙邮芤淮?納武單抗240mg 治療，直到疾病進(jìn)展或藥物中毒。沒(méi)有達(dá)到主要終點(diǎn)，即響應(yīng)率(RR)。然而，令人鼓舞的是，無(wú)法切除的 CCS 和 ASPS 的疾病控制率達(dá)到了64% 。PFS 中位數(shù)為4.9個(gè)月，OS 中位數(shù)為15.8個(gè)月。在 NCI 08-C-0007(NCT01445379)第一階段研究調(diào)查伊匹單抗的安全性和藥代動(dòng)力學(xué)。本文報(bào)告31例2ー21歲難治性或復(fù)發(fā)性實(shí)體腫瘤。其中十七人有不同組織類型的肉瘤。主要終點(diǎn)是測(cè)定 伊匹單抗在年輕人群中的耐受性和毒性。其次，試驗(yàn)旨在量化 伊匹單抗在靶組的抗腫瘤作用?；颊呓邮?伊匹單抗治療，劑量從1毫克/千克增加到10毫克/千克。3級(jí)和4級(jí)分別為5mg/kg 和10mg/kg，主要與胃腸道和肝臟毒性有關(guān)。由于12歲以下兒童接受10毫克/千克的治療后，伊拉克艾滋病毒呈上升趨勢(shì)，這一年齡組的隊(duì)列擴(kuò)大了。有趣的是，有 irAEs 的患者的 OS 比沒(méi)有 irAEs 的患者更好，這表明 irAE 是一個(gè)預(yù)期結(jié)果的不良副作用，即免疫反應(yīng)的激活。研究人員得出結(jié)論，考慮到毒性和無(wú)法預(yù)測(cè)毒性或反應(yīng)，伊匹單抗作為單一藥物在兒科腫瘤中沒(méi)有主導(dǎo)作用。 非隨機(jī)化 i 期研究(NCT02595866)的研究者有一個(gè)獨(dú)特的范圍。他們重點(diǎn)研究了彭布魯利珠單抗用于人類免疫缺陷病毒(HIV)陽(yáng)性患者的安全性，這些患者出現(xiàn)了多種非 HIV 和 HIV 相關(guān)的惡性腫瘤，如卡波西肉瘤(KS)。次要終點(diǎn)是評(píng)估腫瘤的反應(yīng)。這項(xiàng)研究包括30名患者，其中6名患有 KS。 一般來(lái)說(shuō)，irAEs 類似于那些非艾滋病毒患者接受 ICI 的任何其他 fda 批準(zhǔn)的適應(yīng)癥。六分之五的 KS 患者顯示腫瘤消退，但不符合 PR 的標(biāo)準(zhǔn)。一位病毒血癥患者預(yù)先感染了 KS-herpesvirus 病毒，死于多克隆的 KS-herpesvirus 相關(guān)的 b 細(xì)胞淋巴增生性疾病。 研究人員得出結(jié)論，在 HIV 感染者中 ICIs 可以安全使用，但對(duì)活動(dòng)性病毒血癥患者則需謹(jǐn)慎使用。在一項(xiàng)前瞻性 II 期臨床試驗(yàn)(NCT03469804)[26]中，潘布魯利珠單抗對(duì)地方性和經(jīng)典型 KS 患者的反應(yīng)也進(jìn)行了研究，該試驗(yàn)結(jié)果在 ESMO 2020上發(fā)表。這項(xiàng)研究包括17名患者，在長(zhǎng)達(dá)6個(gè)月的時(shí)間里，他們每3周靜脈注射彭布魯利珠單抗200毫克。主要終點(diǎn)為最佳 ORR。幾乎71% 的患者經(jīng)歷了手術(shù)室切除，而另外24% 的患者經(jīng)歷了 SD。只有一個(gè)3級(jí)的患者可以耐受。這項(xiàng)研究的一個(gè)關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)是，在基線組織樣本中缺乏 PD-L1表達(dá)的患者，在彭布魯利珠單抗治療中效果有限。這就提出了 PD-L1是否可以成為地方性/典型型 KS 對(duì) 免疫檢查點(diǎn)封閉反應(yīng)的預(yù)測(cè)因子的問(wèn)題。 這項(xiàng)研究是一項(xiàng)非隨機(jī)的 II 期臨床試驗(yàn)(NCT03012620) ，研究了彭布魯利珠單抗對(duì)不同肉瘤組織亞型的反應(yīng)，并在 ESMO 2020[27]上證實(shí)了其結(jié)果。其中脊索瘤24例，ASPS 13例，促結(jié)締組織增生性小圓細(xì)胞腫瘤6例，惡性橫紋肌樣瘤6例，其他組織學(xué)亞型31例?；颊呙咳莒o脈注射彭布洛利珠單抗200毫克，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)達(dá)兩年。最佳對(duì)照組 PR 為16% ，SD 為36% 。這項(xiàng)研究的調(diào)查者強(qiáng)調(diào)了組織學(xué)類型對(duì)治療反應(yīng)的重要性，因?yàn)?0% 的反應(yīng)觀察到 SMRT 和39% 的 ASPS 患者。免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合治療 該聯(lián)盟 A091401(NCT02500797)是一項(xiàng)隨機(jī) II 期試驗(yàn)，研究 納武單抗與 伊匹單抗合用與否對(duì)轉(zhuǎn)移性或不可切除肉瘤患者的影響，這些患者接受了至少一種以前的系統(tǒng)性治療。納武單抗3毫克/千克每?jī)芍芊靡淮危{武單抗3毫克/千克每三周服用一次，伊匹單抗1毫克/千克每三周服用一次，直到疾病進(jìn)展或登記后兩年服用。主要終點(diǎn)被 RECIST 1.1確認(rèn)或定義為 CR 和 PR。次要終點(diǎn)為反應(yīng)持續(xù)時(shí)間、獲得臨床效益的患者比例、 PFS 和 OS。 所有接受治療的患者都經(jīng)歷了 irap。兩組中最常見(jiàn)的3級(jí)或更嚴(yán)重的 irAEs 是貧血和血清脂肪酶水平升高。與聯(lián)合治療相比，單一治療的耐受性更好。單藥治療組有兩名患者確診 PR，一名 ASPS，一名非子宮 平滑肌肉瘤，結(jié)果 RR 為5% 。聯(lián)合用藥組的 RR 較高，達(dá)16% 。PFS 的中位數(shù)為單一治療1.7個(gè)月，而聯(lián)合治療4.1個(gè)月。納武單抗單藥治療的臨床效益與目前可用的治療方案不同[29]。此外，納武單抗單藥治療沒(méi)有達(dá)到預(yù)定的主要終點(diǎn)。 聯(lián)合治療達(dá)到了預(yù)先設(shè)定的主要終點(diǎn)，中位 OS 為14.3個(gè)月，而用選擇性酪氨酸激酶抑制劑(TKI)治療的類似患者人群 OS 描述大約為11-15個(gè)月[30]。這些發(fā)現(xiàn)表明 納武單抗作為單一藥物可能不會(huì)起作用，而且只有聯(lián)合治療才能顯示出療效，這可能證明進(jìn)一步的研究可以作為轉(zhuǎn)移性肉瘤患者的治療選擇。 在 ASCO 2020(NCT02834013)中，一項(xiàng)前瞻性 II 期臨床試驗(yàn)(SWONG S1609，隊(duì)列51)報(bào)告了其結(jié)果，對(duì)轉(zhuǎn)移性或不能切除的血管肉瘤患者，每6周觀察 伊匹單抗1 mg/kg 和 納武單抗240 mg/kg 的聯(lián)合用藥情況。主要終點(diǎn)是 ORR，次要終點(diǎn)是多個(gè)終點(diǎn)，包括 PFS 和 OS。皮膚血管肉瘤9例，非皮膚血管肉瘤7例。皮膚血管肉瘤的原發(fā)部位 ORR 為25% ，6個(gè)月 PFS 為38% ，而60% 的皮膚血管肉瘤有確診的 OR。此外，研究人員還對(duì)皮膚血管肉瘤中紫外線照射的 DNA 突變特征進(jìn)行了評(píng)論，暗示這可能會(huì)干擾藥物的功效。免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合化療 化療，特別是環(huán)磷酰胺(MC) ，已經(jīng)被描述為在癌癥患者中通過(guò)消耗調(diào)節(jié)細(xì)胞和恢復(fù) t-和自然殺傷(NK)效應(yīng)因子來(lái)顯示免疫特性。Pemrolizumab 聯(lián)合 MC (NCT02406781)治療骨肉瘤是一個(gè)單臂 II 期多中心臨床試驗(yàn)。 這項(xiàng)研究包括17名患者，其中15名可以評(píng)估主要療效終點(diǎn)。為了納入研究，患者應(yīng)該在進(jìn)入研究前的最后六個(gè)月出現(xiàn)轉(zhuǎn)移性或不能切除的腫瘤。主要終點(diǎn)為無(wú)進(jìn)展期雙指和六個(gè)月的 OR。PR 僅見(jiàn)于一例患者。兩例患者病情穩(wěn)定(SD)。無(wú)進(jìn)展率未達(dá)到，僅達(dá)13.3% 。中位 PFS 為1.4個(gè)月，中位 OS 為5.6個(gè)月。最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是疲勞和貧血。十四名患者有 PD-L1表達(dá)分析的組織樣本。腫瘤細(xì)胞 PD-L1≥1% ，免疫細(xì)胞 PD-L1≥1% 。4例患者腫瘤萎縮，但無(wú)一例 PD-L1陽(yáng)性表達(dá)。作者認(rèn)為，抗 pd1與 MC 聯(lián)合治療晚期骨肉瘤的療效不顯著。 同一研究小組在晚期軟組織肉瘤(NCT02406781)患者中檢測(cè)了彭布洛利珠單抗聯(lián)合 CM 的效果。主要終點(diǎn)與 PEMBROSARC 研究相同。根據(jù)腫瘤的組織學(xué)類型分為四組: 平滑肌肉瘤、 未分化的多形性肉瘤、其他組織學(xué)類型和胃腸道間質(zhì)瘤(GIST)。五十名患者可以評(píng)估主要療效終點(diǎn)。這些 AEs 與 PEMBROSARC 研究中報(bào)道的相似。3例患者在6個(gè)月時(shí)無(wú)進(jìn)展，31例表現(xiàn)為疾病進(jìn)展，16例表現(xiàn)為 SD。有一個(gè)病人出現(xiàn)手術(shù)室感染。6個(gè)月無(wú)進(jìn)展期分別為0% 、0% 、14.3% 和11.1% 。每組的中位生存期為1.4個(gè)月。前三個(gè)類別的中位數(shù) OS 分別為9.2、5.6和7.1，但 GIST 患者的中位數(shù)沒(méi)有達(dá)到。腫瘤細(xì)胞 PD-L1≥1% 者占12% ，免疫細(xì)胞 PD-L1≥1% 者占40% 。有趣的是，免疫細(xì)胞陽(yáng)性率為64% 的 未分化的多形性肉瘤病例。只有1例 PR 患者的免疫細(xì)胞 PD-L1≥10% 。 研究人員還檢查了腫瘤微環(huán)境(TME)的組成，發(fā)現(xiàn)腫瘤中有高比例的 CD163 + 巨噬細(xì)胞，與已知在免疫抑制中起作用的 M2表型相關(guān)。這組成范圍從31% 的 平滑肌肉瘤手臂和高達(dá)73% 的 未分化的多形性肉瘤手臂。此外，腫瘤相關(guān)的 CD163 + 巨噬細(xì)胞表達(dá)吲哚胺吡咯2,3- 雙加氧酶(IDO1) ，在 未分化的多形性肉瘤s 中再次達(dá)到73% ?？偟膩?lái)說(shuō)，免疫細(xì)胞中 PD-L1的表達(dá)與 CD8 + 細(xì)胞密度和 IDO 的表達(dá)呈顯著正相關(guān)。作者認(rèn)為，大多數(shù)肉瘤中存在的 M2/IDO 抑制通路可能在肉瘤的抗藥性中起重要作用。阿霉素是一種化療藥物，單獨(dú)使用或與其他化療藥物聯(lián)合使用，是治療晚期肉瘤的標(biāo)準(zhǔn)一線系統(tǒng)治療方法[35]。一項(xiàng)非隨機(jī)研究報(bào)道了阿霉素聯(lián)合彭布魯利珠單抗治療晚期蒽環(huán)類無(wú)葉肉瘤患者(NCT02888665)[36]。這項(xiàng)研究分為兩個(gè)階段: 第一階段檢查阿霉素的劑量增加，從45毫克/平方米開(kāi)始，增加到75毫克/平方米，這是肉瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療劑量。75mg/m2的劑量耐受性良好，高于3級(jí)的不良反應(yīng)。在接下來(lái)的 II 期，患者每三周接受200毫克的彭布魯利珠單抗和75毫克/米2的阿霉素治療，最多七個(gè)療程。此后，患者可以繼續(xù)使用彭布魯利珠單抗作為單一藥物長(zhǎng)達(dá)兩年。研究包括37名患者，其中 平滑肌肉瘤是最常見(jiàn)的腫瘤(11例)。主要終點(diǎn)是15% 的患者的 ORR，這是沒(méi)有達(dá)到的，以13% 的 II 期結(jié)束。另一方面，「操作系統(tǒng)」和「家庭健康服務(wù)」的結(jié)果令人鼓舞，分別為27.6個(gè)月和8.1個(gè)月。12個(gè)月的 PFS 為27% 。尤其是，四分之三的 未分化的多形性肉瘤患者和四分之二的 未分化的多形性肉瘤患者有持久的 PR，四分之三的軟骨肉瘤患者有腫瘤消退。PD-L1在接近70% 的評(píng)估樣本中表達(dá)很低。值得注意的是，腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞(TILs)和下方 PFS 之間有很強(qiáng)的相關(guān)性。然而，這項(xiàng)研究并沒(méi)有廣泛地分析 TME 的組成。免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合分子靶向治療靶向治療和免疫治療的協(xié)同效應(yīng)假定靶向治療可以產(chǎn)生免疫調(diào)節(jié)作用，增加臨床反應(yīng)。 單臂 II 期試驗(yàn)旨在聯(lián)合阿昔替尼、選擇性 TKI 和彭布魯利珠單抗治療晚期或轉(zhuǎn)移性肉瘤(NCT02636725)[38]。納入33例患者，36% 為 ASPS，其余64% 分為若干組織學(xué)肉瘤亞型?；颊呙刻爝B續(xù)服用5毫克阿西替尼2次，每3周服用200毫克彭布魯利珠單抗6周，持續(xù)2年。研究人員對(duì)患者進(jìn)行了劑量升級(jí)和降級(jí)，阿西替尼的劑量范圍從2毫克到10毫克不等，每周期兩次。主要終點(diǎn)是三個(gè)月的 PFS。其他終點(diǎn)為參與者達(dá)到 OR 的比率、臨床效益、 OS 以及藥物的安全性和毒性。 所有接受治療的患者三個(gè)月的 PFS 率為65.6% ，但大多數(shù)患者最終進(jìn)展。大多數(shù) PR 患者有 ASPS。研究人員分別分析 ASPS 和非 ASPS 患者的 PFS、 OS 和 OR。值得注意的是，在非 asps 患者中，PFS 的中位數(shù)相似，OR 僅略高于接受其他類型單一治療(包括阿西替尼)的患者，這就提出了困境，即增加 ICI 是否有任何價(jià)值。盡管如此，六個(gè)月的 PFS 對(duì)聯(lián)合治療的患者是有利的，研究人員得出結(jié)論，這可能是由于 ICIs 的延遲抗腫瘤效果。正如文獻(xiàn)中所報(bào)道的，ASPS 人群的中位 PFS 與單一治療和其他廣譜 TKIs 相比并不有利。另一方面，達(dá)到 OR 的患者比例超過(guò)了先前報(bào)道的最高或任何單一療法的最高比例[39]。 所有 ASPS 患者均表現(xiàn)為 PD-L1陽(yáng)性，TIL 評(píng)分較高，但這與 PFS 超過(guò)6個(gè)月無(wú)關(guān)，與 PR 無(wú)關(guān)。 最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是疲勞和甲狀腺疾病。3級(jí)和4級(jí)的不良反應(yīng)是自身免疫性毒性作用、腹瀉和肝功能障礙，但作者認(rèn)為毒性作用是可以接受的，并且可以通過(guò)阿西替尼的劑量增加得到控制。 邁阿密大學(xué)米勒醫(yī)學(xué)院的一個(gè)研究小組在他們的研究所內(nèi)確定了7名血管肉瘤患者，在臨床試驗(yàn)或非標(biāo)簽情況下，他們采用 ICIs 作為單一治療或與其他 ICIs 或 TKIs 聯(lián)合治療; 在收集了每個(gè)患者的所有可用信息后，他們進(jìn)行了回顧性研究[42]。其中一名患者來(lái)自先前描述的使用阿西替尼和彭布魯利珠單抗(NCT02636725)的臨床試驗(yàn)[38]。5例患者在12周時(shí)表現(xiàn)為 PR，1例表現(xiàn)為 CR 為最佳整體反應(yīng)。該患者過(guò)去曾接受抗 ctla-4治療，并接受不同種類的化療藥物治療。第一次注射抗 ctla-412天后，從患者身上收集的組織材料顯示，TME 主要由中央記憶 CD4 + 和 CD8 + t 細(xì)胞組成，突出了這些細(xì)胞在患者持久反應(yīng)中的重要性。該腫瘤還表達(dá)了許多新的基因融合和癌睪丸抗原，可作為新抗原，誘導(dǎo)免疫反應(yīng)，但 TMB 較低。研究人員假設(shè)，特別是皮膚血管肉瘤表現(xiàn)出類似于紫外線誘導(dǎo)的皮膚癌的突變特征，如黑色素瘤，通常對(duì) ICI 治療反應(yīng)良好。 單臂 II 期試驗(yàn)(NCT03359018)[43]研究了 tcis 聯(lián)合 ICIs 治療化療難治性骨肉瘤的協(xié)同效應(yīng)。研究表明，PD-L1的表達(dá)與腫瘤中 t 細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞的存在密切相關(guān)，但也與骨肉瘤患者較差的5年無(wú)事件存活率有關(guān)[44]。研究人員每天給予500毫克阿帕替尼，一種針對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2[45]的 TKI，每?jī)芍芙o予250毫克卡美利珠單抗靜脈注射一次，直到病情惡化或出現(xiàn)不可接受的毒性反應(yīng)。研究的主要終點(diǎn)是 PFS 和個(gè)月的臨床受益率(CBR)。研究對(duì)象包括41名患者。PFS 的中位數(shù)為6.2個(gè)月，CBR 為30.2% 。對(duì)于有 PD-L1表達(dá)預(yù)處理組織樣本的患者，研究人員報(bào)告 PD-L1≥5% 時(shí) PFS 具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。然而，這項(xiàng)研究并沒(méi)有達(dá)到其主要終點(diǎn)，6個(gè)月的 PFS 為50.9% ，這遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于預(yù)先設(shè)定的60% 的目標(biāo)。此外，與單用阿帕替尼治療晚期骨肉瘤相比，聯(lián)合治療并不顯示優(yōu)越性?？偟膩?lái)說(shuō)，AEs 與 TKIs 的安全概況是一致的。胃腸道間質(zhì)瘤(胃腸間質(zhì)瘤)幾乎總是攜帶原癌基因 c-KIT 或血小板衍生生長(zhǎng)因子受體 α 基因的激活突變，為 TKIs 治療提供了基礎(chǔ)。應(yīng)用 TKI dasatinib 聯(lián)合 伊匹單抗治療20例胃腸道間質(zhì)瘤和8例非胃腸道間質(zhì)瘤晚期患者(NCT01643278)。主要目的是評(píng)價(jià)聯(lián)合治療的安全性和確定最大耐受劑量(MTD)。達(dá)沙替尼70mg/d 和 伊匹單抗10mg/kg 對(duì)胃出血和貧血的耐受性最差為3級(jí) AEs。兩種治療劑量升級(jí)后，MTD 分別為140mg/d 達(dá)沙替尼和3mg/kg 伊匹單抗。PFS 的中位數(shù)為2.8個(gè)月，OS 的中位數(shù)為13.5個(gè)月。沒(méi)有注明公共關(guān)系或公司責(zé)任。有趣的是，比較從四名患者收集的治療前和治療后連續(xù)兩次活檢，在治療后的第二次活檢中，一名患有穩(wěn)定疾病的 gist 患者的 IDO 被抑制了19周。因此，研究人員認(rèn)為 IDO 抑制可能在胃腸道間質(zhì)瘤的抗腫瘤活性中發(fā)揮作用。然而，這項(xiàng)研究無(wú)法提供令人信服的證據(jù)證明達(dá)沙替尼與 伊匹單抗在治療胃腸道間質(zhì)瘤方面具有協(xié)同效應(yīng)。免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合溶瘤病毒 研究了塔利莫基因 laherparevec (T-VEC)聯(lián)合彭布魯利珠單抗(帕博利珠單抗)治療晚期或轉(zhuǎn)移性肉瘤的療效，這些患者至少接受過(guò)一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)治療系(NCT03069378)[48]。T-VEC 是一種基因工程皰疹病毒，并產(chǎn)生全身抗腫瘤免疫反應(yīng)[49]。這兩種藥物在12個(gè)月內(nèi)每3周服用一次。這個(gè)開(kāi)放標(biāo)簽，第二階段試驗(yàn)的目的是調(diào)查在24周的 ORR 確定的 RECIST 版本1.1。包括二十例不同組織學(xué)亞型的肉瘤。主要終點(diǎn)在24周時(shí)達(dá)到30% 的 ORR。緩解時(shí)間中位數(shù)為14.4周，緩解時(shí)間中位數(shù)為56.1周。上皮樣肉瘤、皮膚血管肉瘤和未分類肉瘤均有反應(yīng)?？偟膩?lái)說(shuō)，不良反應(yīng)并不嚴(yán)重，T-VEC 與彭布魯利珠單抗聯(lián)合用藥的耐受性良好。對(duì)11例患者的腫瘤組織標(biāo)本進(jìn)行調(diào)查，以確定預(yù)后標(biāo)志物。有反應(yīng)者的 til- 評(píng)分高于難治組。所有應(yīng)答者在腫瘤周圍均有 CD3 +/CD8 + 聚集體，而無(wú)應(yīng)答者未表現(xiàn)此表型。在有治療前后組織的6例患者中，治療前組織中 PD-L1表達(dá)陰性，治療后組織中 PD-L1表達(dá)陽(yáng)性。與肉瘤新輔助化療16% ー28% [50,51,52]的 ORR 相比，研究人員得出結(jié)論: T-VEC 聯(lián)合 帕博利珠單抗可能在特定肉瘤亞型的治療中發(fā)揮作用。討論 軟組織和骨肉瘤是一種罕見(jiàn)的和非常不均勻的腫瘤群與許多亞型，其診斷和治療仍然是一個(gè)非常具有挑戰(zhàn)性的任務(wù)。除此之外，治療的選擇是有限的，并且轉(zhuǎn)移性肉瘤的預(yù)后仍然很差。 檢查點(diǎn)抑制劑近年來(lái)吸引了大量的注意，因?yàn)樗鼈兊挠行屎统志玫淖饔肹53]。然而，ICIs 并不是肉瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療選擇。從已發(fā)表的臨床試驗(yàn)中也得到了很少的數(shù)據(jù)。未分化的多形性肉瘤、 未分化的多形性肉瘤和 ASPS 似乎是很好的候選藥物，但通常尚不清楚 免疫檢查點(diǎn)封閉作為單一或聯(lián)合治療是否適用于所有類型的肉瘤。 可能在肉瘤對(duì) 免疫檢查點(diǎn)封閉的反應(yīng)中起作用的預(yù)測(cè)因子仍然未確定，需要進(jìn)一步的研究，正如我們將要討論的。 部分肉瘤表達(dá) PD-L1。報(bào)道的表達(dá)在不同的研究中有所不同。SARC028臨床試驗(yàn)(NCT02301039)[18]顯示 未分化的多形性肉瘤細(xì)胞中 PD-L1表達(dá)，與 ICI 單藥治療后的 OR 相對(duì)應(yīng)。此外，阿帕替尼聯(lián)合彭布羅利珠單抗治療骨肉瘤(NCT03359018)[43]顯示 PD-L1≥5% 的腫瘤與 PFS 有顯著相關(guān)性。另一方面，阿昔替尼聯(lián)合彭布洛利珠單抗(NCT02636725)[38]在所有 ASPS 患者中均顯示 PD-L1表達(dá)，但與 PFS 無(wú)相關(guān)性，時(shí)間超過(guò)6個(gè)月。此外，用 geptanolimab 對(duì)晚期 ASPS 患者的研究(NCT03623581)[21]表明，近1/3的組織樣本 PD-L1陽(yáng)性，但與反應(yīng)無(wú)相關(guān)性。用 T-VEC 和 帕博利珠單抗(NCT03069378)[48]進(jìn)行的研究顯示，PD-L1在治療前樣本中的表達(dá)從陰性變?yōu)橹委熀髽颖局械年?yáng)性。最近的一項(xiàng)研究表明，PD-L1陽(yáng)性骨肉瘤的轉(zhuǎn)移比例高于原發(fā)樣本[54] ，強(qiáng)調(diào)了腫瘤的適應(yīng)能力，以逃避免疫反應(yīng)。本文討論的其余試驗(yàn)顯示 PD-L1 IHC 表達(dá)低或與反應(yīng)無(wú)相關(guān)性。由于腫瘤的異質(zhì)性，IHC 不能代表 PD-L1表達(dá)的實(shí)際狀態(tài)。此外，目前還不清楚 PD-L1在肉瘤中的表達(dá)對(duì)預(yù)后和預(yù)后的影響。再加上不同組織學(xué)亞型之間表達(dá)的變異性，使 PD-L1表達(dá)作為單一預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物的使用面臨挑戰(zhàn)。所有這些數(shù)據(jù)表明，PD-L1在肉瘤中的表達(dá)不利于作為一個(gè)單獨(dú)的預(yù)測(cè)因子研究單獨(dú)的同質(zhì)亞型肉瘤。 除了 PD-L1的表達(dá)外，腫瘤微環(huán)境因子的存在似乎也是 ICI 治療反應(yīng)的主要原因。腫瘤可能顯示“熱”或“冷”的炎癥信號(hào)[56]。熱腫瘤是 t 細(xì)胞浸潤(rùn)，并表現(xiàn)出強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)，以根除腫瘤。在 SARC028的研究中(NCT02301039)[18]在未分化肉瘤中觀察到一個(gè)發(fā)炎的表型，這可以解釋 帕博利珠單抗的臨床活性。存在一個(gè)強(qiáng)大的免疫細(xì)胞浸潤(rùn)也表明激活的免疫抑制通路，可以作為目標(biāo)[56]。肉瘤具有復(fù)雜的核型，如我們 未分化的多形性肉瘤、 平滑肌肉瘤和 未分化的多形性肉瘤可顯示發(fā)炎的表型，這本身已經(jīng)與臨床反應(yīng)高度相關(guān)[57]。此外，PD-L1的表達(dá)與 未分化的多形性肉瘤的 t 細(xì)胞浸潤(rùn)有關(guān)[58,59,60]。另一方面，“冷”腫瘤具有疲勞型或荒漠型 t 細(xì)胞表型。在這方面，激活免疫反應(yīng)可能是腫瘤消除的主要范圍。特定的生物學(xué)機(jī)制，如 β- 連環(huán)蛋白的激活似乎是 t 細(xì)胞衰竭和抗 pd1治療的原因[56,61]。韌帶樣腫瘤(Desmoid tumor，DT)表現(xiàn)為 CTNNB1基因的突變，導(dǎo)致 β-catenin 通路的激活。最近關(guān)于 DT 的一項(xiàng)研究表明，腫瘤有強(qiáng)烈的免疫浸潤(rùn)周圍，但不在腫瘤內(nèi)，并且沒(méi)有表現(xiàn)出 PD-L1驅(qū)動(dòng)的免疫抑制[62]。因此，存在 β- 連環(huán)蛋白激活的患者不太可能從 ICI 治療中獲益，而 β- 連環(huán)蛋白可能是一個(gè)潛在的負(fù)向預(yù)測(cè)候選生物標(biāo)志物。在黑色素瘤患者中，研究表明 t 細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞死亡可以通過(guò)丟失同源性磷酸酶-張力蛋白蛋白(PTEN)來(lái)抑制。抑癌基因 PTEN 的丟失在低分子量肝癌和骨肉瘤中也有記錄，這可能是對(duì) ICI 治療耐藥的一個(gè)潛在機(jī)制。此外，研究 SARC028(NCT02301039)[18]和 NCT02428192[20]證實(shí)了 平滑肌肉瘤對(duì) 免疫檢查點(diǎn)封閉的有限反應(yīng)。鑒于 PI3K-AKT-mTOR 通路已被證明是通過(guò)多種遺傳機(jī)制失調(diào)的，其中 PTEN [65]突變，免疫檢查點(diǎn)封閉聯(lián)合 PI3K-AKT 通路抑制劑可能在某些肉瘤的治療中發(fā)揮作用。一般來(lái)說(shuō)，肉瘤的炎癥特征尚未被清楚地描述。 除了炎癥標(biāo)志，TME 的組成也是非常重要的。腫瘤的第一道防線是細(xì)胞毒性的 CD8 + t 細(xì)胞，它的存在與不同腫瘤類型的預(yù)后呈正相關(guān)[68]。然而，這種防御機(jī)制的持續(xù)激活會(huì)導(dǎo)致 t 細(xì)胞表型耗竭。另一方面，t 調(diào)節(jié)細(xì)胞的上調(diào)可能誘導(dǎo)免疫耐受[69]。Geptanolimab (NCT03623581)[21]的研究表明，無(wú)應(yīng)答者 CD4 + t 細(xì)胞增多，而有應(yīng)答者 CD4 + t 細(xì)胞減少。提示 CD4 + 細(xì)胞可能是 t 調(diào)節(jié)細(xì)胞，geptanolimab 對(duì)晚期 ASPS 患者有免疫調(diào)節(jié)作用。TME 中另一種重要的細(xì)胞類型是腫瘤相關(guān)的巨噬細(xì)胞(tamps)。有兩種主要類型的 TAMs，其類型2(M2)已被描述為作用于抑制 TME 和疾病的進(jìn)展[70]。高數(shù)目的 TAMs 相關(guān)的腫瘤進(jìn)展和轉(zhuǎn)移，并已與婦科 平滑肌肉瘤預(yù)后不良相關(guān)[71,72]。據(jù) PEMBROSARC 研究(NCT02406781)[34] ，肉瘤中 M2/IDO 抑制通路的存在可能導(dǎo)致 ICIs 的耐藥性?？傊?，很明顯 TME 的組成是動(dòng)態(tài)的，強(qiáng)調(diào)免疫治療的反應(yīng)可以改變。這里出現(xiàn)的重要問(wèn)題是我們?nèi)绾伪O(jiān)測(cè) TME 的這種動(dòng)態(tài)變化。 即使腫瘤表達(dá) PD-L1，TME 似乎有效地消除腫瘤，還有許多其他因素可以破壞這一過(guò)程。其中之一涉及免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤的識(shí)別。為了讓免疫細(xì)胞攻擊腫瘤，主要組織相容性復(fù)合體必須在腫瘤細(xì)胞表面呈現(xiàn)新抗原。因此，MHC 的缺失可能是腫瘤細(xì)胞不被細(xì)胞毒性 t 細(xì)胞識(shí)別的一個(gè)原因。骨肉瘤可以顯示 PD-L1的不同表達(dá)，這可能是一個(gè)潛在的目標(biāo)，但他們也顯示 MHC i 類蛋白的損失，提示免疫逃避。 分泌因子似乎也干擾抗腫瘤宿主免疫。其中，γ- 干擾素(interferon-gamma，ifn-γ)最近被認(rèn)為是一種抗腫瘤細(xì)胞因子，在輔助性 t 細(xì)胞(T-helper 1)的極化和 CD8 + 細(xì)胞毒性 t 細(xì)胞的活化中起重要作用。然而，這種激活具有負(fù)面影響，因?yàn)檫@些細(xì)胞釋放的干擾素可以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞表達(dá) PD-L1，最終刺激逃避免疫反應(yīng)[74]。Hyuang Kyu Park 等人對(duì)肉瘤的研究表明，ifn-γ 治療增加了不同類型肉瘤細(xì)胞株 PD-L1的 mRNA 水平。因此，聯(lián)合應(yīng)用 ifn-γ 和抗 pd-l1藥物治療肉瘤是一種有待進(jìn)一步研究的可能性。 近年來(lái)，腫瘤的分子狀態(tài)在免疫學(xué)領(lǐng)域引起了廣泛的關(guān)注。TMB 是指腫瘤基因組每兆位編碼區(qū)的體細(xì)胞突變總數(shù)。突變的數(shù)量因腫瘤類型的不同而異。腫瘤特異性突變可能產(chǎn)生新抗原，t 細(xì)胞可以對(duì)其進(jìn)行靶向治療[76]。統(tǒng)計(jì)學(xué)上，新抗原的數(shù)量越多，對(duì)治療的反應(yīng)就越大。雖然 TMB 是一個(gè)有希望的免疫治療反應(yīng)的預(yù)后生物標(biāo)志物，但它并不代表免疫原性的直接證據(jù)，也不能準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)動(dòng)態(tài)免疫反應(yīng)[77]。本文中討論的大多數(shù)臨床試驗(yàn)都沒(méi)有調(diào)查 TMB 在肉瘤中的作用。在 NCT02636725的研究中顯示，阿西替尼聯(lián)合彭布洛利珠單抗治療轉(zhuǎn)移性肉瘤的存活優(yōu)勢(shì)不能用 PD-L1 + 腫瘤細(xì)胞的高百分比和 TIL 評(píng)分來(lái)解釋。雖然這些腫瘤缺乏高 TMB，新抗原產(chǎn)生的 ASPL-TFE3融合，他們是已知的，可以具有免疫原性功能[78]。此外，邁阿密大學(xué)的研究[42]發(fā)現(xiàn)，血管肉瘤患者在 ICI 單一治療后呈現(xiàn) CR 時(shí)，TMB 非常低，但呈現(xiàn)出新的蛋白融合和癌-睪丸抗原。另一方面，所有的 ASPS 在研究中用 geptanolimab (NCT03623581)[21]調(diào)查組織樣本，TMB 非常低。雖然并非所有融合都具有免疫原性，但最近有研究表明，特異性融合衍生的新抗原可誘發(fā)細(xì)胞毒性 t 反應(yīng)，包括低 TMB 的腫瘤。因此，可能的免疫原性取決于表達(dá)的融合蛋白[79]。 一種特殊類型的高 TMB 腫瘤顯示微衛(wèi)星引起高突變表型。這些腫瘤產(chǎn)生大量的新抗原，并且對(duì) ICI 治療高度敏感，無(wú)論組織起源[80]。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局已經(jīng)加速批準(zhǔn)了彭布魯利珠單抗用于兒童和成年患者的 msi 高或錯(cuò)配修復(fù)缺陷實(shí)體腫瘤[81]。這是該機(jī)構(gòu)第一次批準(zhǔn)基于普通生物標(biāo)記物而不是基于器官的癌癥治療方法。在本文中，只有用 geptanolimab 在晚期 ASPSs (NCT03623581)[21]中的研究調(diào)查了微衛(wèi)星標(biāo)本，但所有腫瘤都是微衛(wèi)星穩(wěn)定的。盡管如此，這個(gè)生物標(biāo)志物似乎在選擇免疫治療的患者中起著關(guān)鍵作用，因此需要在肉瘤的背景下進(jìn)一步的研究。 如前所述，肉瘤是一組非常不同的腫瘤，有不同的亞型，其中許多代表獨(dú)特的疾病與不同的生物學(xué)。一般來(lái)說(shuō)，到目前為止還沒(méi)有明確的生物標(biāo)志物來(lái)預(yù)測(cè)特定組織學(xué)亞型對(duì) ICIs 的臨床反應(yīng)。此外，由于肉瘤的罕見(jiàn)性，很難分別對(duì)不同的組織學(xué)亞型進(jìn)行研究并得出明確的結(jié)論。從這篇綜述中描述的臨床試驗(yàn)中，我們可以總結(jié)出，對(duì)于一些組織學(xué)類型的肉瘤，用 免疫檢查點(diǎn)封閉治療有效，特定的特征可能是對(duì)反應(yīng)的預(yù)測(cè)。因此，PD-L1狀態(tài)似乎與流行/典型 KS 型更好的反應(yīng)相關(guān)。未分化的多形性肉瘤、 未分化的多形性肉瘤和 平滑肌肉瘤可顯示“熱”免疫信號(hào)，這意味著 TME 可能是這些腫瘤亞型的預(yù)測(cè)因子。皮膚血管肉瘤的紫外光基因簽名被認(rèn)為是 ICI 治療反應(yīng)的可能指標(biāo)。ASPL-TFE3基因融合在 ASPSs 中的表現(xiàn)可能是大多數(shù)臨床試驗(yàn)中一般良好反應(yīng)的部分原因。我們認(rèn)為這個(gè)領(lǐng)域妨礙了進(jìn)一步的調(diào)查。結(jié)論 免疫檢查點(diǎn)阻斷在癌癥治療中獲得了實(shí)質(zhì)性的進(jìn)展。到目前為止，肉瘤研究顯示了有爭(zhēng)議的結(jié)果。這篇綜述中描述的臨床試驗(yàn)沒(méi)有達(dá)成一個(gè)共同的結(jié)論，也沒(méi)有為任何一種免疫療法的使用提供有力的證據(jù)。有許多不同的病因?qū)W線索可以解釋這些爭(zhēng)議。PD-L1在肉瘤中的 IHC 表達(dá)與 ICI 治療的反應(yīng)關(guān)系不大，可作為生物標(biāo)志物。Ifn-γ 對(duì)肉瘤細(xì)胞 PD-L1表達(dá)的潛在作用值得進(jìn)一步研究。TME 組成和 TIL 計(jì)數(shù)是非常有趣的研究項(xiàng)目，因?yàn)樗鼈兊念A(yù)測(cè)能力，但沒(méi)有在日常實(shí)踐中使用。特異性突變似乎具有預(yù)測(cè)作用，例如 CTNNBN1或 PTEN 基因的突變。TMB 一開(kāi)始是一個(gè)有前途的因素，但現(xiàn)在我們知道它不能作為一個(gè)獨(dú)特的，而是作為一個(gè)補(bǔ)充標(biāo)記使用。MSI 與 ICI 治療的反應(yīng)密切相關(guān)，錯(cuò)配修復(fù)缺陷型腫瘤患者不論何種腫瘤類型均可受益于 帕博利珠單抗治療。鑒于這種復(fù)雜性和各種因素在腫瘤中的相互作用，特別是在肉瘤中，我們相信在未來(lái)將會(huì)引入一種多組分的預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物，它將決定哪些患者更有可能從 ICI 治療中受益。2021年06月11日
1877
0
0
-
盧寧寧主任醫(yī)師 醫(yī)科院腫瘤醫(yī)院 放射治療科 之前給大家講過(guò)軟組織肉瘤的術(shù)前及術(shù)后放療，但是可能患者及家屬心里還是有疑慮，術(shù)前放療要5周時(shí)間，放療后還要等一兩個(gè)月才能手術(shù)，萬(wàn)一這期間腫瘤進(jìn)展了怎么辦，等那么久實(shí)在是不放心啊。所以給大家看幾個(gè)之前做過(guò)的病例，相信大家對(duì)放療效果的認(rèn)識(shí)會(huì)更加深刻。 1，病例A該患者放療前腫瘤一直在長(zhǎng)，放療第一周腫瘤不長(zhǎng)了，以后每周都肉眼可見(jiàn)的有縮小，最后病理切下來(lái)沒(méi)有腫瘤細(xì)胞殘存。 2，病例B這張圖左邊是放療前的核磁，可以看到腫瘤幾乎包繞肱骨一圈，當(dāng)時(shí)若是直接手術(shù)肯定切不下來(lái)，經(jīng)過(guò)術(shù)前放療后腫瘤明顯縮小（右圖），最后患者成功保肢。 3，病例C該患者療前腫瘤巨大（左圖），特別硬，因?yàn)槟[瘤正好坐在神經(jīng)上，患者需要用好幾種止痛藥，胳膊不動(dòng)時(shí)都痛，放療末時(shí)腫瘤就消的很明顯了，放療后也是做到了保肢，非常難得。 4，病例D該患者放療前整個(gè)小腿都是腫的，放療一周后腫脹消退，放療期間也是肉眼可見(jiàn)的能見(jiàn)到腫瘤縮小、腿圍減少，得以成功保肢。 5，病例E這個(gè)患者跟D患者位置相近，雖然腫瘤也有明顯退縮，但是不像上面幾例那么明顯，可是這個(gè)患者最后手術(shù)也得以保肢（如果不做放療沒(méi)法保肢），而且病理做下來(lái)也是沒(méi)有腫瘤細(xì)胞殘存。 上面幾個(gè)病例告訴我們很多患者放療后腫瘤都會(huì)有明顯的退縮，而且放療的作用可以維持到放療后3個(gè)月內(nèi)，這也是為什么不用擔(dān)心放療后等手術(shù)的一兩個(gè)月內(nèi)沒(méi)有治療怎么辦，因?yàn)槟莻€(gè)時(shí)候放療依然在悄悄保護(hù)你呀！ 其實(shí)這只是我治療過(guò)的一小部分患者，還有很多患者放療效果也很好，沒(méi)有辦法在這里全部呈現(xiàn)。國(guó)內(nèi)很多人對(duì)放療的了解太少，只知道手術(shù)，有的患者因此反復(fù)做了很多次手術(shù)卻依然不斷的局部復(fù)發(fā)，非?？上А?多學(xué)科綜合治療在惡性腫瘤的診治中具有非常重要的地位，對(duì)于軟組織肉瘤尤其如此，希望每一位患者都能在首診時(shí)就得到規(guī)范的診療意見(jiàn)，改善患者的整體預(yù)后并降低毒性。2021年05月22日3031
5
14
-
李闖副主任醫(yī)師 大連大學(xué)附屬中山醫(yī)院 介入治療科 肉瘤是間葉組織來(lái)源的惡性腫瘤，占成人惡性腫瘤的1%，約占兒童惡性腫瘤15%，好發(fā)年齡為30~50歲。 125I放射性粒子植入治療術(shù)后復(fù)發(fā)的軟組織肉瘤是近年來(lái)新興的一種治療技術(shù)，臨床實(shí)踐顯示，它對(duì)肉瘤患者腫瘤進(jìn)展控制、生活質(zhì)量改善、生存時(shí)間延長(zhǎng)等方面具有良好療效。植入方法的選擇主要取決于患者腫瘤的位置及與周圍組織的比鄰關(guān)系、脈管系統(tǒng)侵犯程度、操作人員對(duì)不同引導(dǎo)方式的熟悉程度，儀器設(shè)備等，我中心選用的是CT引導(dǎo)下粒子植入。病例1：男，80Y，鼻咽癌放療后42年, 右上頜牙齦腫物疼痛伴出血，組織活檢病理：未分化肉瘤。術(shù)前檢查示：術(shù)后3天/3個(gè)月：整體效果：病例2：男 82歲，主訴：右側(cè)肘部梭形細(xì)胞瘤切除術(shù)后2年余復(fù)發(fā)10個(gè)月。術(shù)前病理及檢查：術(shù)后粒子分布：術(shù)前/1個(gè)月/2個(gè)月/6個(gè)月總結(jié)：粒子植入?yún)⑴c的綜合介入治療有望成為肉瘤復(fù)發(fā)患者的有效治療方式。治療要個(gè)體化、流程要規(guī)范化。2021年05月13日1811
0
0
-
沈宇輝主任醫(yī)師 上海瑞金醫(yī)院 骨科 惡性的軟組織的肉瘤或者腫瘤，在四肢方面的這個(gè)復(fù)發(fā)以后是不是還可以手術(shù)的啊，是可以手術(shù)的，有些這個(gè)四肢的軟組織的惡性腫瘤，像滑膜肉瘤啊，或者纖維肉瘤啊，或者一些女朋友軟組織肉瘤啊，脂肪肉瘤都可以，事實(shí)上這個(gè)如果是惡性的病理學(xué)的話，要每三個(gè)月做一次核磁工振，看看有沒(méi)有局部可能的復(fù)發(fā)，如果復(fù)發(fā)的話，還是可以切除的啊，尤其是單獨(dú)復(fù)發(fā)，而沒(méi)有淋巴轉(zhuǎn)移或者全身轉(zhuǎn)移的話，局部手術(shù)價(jià)值還是比較大的，所以，呃，惡性的四肢的軟組織的腫瘤啊，手術(shù)以完以后啊，這個(gè)密切的三個(gè)月的隨訪和磁共振檢查，其實(shí)還是很重要的啊，這一點(diǎn)呢要注意的。2021年05月01日985
1
3
-
張傳濤副主任醫(yī)師 青島大學(xué)附屬醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科 深部熱療2.1適應(yīng)證適用于除顱內(nèi)腫瘤以外的全身各部位腫瘤：（1）頭頸部腫瘤，較大較深的復(fù)發(fā)或難治性癌或各種軟組織肉瘤；（2）胸部腫瘤，如食管癌、肺癌、縱隔腫瘤、胸膜腫瘤、心包腫瘤以及癌性胸腔積液等；（3）腹部腫瘤，如肝癌、胰腺癌、胃癌、結(jié)腸癌、膽囊癌、腹膜后腫瘤和癌性腹腔積液等；（4）盆腔腫瘤，如膀胱癌、前列腺癌、直腸癌、子宮頸癌和卵巢癌等；（5）其他部位腫瘤，惡性淋巴瘤、骨與軟組織腫瘤和惡性黑色素瘤等；（6）骨轉(zhuǎn)移瘤。2.2禁忌證2.2.1絕對(duì)禁忌：孕婦和無(wú)自主表達(dá)能力的患者；有器質(zhì)性中樞神經(jīng)疾病、惡病質(zhì)、水電解質(zhì)嚴(yán)重紊亂、嚴(yán)重心肺功能不全者；嚴(yán)重感染不能耐受加溫治療者；體內(nèi)有熱積聚金屬置入物和起搏器者；傳染性疾病如活動(dòng)期梅毒和活動(dòng)性結(jié)核等；精神疾病患者；身體感知障礙者；出血傾向者。2.2.2相對(duì)禁忌：伴有神經(jīng)癥狀的腦轉(zhuǎn)移者；冠心??；腹部皮下脂肪過(guò)厚者；加溫治療部位皮膚有感染和潰爛者；婦女經(jīng)期。腫瘤熱療中國(guó)專家共識(shí) （2020版）2021年04月20日2359
0
0
-
鄭水兒主任醫(yī)師 上海市第六人民醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科 幾乎每周出門診都會(huì)碰到懷疑或已診斷為骨軟組織腫瘤的患者就診，有些患者比較謹(jǐn)慎，觸摸到肢體或軀干有包塊或不適或者在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院做了超聲、CT或核磁共振（MRI）檢查后，希望進(jìn)一步在專業(yè)診治醫(yī)院獲得明確的診斷后進(jìn)行專業(yè)治療；另有部分患者情況比較棘手，他們是已按照良性或者低度惡性腫瘤進(jìn)行的手術(shù)，而手術(shù)病理下來(lái)卻被告知是中高度惡性腫瘤，這時(shí)帶著忐忑不安的心情來(lái)咨詢下一步怎么辦；甚至有些患者的情況更為棘手，到了復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移難治的境地，心情是可想而知……下面就一些患者朋友常關(guān)心的問(wèn)題做一下整理，希望這類患者早日得到恰當(dāng)?shù)脑\治。1.“我”是惡性腫瘤中分類最多且最復(fù)雜的一個(gè)大家族軟組織肉瘤是一組源于除骨、軟骨及淋巴造血組織以外全身其他結(jié)締組織的惡性腫瘤，常見(jiàn)的包括粘液、纖維、脂肪、平滑肌、滑膜、橫紋肌、間皮、血管及淋巴管、神經(jīng)組織等?！拔摇钡募易逵H戚很多，包括至少100種不同的組織學(xué)和分子亞型，而每個(gè)亞型都表現(xiàn)出不同的生物學(xué)行為（好發(fā)年齡、好發(fā)部位、腫瘤生長(zhǎng)行為、局部侵襲行為、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移行為、對(duì)化療、放療、靶向及免疫治療的敏感性）。比較常見(jiàn)的肉瘤為：未分化多形性肉瘤、脂肪肉瘤、平滑肌肉瘤、滑膜肉瘤、血管肉瘤、骨外尤文肉瘤、粘液纖維肉瘤、骨外軟骨肉瘤等。發(fā)病率約1/10萬(wàn)-2/10萬(wàn)左右，占成人全部惡性腫瘤1%左右，但占15歲以下兒童全部惡性腫瘤6%左右。幾乎可發(fā)生于身體任何部位，50%-60%發(fā)生于肢體，20%-25%發(fā)生于腹膜后或腹腔，15%--20%位于軀干的胸腹壁或背部，5%位于頭頸部。不可忽略的還有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移哦，比如肺部最常見(jiàn)，其次為骨、肝、淋巴結(jié)和腦、腹膜后和其他軟組織。2.其實(shí)“我”一般有這些重要特征可被識(shí)別或被懷疑如遇到存在淺表/皮下腫塊>5厘米大小或深部/肌肉內(nèi)軟組織腫塊，建議大家至專業(yè)治療中心就診，判斷我是否真實(shí)存在。3.“我”是怎么被分類（診斷）一般情況想知道“我”是否存在，可以通過(guò)患者的年齡、性別、部位、不適癥狀（與腫瘤部位有關(guān)，可以從無(wú)明顯不適到疼痛等各種不適）、腫塊特征（表淺的腫瘤），結(jié)合腫塊影像學(xué)（超聲、CT，特別是核磁共振對(duì)軟組織腫塊比較敏感）特征就能初步推測(cè)，但具體亞型大多需要通過(guò)活檢穿刺后主要由專業(yè)病理科大夫來(lái)診斷，用顯微鏡觀察“我”的長(zhǎng)相更接近正常哪類組織（同前面提到的如纖維、脂肪、平滑肌等等），來(lái)說(shuō)明“我”和哪類正常組織最初來(lái)源于同一個(gè)祖先，只是后來(lái)“我”走上了一條惡變的不歸路。用上述方式來(lái)定義我的大致分類，但有時(shí)“我”很狡猾，完全掩蓋了“我”祖先的本來(lái)面目，病理學(xué)家也拿我沒(méi)辦法，只知道我是肉瘤，無(wú)法追蹤“我”的起源，如滑膜肉瘤（目前認(rèn)為起源不明，并非滑膜起源）、梭形細(xì)胞肉瘤不能分類等等。近年來(lái)有了基因檢測(cè)手段，把“我”分類更細(xì)了，如把過(guò)去的小圓細(xì)胞肉瘤又細(xì)分為帶有不同基因突變特征的各類肉瘤，其實(shí)“我們”之間的習(xí)性還是有很多的差別。 4. “我”是怎么被定義惡性程度（診斷）“我”之前的分類在一定程度上已經(jīng)提示了“我”的惡性程度，比如尤文肉瘤即提示高度惡性。除了分類，其他可以預(yù)示惡性程度的包括腫瘤分級(jí)如the French Federation of Cancer Centers Sarcoma Group (FNCLCC) G1,G2,G3(G2和G3被認(rèn)為是高級(jí)別的，G3惡性程度最高，腫瘤的分級(jí)會(huì)受到先前放療、化療的影響)、腫瘤位置（深部惡性程度高），腫瘤大?。[瘤大于5厘米，惡性程度高）。另外，腫瘤免疫組化標(biāo)志ki-67也在一定程度上提示腫瘤惡性程度。5.惡性程度高意味著什么盡管局部腫瘤做了切除，大約25%的軟組織肉瘤患者將發(fā)展為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移疾病。如果是高危患者，即腫瘤大于>5厘米，深部，中級(jí)或高級(jí)別，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移概率增加到50%，即使是在對(duì)原發(fā)腫瘤進(jìn)行治療性切除之后。在近70%的轉(zhuǎn)移病例中，疾病轉(zhuǎn)移到肺部，其他部位包括皮膚、骨骼、肝臟和大腦等。6.“我”在專業(yè)肉瘤診治中心更容易被消滅肉瘤相對(duì)于其他腫瘤的少見(jiàn)性、病理及生物學(xué)行為的復(fù)雜性及更高程度的惡性，決定了“我”在專業(yè)肉瘤診治中心更容易被消滅。所謂骨軟組織腫瘤專業(yè)治療中心，強(qiáng)調(diào)多學(xué)科配合（每個(gè)學(xué)科都很重要，沒(méi)有誰(shuí)比誰(shuí)更重要），包括專業(yè)的病理學(xué)、放射學(xué)以及在治療肉瘤患者方面具有專門知識(shí)的腫瘤內(nèi)科學(xué)、外科和骨科腫瘤學(xué)，有些還需要放射學(xué)。診斷和治療都離不開(kāi)這些學(xué)科的緊密配合，而這些專業(yè)學(xué)科的建立需要各學(xué)科幾代人的努力和傳承，絕非一蹴而就。7.“我”被徹底消滅的戰(zhàn)略戰(zhàn)術(shù) 對(duì)于還沒(méi)有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者，目標(biāo)是治愈，對(duì)于大多數(shù)中高度惡性腫瘤來(lái)講，需要徹底的局部治療（通常是廣泛切除術(shù)，有時(shí)需要聯(lián)合放療）聯(lián)合全身治療（通常是化療，目的是防止遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、局部復(fù)發(fā)和配合手術(shù)保護(hù)更多肢體功能）；對(duì)于有限病灶轉(zhuǎn)移的患者，最高目標(biāo)仍是治愈，需要徹底的局部治療（通常是局部廣泛切除術(shù)、轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)，有時(shí)需要聯(lián)合放療）聯(lián)合全身治療（通常是化療，其他如靶向、免疫治療，目的是消滅遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和/或局部復(fù)發(fā)）；對(duì)于廣泛轉(zhuǎn)移的患者，目標(biāo)是轉(zhuǎn)為慢性病治療，最終以低毒性的治療換來(lái)更長(zhǎng)期的有質(zhì)量的生存。具體治療方案（手術(shù)、放療、化療、靶向及免疫治療等排兵布陣）的安排必須結(jié)合腫瘤的分期、腫瘤生物學(xué)行為、個(gè)體因素等規(guī)范化基礎(chǔ)上的個(gè)體化治療。需要指出的是，肉瘤的化療通常劑量強(qiáng)度比較大，相應(yīng)的毒副反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)比較高，所以必須有經(jīng)驗(yàn)的大夫?qū)嵤?，才能達(dá)到療效和毒副反應(yīng)的最佳平衡。8. “我”很狡猾，多年后還可能死灰復(fù)燃 總體大約三分之一的軟組織肉瘤患者會(huì)發(fā)生局部或遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)。復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)在前幾年最大，60%至70%的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移發(fā)生在前2年，>90%發(fā)生在前5年。因此有效監(jiān)視“我”的目的是在早期發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，以便可以實(shí)施治療干預(yù)改善預(yù)后。建議前2年，每2-3月隨訪一次，后面3-5年逐漸延長(zhǎng)到3-6月隨訪一次，哪怕是5年以后，也建議每年隨訪1次。定期關(guān)注“我”的動(dòng)態(tài)有效隨訪是非常必要的哦。2021年04月17日3566
6
25
-
閆鵬主治醫(yī)師 青島大學(xué)附屬醫(yī)院 骨腫瘤科 軟組織肉瘤（Soft tissue sarcoma，STS）是指來(lái)源于非上皮性骨外組織的一類惡性腫瘤，大約占到人類所有惡性腫瘤的0.8%。不同國(guó)家和地區(qū)報(bào)道的發(fā)病率不盡相同，我國(guó)年發(fā)病率約為2.38/10萬(wàn)，男女發(fā)病人數(shù)比例接近1：1。隨著年齡的增長(zhǎng)，發(fā)病率明顯增高，80歲時(shí)的發(fā)病率約為30歲時(shí)的8倍。根據(jù)組織來(lái)源可將軟組織肉瘤分為12大類，再根據(jù)不同的形態(tài)和生物學(xué)行為，共存在50種以上的亞型。最常見(jiàn)的亞型包括：未分化多形性肉瘤、脂肪肉瘤、平滑肌肉瘤、滑膜肉瘤、橫紋肌肉瘤等。青島大學(xué)附屬醫(yī)院骨腫瘤科閆鵬軟組織肉瘤主要表現(xiàn)為逐漸生長(zhǎng)的無(wú)痛性包塊，隱匿性強(qiáng)，當(dāng)腫瘤逐漸增大壓迫血管神經(jīng)時(shí)，可出現(xiàn)疼痛、麻木、肢體腫脹等癥狀。如果治療不及時(shí)，包塊持續(xù)增大甚至破潰，同時(shí)可能出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。因此，對(duì)于軟組織肉瘤而言，及時(shí)有效的治療至關(guān)重要。1.軟組織肉瘤的放射治療近年來(lái)，隨著外科、藥物和放射治療技術(shù)的不斷進(jìn)步，軟組織肉瘤的綜合治療也不斷演進(jìn)。放療的目的在于提高腫瘤的局部控制率，延長(zhǎng)總的生存期，并更好保留肢體功能。研究證實(shí)，保留肢體的外科切除聯(lián)合輔助放療具有與截肢手術(shù)相同的局部控制率和總生存率。2019版CSCO指南推薦對(duì)于高級(jí)別的軟組織腫瘤患者，需要聯(lián)合術(shù)前或術(shù)后放療。2019版CSCO指南推薦的術(shù)前放療策略術(shù)前放療又稱為新輔助放療，主要用于Ⅱ/Ⅲ期不可切除或難以達(dá)到理想外科切緣或可能造成肢體功能損傷的患者。術(shù)前放療的主要優(yōu)點(diǎn)包括：使腫瘤范圍更清晰，放射治療體積更小、血運(yùn)好、乏氧細(xì)胞少、放療劑量低。由于術(shù)前放療發(fā)生傷口并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較高，對(duì)放療時(shí)機(jī)的選擇仍存在爭(zhēng)議。但2019版CSCO軟組織肉瘤診療指南中，專家組更傾向于推薦術(shù)前放療，尤其當(dāng)放療野較大時(shí)，術(shù)前放療更為優(yōu)選。放療后距離手術(shù)的間隔時(shí)間至少為3-6周。2.軟組織肉瘤的化療2.1術(shù)前化療術(shù)前化療又被稱為新輔助化療，主要用于腫瘤巨大、累及重要臟器、與周圍重要血管神經(jīng)關(guān)系密切，預(yù)計(jì)手術(shù)切除無(wú)法達(dá)到安全外科邊界或切除后會(huì)造成重大機(jī)體功能殘障甚至危及生命的高級(jí)別軟組織肉瘤。術(shù)前化療的優(yōu)點(diǎn)包括：1.可以使腫瘤與神經(jīng)、血管、肌肉的邊界清晰，降低截肢風(fēng)險(xiǎn)，提高保肢率和肢體功能；2.腹膜后肉瘤的術(shù)前化療可以減少對(duì)正常器官的切除；3.提高手術(shù)切緣的陰性率，降低局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)；4.與術(shù)前放療聯(lián)合使用時(shí)具有增敏的效果；5.具有殺滅微小轉(zhuǎn)移灶的效果；6.很多患者因?yàn)樾g(shù)后并發(fā)癥無(wú)法按時(shí)行輔助化療，術(shù)前化療可以減少這種情況對(duì)生存的影響；7.依據(jù)術(shù)前化療的病理緩解率可以制定后續(xù)治療方案?；熋舾行允擒浗M織肉瘤是否選擇化療的重要依據(jù)。常見(jiàn)軟組織肉瘤的化療敏感性：1.高度敏感：尤文肉瘤，胚胎性/腺泡性橫紋肌肉瘤；2.中高度敏感：滑膜肉瘤，黏液性/圓細(xì)胞脂肪肉瘤，子宮平滑肌肉瘤；3.中度敏感：多形性脂肪肉瘤，黏液纖維肉瘤，上皮樣肉瘤，多形性橫紋肌肉瘤，平滑肌肉瘤，惡性外周神經(jīng)鞘膜瘤，血管肉瘤；4.不敏感：去分化脂肪肉瘤，透明細(xì)胞肉瘤；5.極不敏感：腺泡狀軟組織肉瘤，骨外黏液性軟骨肉瘤。2019版CSCO指南推薦的術(shù)前化療策略（橫紋肌肉瘤、尤文肉瘤）除了化療高度敏感的肉瘤、化療極不敏感的肉瘤及需要特殊處理的肉瘤外，其他類型的肉瘤統(tǒng)稱為非特指型軟組織肉瘤。對(duì)于化療相對(duì)敏感，腫瘤體積較大、累及重要臟器、與周圍重要血管神經(jīng)關(guān)系密切，預(yù)計(jì)手術(shù)切除無(wú)法達(dá)到安全外科邊界或切除后會(huì)造成重大機(jī)體功能殘障甚至危及生命的高級(jí)別軟組織肉瘤可進(jìn)行術(shù)前化療，一期手術(shù)可以達(dá)到安全外科邊界下完整切除的患者可不進(jìn)行術(shù)前化療。對(duì)于非特指型軟組織肉瘤，常見(jiàn)是術(shù)前化療方案包括A（多柔比星）、AI（多柔比星+異環(huán)磷酰胺）、MAID（美司鈉+多柔比星+異環(huán)磷酰胺+達(dá)卡巴嗪）等。蒽環(huán)類藥物是軟組織肉瘤化療的基石藥物，目前NCCN指南推薦，脂質(zhì)體多柔比星（商品名：多美素）單藥可以用于治療晚期/轉(zhuǎn)移軟組織肉瘤的一線化療。但術(shù)前化療的方案需要根據(jù)患者的一般情況、對(duì)治療的耐受性和意愿綜合制定。2019版CSCO指南推薦的術(shù)前化療策略（非特指軟組織肉瘤）2.2術(shù)后化療術(shù)后化療旨在消滅亞臨床病灶，減少遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，提高患者的生存率。對(duì)于多形性橫紋肌肉瘤和尤文肉瘤患者，術(shù)后推薦輔助化療。對(duì)于非特指型軟組織肉瘤患者，目前是否需要輔助化療仍存在爭(zhēng)議，但大量研究表明，以多柔比星為基礎(chǔ)的輔助化療可以明顯延長(zhǎng)局部復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)期轉(zhuǎn)移的時(shí)間，改善總無(wú)復(fù)發(fā)生存時(shí)間。術(shù)后化療建議傷口愈合后盡早開(kāi)始，共完成4~6周期。2019版CSCO指南推薦的術(shù)后化療策略2.3姑息性化療姑息性化療是指對(duì)于轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)不能完整切除腫瘤患者采取的化療，其目的是為了使腫瘤縮小、穩(wěn)定，以減輕癥狀，延長(zhǎng)生存期，提高生活質(zhì)量。但考慮到軟組織肉瘤的多樣性和化療較重的毒副反應(yīng)，姑息化療方案的制定需要因人而異。多柔比星和異環(huán)磷酰胺是非特指型軟組織肉瘤的基石用藥，姑息性化療的一線方案可以個(gè)體化選擇或者AI方案，且不推薦提高化療藥物劑量。艾日布林被FDA批準(zhǔn)可用于脂肪肉瘤的二線化療。總結(jié)目前對(duì)于軟組織肉瘤而言需要采取以外科手術(shù)為主的綜合治療策略，對(duì)于化療敏感的腫瘤，外科手術(shù)僅僅是治療的一部分，術(shù)前、術(shù)后化療對(duì)于改善患者生存質(zhì)量，降低術(shù)后復(fù)發(fā)，提高患者五年生存率至關(guān)重要。因此，對(duì)于化療敏感的軟組織肉瘤患者，需要根據(jù)實(shí)際情況制定相應(yīng)的個(gè)性化化療方案，以期達(dá)到更好的治療效果。本文資料收集自網(wǎng)絡(luò)及《2019版中國(guó)臨床腫瘤協(xié)會(huì)（CSCO）軟組織肉瘤診療指南》專家 簡(jiǎn) 介岳斌 副主任醫(yī)師 醫(yī)學(xué)博士青大附院骨腫瘤科主任，海歸醫(yī)學(xué)博士、副主任醫(yī)師、副教授、碩士研究生導(dǎo)師，專業(yè)方向?yàn)楣桥c軟組織腫瘤的外科治療。近年來(lái)參編著作3部，第一作者或通訊作者身份發(fā)表SCI論文10余篇，國(guó)家核心期刊數(shù)十篇。第一完成人獲批發(fā)明專利2項(xiàng)，省市科技進(jìn)步獎(jiǎng)勵(lì)3項(xiàng)。專業(yè)擅長(zhǎng)：骨與軟組織肉瘤的新輔助化療+腫瘤根治性切除保肢重建+術(shù)后放化療、基因檢測(cè)聯(lián)合靶向藥物治療等規(guī)范化綜合性治療；利用計(jì)算機(jī)三維重建系統(tǒng)術(shù)中精確切除高風(fēng)險(xiǎn)脊柱（頸、胸、腰、骶椎及椎管內(nèi)）腫瘤、骨盆腫瘤并重建中軸穩(wěn)定性及功能；精確切除肢體腫瘤進(jìn)行腫瘤髖、膝、肩、肘關(guān)節(jié)置換；全肱骨置換、節(jié)段性假體置換等保肢手術(shù)等。熟練掌握軟組織肉瘤的間室切除、根治性切除，并輔以術(shù)中射頻滅活有效降低腫瘤復(fù)發(fā)率等一系列骨腫瘤專業(yè)技術(shù)。主要學(xué)術(shù)兼職：中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)第一屆骨腫瘤與骨轉(zhuǎn)移瘤專業(yè)委員會(huì)委員中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)肉瘤專業(yè)委員會(huì)第一屆微創(chuàng)學(xué)組委員青島市醫(yī)學(xué)會(huì)骨科學(xué)?？品謺?huì) 副主任委員、骨腫瘤學(xué)組組長(zhǎng)、脊柱學(xué)組組員中國(guó)老年學(xué)和老年醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)骨質(zhì)疏松分會(huì)骨腫瘤專家委員會(huì)委員中國(guó)醫(yī)藥教育協(xié)會(huì)骨與軟組織腫瘤專業(yè)委員會(huì)委員山東省抗癌協(xié)會(huì)骨與軟組織腫瘤分會(huì)第一屆委員會(huì)委員中國(guó)殘疾人康復(fù)協(xié)會(huì)肢體殘疾康復(fù)專業(yè)委員會(huì)第二屆關(guān)節(jié)殘障康復(fù)學(xué)組委員中國(guó)生物材料學(xué)會(huì)骨修復(fù)材料與器械分會(huì)骨再生技術(shù)研究專業(yè)委員會(huì)委員青島市解剖學(xué)會(huì)第十二屆理事會(huì)臨床應(yīng)用解剖學(xué)專業(yè)委員會(huì)委員門診時(shí)間：周一上午（嶗山院區(qū)）周三上午（江蘇路院區(qū)）閆鵬 醫(yī)學(xué)博士醫(yī)學(xué)博士，骨腫瘤科主治醫(yī)師，專業(yè)方向?yàn)楣桥c軟組織腫瘤的外科及綜合治療。畢業(yè)于南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院八年制臨床醫(yī)學(xué)專業(yè)，師從國(guó)內(nèi)著名骨科專家邱勇教授。曾赴澳大利亞西澳大學(xué)QE II Medical Centre骨科、荷蘭Radboud University醫(yī)學(xué)中心骨科交流學(xué)習(xí)，師從國(guó)際知名骨科專家Prof.Minghao Zheng及Prof.Marinus de Kleuver。近年來(lái)共發(fā)表SCI論文9篇，包括以第一作者身份發(fā)表研究結(jié)果在脊柱外科頂級(jí)期刊《Spine》雜志。目前為中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)（CACA）肉瘤專業(yè)委員會(huì)、骨腫瘤和骨轉(zhuǎn)移瘤專業(yè)委員會(huì)會(huì)員；中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(CSCO)會(huì)員；山東省抗癌協(xié)會(huì)青年理事會(huì)會(huì)員。專業(yè)擅長(zhǎng)：四肢惡性及良性骨腫瘤（轉(zhuǎn)移癌，骨巨細(xì)胞瘤，骨軟骨瘤，骨樣骨瘤，骨囊腫，骨纖維結(jié)構(gòu)不良，纖維皮質(zhì)缺損等）的外科治療；各類骨與軟組織肉瘤（骨肉瘤，尤文肉瘤，脂肪肉瘤，平滑肌肉瘤，未分化肉瘤等）的保肢外科治療和規(guī)范新輔助化療；脊柱和骶骨骨盆轉(zhuǎn)移癌（肺癌，乳腺癌，腎癌，前列腺癌，甲狀腺癌，肝癌等）的外科綜合治療；脊柱原發(fā)腫瘤（神經(jīng)鞘瘤/神經(jīng)纖維瘤，脊膜瘤，漿細(xì)胞骨髓瘤，淋巴瘤，骨巨細(xì)胞瘤，脊索瘤，骨母細(xì)胞瘤/骨樣骨瘤等）的外科治療；脊柱常見(jiàn)退行性疾?。ㄗ倒塥M窄、椎間盤突出、頸椎?。┑耐饪浦委?。門診時(shí)間：周一下午（嶗山院區(qū)）2021年04月06日4458
0
9
-
許宋鋒主任醫(yī)師 醫(yī)科院腫瘤醫(yī)院 骨科 軟組織肉瘤是指一組源于除骨、軟骨、及造血組織以外的全身其他結(jié)締組織的惡性腫瘤。涉及肌肉、纖維、脂肪、血管及淋巴管等。軟組織肉瘤有19個(gè)組織類型、50個(gè)以上的不同亞型和100余種分子病理分型。幾乎可發(fā)生于身體任何部位。不同部位和病理類型的軟組織腫瘤局部控制率和生存率差異較大。1. 發(fā)現(xiàn)身上長(zhǎng)了個(gè)不明腫物該怎么辦？首先，不要慌張，“不是所有的腫物都是惡性腫瘤”，有很大一部分屬于良性腫瘤或者非腫瘤。但建議盡早腫瘤?？凭驮\，明確病變性質(zhì)。早查早治。2. 發(fā)現(xiàn)腫物后有哪些不能做（禁忌）？雖然身上摸到腫物，大多位置較為表淺，以良性病變居多；但建議腫瘤?？泼鞔_病變性質(zhì)（病理）前，避免以下操作：（1）避免局部熱敷。（2）避免涂抹活血化淤類藥物。（3）避免揉搓、推拿、按摩、針灸（或拔火罐）、碰撞。3.早期發(fā)現(xiàn)的四大信號(hào)(1) 體表或大關(guān)節(jié)附近及影像檢查等發(fā)現(xiàn)不明原因腫塊或外傷后長(zhǎng)期不能消退的腫塊；(2) 腫塊持續(xù)增大，不隨體位變化而緩解；(3) 可出現(xiàn)疼痛和關(guān)節(jié)活動(dòng)障礙，且逐漸加重；(4) 腫塊局部皮膚溫度往往高于周圍正常組織，可伴有紅腫等炎性表現(xiàn)。影響軟組織肉瘤預(yù)后的主要危險(xiǎn)因素包括：腫瘤位置深在（深筋膜下或肌肉內(nèi)）、直徑＞5cm、位于或鄰近軀干、腫瘤高級(jí)別惡性。4. 怎么治療？軟組織肉瘤的常用治療方法有手術(shù)（囊內(nèi)切除、邊緣切除、廣泛切除、根治性切除）、化療、放療、靶向治療和免疫治療。 A.其中，手術(shù)是治療軟組織肉瘤（及瘤樣病變）最常見(jiàn)、最主要的治療方式，手術(shù)切除范圍以及能否保肢需要個(gè)體化評(píng)估病情后制定。腫瘤與周圍正常組織之間不是“非黑即白”的關(guān)系，大多數(shù)惡性腫瘤周圍都會(huì)有一定區(qū)域的水腫帶（過(guò)渡區(qū)），（類似墨水滴入水中的表現(xiàn)），手術(shù)的切除需要把握如何切除“水腫帶”。 B.部分惡性腫瘤（例如骨肉瘤、尤文肉瘤）會(huì)采用新輔助化療（術(shù)前化療）、輔助化療等，化療的藥物比較常見(jiàn)的是“阿霉素、甲氨蝶呤、異環(huán)磷酰胺、順鉑等”，具體的化療方案和周期根據(jù)具體腫瘤情況決定。 C.靶向治療和免疫治療在骨與軟組織腫瘤的治療領(lǐng)域中，算是比較新的治療方案，因?yàn)椴皇撬泄桥c軟組織腫瘤對(duì)這類治療有效，究竟是否采用靶向治療和免疫治療，采用何種藥物及療程都需要根據(jù)患者的具體腫瘤病情判斷，需要到骨與軟組織腫瘤?？凭驮\咨詢。D.放療主要用于部分惡性骨與軟組織腫瘤術(shù)后的控制腫瘤復(fù)發(fā)、術(shù)前放療、姑息性放療等，具體放療方案需要骨與軟組織腫瘤科和放療科醫(yī)生共同制定。骨與軟組織腫瘤的診斷與治療常常需要腫瘤多學(xué)科合作（MDT）（骨與軟組織腫瘤?？?病理科-影像科-腫瘤內(nèi)科-放療科），建議到骨與軟組織腫瘤?？谱稍兒途驮\。2021年04月02日1532
0
1
-
衛(wèi)愉軒醫(yī)師 南醫(yī)三院 足踝外科 一、概述平滑肌肉瘤(leiomyosarcoma,LMS)是一種惡性梭形細(xì)胞腫瘤,一般來(lái)源于平滑肌細(xì)胞或有平滑肌分化能力的間葉細(xì)胞腫瘤，占軟組織肉瘤的5%-10%發(fā)病率約為0.13/10萬(wàn)。LMS 可發(fā)生于子宮、胃腸道、腹膜后、泌尿生殖系統(tǒng)、軀干及四肢等部位，其中以子宮最為常見(jiàn),腹膜后次之,而軀干及四肢較為少見(jiàn)。四肢LMS多累及下肢。瘤體巨大者可出現(xiàn)凝固性壞死區(qū)域，局部細(xì)胞常見(jiàn)多形性改變，也可表現(xiàn)為廣泛的細(xì)胞多形性，類似于未分化的軟組織肉瘤。其病理類型有黏液LMS、上皮LMS、炎癥LMS、顆粒細(xì)胞 LMS和去分化LMS7。肌肉特異性標(biāo)志物有助于 LMS 的診斷。 分子病理：通過(guò)染色體核型分析和FISH檢測(cè)技術(shù)可發(fā)現(xiàn)LMS 具有復(fù)雜的細(xì)胞遺傳學(xué)與分子學(xué)改變。LMS 的 DNA 拷貝數(shù)改變，染色體的重復(fù)/缺失與腫瘤進(jìn)展及預(yù)后不良相關(guān)。美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)(AJCC)分期系統(tǒng)認(rèn)為，①肢體和軀干的LMS 的組織學(xué)分級(jí)、②腫瘤大小和③腫瘤侵犯的深度是決定預(yù)后的三大因素。 二、治療方案1.手術(shù):手術(shù)治療是治愈 LMS 的主要的，也是最重要的途徑。標(biāo)準(zhǔn)的外科手術(shù)治療目的是腫瘤完全切除，腫瘤細(xì)胞陰性的切口邊緣寬。通過(guò)手術(shù)完整切除病灶的難度較大，原因在于腫瘤體積大，局部解剖結(jié)構(gòu)復(fù)雜，加上腫瘤往往侵襲周圍的重要器官,早期手術(shù)切除是最重要的預(yù)后因素。此外，手術(shù)治療對(duì)某些轉(zhuǎn)移灶仍有意義，當(dāng)患者原發(fā)灶切除后，肺部轉(zhuǎn)移灶也要考慮一并切除。2.放療:放射治療軟組織肉瘤之目的是控制疾病的進(jìn)展保護(hù)器官功能，減少局部復(fù)發(fā)，但放療不能提高總生存率。因此，術(shù)前或術(shù)后放療一般用于中高危四肢和軀干LMS患者。放療可用于姑息治療，以緩解轉(zhuǎn)移患者的癥狀。3.化療:具有血行播散傾向的肉瘤，特別是 LMS，在危及生命的情況下，需要系統(tǒng)性化療加以控制，化療也適用于不能完全手術(shù)切除的轉(zhuǎn)移性。因此，在多數(shù)情況下，化療的目的只是姑息治療，以減輕腫瘤負(fù)荷，緩解癥狀，提高生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生存期。LMS一線化療方案為阿霉素+異環(huán)磷酰胺，二線方案為吉西他濱十多西他賽。其他化療方案介紹：①單用阿霉素是治療軟組織肉瘤的標(biāo)準(zhǔn)化療方案，也是LMS 的標(biāo)準(zhǔn)化療方案，緩解率在10%~25%，低于滑膜肉瘤和脂肪肉瘤的緩解率。②異環(huán)磷酰胺單用對(duì)軟組織肉瘤也有類似阿霉素的抗腫瘤活性,但由于其毒副作用而常用作二線治療方案。異環(huán)磷酰胺常用于治療既往采用以阿霉素為基礎(chǔ)方案治療失敗的患者，緩解率可達(dá)25%，目療效與劑量呈相關(guān)性。③吉西他濱是一種核苷的代謝物，對(duì)各種實(shí)體腫瘤有效。有研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)既往曾接受過(guò)治療的軟組織肉瘤(包括LMS)的患者，緩解率約10%。吉西他濱聯(lián)合多西他賽對(duì)不能手術(shù)切除或?qū)Π⒚顾刂委煙o(wú)效的LMS具有較好的療效，對(duì)一線治療的進(jìn)展期軟組織肉瘤而言，聯(lián)合治療的效果較好，其緩解率高于吉西他濱單用組，分別為16%和8%，中位無(wú)進(jìn)展生存期分別為6.2和3.0 個(gè)月，總生存期分別為17.9個(gè)月和11.5個(gè)月。④達(dá)卡巴嗪和替莫唑胺對(duì)LMS似乎有一定的效果，Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示，總緩解率達(dá)15%。 骨與軟組織腫瘤?？频呐R床、影像、病理、內(nèi)科、放療、介入等的多學(xué)科診療模式對(duì)腫瘤的治療具有重要意義。2021年03月24日3488
0
2
-
陳志剛副主任醫(yī)師 蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院 腫瘤科 患者女性，16歲。2019年10月無(wú)意間發(fā)現(xiàn)右臀部疼痛，2019-10-15至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行臀部MR，報(bào)告示右側(cè)臀部占位，考慮惡性。2019年11月1日上海瑞金醫(yī)院PET/CT檢查示：右臀部占位，考慮惡性，全身多發(fā)骨轉(zhuǎn)移、肺轉(zhuǎn)移、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。2019年11月3日行ATM方案化療一周期，后口服安羅替尼，效果不佳。2019年12月16日至北京腫瘤醫(yī)院胸部CT檢查提示：雙肺野多發(fā)大小不等實(shí)性結(jié)節(jié)，較大約28*24mm（IM38），余未見(jiàn)異常密度影。氣管、支氣管通暢，未見(jiàn)下肢或阻塞征。鎖骨上、縱膈、兩側(cè)肺門及腋下未見(jiàn)腫大淋巴結(jié)。雙側(cè)胸膜無(wú)增厚，未見(jiàn)胸腔積液。右肱骨頭骨質(zhì)破壞，余胸廓諸骨未見(jiàn)異常。雙肺多發(fā)大小不等實(shí)性結(jié)節(jié)，結(jié)合病史，考慮轉(zhuǎn)移。右股骨頭骨轉(zhuǎn)移。2019年12月16日北京腫瘤醫(yī)院病理會(huì)診報(bào)告：（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金北院2019-20022*16）2019-11-1（臀部腫物）形態(tài)結(jié)合免疫組化結(jié)果，受限考慮腺泡狀軟組織肉瘤，建議回原單位借取TFE-3免疫組化結(jié)果顯示：Desmin（-），EMA（-），S-100(-),KP-1（-），D2-40（-），SMA（-），CD31（-），CD99（-），Myo-D1（-），AE1/AE3（-），GFAP（-），Myogenin（-），Ki67（+10%），PGM-1（+），CD34（血管+）?；颊?019年12月至北京南郊腫瘤醫(yī)院，停用安羅替尼，12月19日行右臀部肉瘤擴(kuò)大切除術(shù)，術(shù)后病理：（右臀部肉瘤擴(kuò)切標(biāo)本）：惡性腫瘤，結(jié)合病史及形態(tài)，可符合腺泡狀軟組織肉瘤，最大徑7cm，建議加做免疫組化或分子檢測(cè)進(jìn)一步證實(shí)，一部分腫瘤組織輕度退變，伴片狀變性及壞死，結(jié)合病史，符合治療后改變，腫瘤于骨骼肌內(nèi)浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，未見(jiàn)脈管內(nèi)癌栓及神經(jīng)侵犯，各切緣未見(jiàn)腫瘤。2019年12月27日于北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院復(fù)查MR提示左頂骨骨質(zhì)破壞并軟組織占位，考慮轉(zhuǎn)移，侵軟腦膜?；颊咚熘林袊?guó)人民解放軍海軍總醫(yī)院就診，1月7日行顱骨轉(zhuǎn)移灶手術(shù)切除。患者出現(xiàn)右上肢抬舉不能伴疼痛，2020-02-07MR檢查考慮骨轉(zhuǎn)移。2020-02-15完善骨ECT：1.右側(cè)肱骨上段局限性骨病變，惡性病變可能；2.右側(cè)髖臼及右側(cè)股骨上端局限性輕度異常成骨活躍；3.顱骨（左側(cè)頂骨）術(shù)后改變征象。其后予免疫治療聯(lián)合口服靶向藥物，患者疼痛癥狀基本消失，能夠正?；顒?dòng)。2020-10-29復(fù)查胸部平掃CT和右肩關(guān)節(jié)平掃+增強(qiáng)MRI，病情明顯好轉(zhuǎn)，肺部轉(zhuǎn)移灶明顯縮小?；颊咧两裉幱诰徑鉅顟B(tài)持續(xù)達(dá)一年之久。2021年02月23日1866
0
0
軟組織腫瘤相關(guān)科普號(hào)
陳志鑫醫(yī)生的科普號(hào)
陳志鑫 主治醫(yī)師
南陽(yáng)市中心醫(yī)院
兒科
697粉絲8.4萬(wàn)閱讀
李文軍醫(yī)生的科普號(hào)
李文軍 主任醫(yī)師
北京積水潭醫(yī)院
手外科
3073粉絲6.4萬(wàn)閱讀
陶惠民醫(yī)生的科普號(hào)
陶惠民 主任醫(yī)師
浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院
骨科
163粉絲4.2萬(wàn)閱讀